LEDAGA

LEDAGA es un fármaco alquilante indicado para el tratamiento tópico del linfoma cutáneo de células T tipo micosis en estadio IA e IB en pacientes que han recibido terapia previa dirigida a la piel.

Modificación de dosis y dosis

Solo para uso dermatológico tópico

Aplique una película delgada de gel LEDAGA una vez al día en las áreas afectadas de la piel.

Detenga el tratamiento con LEDAGA para detectar cualquier grado de ulceración de la piel, ampollas o dermatitis moderadamente severa o severa (p. Ej., marcado enrojecimiento de la piel con edema). Tras la mejora, el tratamiento con LEDAGA se puede reiniciar a una frecuencia reducida de una vez cada 3 días. Si se tolera la reintroducción del tratamiento durante al menos una semana, la frecuencia de aplicación se puede aumentar a cada dos días durante al menos una semana y luego a una aplicación diaria si se tolera.

Instrucciones de aplicación

LEDAGA es un fármaco citotóxico. Siga los procedimientos especiales de manipulación y eliminación aplicables

Los pacientes deben lavarse bien las manos con agua y jabón después de manipular o aplicar LEDAGA

Los cuidadores deben usar guantes de nitrilo desechables cuando apliquen LEDAGA a los pacientes y lavarse bien las manos con agua y jabón después de quitar los guantes. Si hay una exposición accidental de la piel a LEDAGA, los cuidadores deben lavar inmediatamente las áreas expuestas con agua y jabón durante al menos 15 minutos y quitar la ropa contaminada.

Los pacientes o cuidadores deben seguir estas instrucciones al aplicar LEDAGA :

• Aplicar inmediatamente o dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción del refrigerador. Devuelva LEDAGA al refrigerador inmediatamente después de cada uso.
• Aplicar sobre la piel completamente seca al menos 4 horas antes o 30 minutos después de ducharse o lavarse. Permita que las áreas tratadas se sequen durante 5 a 10 minutos después de la aplicación antes de cubrirlas con ropa.
• Los emolientes (moisturizadores) pueden aplicarse a las áreas tratadas 2 horas antes o 2 horas después de la aplicación.
• No use apósitos oclusivos en áreas de la piel donde se aplicó LEDAGA.
• Evite el fuego, las llamas y fumar hasta que LEDAGA se haya secado.

El uso de LEDAGA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa conocida a la mechloretamina. Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, con formulaciones tópicas de mechloretamina.

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Mucosa o lesión ocular

La exposición de los ojos a la mechloretamina causa dolor, quemaduras, inflamación, fotofobia y visión borrosa. La ceguera y la lesión ocular anterior irreversible severa pueden ocurrir. Informe a los pacientes que si se produce exposición ocular, (1) irrigue inmediatamente durante al menos 15 minutos con grandes cantidades de agua, solución salina normal o una solución de riego oftálmica salina equilibrada y (2) obtenga atención médica inmediata (incluida la consulta oftalmológica).

La exposición de las membranas mucosas, como la mucosa oral o la mucosa nasal, causa dolor, enrojecimiento y ulceración, que pueden ser graves. En caso de que ocurra contacto con la mucosa, regar inmediatamente durante al menos 15 minutos con grandes cantidades de agua, seguido de una consulta médica inmediata.

Exposición secundaria a LEDAGA

Evite el contacto directo con la piel con LEDAGA en personas que no sean el paciente. Los riesgos de exposición secundaria incluyen dermatitis, lesión de la mucosa y cánceres secundarios. Siga las instrucciones de aplicación recomendadas para evitar la exposición secundaria.

Dermatitis

La reacción adversa más común fue la dermatitis, que ocurrió en el 56% de los pacientes. La dermatitis fue moderadamente grave o grave en el 23% de los pacientes. Monitoree a los pacientes por enrojecimiento, hinchazón, inflamación, picazón, ampollas, ulceración e infecciones secundarias de la piel. La cara, los genitales, el ano y la piel intertriginosa tienen un mayor riesgo de dermatitis. Siga las instrucciones de modificación de dosis para dermatitis.

Cáncer de piel no melanoma

El cuatro por ciento (4%, 11/255) de los pacientes desarrollaron un cáncer de piel no melanoma durante el ensayo clínico o durante un año de seguimiento posterior al tratamiento: 2% (3/128) de los pacientes que recibieron LEDAGA y 6% (8/127) de pacientes que reciben el comparador de ungüento de mecloretamina. Algunos de estos cánceres de piel no melanoma ocurrieron en pacientes que habían recibido terapias previas que se sabe que causan cáncer de piel no melanoma. Monitoree a los pacientes para detectar cánceres de piel no melanoma durante y después del tratamiento con LEDAGA. El cáncer de piel no melanoma puede ocurrir en cualquier área de la piel, incluidas las áreas no tratadas.

Toxicidad embriofetal

Según su mecanismo de acción, informes de casos en humanos y hallazgos en animales, LEDAGA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Hay informes de casos de niños nacidos con malformaciones en mujeres embarazadas administradas sistémicamente de mechloretamina. La mechloretamina fue teratogénica y embrio-letal después de una sola administración subcutánea a animales. Aconseje a las mujeres que eviten quedar embarazadas mientras usan LEDAGA. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.

Gel inflamable

Los productos a base de alcohol, incluido LEDAGA, son inflamables. Siga las instrucciones de aplicación recomendadas.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (Guía de medicamentos)

Informe a los pacientes de lo siguiente y proporcione una copia de la Guía de medicamentos.

Instrucciones para pacientes y cuidadores para la aplicación de LEDAGA

Aplique una película delgada de LEDAGA una vez al día en las áreas afectadas de la piel.

Los pacientes deben lavarse bien las manos con agua y jabón después de manipular o aplicar LEDAGA. Los cuidadores deben usar guantes de nitrilo desechables al aplicar LEDAGA a los pacientes y lavarse las manos a fondo con agua y jabón después de quitar los guantes. Si hay una exposición accidental de la piel a LEDAGA, los cuidadores deben lavar inmediatamente las áreas expuestas con agua y jabón y quitar la ropa contaminada.

Los pacientes y cuidadores deben seguir estas instrucciones al aplicar LEDAGA :

• Aplicar inmediatamente o dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción del refrigerador. Devuelva LEDAGA al refrigerador inmediatamente después de cada uso.
• Aplique LEDAGA sobre la piel completamente seca al menos 4 horas antes o 30 minutos después de ducharse o lavarse. Permita que las áreas tratadas se sequen durante 5 a 10 minutos después de la aplicación antes de cubrirlas con ropa.
• Se pueden aplicar emolientes (moisturizadores) a las áreas tratadas 2 horas antes o 2 horas después de la aplicación de LEDAGA
• Los apósitos oclusivos (aire o herméticos) no deben usarse en áreas de la piel donde se aplicó LEDAGA.

Instrucciones para pacientes y cuidadores para el almacenamiento de LEDAGA

Almacene LEDAGA refrigerado a temperaturas entre 36 ° F - 46 ° F (2 ° C - 8 ° C). Informe a los pacientes que la adherencia a la condición de almacenamiento recomendada garantizará que LEDAGA funcione como se esperaba. Los pacientes deben consultar a un farmacéutico antes de usar LEDAGA que se haya dejado a temperatura ambiente durante más de una hora por día. El producto no utilizado debe desecharse después de 60 días.

Con las manos limpias, reemplace el tubo en la caja original, luego colóquelo en el refrigerador. Mantenga LEDAGA en su caja original fuera del alcance de los niños y evite el contacto con los alimentos cuando los almacene en el refrigerador.

Los LEDAGA no utilizados, los tubos vacíos y los guantes de aplicación usados deben desecharse en la basura doméstica de manera que eviten la aplicación accidental o la ingestión por parte de otros, incluidos niños y mascotas.

Mucosa o lesión ocular

La exposición de los ojos a la mechloretamina causa dolor, quemaduras, inflamación, fotofobia y visión borrosa. La ceguera y la lesión ocular irreversible grave pueden ocurrir. En caso de que ocurra contacto visual, riegue inmediatamente durante al menos 15 minutos con grandes cantidades de agua, solución salina normal o una solución de riego oftálmica salada equilibrada, seguida de una consulta oftalmológica inmediata.

La exposición de las membranas mucosas, como la mucosa oral o la mucosa nasal, causa dolor, enrojecimiento y ulceración, que pueden ser graves. En caso de que ocurra contacto con la mucosa, regar inmediatamente durante al menos 15 minutos con grandes cantidades de agua, seguido de una consulta médica inmediata.

Exposición secundaria a LEDAGA

Evite el contacto directo con la piel con LEDAGA en personas que no sean el paciente. Los riesgos de exposición secundaria incluyen dermatitis, lesión de la mucosa y cánceres secundarios. Los cuidadores que ayudan a aplicar LEDAGA a los pacientes deben usar guantes de nitrilo desechables al manipular LEDAGA. Si se produce una exposición secundaria a los ojos, la boca o la nariz, irrigue inmediatamente el área expuesta durante al menos 15 minutos con grandes cantidades de agua. Lave a fondo las áreas afectadas de la piel con agua y jabón.

Dermatitis

Si los pacientes experimentan irritación de la piel después de aplicar LEDAGA, como enrojecimiento, hinchazón, inflamación, picazón, ampollas, ulceración o infecciones secundarias de la piel, indique a los pacientes que discutan con su médico las opciones para los cambios en el plan de tratamiento. La cara, los genitales, el ano o la piel intertriginosa (pliegues o pliegues de la piel) tienen un mayor riesgo de irritación de la piel.

Cánceres de piel no melanoma

Indique a los pacientes que notifiquen a su médico sobre cualquier lesión cutánea nueva y que se sometan a una evaluación periódica de los signos y síntomas del cáncer de piel. Se han notificado cánceres de piel no melanoma en pacientes que reciben el ingrediente activo en LEDAGA. El cáncer de piel no melanoma puede ocurrir en múltiples áreas, incluidas las áreas no tratadas directamente con LEDAGA

Toxicidad embriofetal

Avise a las mujeres sobre el peligro potencial para un feto y evite el embarazo mientras usa LEDAGA

Madres lactantes

Aconseje a las mujeres que suspendan la enfermería debido a la posibilidad de exposición tópica o sistémica a LEDAGA

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

La mechloretamina es un probable carcinógeno en humanos. Hay informes de cáncer de piel no melanoma con el uso de mechloretamina tópica en pacientes. La mechloretamina fue cancerígena en ratones cuando se inyectó por vía intravenosa con cuatro dosis de 2.4 mg / kg (solución al 0.1%) a intervalos de 2 semanas con observaciones de hasta 2 años. Se observó una mayor incidencia de linfomas tímicos y adenomas pulmonares. Pintar mechloretamina en la piel de ratones a una dosis de 4 mg / kg durante períodos de hasta 33 semanas resultó en tumores de células escamosas en 9 de 33 ratones.

La mechloretamina fue genotóxica en múltiples estudios de toxicología genética, que incluyeron mutaciones en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) y aberraciones cromosómicas en células de mamíferos. Se produjeron mutaciones letales dominantes en ratones ICR / Ha Swiss.

Los efectos reproductivos de LEDAGA no se han estudiado; sin embargo, la literatura publicada indica que la fertilidad puede verse afectada por la mechloretamina administrada sistémicamente. La mechloretamina perjudicó la fertilidad en la rata a una dosis diaria de 500 mg / kg por vía intravenosa durante dos semanas. El tratamiento con mechloretamina intravenosa se ha asociado con catamenia retardada, oligomenorrea y amenorrea temporal o permanente.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

Resumen de riesgos

La mechloretamina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Hay informes de casos de niños nacidos con malformaciones en mujeres embarazadas administradas sistémicamente de mechloretamina.

La mechloretamina fue teratogénica en animales después de una sola administración subcutánea. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto.

Datos animales

La mechloretamina causó malformaciones fetales en la rata y el hurón cuando se administró como inyecciones subcutáneas únicas de 1 mg / kg. Otros hallazgos en animales incluyeron embrioletalidad y retraso del crecimiento cuando se administró como una inyección subcutánea única.

Madres lactantes

No se sabe si la mechloretamina se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de exposición tópica o sistémica a LEDAGA a través de la exposición a la piel de la madre, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Un total de 79 pacientes de 65 años o más (31% de la población de ensayos clínicos) fueron tratados con LEDAGA o con el comparador en el ensayo clínico. Cuarenta y cuatro por ciento (44%) de los pacientes de 65 años o más tratados con LEDAGA lograron una respuesta CAILS en comparación con el 66% de los pacientes menores de 65 años. El setenta por ciento (70%) de los pacientes de 65 años o más experimentaron reacciones adversas cutáneas y el 38% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 58% y el 14% en pacientes menores de 65 años, respectivamente. Se observaron diferencias similares en las tasas de interrupción entre subgrupos de edad en el grupo de comparación.

Las siguientes reacciones adversas se describen con mayor detalle en otras secciones:

• Eventos psiquiátricos incluyendo suicidio
• Disminución de peso

Reacciones adversas en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición de 4438 pacientes a LEDAGA 500 mcg una vez al día en cuatro ensayos controlados con placebo de 1 año, dos ensayos controlados con placebo de 6 meses y dos ensayos complementarios de medicamentos de 6 meses. En estos ensayos, 3136 y 1232 pacientes con EPOC estuvieron expuestos a LEDAGA 500 mcg una vez al día durante 6 meses y 1 año, respectivamente.

La población tenía una edad promedio de 64 años (rango 40-91), 73% eran hombres, 92.9% eran caucásicos y tenían EPOC con un volumen espiratorio forzado prebroncodilatador medio en un segundo (FEV₁) de 8.9 a 89.1% predicho. En estos ensayos, el 68.5% de los pacientes tratados con LEDAGA informaron una reacción adversa en comparación con el 65.3% tratados con placebo.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa fue del 14,8% para los pacientes tratados con LEDAGA y del 9,9% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de LEDAGA fueron diarrea (2.4%) y náuseas (1.6%).

Las reacciones adversas graves, consideradas relacionadas con el fármaco o no por los investigadores, que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con LEDAGA incluyen diarrea, fibrilación auricular, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda.

La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas por ≥ 2% de los pacientes en el grupo LEDAGA en 8 ensayos clínicos controlados con EPOC.

Tabla 1: Reacciones adversas informadas por ≥ 2% de los pacientes tratados con LEDAGA 500 mcg al día y mayores que el placebo

Las reacciones adversas que ocurrieron en el grupo LEDAGA con una frecuencia del 1 al 2% donde las tasas excedieron que en el grupo placebo incluyen:

Trastornos gastrointestinales - dolor abdominal, dispepsia, gastritis, vómitos

Infecciones e infestaciones - rinitis, sinusitis, infección del tracto urinario,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo espasmos musculares

Trastornos del sistema nervioso - temblor

Trastornos psiquiátricos - ansiedad, depresión

Experiencia de postmarketing

Las siguientes reacciones adversas se han identificado a partir de informes espontáneos de LEDAGA recibidos en todo el mundo y no se han enumerado en otros lugares. Estas reacciones adversas se han elegido para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de informes o posible conexión causal a LEDAGA. Porque estas reacciones adversas se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a LEDAGA: reacciones de hipersensibilidad que incluyen angioedema, urticaria, y erupción cutánea.

No se proporciona información.

La exposición sistémica fue indetectable después de la administración tópica de LEDAGA a pacientes. Se analizaron muestras de sangre de 16 y 15 pacientes después del tratamiento con LEDAGA (gel de mechloretamina 0.016%) y una formulación idéntica que consiste en mechloretamina 0.032% p / p, respectivamente. Para los pacientes que recibieron mecloretamina al 0.016%, se recolectaron muestras para medir las concentraciones de mechloretamina antes de la dosificación, el día 1 y en la visita del primer mes. Después de la administración tópica de mechloretamina 0.016%, no se observaron concentraciones plasmáticas detectables de mechloretamina en ninguno de los pacientes. Los pacientes que recibieron mecloretamina al 0.032% no tuvieron concentraciones medibles de mechloretamina o media mostaza después de 2, 4 o 6 meses de tratamiento.