Maxipime

Dosage Forms And Strengths

MAXIPIME for Injection is a sterile white to pale yellow powder of cefepime in single-dose vials or ADD-Vantage vials for reconstitution and it is available in the following strengths:

• 0.5 gram per vial
• 1 g per vial
• 2 g per vial
• 1 g per ADD-Vantage vial
• 2 g per ADD-Vantage vial

Storage And Handling

MAXIPIME for injection is supplied as follows: MAXIPIME for Injection in the dry state, is a white to pale yellow powder. Constituted solution of MAXIPIME can range in color from pale yellow to amber.

MAXIPIME for injection in the dry state should be stored at 20 to 25° C (68 to 77° F) and protected from light.

REFERENCES

4. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976; 16:31-41.

Manufactured for: Hospira, Inc. Lake Forest, IL 60045 USA. Revised: April 2017

Pneumonia

MAXIPIME is indicated in the treatment of pneumonia (moderate to severe) caused by susceptible strains of Streptococcus pneumoniae, including cases associated with concurrent bacteremia, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, or Enterobacter species.

Empiric Therapy For Febrile Neutropenic Patients

MAXIPIME as monotherapy is indicated for empiric treatment of febrile neutropenic patients. In patients at high risk for severe infection (including patients with a history of recent bone marrow transplantation, with hypotension at presentation, with an underlying hematologic malignancy, or with severe or prolonged neutropenia), antimicrobial monotherapy may not be appropriate. Insufficient data exist to support the efficacy of cefepime monotherapy in such patients.

Uncomplicated And Complicated Urinary Tract Infections (Including Pyelonephritis)

MAXIPIME is indicated in the treatment of uncomplicated and complicated urinary tract infections (including pyelonephritis) caused by susceptible isolates of Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae, when the infection is severe, or caused by Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, or Proteus mirabilis, when the infection is mild to moderate, including cases associated with concurrent bacteremia with these bacteria.

Uncomplicated Skin And Skin Structure Infections

MAXIPIME is indicated in the treatment of uncomplicated skin and skin structure infections caused by Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible isolates only) or Streptococcus pyogenes.

Complicated Intra-Abdominal Infections (Used In Combination With Metronidazole)

MAXIPIME is indicated in the treatment of complicated intra-abdominal infections (used in combination with metronidazole) in adults caused by susceptible isolates of Escherichia coli, viridans group streptococci, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter species, or Bacteroides fragilis.

Usage

To reduce the development of drug-resistant bacteria and maintain the effectiveness of MAXIPIME and other antibacterial drugs, MAXIPIME should be used only to treat infections that are proven or strongly suspected to be caused by susceptible bacteria. When culture and susceptibility information are available, they should be considered in selecting or modifying antibacterial therapy. In the absence of such data, local epidemiology and susceptibility patterns may contribute to the empiric selection of therapy.

Dosage For Adults

The recommended adult dosages and routes of administration are outlined in Table 1 below for patients with creatinine clearance greater than 60 mL/min. Administer MAXIPIME intravenously over approximately 30 minutes.

Table 1: Recommended Dosage Schedule for MAXIPIME in Adult Patients with Creatinine Clearance (CrCL) Greater Than 60 mL/min Duration

Pediatric Patients (2 Months Up To 16 Years)

The maximum dose for pediatric patients should not exceed the recommended adult dose.

The usual recommended dosage in pediatric patients up to 40 kg in weight for durations as given above for adults is:

• 50 mg per kg per dose, administered every 12 hours for uncomplicated and complicated urinary tract infections (including pyelonephritis), uncomplicated skin and skin structure infections, and pneumonia (see below).
• For moderate to severe pneumonia due to P. aeruginosa give 50 mg per kg per dose, every 8 hours.
• 50 mg per kg per dose, every 8 hours for febrile neutropenic patients.

Dosage Adjustments In Patients With Renal Impairment

Adult Patients

Adjust the dose of MAXIPIME in patients with creatinine clearance less than or equal to 60 mL/min to compensate for the slower rate of renal elimination. In these patients, the recommended initial dose of MAXIPIME should be the same as in patients with CrCL greater than 60 mL/min except in patients undergoing hemodialysis. The recommended doses of MAXIPIME in patients with renal impairment are presented in Table 2.

When only serum creatinine is available, the following formula (Cockcroft and Gault equation)⁴ may be used to estimate creatinine clearance. The serum creatinine should represent a steady state of renal function:

Table 2: Recommended Dosing Schedule for MAXIPIME in Adult Patients With Creatinine Clearance Less Than or Equal to 60 mL/min Creatinine Recommended Maintenance Schedule Clearance (mL/min)

In patients undergoing Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis (CAPD), MAXIPIME may be administered at the recommended doses at a dosage interval of every 48 hours (see Table 2).

In patients undergoing hemodialysis, approximately 68% of the total amount of cefepime present in the body at the start of dialysis will be removed during a 3-hour dialysis period. The dosage of MAXIPIME for hemodialysis patients is 1 g on Day 1 followed by 500 mg every 24 hours for the treatment of all infections except febrile neutropenia, which is 1 g every 24 hours.

MAXIPIME should be administered at the same time each day and following the completion of hemodialysis on hemodialysis days (see Table 2).

Pediatric Patients

Data in pediatric patients with impaired renal function are not available; however, since cefepime pharmacokinetics are similar in adults and pediatric patients , changes in the dosing regimen proportional to those in adults (see Tables 1 and 2) are recommended for pediatric patients.

Preparation Of MAXIPIME For Intravenous Infusion

Vials

• Constitute the 0.5 gram, 1 gram, or 2 grams vial, of MAXIPIME with the one of the following diluents:
  • Sterile Water for Injection
  • 0.9% Sodium Chloride Injection
  • 5% Dextrose Injection
  • 0.5% or 1% Lidocaine Hydrochloride Injection
  • Sterile Bacteriostatic Water for Injection with Parabens or Benzyl Alcohol
• Dilute the reconstituted solution with one of the following compatible infusion solutions prior to intravenous infusion (Refer to Table 3 below for the amount of diluent to be added to each vial and the amount of the reconstituted solution to be withdrawn):
  • 0.9% Sodium Chloride Injection
  • 5% and 10% Dextrose Injection
  • M/6 Sodium Lactate Injection
  • 5% Dextrose and 0.9% sodium Chloride Injection
  • Lactated Rings and 5% Dextrose Injection
  • Normosol™-R and Normosol™-M in 5% Dextrose Injection
• Parenteral drugs should be inspected visually for particulate matter before administration. If particulate matter is evident in reconstituted fluids, the drug solution should be discarded.
• Administer the resulting intravenous infusion over approximately 30 minutes.
• Intermittent intravenous infusion with a Y-type administration set can be accomplished with compatible solutions. However, during infusion of a solution containing cefepime, it is desirable to discontinue the other solution.

ADD-Vantage

Vials Constitute only with 50 mL or 100 mL of 5% Dextrose Injection or 0.9% Sodium Chloride Injection in ADD-Vantage flexible diluent containers as described in the instructions for reconstitution.

Preparation For Intramuscular Administration

Constitute MAXIPIME vials 0.5 gram, 1 gram and 2 grams with one of the following diluents: Sterile Water for Injection, 0.9% Sodium Chloride, 5% Dextrose Injection, 0.5% or 1% Lidocaine Hydrochloride, or Sterile Bacteriostatic Water for Injection with Parabens or Benzyl Alcohol. Refer to Table 3 below for the amount of diluent to be added to each vial and the amount of reconstituted volume to be withdrawn.

Parenteral drugs should be inspected visually for particulate matter before administration. If particulate matter is evident in reconstituted fluids, the drug solution should be discarded.

Table 3: Preparation of Reconstituted Solutions of MAXIPIME for Injection

Compatibility And Stability

Intravenous MAXIPIME

Intravenous Infusion Compatibility

MAXIPIME vials are compatible at concentrations between 1 mg per mL and 40 mg per mL with the following intravenous infusion fluids: 0.9% Sodium Chloride Injection, 5% and 10% Dextrose Injection, M/6 Sodium Lactate Injection, 5% Dextrose and 0.9% Sodium Chloride Injection, Lactated Ringers and 5% Dextrose Injection, Normosol™-R, and Normosol™-M in 5% Dextrose Injection. These solutions may be stored up to 24 hours at controlled room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F) or 7 days in a refrigerator 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

MAXIPIME in ADD-Vantage vials are stable at concentrations of 10 to 40 mg per mL in 5% Dextrose Injection or 0.9% Sodium Chloride Injection for 24 hours at controlled room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F) or 7 days in a refrigerator 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Admixture Compatibility

MAXIPIME admixture compatibility information is summarized in Table 4.

Table 4: Cefepime Admixture Stability

MAXIPIME Admixture Incompatibility

Do not add solutions of MAXIPIME, to solutions of ampicillin at a concentration greater than 40 mg per mL, or to metronidazole, vancomycin, gentamicin, tobramycin, netilmicin sulfate, or aminophylline because of potential interaction. However, if concurrent therapy with MAXIPIME is indicated, each of these antibiotics can be administered separately.

Intramuscular MAXIPIME

MAXIPIME constituted as directed is stable for 24 hours at controlled room temperature 20°C to 25°C (68°F to 77°F) or for 7 days in a refrigerator 2°C to 8°C (36°F to 46°F) with the following diluents: Sterile Water for Injection, 0.9% Sodium Chloride Injection, 5% Dextrose Injection, Sterile Bacteriostatic Water for Injection with Parabens or Benzyl Alcohol, or 0.5% or 1% Lidocaine Hydrochloride.

Intramuscular and Intravenous

MAXIPIME As with other cephalosporins, the color of MAXIPIME powder, as well as its solutions tend to darken depending on storage conditions; however, when stored as recommended, the product potency is not adversely affected.

ADD-Vantage Instructions For Reconstitution And Intravenous Administration

To Open

Peel overwrap at corner and remove solution container. Some opacity of the plastic due to moisture absorption during the sterilization process may be observed. This is normal and does not affect the solution quality or safety. The opacity will diminish gradually.

Assembly Of Vial And Flexible Diluent Container

1. Use Aseptic Technique
2. Remove the protective covers from the top of the vial and the vial port on the diluent container as follows:
   1. To remove the breakaway vial cap, swing the pull ring over the top of the vial and pull down far enough to start the opening (See Figure 1), then pull straight up to remove the cap (See Figure 2)
   2. Once the breakaway cap has been removed, do not access vial with syringe.
   3. To remove the vial port cover, grasp the tab on the pull ring, pull up to break the three tie strings, then pull back to remove the cover (See Figure 3.)
3. Screw the vial into the vial port until it will go no further. The Vial Must Be Screwed In Tightly To Assure a Seal. This occurs approximately 1/2 turn (180°) after the first audible click (see Figure 4). The clicking sound does not assure a seal; the vial must be turned as far as it will go. Once vial is seated, do not attempt to remove (See Figure 4).
4. Recheck the vial to assure that it is tight by trying to turn it further in the direction of assembly.
5. Label appropriately.

Instructions For Reconstitution MAXIPIME ADD-Vantage Vial In Flexible Diluent Container

1. Squeeze the bottom of the diluent container gently to inflate the portion of the container surrounding the end of the drug vial.
2. With the other hand, push the drug vial down into the container telescoping the walls of the container. Grasp the inner cap of the vial through the walls of the container (see Figure 5).
3. Pull the inner cap from the drug vial (see Figure 6). Verify that the rubber stopper has been pulled out, allowing the drug and diluent to mix.
4. Mix container contents thoroughly and use within the specified time.
5. Look through the bottom of the vial to verify that the stopper has been removed and complete mixing has occurred (see Figure 7).
6. If the rubber stopper is not removed from the vial and medication is not released on the first attempt, the inner cap may be manipulated back into the rubber stopper without removing the drug vial from the diluent container. Repeat steps 3 through 5.

Instructions For Intravenous Administration Of MAXIPIME ADD-Vantage Vial

1. Use Aseptic Technique
2. Confirm the activation and admixture of vial contents.
3. Check for leaks by squeezing container firmly. If leaks are found, discard unit as sterility may be impaired.
4. Close flow control clamp of administration set.
5. Remove cover from outlet port at bottom of container.
6. Insert piercing pin of administration set into port with a twisting motion until the pin is firmly seated. Refer to full directions on administration set carton prior to use.
7. Lift the free end of the hanger loop on the bottom of the vial, breaking the two tie strings. Bend the loop outward to lock it in the upright position, then suspend container from hanger.
8. Squeeze and release drip chamber to establish proper fluid level in chamber.
9. Open flow control clamp and clear air from set. Close clamp.
10. Attach set to venipuncture device. If device is not indwelling, prime and make venipuncture.
11. Regulate rate of administration with flow control clamp.
12. Do not use flexible container in series connections

MAXIPIME está contraindicado en pacientes que han mostrado reacciones de hipersensibilidad inmediata a la cefepima o la clase de antibióticos, penicilinas u otros antibióticos betalactámicos de cefalosporina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección

PRECAUCIONES

Reacciones de hipersensibilidad

Antes de instituir la terapia con MAXIPIME para inyección, se debe realizar una cuidadosa investigación para determinar si el paciente ha tenido reacciones de hipersensibilidad inmediata previas a cefepima, cefalosporinas, penicilinas u otras betalactámicas. Tenga precaución si este producto se debe administrar a pacientes sensibles a la penicilina porque la hipersensibilidad cruzada entre los fármacos antibacterianos de betalactama se ha documentado claramente y puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina. Si se produce una reacción alérgica a MAXIPIME, suspenda el medicamento e instituya las medidas de apoyo apropiadas.

Neurotoxicidad

Se han informado reacciones adversas graves que incluyen ocurrencias mortales o mortales de lo siguiente: encefalopatía (perturbación de la conciencia, incluida confusión, alucinaciones, estupor y coma), afasia, mioclono, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal que no recibieron el ajuste de dosis adecuado. Sin embargo, algunos casos de neurotoxicidad ocurrieron en pacientes que recibieron un ajuste de dosis apropiado para su grado de insuficiencia renal. En la mayoría de los casos, los síntomas de neurotoxicidad fueron reversibles y resueltos después de la interrupción del cefepimo y / o después de la hemodiálisis. Si se produce neurotoxicidad asociada con la terapia con cefepima, suspenda el cefepime e instituya medidas de apoyo apropiadas.

Clostridium Difficile Diarrea asociada

Clostridium difficile Se ha informado que la diarrea asociada (CDAD) usa casi todos los agentes antibacterianos, incluido MAXIPIME, y puede variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que lleva a un crecimiento excesivo C. difficile.

C. difficile produce toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Cepas productoras de hipertoxinas de C. difficile causar una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. CDAD debe considerarse en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de fármacos antibacterianos. Es necesario un historial médico cuidadoso ya que se ha informado que CDAD ocurre durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o confirma CDAD, el uso continuo de fármacos antibacterianos no está dirigido contra C. difficile puede necesitar ser descontinuado. Manejo apropiado de líquidos y electrolitos, suplementos proteicos, tratamiento con antibióticos C. difficile, y la evaluación quirúrgica debe instituirse según esté clínicamente indicado.

Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos

Prescribir MAXIPIME en ausencia de una infección bacteriana probada o fuertemente sospechada es poco probable que brinde beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los medicamentos.

Al igual que con otros antimicrobianos, el uso prolongado de MAXIPIME puede provocar un crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles. La evaluación repetida de la condición del paciente es esencial. Si se produce una superinfección durante la terapia, se deben tomar las medidas apropiadas.

Interacciones de prueba de drogas / laboratorio

Glucosa urinaria

La administración de cefepima puede provocar una reacción falsamente positiva de glucosa en la orina cuando se usan algunos métodos (p. Ej. Clinitest ™ tabletas).

Pruebas de Coombs

Se han informado pruebas positivas directas de Coombs durante el tratamiento con MAXIPIME. En pacientes que desarrollan anemia hemolítica, suspenda el medicamento e instituya la terapia adecuada. Se puede observar la prueba positiva de Coombs en recién nacidos cuyas madres han recibido antibióticos de cefalosporina antes del parto.

Tiempo de protrombina

Muchas cefalosporinas, incluida la cefepima, se han asociado con una caída en la actividad de la protrombina. Las personas en riesgo incluyen pacientes con insuficiencia renal o hepática, o mal estado nutricional, así como pacientes que reciben un curso prolongado de terapia antimicrobiana. El tiempo de protrombina debe controlarse en pacientes en riesgo y la vitamina K exógena debe administrarse según lo indicado.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con cefepime. En los estudios de aberración cromosómica, el cefepima fue positivo para la clastogenicidad en linfocitos humanos primarios, pero negativo en las células de ovario de hámster chino. En otro in vitro Ensayos (mutación celular bacteriana y mamífera, reparación de ADN en hepatocitos primarios de rata e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos), el cefepima fue negativo para los efectos genotóxicos. Además, in vivo Las evaluaciones de cefepima en ratones (2 aberraciones cromosómicas y 2 estudios de micronúcleos) fueron negativas para la clastogenicidad. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas cuando se administró cefepima por vía subcutánea a dosis de hasta 1000 mg / kg / día (1,6 veces la dosis humana máxima recomendada calculada en una base de superficie corporal).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría B

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de cefepime en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

El cefepima no fue teratogénico o embriocida cuando se administró durante el período de organogénesis a ratas a dosis de hasta 1000 mg / kg / día (1.6 veces la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal) o para ratones a dosis de hasta 1200 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal) o a conejos a un nivel de dosis de 100 mg / kg (0.3 veces la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal).

Trabajo y entrega

El cefepime no se ha estudiado para su uso durante el parto y el parto. El tratamiento solo debe administrarse si está claramente indicado.

Madres lactantes

El cefepime se excreta en la leche materna humana. Se debe tener precaución cuando se administra cefepime a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de cefepime en el tratamiento de infecciones del tracto urinario no complicadas y complicadas (incluida la pielonefritis), infecciones no complicadas de la piel y la estructura de la piel, neumonía y como terapia empírica para pacientes neutropénicos febriles se han establecido en los grupos de edad de 2 meses a 16 años. . El uso de MAXIPIME en estos grupos de edad está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de cefepima en adultos con datos farmacocinéticos y de seguridad adicionales de ensayos pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 meses. No hay datos clínicos suficientes para respaldar el uso de MAXIPIME en pacientes pediátricos para el tratamiento de infecciones graves en la población pediátrica donde se sospecha o se prueba el patógeno H. influenzae tipo b. En aquellos pacientes en los que se siembra meníngea de un sitio de infección distante o en los que se sospecha o documenta meningitis, se debe usar un agente alternativo con eficacia clínica demostrada en este entorno.

Uso geriátrico

De los más de 6400 adultos tratados con MAXIPIME en estudios clínicos, el 35% tenía 65 años o más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. Cuando los pacientes geriátricos recibieron la dosis habitual recomendada para adultos, la eficacia clínica y la seguridad fueron comparables a la eficacia clínica y la seguridad en pacientes adultos no geriátricos.

Se han producido eventos adversos graves en pacientes geriátricos con insuficiencia renal que recibieron dosis no ajustadas de cefepima, incluidas ocurrencias mortales o fatales de lo siguiente: encefalopatía, mioclono e convulsiones.

Se sabe que este medicamento se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis y se debe controlar la función renal.

Deterioro renal

Ajuste la dosis de MAXIPIME en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor o igual a 60 ml / min para compensar la tasa más lenta de eliminación renal.

Similar a otros agentes antimicrobianos de beta-lactam, se ha demostrado que el tiempo en que la concentración plasmática no unida de cefepima excede el MIC del organismo infectante se correlaciona mejor con la eficacia en modelos animales de infección. Sin embargo, la relación farmacocinética / farmacodinámica con cefepima no se ha evaluado en pacientes.

EFECTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas se analizan en la sección Advertencias y precauciones y a continuación:

• Reacciones de hipersensibilidad
• Neurotoxicidad
• Clostridium difficile-Diarrea asociada

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En ensayos clínicos que usaron múltiples dosis de cefepima, 4137 pacientes fueron tratados con las dosis recomendadas de cefepima (500 mg a 2 g por vía intravenosa cada 12 horas). No hubo muertes ni discapacidades permanentes relacionadas con la toxicidad de los medicamentos. Sesenta y cuatro (1.5%) pacientes interrumpieron la medicación debido a reacciones adversas. Treinta y tres (51%) de estos 64 pacientes que interrumpieron la terapia lo hicieron debido a una erupción cutánea. El porcentaje de pacientes tratados con cefepima que descontinuaron el fármaco del estudio debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco fue similar a las dosis diarias de 500 mg, 1 gy 2 g cada 12 horas (0.8%, 1.1% y 2%, respectivamente). Sin embargo, la incidencia de interrupción debido a erupción cutánea aumentó con las dosis recomendadas más altas.

Las siguientes reacciones adversas (Tabla 5) se identificaron en ensayos clínicos realizados en América del Norte (n = 3125 pacientes tratados con cefepima).

Tabla 5: Reacciones adversas en ensayos clínicos de dosis múltiples de cefepimes en América del Norte

A la dosis más alta de 2 g cada 8 horas, la incidencia de reacciones adversas fue mayor entre los 795 pacientes que recibieron esta dosis de cefepima. Consistieron en erupción cutánea (4%), diarrea (3%), náuseas (2%), vómitos (1%), prurito (1%), fiebre (1%) y dolor de cabeza (1%).

Los siguientes cambios adversos de laboratorio (Tabla 6), con cefepime, se observaron durante los ensayos clínicos realizados en América del Norte.

Tabla 6: Cambios adversos de laboratorio en ensayos clínicos de regímenes de dosificación de dosis múltiples de cefepimen en América del Norte

Se observó un perfil de seguridad similar en ensayos clínicos de pacientes pediátricos

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de MAXIPIME. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Además de las reacciones adversas informadas durante los ensayos clínicos de América del Norte con cefepima, se han informado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia mundial posterior a la comercialización. Se ha informado de encefalopatía (disturbio de la conciencia, incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma), afasia, mioclono, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo.

Se ha informado de anafilaxia que incluye shock anafiláctico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Reacciones adversas de clase de cefalosporina

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente que se han observado en pacientes tratados con cefepima, se han informado las siguientes reacciones adversas y pruebas de laboratorio alteradas para fármacos antibacterianos de clase cefalosporina:

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, disfunción renal, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragia, disfunción hepática, incluida colestasis y pancitopenia.

INTERACCIONES DE DROGAS

Interacciones de prueba de drogas / laboratorio

La administración de cefepime puede provocar una reacción falsamente positiva de glucosa en la orina con ciertos métodos. Se recomienda utilizar pruebas de glucosa basadas en reacciones enzimáticas de glucosa oxidasa.

Aminoglucósidos

Monitoree la función renal si los aminoglucósidos se administran con MAXIPIME debido al mayor potencial de nefrotoxicidad y ototoxicidad de los fármacos antibacterianos aminoglucósidos.

Diuréticos

Se ha informado nefrotoxicidad después de la administración concomitante de otras cefalosporinas con potentes diuréticos como la furosemida. Monitoree la función renal cuando cefepime se administra concomitantemente con potentes diuréticos.

Embarazo Categoría B

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de cefepime en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es claramente necesario.

El cefepima no fue teratogénico o embriocida cuando se administró durante el período de organogénesis a ratas a dosis de hasta 1000 mg / kg / día (1.6 veces la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal) o para ratones a dosis de hasta 1200 mg / kg (aproximadamente igual a la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal) o a conejos a un nivel de dosis de 100 mg / kg (0.3 veces la dosis humana máxima recomendada calculada sobre una base de superficie corporal).

Las siguientes reacciones adversas se analizan en la sección Advertencias y precauciones y a continuación:

• Reacciones de hipersensibilidad
• Neurotoxicidad
• Clostridium difficile-Diarrea asociada

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En ensayos clínicos que usaron múltiples dosis de cefepima, 4137 pacientes fueron tratados con las dosis recomendadas de cefepima (500 mg a 2 g por vía intravenosa cada 12 horas). No hubo muertes ni discapacidades permanentes relacionadas con la toxicidad de los medicamentos. Sesenta y cuatro (1.5%) pacientes interrumpieron la medicación debido a reacciones adversas. Treinta y tres (51%) de estos 64 pacientes que interrumpieron la terapia lo hicieron debido a una erupción cutánea. El porcentaje de pacientes tratados con cefepima que descontinuaron el fármaco del estudio debido a reacciones adversas relacionadas con el fármaco fue similar a las dosis diarias de 500 mg, 1 gy 2 g cada 12 horas (0.8%, 1.1% y 2%, respectivamente). Sin embargo, la incidencia de interrupción debido a erupción cutánea aumentó con las dosis recomendadas más altas.

Las siguientes reacciones adversas (Tabla 5) se identificaron en ensayos clínicos realizados en América del Norte (n = 3125 pacientes tratados con cefepima).

Tabla 5: Reacciones adversas en ensayos clínicos de dosis múltiples de cefepimes en América del Norte

A la dosis más alta de 2 g cada 8 horas, la incidencia de reacciones adversas fue mayor entre los 795 pacientes que recibieron esta dosis de cefepima. Consistieron en erupción cutánea (4%), diarrea (3%), náuseas (2%), vómitos (1%), prurito (1%), fiebre (1%) y dolor de cabeza (1%).

Los siguientes cambios adversos de laboratorio (Tabla 6), con cefepime, se observaron durante los ensayos clínicos realizados en América del Norte.

Tabla 6: Cambios adversos de laboratorio en ensayos clínicos de regímenes de dosificación de dosis múltiples de cefepimen en América del Norte

Se observó un perfil de seguridad similar en ensayos clínicos de pacientes pediátricos

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de MAXIPIME. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a medicamentos.

Además de las reacciones adversas informadas durante los ensayos clínicos de América del Norte con cefepima, se han informado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia mundial posterior a la comercialización. Se ha informado de encefalopatía (disturbio de la conciencia, incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma), afasia, mioclono, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo.

Se ha informado de anafilaxia que incluye shock anafiláctico, leucopenia transitoria, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Reacciones adversas de clase de cefalosporina

Además de las reacciones adversas enumeradas anteriormente que se han observado en pacientes tratados con cefepima, se han informado las siguientes reacciones adversas y pruebas de laboratorio alteradas para fármacos antibacterianos de clase cefalosporina:

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, disfunción renal, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragia, disfunción hepática, incluida colestasis y pancitopenia.

Los pacientes que reciben una sobredosis deben ser observados cuidadosamente y recibir tratamiento de apoyo. En presencia de insuficiencia renal, se recomienda la hemodiálisis, no la diálisis peritoneal, para ayudar a eliminar el cefepime del cuerpo. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía (perturbación de la conciencia, incluida confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclono, convulsiones, excitabilidad neuromuscular y estado epiléptico no convulsivo.

Los parámetros farmacocinéticos para cefepima en voluntarios varones adultos sanos (n = 9) después de infusiones únicas de 30 minutos (IV) de cefepima 500 mg, 1 gy 2 g se resumen en la Tabla 7. La eliminación de cefepima se realiza principalmente a través de la excreción renal con una vida media promedio (± DE) de 2 (± 0.3) horas y un aclaramiento corporal total de 120 (± 8) ml / min en voluntarios sanos. La farmacocinética de cefepima es lineal en el rango de 250 mg a 2 g. No hay evidencia de acumulación en voluntarios varones adultos sanos (n = 7) que reciben dosis clínicamente relevantes durante un período de 9 días.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos medios para cefepima (± DE), administración intravenosa

Los parámetros farmacocinéticos para cefepima después de una inyección intramuscular única se resumen en la Tabla 8. La farmacocinética de cefepima es lineal en el rango de 500 mg a 2 g por vía intramuscular y no varía con respecto a la duración del tratamiento.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios para cefepima (± DE), administración intramuscular

Absorción

Después de la administración intramuscular (IM), el cefepime se absorbe por completo.

Distribución

El volumen promedio de distribución de cefepima en estado estacionario es de 18 (± 2) L. La unión a proteínas séricas de cefepime es aproximadamente del 20% y es independiente de su concentración en suero.

El cefepime se excreta en la leche humana a una concentración de 0.5 mcg / ml. Un lactante que consuma aproximadamente 1000 ml de leche humana por día recibiría aproximadamente 0.5 mg de cefepime por día.

Las concentraciones de cefepima logradas en tejidos específicos y fluidos corporales se enumeran en la Tabla 9.

Tabla 9: Concentraciones medias de cefepima en fluidos corporales específicos (mcg / ml) o tejidos (mcg / g) Tiempo medio de la muestra Tejido medio o dosis de fluido / Ruta # de concentración posterior a la dosis de los pacientes

Los datos sugieren que el cefepime cruza la barrera hematoencefálica inflamada. La relevancia clínica de estos datos es incierta en este momento.

Metabolismo y excreción

La cefepima se metaboliza a N-metilpirrolidina (NMP), que se convierte rápidamente en el N-óxido (NMP-N-óxido). La recuperación urinaria de cefepima inalterado representa aproximadamente el 85% de la dosis administrada. Menos del 1% de la dosis administrada se recupera de la orina como NMP, 6.8% como NMP-N-óxido y 2.5% como epímero de cefepima. Debido a que la excreción renal es una vía significativa de eliminación, los pacientes con disfunción renal y los pacientes sometidos a hemodiálisis requieren un ajuste de dosis.