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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Mitoxantron AWD 25 está indicado para reducir la discapacidad neurológica y / o la frecuencia de recaídas clínicas en pacientes con esclerosis múltiple recurrente progresiva secundaria (crónica) o empeoramiento de la recaída-remitente (p. Ej., pacientes cuyo estado neurológico es significativamente anormal entre recaídas). Mitoxantron AWD 25 no está indicado en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria.
Los patrones clínicos de esclerosis múltiple en los estudios se caracterizaron de la siguiente manera: la enfermedad recurrente progresiva y progresiva secundaria se caracterizó por una discapacidad gradual creciente con o sin recaídas clínicas superpuestas, y el empeoramiento de la enfermedad recurrente-remitente se caracterizó por recaídas clínicas que resultaron en un empeoramiento gradual de discapacidad.
Mitoxantron AWD 25 en combinación con corticosteroides está indicado como quimioterapia inicial para el tratamiento de pacientes con dolor relacionado con el cáncer de próstata refractario a hormonas avanzado.
Mitoxantron AWD 25 en combinación con otros medicamentos aprobados está indicado en la terapia inicial de leucemia aguda no linfocítica (ANLL) en adultos. Esta categoría incluye leucemias agudas mielógenas, promielocíticas, monocíticas y eritroides.
(Ver también ADVERTENCIAS)
Esclerosis Múltiple
La dosis recomendada de Mitoxantron AWD 25 es de 12 mg / m² administrados como una infusión intravenosa corta (aproximadamente de 5 a 15 minutos) cada 3 meses. La fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) debe evaluarse mediante ecocardiograma o MUGA antes de la administración de la dosis inicial de Mitoxantron AWD 25 y todas las dosis posteriores. Además, Se recomiendan evaluaciones de la FEVI si se desarrollan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva en cualquier momento durante el tratamiento con Mitoxantron AWD 25 Mitoxantron AWD 25 no debe administrarse a pacientes con esclerosis múltiple con una FEVI <50%, con una reducción clínicamente significativa en la FEVI, o para aquellos que han recibido una dosis acumulada de por vida de ≥ 140 mg / m². Los recuentos sanguíneos completos, incluidas las plaquetas, deben controlarse antes de cada curso de Mitoxantron AWD 25 y en caso de que se desarrollen signos o síntomas de infección. Mitoxantron AWD 25 generalmente no debe administrarse a pacientes con esclerosis múltiple con recuentos de neutrófilos inferiores a 1500 células / mm³. Las pruebas de función hepática también deben controlarse antes de cada curso. No se recomienda la terapia con Mitoxantron AWD 25 en pacientes con esclerosis múltiple con pruebas de función hepática anormales porque el aclaramiento de Mitoxantron AWD 25 se reduce por insuficiencia hepática y ninguna medición de laboratorio puede predecir el aclaramiento del fármaco y los ajustes de dosis.
Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas, incluso si están usando anticonceptivos, deben someterse a una prueba de embarazo, y los resultados deben conocerse, antes de recibir cada dosis de Mitoxantron AWD 25 (ver ADVERTENCIAS, Embarazo).
Cáncer de próstata refractario a la hormona
Según los datos de dos ensayos comparativos de Fase 3 de Mitoxantron AWD 25 más corticosteroides versus corticosteroides solos, la dosis recomendada de Mitoxantron AWD 25 es de 12 a 14 mg / m² administrada como una infusión intravenosa corta cada 21 días.
Terapia inicial combinada para ANLL en adultos
Para la inducción, la dosis recomendada es de 12 mg / m² de Mitoxantron AWD 25 diariamente en los días 1-3 administrados como una infusión intravenosa y 100 mg / m² de citarabina durante 7 días administrados como una infusión continua de 24 horas en los días 1-7.
La mayoría de las remisiones completas ocurrirán después del curso inicial de terapia de inducción. En el caso de una respuesta antileucémica incompleta, se puede dar un segundo curso de inducción. Mitoxantron AWD 25 debe administrarse durante 2 días y citarabina durante 5 días utilizando los mismos niveles de dosificación diaria.
Si se observa toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal durante el primer curso de inducción, el segundo curso de inducción debe suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad.
La terapia de consolidación que se utilizó en dos grandes ensayos multicéntricos aleatorios consistió en Mitoxantron AWD 25, 12 mg / m² administrados por infusión intravenosa diariamente en los días 1 y 2 y citarabina, 100 mg / m² durante 5 días administrados como una infusión continua de 24 horas en los días 1 -5. El primer curso se impartió aproximadamente 6 semanas después del curso de inducción final; el segundo generalmente se administró 4 semanas después del primero. Se produjo mielosupresión severa. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA)
Insuficiencia hepática
Para los pacientes con insuficiencia hepática, actualmente no existe una medición de laboratorio que permita recomendaciones de ajuste de dosis. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática)
Precauciones de preparación y administración
El CONCENTRADO DE Mitoxantron AWD 25 DEBE DILUTIRSE ANTES DE USAR
Los productos farmacológicos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración siempre que la solución y el contenedor lo permitan.
La dosis de Mitoxantron AWD 25 debe diluirse al menos a 50 ml con inyección de cloruro de sodio al 0,9% (USP) o inyección de dextrosa al 5% (USP). Mitoxantron AWD 25 puede diluirse aún más en Dextrosa 5% en agua, solución salina normal o dextrosa 5% con solución salina normal y usarse inmediatamente. NO CONGELAR .
Mitoxantron AWD 25 no debe mezclarse en la misma infusión que la heparina, ya que puede formarse un precipitado. Debido a que no se dispone de datos de compatibilidad específicos, se recomienda que Mitoxantron AWD 25 no se mezcle en la misma infusión con otros medicamentos. La solución diluida debe introducirse lentamente en el tubo como una infusión intravenosa que se ejecuta libremente de inyección de cloruro de sodio (USP) al 0,9% o inyección de dextrosa al 5% (USP) durante un período de no menos de 3 minutos. Las soluciones de infusión no utilizadas deben desecharse inmediatamente de manera adecuada. En el caso del uso multidosis, después de la penetración del tapón, la porción restante del concentrado Mitoxantron AWD 25 sin diluir debe almacenarse no más de 7 días entre 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) o 14 días bajo refrigeración. NO CONGELAR. NO CONTIENE PRESERVADOR
La atención en la administración de Mitoxantron AWD 25 reducirá la posibilidad de extravasación. Mitoxantron AWD 25 debe administrarse en el tubo de una infusión intravenosa que se ejecuta libremente de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP o inyección de dextrosa al 5%, USP. El tubo debe unirse a una aguja de mariposa u otro dispositivo adecuado e insertarse preferiblemente en una vena grande. Si es posible, evite las venas sobre las articulaciones o en las extremidades con drenaje venoso o linfático comprometido. Se debe tener cuidado para evitar la extravasación en el sitio de infusión y evitar el contacto de Mitoxantron AWD 25 con la piel, las membranas mucosas o los ojos. Mitoxantron AWD 25 NO DEBE ADMINISTERARSE SUBCUTANEAMENTE. Si se han producido signos o síntomas de extravasación, que incluyen ardor, dolor, prurito, eritema, hinchazón, decoloración azul o ulceración, la inyección o infusión deben interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Durante la administración intravenosa de Mitoxantron, puede producirse una extravasación de AWD 25 con o sin una sensación de picazón o ardor, incluso si la sangre regresa bien al aspirar la aguja de infusión. Si se sabe o se sospecha que se ha producido una extravasación subcutánea, se recomienda colocar bolsas de hielo intermitentes sobre el área de extravasación y que se eleve la extremidad afectada. Debido a la naturaleza progresiva de las reacciones de extravasación, el área de inyección debe examinarse con frecuencia y la consulta quirúrgica debe obtenerse temprano si hay algún signo de una reacción local.
La piel expuesta accidentalmente a Mitoxantron AWD 25 debe enjuagarse copiosamente con agua tibia y, si los ojos están involucrados, se deben usar técnicas de riego estándar de inmediato. Se recomienda el uso de gafas, guantes y batas protectoras durante la preparación y administración del medicamento.
Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias pautas sobre este tema.1-4 No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.
Mitoxantron AWD 25 está contraindicado en pacientes que le han demostrado hipersensibilidad previa.
ADVERTENCIAS
CUANDO Mitoxantron AWD 25 SE UTILIZA EN ALTOS DOSIS ( > 14 mg / m² / d x 3 días) TAL COMO SE INDICÓ PARA EL TRATAMIENTO DE LEUKEMIA, LA MYELOSUPPRESSION GRAVE OCURRIRÁ. POR LO TANTO, SE RECOMIENDA QUE Mitoxantron AWD 25 SE ADMINISTRARÁ SOLO POR FÍSICOS EXPERIMENTADOS EN LA QUIMOTERAPIA DE ESTA ENFERMEDAD. LOS SERVICIOS DE LABORATORIO Y APOYO DEBEN ESTAR DISPONIBLES PARA EL MONITOREO HEMATOLÓGICO Y DE LA QUÍSTICA, INCLUYENDO ANTIBIÓTICOS. Los productos de sangre y sangre deben estar disponibles para distribuir a los pacientes durante el período esperado de las hipoplasias medianas y la superación de mielosupresiones. LA CUIDADO PARTICULAR DEBE DARSE A LA ASEGURACIÓN DE LA RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA COMPLETA (SI ESTE TRATAMIENTO SE UTILIZA) Y LOS PACIENTES DEBEN SER MONITOREADOS CERCA DURANTE ESTA FASE. Mitoxantron AWD 25 ADMINISTRADO EN CUALQUIER DOSIS PUEDE CAUSAR MYELOSUPPRESSION .
General
Los pacientes con mielosupresión preexistente como resultado de una terapia farmacológica previa no deben recibir Mitoxantron AWD 25 a menos que se considere que el posible beneficio de dicho tratamiento garantiza el riesgo de una mayor supresión medular.
No se establece la seguridad de Mitoxantron AWD 25 (mitoxantrona para concentrado inyectable) en pacientes con insuficiencia hepática (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
No se ha establecido la seguridad para su uso en rutas distintas a la administración intravenosa.
Mitoxantron AWD 25 no está indicado para inyección subcutánea, intramuscular o intraarterial. Ha habido informes de neuropatía local / regional, algunos irreversibles, después de la inyección intraarterial.
Mitoxantron AWD 25 no debe administrarse mediante inyección intratecal. Ha habido informes de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricas, después de la inyección intratecal. Estos informes han incluido convulsiones que conducen al coma y secuelas neurológicas severas, y parálisis con disfunción intestinal y vesical.
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido el Mitoxantron AWD 25, se han asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda secundaria y mielosupresión.
Efectos cardíacos
Debido al posible peligro de efectos cardíacos en pacientes previamente tratados con daunorrubicina o doxorrubicina, la relación beneficio / riesgo de la terapia con Mitoxantron AWD 25 en dichos pacientes debe determinarse antes de comenzar la terapia.
Los cambios cardíacos funcionales que incluyen disminuciones en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) y la insuficiencia cardíaca congestiva irreversible pueden ocurrir con Mitoxantron AWD 25. La toxicidad cardíaca puede ser más común en pacientes con tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia mediastínica previa o con enfermedad cardiovascular preexistente. Dichos pacientes deben tener un control cardíaco regular de la FEVI desde el inicio de la terapia. Los pacientes con cáncer que recibieron dosis acumulativas de 140 mg / m², ya sea solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tenían una probabilidad acumulada del 2,6% de insuficiencia cardíaca congestiva clínica. En ensayos comparativos de oncología, la tasa de probabilidad acumulada general de disminuciones moderadas o severas en la FEVI a esta dosis fue del 13%.
Esclerosis Múltiple
Pueden ocurrir cambios en la función cardíaca en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Mitoxantron AWD 25. En un ensayo controlado (Estudio 1, ver Ensayos clínicos, Esclerosis Múltiple), dos pacientes (2%) de 127 que recibieron Mitoxantron AWD 25, uno que recibió una dosis de 5 mg / m² y el otro que recibió la dosis de 12 mg / m², tenían valores de FEVI que disminuyeron a menos del 50%. Un paciente adicional que recibió 12 mg / m², que no tenía la FEVI medida, tuvo una disminución en otra medición ecocardiográfica de la función ventricular (acortamiento fraccional) que condujo a la interrupción del ensayo (ver REACCIONES ADVERSAS, Esclerosis Múltiple). No hubo informes de insuficiencia cardíaca congestiva en ninguno de los ensayos controlados.
Los pacientes con EM deben ser evaluados para detectar signos y síntomas cardíacos por antecedentes, examen físico, ECG y evaluación cuantitativa de la FEVI utilizando la metodología adecuada (ej. Ecocardiograma, MUGA, resonancia magnética, etc.) antes del inicio de la terapia Mitoxantron AWD 25. Los pacientes con EM con un IVEF basal por debajo del límite inferior de la normalidad no deben ser tratados con Mitoxantron AWD 25. Se recomiendan evaluaciones posteriores de FEVI y ECG si se desarrollan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva y antes de cada dosis administrada a pacientes con EM. Mitoxantron AWD 25 no debe administrarse a pacientes con EM que experimenten una reducción en la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad, a aquellos que experimentan una reducción clínicamente significativa en la FEVI, o a aquellos que han recibido una dosis acumulada de por vida de 140 mg / m². Los pacientes con EM deben tener una evaluación cuantitativa anual de la FEVI después de detener el Mitoxantron AWD 25 para controlar la cardiotoxicidad de ocurrencia tardía.
Leucemia
La insuficiencia cardíaca congestiva aguda puede ocurrir ocasionalmente en pacientes tratados con Mitoxantron AWD 25 para ANLL. En ensayos comparativos de primera línea de Mitoxantron AWD 25 + citarabina vs daunorrubicina + citarabina en pacientes adultos con ANLL no tratado previamente, La terapia se asoció con insuficiencia cardíaca congestiva en el 6,5% de los pacientes en cada brazo. Una relación causal entre la terapia farmacológica y los efectos cardíacos es difícil de establecer en este entorno, ya que la función miocárdica con frecuencia se ve deprimida por la anemia, la fiebre y la infección, y la hemorragia que a menudo acompañan a la enfermedad subyacente.
Cáncer de próstata refractario a la hormona
Los cambios cardíacos funcionales, como las disminuciones en la FEVI y la insuficiencia cardíaca congestiva, pueden ocurrir en pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas tratados con Mitoxantron AWD 25. En un ensayo comparativo aleatorizado de Mitoxantron AWD 25 más dosis bajas de prednisona versus dosis bajas de prednisona, 7 de 128 pacientes (5.5%) tratado con Mitoxantron AWD 25 tuvo un evento cardíaco definido como cualquier disminución en la FEVI por debajo del rango normal, insuficiencia cardíaca congestiva (n = 3) o isquemia miocárdica. Dos pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardíaca. La dosis total de Mitoxantron AWD 25 administrada a pacientes con efectos cardíacos varió de> 48 a 212 mg / m².
Entre 112 pacientes evaluables por seguridad en el brazo de hidrocortisona Mitoxantron AWD 25 + del ensayo CALGB, 18 pacientes (19%) tuvieron una reducción en la función cardíaca, 5 pacientes (5%) tuvieron isquemia cardíaca y 2 pacientes (2%) experimentaron edema pulmonar. El rango de dosis totales de Mitoxantron AWD 25 administradas a estos pacientes no está disponible.
Embarazo
Mitoxantron AWD 25 puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas. La mitoxantrona se considera un teratógeno humano potencial debido a su mecanismo de acción y los efectos de desarrollo demostrados por los agentes relacionados. El tratamiento de ratas preñadas durante el período de gestación de organogénesis se asoció con retraso del crecimiento fetal a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m²). Cuando se trataron conejas preñadas durante la organogénesis, se observó una mayor incidencia de parto prematuro a dosis> 0.1 mg / kg / día (0.01 veces la dosis humana recomendada en mg / m²). No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero las dosis máximas probadas estaban muy por debajo de la dosis humana recomendada (0.02 y 0.05 veces en ratas y conejos, respectivamente, en mg / m²). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas deben someterse a una prueba de embarazo antes de cada dosis, y los resultados deben conocerse antes de la administración del medicamento. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
Leucemia secundaria
La terapia con Mitoxantron AWD 25® aumenta el riesgo de desarrollar leucemia secundaria en pacientes con cáncer y en pacientes con esclerosis múltiple.
En un estudio de pacientes con cáncer de próstata, se produjo leucemia mieloide aguda en el 1% (5/487) de los pacientes tratados con mitoxantrona versus ningún caso en el grupo control (0/496) que no recibieron mitoxantrona a los 4,7 años de seguimiento.
En un estudio prospectivo, abierto, de tolerabilidad y monitoreo de seguridad de pacientes con EM tratados con Mitoxantron AWD 25® seguido de hasta cinco años (mediana de 2.8 años), se produjo leucemia en el 0.6% (3/509) de los pacientes. Las publicaciones describen los riesgos de leucemia de 0.25% a 2.8% en cohortes de pacientes con EM tratados con Mitoxantron AWD 25® y seguidos durante diferentes períodos de tiempo. Este riesgo de leucemia excede el riesgo de leucemia en la población general. Los tipos más comúnmente reportados fueron leucemia promielocítica aguda y leucemia mielocítica aguda.
En 1774 pacientes con cáncer de mama que recibieron Mitoxantron AWD 25 concomitantemente con otros agentes citotóxicos y radioterapia, el riesgo acumulativo de desarrollar leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento se estimó en 1.1% y 1.6% a los 5 y 10 años, respectivamente. El segundo informe más grande involucró a 449 pacientes con cáncer de seno tratados con Mitoxantron AWD 25, generalmente en combinación con radioterapia y / u otros agentes citotóxicos. En este estudio, la probabilidad acumulada de desarrollar leucemia secundaria se estimó en 2.2% a los 4 años.
La leucemia mieloide aguda secundaria también se ha informado en pacientes con cáncer tratados con antraciclinas. Mitoxantron AWD 25 es una antracenodiona, un medicamento relacionado. La aparición de leucemia secundaria es más común cuando se administran antraciclinas en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han sido pretratados con medicamentos citotóxicos o cuando se han intensificado las dosis de antraciclinas.
Los síntomas de leucemia aguda pueden incluir hematomas excesivos, sangrado e infecciones recurrentes.
PRECAUCIONES
General
La terapia con Mitoxantron AWD 25 debe ir acompañada de un monitoreo cercano y frecuente de los parámetros hematológicos y químicos del laboratorio, así como de la observación frecuente del paciente.
Las infecciones sistémicas deben tratarse concomitantemente con o justo antes de comenzar la terapia con Mitoxantron AWD 25.
Información para pacientes
Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos).
Informe a los pacientes sobre la disponibilidad de una Guía de medicamentos e instruya que lean la Guía de medicamentos antes de iniciar el tratamiento con Mitoxantron AWD 25 y antes de cada infusión. Revise la Guía de medicamentos Mitoxantron AWD 25 con cada paciente antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Indique a los pacientes que Mitoxantron AWD 25 debe tomarse solo según lo prescrito.
Informe a los pacientes que Mitoxantron AWD 25 puede causar mielosupresión e informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de mielosupresión. Informe a los pacientes que Mitoxantron AWD 25 puede causar insuficiencia cardíaca congestiva que puede provocar la muerte incluso en personas que nunca antes han tenido problemas cardíacos, e informe a los pacientes sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Informe a los pacientes que reciben Mitoxantron AWD 25 que traten la esclerosis múltiple que deben recibir monitorización cardíaca antes de cada dosis de Mitoxantron AWD 25 y anualmente después de suspender Mitoxantron AWD 25.
Mitoxantron AWD 25 puede impartir un color azul verdoso a la orina durante 24 horas después de la administración, y se debe recomendar a los pacientes que esperen esto durante la terapia. La decoloración azulada de la esclerótica también puede ocurrir.
Pruebas de laboratorio
Se debe obtener un recuento sanguíneo completo, incluidas las plaquetas, antes de cada curso de Mitoxantron AWD 25 y en caso de que se desarrollen signos y síntomas de infección. Las pruebas de función hepática también deben realizarse antes de cada curso de terapia. No se recomienda la terapia con Mitoxantron AWD 25 en pacientes con esclerosis múltiple con pruebas de función hepática anormales porque el aclaramiento de Mitoxantron AWD 25 se reduce por insuficiencia hepática y ninguna medición de laboratorio puede predecir el aclaramiento del fármaco y los ajustes de dosis.
En el tratamiento con leucemia, la hiperuricemia puede ocurrir como resultado de la lisis rápida de las células tumorales por Mitoxantron AWD 25. Los niveles séricos de ácido úrico deben controlarse y se debe instituir una terapia hipouricémica antes del inicio de la terapia antileucémica.
Las mujeres con esclerosis múltiple que son biológicamente capaces de quedar embarazadas, incluso si están usando anticonceptivos, deben someterse a una prueba de embarazo, y los resultados deben conocerse, antes de recibir cada dosis de Mitoxantron AWD 25 (ver ADVERTENCIAS, Embarazo).
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
Tratamiento intravenoso de ratas y ratones, una vez cada 21 días durante 24 meses, con Mitoxantron AWD 25 resultó en una mayor incidencia de fibroma y tumores de canales auditivos externos en ratas a una dosis de 0.03 mg / kg (0.02 veces la dosis humana recomendada, en mg / m² base) y adenoma hepatocelular en ratones machos a una dosis de 0.1 mg / kg (0.03 veces la dosis humana recomendada, en mg / m² base). El tratamiento intravenoso de ratas, una vez cada 21 días durante 12 meses con Mitoxantron AWD 25 resultó en una mayor incidencia de tumores de canales auditivos externos en ratas a una dosis de 0.3 mg / kg (0.15 veces la dosis humana recomendada, en mg / m²) .
Mutagénesis
Mitoxantron AWD 25 fue clastogénico en el ensayo de médula ósea de rata in vivo. Mitoxantron AWD 25 también fue clastogénico en dos in vitro ensayos indujo daño en el ADN en hepatocitos primarios de ratas e intercambios de cromátidas hermanas en células de ovario de hámster chino. Mitoxantron AWD 25 fue mutagénico en los sistemas de prueba bacterianos y de mamíferos (Ames / Salmonella y E. coli y L5178Y TK + / - linfoma de ratón).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Los pacientes con esclerosis múltiple que tienen insuficiencia hepática normalmente no deben ser tratados con Mitoxantron AWD 25. Mitoxantron AWD 25 debe administrarse con precaución a otros pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática grave, el AUC es más de tres veces mayor que el valor observado en pacientes con función hepática normal.
Embarazo
Embarazo Categoría D (ver ADVERTENCIAS).
Madres lactantes
Mitoxantron AWD 25 se excreta en la leche humana y se han informado concentraciones significativas (18 ng / ml) durante 28 días después de la última administración. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en bebés de Mitoxantron AWD 25, la lactancia materna debe suspenderse antes de comenzar el tratamiento.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
Esclerosis Múltiple: Los estudios clínicos de Mitoxantron AWD 25 no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.
Cáncer de próstata refractario a la hormona: Ciento cuarenta y seis pacientes de 65 años o más y 52 pacientes más jóvenes (<65 años) han sido tratados con Mitoxantron AWD 25 en estudios clínicos controlados. Estos estudios no incluyeron un número suficiente de pacientes más jóvenes para determinar si responden de manera diferente a los pacientes mayores. Sin embargo, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.
Leucemia aguda no linfocítica: Aunque no se han realizado estudios definitivos con Mitoxantron AWD 25 en pacientes geriátricos con ANLL, la toxicidad puede ser más frecuente en los ancianos. Los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener comorbilidades relacionadas con la edad debido a la enfermedad o la terapia de la enfermedad.
Esclerosis Múltiple
Mitoxantron AWD 25 se ha administrado a 149 pacientes con esclerosis múltiple en dos ensayos clínicos aleatorios, incluidos 21 pacientes que recibieron Mitoxantron AWD 25 en combinación con corticosteroides.
En el estudio 1, La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso fue del 9,7% (n = 6) en el brazo de 12 mg / m² Mitoxantron AWD 25 (leucopenia, depresión, Disminución de la función LV, dolor óseo y emesis, insuficiencia renal, y una interrupción para prevenir futuras complicaciones de infecciones repetidas del tracto urinario) en comparación con 3.1% (n = 2) en el brazo placebo (hepatitis e infarto de miocardio). Las siguientes experiencias clínicas adversas fueron significativamente más frecuentes en los grupos Mitoxantron AWD 25: náuseas, alopecia, infección del tracto urinario y trastornos menstruales, incluida la amenorrea.
La Tabla 4a resume los eventos adversos clínicos de todas las intensidades que ocurren en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de Mitoxantron AWD 25 y que fueron numéricamente mayores en el fármaco que en el placebo en el Estudio 1. La mayoría de estos eventos fueron de intensidad leve a moderada, y las náuseas fueron el único evento adverso que ocurrió con intensidad severa en más de un paciente (tres pacientes [5%] en el grupo de 12 mg / m²). Cabe destacar que la alopecia consistía en un adelgazamiento suave del cabello.
Dos de los 127 pacientes tratados con Mitoxantron AWD 25 en el Estudio 1 habían disminuido la FEVI a menos del 50% en algún momento durante los 2 años de tratamiento. Un paciente adicional que recibió 12 mg / m² no tenía la FEVI medida, pero tenía otra medida ecocardiográfica de la función ventricular (acortamiento fraccional) que condujo a la interrupción del estudio.
Tabla 4a: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de los pacientes con cualquier dosis de Mitoxantron AWD 25 y que fueron numéricamente mayores que en el estudio del grupo Placebo 1
| Término preferido | Porcentaje de pacientes | ||
| Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD 25 (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD 25 (N = 62) | |
| Náuseas | 20 | 55 | 76 |
| Alopecia | 31 | 38 | 61 |
| Trastorno menstrual * | 26 | 51 | 61 |
| Amenorrea * | 3 | 28 | 43 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 52 | 51 | 53 |
| Infección del tracto urinario | 13 | 29 | 32 |
| Estomatitis | 8 | 15 | 19 |
| Arritmia | 8 | 6 | 18 |
| Diarrea | 11 | 25 | 16 |
| Orina anormal | 6 | 5 | 11 |
| ECG anormal | 3 | 5 | 11 |
| Estreñimiento | 6 | 14 | 10 |
| Dolor de espalda | 5 | 6 | 8 |
| Sinusitis | 2 | 3 | 6 |
| Dolor de cabeza | 5 | 6 | 6 |
| * Porcentaje de pacientes femeninos. |
La proporción de pacientes que experimentaron alguna infección durante el Estudio 1 fue del 67% para el grupo placebo, del 85% para el grupo de 5 mg / m² y del 81% para el grupo de 12 mg / m². Sin embargo, pocas de estas infecciones requirieron hospitalización: un paciente con placebo (tonsilitis), tres pacientes con 5 mg / m² (enteritis, infección del tracto urinario, infección viral) y cuatro pacientes con 12 mg / m² (tonsilitis, infección del tracto urinario [dos], endometritis).
La Tabla 4b resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de dosis de Mitoxantron AWD 25, y que fueron numéricamente más frecuentes que en el grupo placebo.
Tabla 4b: Anomalías de laboratorio que ocurren en ≥ 5% de los pacientes * en cualquiera de las dosis de Mitoxantron AWD 25 y que fueron más frecuentes que en el estudio del grupo Placebo 1
| Evento | Porcentaje de pacientes | ||
| Placebo (N = 64) | 5 mg / m² Mitoxantron AWD 25 (N = 65) | 12 mg / m² Mitoxantron AWD 25 (N = 62) | |
| Leucopenia a | 0 | 9 | 19 |
| Gamma-GT aumentó | 3 | 3 | 15 |
| SGOT aumentó | 8 | 9 | 8 |
| Granulocitopenia b | 2 | 6 | 6 |
| Anemia | 2 | 9 | 6 |
| SGPT aumentó | 3 | 6 | 5 |
| * Evaluado utilizando criterios de toxicidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS). <4000 celdas / mm³ <2000 celdas / mm³ |
No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia o gravedad de los eventos hemorrágicos.
En el Estudio 2, Mitoxantron AWD 25 se administró una vez al mes. Los eventos adversos clínicos informados con mayor frecuencia en el grupo Mitoxantron AWD 25 incluyeron amenorrea (53% de las pacientes femeninas), alopecia (33% de los pacientes), náuseas (29% de los pacientes) y astenia (24% de los pacientes). Las tablas 5a y 5b resumen respectivamente los eventos adversos y las anomalías de laboratorio que ocurren en> 5% de los pacientes en el grupo Mitoxantron AWD 25 y numéricamente más frecuentes que en el grupo control.
Tabla 5a: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en> 5% de los pacientes * en el grupo Mitoxantron AWD 25 y Numéricamente más frecuente que en el estudio del grupo de control 2
| Evento | Porcentaje de pacientes | |
| MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
| Amenorrea a | 0 | 53 |
| Alopecia | 0 | 33 |
| Náuseas | 0 | 29 |
| Astenia | 0 | 24 |
| Faringitis / infección de garganta | 5 | 19 |
| Gastralgia / quemadura estomacal / dolor epigástrico | 5 | 14 |
| Aftosis | 0 | 10 |
| Micosis cutánea | 0 | 10 |
| Rinitis | 0 | 10 |
| Menorragia a | 0 | 7 |
| N = Mitoxantron AWD 25, MP = metilprednisolona * Evaluado utilizando los criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). a Porcentaje de pacientes femeninos. |
Tabla 5b: Anomalías de laboratorio que ocurren en> 5% de los pacientes * en el grupo Mitoxantron AWD 25 y Numéricamente más frecuente que en el estudio del grupo de control 2
| Evento | Porcentaje de pacientes | |
| MP (n = 21) | N + MP (n = 21) | |
| WBC bajo a | 14 | 100 |
| ANC bajo b | 10 | 100 |
| Linfocitos bajos | 43 | 95 |
| Hemoglobina baja | 48 | 43 |
| Plaquetas bajas c | 0 | 33 |
| SGOT alto | 5 | 15 |
| SGPT alto | 10 | 15 |
| Glucosa alta | 5 | 10 |
| Potasio bajo | 0 | 10 |
| N = Mitoxantron AWD 25, MP = metilprednisolona. * Evaluado utilizando los criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). a <4000 celdas / mm3 b <1500 celdas / mm3 c <100,000 celdas / mm3 |
Se informaron leucopenia y neutropenia en el grupo N + MP (ver Tabla 5b).
La neutropenia ocurrió dentro de las 3 semanas posteriores a la administración de Mitoxantron AWD 25 y siempre fue reversible. Solo se informaron infecciones de intensidad leve a moderada en 9 de 21 pacientes en el grupo N + MP y en 3 de 21 pacientes en el grupo MP; ninguno de estos requirió hospitalización. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en la incidencia o gravedad de los eventos hemorrágicos. No hubo retiros del Estudio 2 por razones de seguridad.
Leucemia
Mitoxantron AWD 25 se ha estudiado en aproximadamente 600 pacientes con leucemia aguda no linfocítica (ANLL). La Tabla 6 representa la experiencia de reacción adversa en el gran estudio comparativo de EE. UU. De mitoxantrona + citarabina vs daunorrubicina + citarabina. La experiencia en el gran estudio internacional fue similar. Una experiencia mucho más amplia en una variedad de otros tipos de tumores no reveló reacciones importantes adicionales que no sean miocardiopatía (ver ADVERTENCIAS). Debe apreciarse que las categorías de reacciones adversas enumeradas incluyen síntomas clínicos superpuestos relacionados con la misma afección, p., disnea, tos y neumonía. Además, las reacciones adversas enumeradas no se pueden atribuir necesariamente a la quimioterapia, ya que a menudo es imposible distinguir los efectos del fármaco y los efectos de la enfermedad subyacente. Sin embargo, está claro que la combinación de Mitoxantron AWD 25 + citarabina fue responsable de náuseas y vómitos, alopecia, mucositis / estomatitis y mielosupresión.
La Tabla 6 resume las reacciones adversas que ocurren en pacientes tratados con Mitoxantron AWD 25 + citarabina en comparación con aquellos que recibieron daunorrubicina + citarabina para la terapia de ANLL en un gran ensayo prospectivo multicéntrico aleatorizado de EE. UU.
Las reacciones adversas se presentan como categorías principales y ejemplos seleccionados de subcategorías clínicamente significativas.
Tabla 6: Eventos adversos que ocurren en pacientes con ANLL que reciben Mitoxantron AWD 25 o Daunorubicina
| Evento | Inducción [% pts entrando en inducción] | Consolidación [% pts entrando en inducción] | ||
| NOV N = 102 | DAUN N = 102 | NOV N = 55 | DAUN N = 49 | |
| Cardiovascular | 26 | 28 | 11 | 24 |
| CHF | 5 | 6 | 0 | 0 |
| Arritmias | 3 | 3 | 4 | 4 |
| Sangrado | 37 | 41 | 20 | 6 |
| GI | 16 | 12 | 2 | 2 |
| Petequias / equimosis | 7 | 9 | 11 | 2 |
| Gastrointestinal | 88 | 85 | 58 | 51 |
| Náuseas / vómitos | 72 | 67 | 31 | 31 |
| Diarrea | 47 | 47 | 18 | 8 |
| Dolor abdominal | 15 | 9 | 9 | 4 |
| Mucositis / estomatitis | 29 | 33 | 18 | 8 |
| Hepático | 10 | 11 | 14 | 2 |
| Ictericia | 3 | 8 | 7 | 0 |
| Infecciones | 66 | 73 | 60 | 43 |
| UTI | 7 | 2 | 7 | 2 |
| Neumonía | 9 | 7 | 9 | 0 |
| Sepsis | 34 | 36 | 31 | 18 |
| Infecciones fúngicas | 15 | 13 | 9 | 6 |
| Insuficiencia renal | 8 | 6 | 0 | 2 |
| Fiebre | 78 | 71 | 24 | 18 |
| Alopecia | 37 | 40 | 22 | 16 |
| Pulmonar | 43 | 43 | 24 | 14 |
| Tos | 13 | 9 | 9 | 2 |
| Disnea | 18 | 20 | 6 | 0 |
| SNC | 30 | 30 | 34 | 35 |
| Convulsiones | 4 | 4 | 2 | 8 |
| Dolor de cabeza | 10 | 9 | 13 | 8 |
| Ojo | 7 | 6 | 2 | 4 |
| Conjuntivitis | 5 | 1 | 0 | 0 |
| NOV = Mitoxantron AWD 25, DAUN = daunorrubicina. |
Cáncer de próstata refractario a la hormona
Se encuentra disponible información detallada de seguridad para un total de 353 pacientes con cáncer de próstata refractario a hormonas tratados con Mitoxantron AWD 25, incluidos 274 pacientes que recibieron Mitoxantron AWD 25 en combinación con corticosteroides.
La Tabla 7 resume las reacciones adversas de todos los grados que ocurren en ≥ 5% de los pacientes en el ensayo CCI-NOV22.
Tabla 7: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de los pacientes Prueba CCI-NOV22
| Evento | N + P (n = 80) % | P (n = 81) % |
| Náuseas | 61 | 35 |
| Fatiga | 39 | 14 |
| Alopecia | 29 | 0 |
| Anorexia | 25 | 6 |
| Estreñimiento | 16 | 14 |
| Disnea | 11 | 5 |
| La cama de uñas cambia | 11 | 0 |
| Edema | 10 | 4 |
| Infección sistémica | 10 | 7 |
| Mucositis | 10 | 0 |
| UTI | 9 | 4 |
| Emesis | 9 | 5 |
| Dolor | 8 | 9 |
| Fiebre | 6 | 3 |
| Hemorragia / hematoma | 6 | 1 |
| Anemia | 5 | 3 |
| Tos | 5 | 0 |
| Disminución de la FEVI | 5 | 0 |
| Ansiedad / depresión | 5 | 3 |
| Dispepsia | 5 | 6 |
| Infección de la piel | 5 | 3 |
| Visión borrosa | 3 | 5 |
| N = Mitoxantron AWD 25, P = prednisona. |
No se observaron eventos adversos no hematológicos de Grado 3/4 en> 5% de los pacientes.
La Tabla 8 resume los eventos adversos de todos los grados que ocurren en ≥ 5% de los pacientes en el ensayo CALGB 9182.
Tabla 8: Eventos adversos de cualquier intensidad que ocurra en ≥ 5% de los pacientes Ensayo CALGB 9182
| Evento | N + H (n = 112) | H (n = 113) | ||
| n | % | n | % | |
| Disminución del CMB | 96 | 87 | 4 | 4 |
| Granulocitos / bandas anormales | 88 | 79 | 3 | 3 |
| Disminución de la hemoglobina | 83 | 75 | 42 | 39 |
| Recuento anormal de linfocitos | 78 | 72 | 27 | 25 |
| Dolor | 45 | 41 | 44 | 39 |
| Recuento anormal de plaquetas | 43 | 39 | 8 | 7 |
| Fosfatasa alcalina anormal | 41 | 37 | 42 | 38 |
| Malestar / fatiga | 37 | 34 | 16 | 14 |
| Hiperglucemia | 33 | 31 | 32 | 30 |
| Edema | 31 | 30 | 15 | 14 |
| Náuseas | 28 | 26 | 9 | 8 |
| Anorexia | 24 | 22 | 16 | 14 |
| BUN anormal | 24 | 22 | 22 | 20 |
| Transaminasa anormal | 22 | 20 | 16 | 14 |
| Alopecia | 20 | 20 | 1 | 1 |
| Función cardíaca anormal | 19 | 18 | 0 | 0 |
| Infección | 18 | 17 | 4 | 4 |
| Pérdida de peso | 18 | 17 | 13 | 12 |
| Disnea | 16 | 15 | 9 | 8 |
| Diarrea | 16 | 14 | 4 | 4 |
| Fiebre en ausencia de infección | 15 | 14 | 7 | 6 |
| Aumento de peso | 15 | 14 | 16 | 15 |
| Creatinina anormal | 14 | 13 | 11 | 10 |
| Otros gastrointestinales | 13 | 14 | 11 | 11 |
| Vómitos | 12 | 11 | 6 | 5 |
| Otra neurológica | 11 | 11 | 5 | 5 |
| Hipocalcemia | 10 | 10 | 5 | 5 |
| Hematuria | 9 | 11 | 5 | 6 |
| Hipotremia | 9 | 9 | 3 | 3 |
| Sudores | 9 | 9 | 2 | 2 |
| Otro hígado | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Estomatitis | 8 | 8 | 1 | 1 |
| Disritmia cardíaca | 7 | 7 | 3 | 3 |
| Hipocalemia | 7 | 7 | 4 | 4 |
| Neuro / estreñimiento | 7 | 7 | 2 | 2 |
| Trastorno neuro / motor | 7 | 7 | 3 | 3 |
| Trastorno neuro / del estado de ánimo | 6 | 6 | 2 | 2 |
| Trastorno de la piel | 6 | 6 | 4 | 4 |
| Isquemia cardíaca | 5 | 5 | 1 | 1 |
| Escalofríos | 5 | 5 | 0 | 0 |
| Hemorragia | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Mialgias / artralgias | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Otro riñón / vejiga | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Otro endocrino | 5 | 6 | 3 | 4 |
| Otro pulmonar | 5 | 5 | 3 | 3 |
| Hipertensión | 4 | 4 | 5 | 5 |
| Impotencia / libido | 4 | 7 | 2 | 3 |
| Proteinuria | 4 | 6 | 2 | 3 |
| Esterilidad | 3 | 5 | 2 | 3 |
| N = Mitoxantron AWD 25, H = hidrocortisona |
General
Reacción alérgica
La hipotensión, la urticaria, la disnea y las erupciones cutáneas se han informado ocasionalmente. Raramente se han informado reacciones anafilaxia / anafilactoides.
Cutáneo
Se ha informado de extravasación en el sitio de infusión, lo que puede provocar eritema, hinchazón, dolor, ardor y / o decoloración azul de la piel. La extravasación puede provocar necrosis tisular con la consiguiente necesidad de desbridamiento e injerto de piel. La flebitis también se ha informado en el sitio de la infusión.
Hematológico
Los inhibidores de la topoisomerasa II, incluido el mitoxantrón AWD 25, en combinación con otros agentes antineoplásicos o solo, se han asociado con el desarrollo de leucemia aguda (ver ADVERTENCIAS).
Leucemia
La mielosupresión es rápida en el inicio y es consistente con el requisito de producir hipoplasia de médula significativa para lograr una respuesta en la leucemia aguda. Las incidencias de infección y sangrado observadas en el ensayo de EE. UU. Son consistentes con las reportadas para otros regímenes de inducción estándar.
Cáncer de próstata refractario a la hormona
En un estudio aleatorizado donde se requirió un aumento de la dosis para recuentos de neutrófilos superiores a 1000 / mm³, se observó neutropenia de grado 4 (ANC <500 / mm³) en el 54% de los pacientes tratados con Mitoxantron AWD 25 + dosis bajas de prednisona. En un ensayo aleatorizado separado donde los pacientes fueron tratados con 14 mg / m², se observó neutropenia de grado 4 en el 23% de los pacientes tratados con Mitoxantron AWD 25 + hidrocortisona. La fiebre / infección neutropénica ocurrió en el 11% y el 10% de los pacientes que recibieron Mitoxantron AWD 25 + corticosteroides, respectivamente, en los dos ensayos. Se observaron plaquetas <50,000 / mm³ en el 4% y el 3% de los pacientes que recibieron Mitoxantron AWD 25 + corticosteroides en estos ensayos, y hubo una muerte del paciente en Mitoxantron AWD 25 + hidrocortisona debido a hemorragia intracraneal después de una caída.
Gastrointestinal
Las náuseas y los vómitos ocurrieron de manera aguda en la mayoría de los pacientes y pueden haber contribuido a los informes de deshidratación, pero generalmente fueron leves a moderados y podrían controlarse mediante el uso de antieméticos. La estomatitis / mucositis ocurrió dentro de 1 semana de la terapia.
Cardiovascular
Se han producido insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia, cambios en el electrocardiograma, incluidas arritmias, dolor en el pecho y disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección ventricular izquierda. (Ver ADVERTENCIAS)
Pulmonar
Se ha informado neumonitis intersticial en pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia combinada que incluyó Mitoxantron AWD 25.
No existe un antídoto específico conocido para Mitoxantron AWD 25. Se han reportado sobredosis accidentales. Cuatro pacientes que recibieron 140-180 mg / m² como inyección de bolo único murieron como resultado de leucopenia grave con infección. Se puede requerir apoyo hematológico y terapia antimicrobiana durante períodos prolongados de mielosupresión severa.
Aunque no se han estudiado pacientes con insuficiencia renal grave, Mitoxantron AWD 25 está ampliamente unido a los tejidos y es poco probable que el efecto terapéutico o la toxicidad se mitiguen por peritoneal o hemodiálisis.
La farmacocinética de mitoxantrona en pacientes después de una administración intravenosa única de Mitoxantron AWD 25® puede caracterizarse por un modelo de tres compartimentos. La vida media alfa media de la mitoxantrona es de 6 a 12 minutos, la vida media beta es de 1.1 a 3.1 horas y la vida media gamma (terminal o eliminación) es de 23 a 215 horas (mediana aproximadamente 75 horas). No se han realizado estudios farmacocinéticos en humanos que reciben múltiples dosis diarias. La distribución a los tejidos es extensa: el volumen de distribución en estado estacionario supera los 1,000 L / m². Las concentraciones tisulares de mitoxantrona parecen exceder las de la sangre durante la fase de eliminación terminal. En el mono sano, la distribución al cerebro, la médula espinal, los ojos y el líquido cefalorraquídeo es baja.
En pacientes a los que se les administró 15-90 mg / m² de Mitoxantron AWD 25 por vía intravenosa, existe una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC).
La mitoxantrona se une en un 78% a las proteínas plasmáticas en el rango de concentración observado de 26455 ng / ml. Esta unión es independiente de la concentración y no se ve afectada por la presencia de fenitoína, doxorrubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o aspirina.
Metabolismo y eliminación
La mitoxantrona se excreta en la orina y las heces como fármaco inalterado o como metabolitos inactivos. En estudios en humanos, el 11% y el 25% de la dosis se recuperaron en orina y heces, respectivamente, como fármaco o metabolito original durante el período de 5 días después de la administración del fármaco. Del material recuperado en la orina, el 65% no cambió el fármaco. El 35% restante estaba compuesto de derivados de ácido monocarboxílico y dicarboxílico y sus conjugados de glucurónido. Las vías que conducen al metabolismo de Mitoxantron AWD 25 no se han dilucidado.
