Jakavi

Jakavi^® 5 mg comprimidos

Jakavi^® 10 mg comprimidos

Jakavi^® 15 mg comprimidos

Jakavi^® 20 mg comprimidos

Jakavi 5 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 5 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 71,45 mg de lactosa monohidrato.

Jakavi 10 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 10 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 142,90 mg de lactosa monohidrato.

Jakavi 15 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 15 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 214,35 mg de lactosa monohidrato.

Jakavi 20 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 20 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 285.80 mg de lactosa monohidrato.

Tableta.

Jakavi 5 mg comprimidos

Comprimidos redondos curvos de color blanco a casi blanco de aproximadamente 7,5 mm de diámetro con "NVR" grabado en un lado y "L5" grabado en el otro lado.

Jakavi 10 mg comprimidos

Comprimidos redondos curvos de color blanco a casi blanco de aproximadamente 9,3 mm de diámetro con "NVR" grabado en un lado y "L10" grabado en el otro lado.

Jakavi 15 mg comprimidos

Comprimidos ovaloides curvos de color blanco a casi blanco de aproximadamente 15.0 x 7.0 mm con "NVR" grabado en un lado y "L15" grabado en el otro lado.

Jakavi 20 mg comprimidos

Comprimidos alargados de color blanco curvo a casi blanco de aproximadamente 16,5 x 7,4 mm con "NVR" grabado en un lado y "L20" grabado en el otro lado.

Mielofibrosis (MF)

Jakavi está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis posterior a la polititemia vera o trombocitemia mielofibrosis postestificial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.

El tratamiento con Jakavi solo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de medicamentos contra el cáncer.

Se debe realizar un recuento completo de glóbulos, incluido un diferencial de recuento de glóbulos blancos, antes de iniciar la terapia con Jakavi.

El recuento sanguíneo completo, incluido un diferencial de recuento de glóbulos blancos, debe controlarse cada 2-4 semanas hasta que las dosis de Jakavi se estabilicen y luego según esté clínicamente indicado.

Posología

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de ruxolitinib en MF es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100,000 / mm³ y 200,000 / mm³ y 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas de> 200,000 / mm³ La dosis inicial recomendada de ruxolitinib en PV es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Hay información limitada para recomendar una dosis inicial para pacientes con recuentos de plaquetas entre 50,000 / mm³ y <100,000 / mm³ La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día y los pacientes deben ser titulados con precaución.

Modificaciones de dosis

Las dosis pueden valorarse en función de la seguridad y la eficacia. El tratamiento debe suspenderse para recuentos de plaquetas inferiores a 50,000 / mm³ o recuentos absolutos de neutrófilos inferiores a 500 / mm³ En PV, el tratamiento también debe interrumpirse cuando la hemoglobina es inferior a 8 g / dl. Después de la recuperación de los recuentos sanguíneos por encima de estos niveles, la dosificación puede reiniciarse a 5 mg dos veces al día y aumentarse gradualmente en función de un control cuidadoso del recuento completo de glóbulos, incluido un diferencial de recuento de glóbulos blancos.

Se deben considerar las reducciones de dosis si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100,000 / mm³, con el objetivo de evitar interrupciones de dosis para trombocitopenia. En PV, también se deben considerar las reducciones de dosis si la hemoglobina disminuye por debajo de 12 g / dl y se recomienda si disminuye por debajo de 10 g / dl.

Si la eficacia se considera insuficiente y los recuentos sanguíneos son adecuados, las dosis pueden aumentarse en un máximo de 5 mg dos veces al día, hasta la dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

La dosis inicial no debe aumentarse dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y, posteriormente, no con mayor frecuencia que a intervalos de 2 semanas.

La dosis máxima de ruxolitinib es de 25 mg dos veces al día.

Ajuste de dosis con inhibidores concomitantes fuertes de CYP3A4 o fluconazol

Cuando se administra ruxolitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p. Ej. fluconazol) la dosis unitaria de ruxolitinib debe reducirse en aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día. Evite el uso concomitante de ruxolitinib con dosis de fluconazol superiores a 200 mg diarios.

Monitoreo más frecuente (p. Ej. dos veces por semana) de parámetros hematológicos y de signos y síntomas clínicos de reacciones adversas a medicamentos relacionadas con ruxolitinib se recomienda mientras se toman inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se necesita un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min), la dosis inicial recomendada según el recuento de plaquetas para pacientes con MF debe reducirse en aproximadamente un 50% para administrarse dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con insuficiencia renal grave es de 5 mg dos veces al día. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente con respecto a la seguridad y la eficacia durante el tratamiento con ruxolitinib.

Hay datos limitados para determinar las mejores opciones de dosificación para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis. Las simulaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas basadas en los datos disponibles en esta población sugieren que la dosis inicial para pacientes con MF con ESRD en hemodiálisis es una dosis única de 15-20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con 12 horas de diferencia, para ser administrado después de la diálisis y solo el día de la hemodiálisis. Se recomienda una dosis única de 15 mg para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100,000 / mm³ y 200,000 / mm³ Se recomienda una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con 12 horas de diferencia para pacientes con MF con recuento de plaquetas> 200,000 / mm.³ Las dosis posteriores (administración única o dos dosis de 10 mg administradas con 12 horas de diferencia) deben administrarse solo en los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis.

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con ESRD en hemodiálisis es una dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas con 12 horas de diferencia, que se administrará después de la diálisis y solo el día de la hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosis se basan en simulaciones y cualquier modificación de dosis en ESRD debe ir seguida de un cuidadoso monitoreo de la seguridad y la eficacia en pacientes individuales. No hay datos disponibles para dosificar pacientes que se someten a diálisis peritoneal o hemofiltración venosa continua.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática, la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas debe reducirse en aproximadamente un 50% para administrarse dos veces al día. Las dosis posteriores deben ajustarse en función de un cuidadoso monitoreo de la seguridad y la eficacia. Los pacientes diagnosticados con insuficiencia hepática mientras reciben ruxolitinib deben tener recuentos sanguíneos completos, incluyendo un diferencial de recuento de glóbulos blancos, monitoreado al menos cada una o dos semanas durante las primeras 6 semanas después del inicio de la terapia con ruxolitinib y según se indique clínicamente a partir de entonces una vez que su función hepática y sus recuentos sanguíneos se hayan estabilizado. La dosis de ruxolitinib puede ajustarse para reducir el riesgo de citopenia.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales para pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakavi en niños y adolescentes de hasta 18 años. No hay datos disponibles.

Interrupción del tratamiento

El tratamiento puede continuar mientras el riesgo-beneficio siga siendo positivo. Sin embargo, el tratamiento debe suspenderse después de 6 meses si no ha habido una reducción en el tamaño del bazo o una mejora en los síntomas desde el inicio de la terapia.

Se recomienda que, para pacientes que han demostrado cierto grado de mejora clínica, La terapia con ruxolitinib se suspenderá si mantienen un aumento en la longitud del bazo del 40% en comparación con el tamaño basal (aproximadamente equivalente a un aumento del 25% en el volumen del bazo) y ya no tiene una mejora tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.

Método de administración

Jakavi debe tomarse por vía oral, con o sin alimentos.

Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la siguiente dosis prescrita habitual.

Embarazo y lactancia.

Mielosupresión

El tratamiento con Jakavi puede causar reacciones adversas a medicamentos hematológicos, como trombocitopenia, anemia y neutropenia. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo, incluido un diferencial de recuento de glóbulos blancos, antes de iniciar la terapia con Jakavi. El tratamiento debe suspenderse en pacientes con recuento de plaquetas inferior a 50,000 / mm³ o recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 / mm³.

Se ha observado que los pacientes con recuentos bajos de plaquetas (<200,000 / mm³) al comienzo de la terapia es más probable que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento.

La trombocitopenia es generalmente reversible y generalmente se maneja reduciendo la dosis o reteniendo temporalmente a Jakavi. Sin embargo, se pueden requerir transfusiones de plaquetas según esté clínicamente indicado.

Los pacientes que desarrollan anemia pueden requerir transfusiones de sangre. También se pueden considerar modificaciones o interrupción de la dosis para pacientes que desarrollan anemia.

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10.0 g / dl al comienzo del tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar un nivel de hemoglobina inferior a 8.0 g / dl durante el tratamiento en comparación con los pacientes con un nivel de hemoglobina basal más alto (79.3% versus 30.1%). Se recomienda un monitoreo más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas a los medicamentos relacionadas con Jakavi para pacientes con hemoglobina basal inferior a 10.0 g / dl.

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <500) fue generalmente reversible y se manejó reteniendo temporalmente a Jakavi.

Los recuentos sanguíneos completos deben controlarse según esté clínicamente indicado y ajustarse la dosis según sea necesario.

Infecciones

Se han producido infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales y otras oportunistas graves en pacientes tratados con Jakavi. Se debe evaluar al paciente por el riesgo de desarrollar infecciones graves. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes que reciben Jakavi para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de inmediato. El tratamiento con Jakavi no debe iniciarse hasta que se resuelvan las infecciones graves activas.

Se ha informado de tuberculosis en pacientes que reciben Jakavi. Antes de comenzar el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva ("latente"), según las recomendaciones locales. Esto puede incluir historial médico, posible contacto previo con tuberculosis y / o detección adecuada, como rayos X pulmonares, prueba de tuberculina y / o ensayo de liberación de interferón gamma, según corresponda. Se recuerda a los prescriptores el riesgo de resultados falsos negativos de la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

Se han notificado aumentos de la carga viral de la hepatitis B (título de ADN del VHB), con y sin elevaciones asociadas en alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, en pacientes con infecciones crónicas por VHB que toman Jakavi. Se desconoce el efecto de Jakavi sobre la replicación viral en pacientes con infección crónica por VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB deben ser tratados y monitoreados de acuerdo con las pautas clínicas.

Herpes zoster

Los médicos deben educar a los pacientes sobre los primeros signos y síntomas del herpes zoster, informando que el tratamiento debe buscarse lo antes posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha informado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el tratamiento con Jakavi. Los médicos deben estar particularmente alertas a los síntomas que sugieren PML que los pacientes pueden no notar (p. Ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se debe controlar a los pacientes para detectar cualquiera de estos síntomas o signos nuevos o que empeoran, y si se presentan tales síntomas / signos, se debe considerar la derivación a un neurólogo y las medidas de diagnóstico apropiadas para la LMP. Si se sospecha PML, se debe suspender la dosificación adicional hasta que se haya excluido PML.

Cáncer de piel no melanoma

Se han notificado cánceres de piel no melanoma (NMSC), incluidos células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxiurea y NMSC anteriores o lesiones cutáneas premalignas. No se ha establecido una relación causal con ruxolitinib. Se recomienda un examen periódico de la piel para pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Anomalías / elevaciones lipídicas

El tratamiento con Jakavi se ha asociado con aumentos en los parámetros lipídicos, incluido el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Se recomienda monitorizar los lípidos y el tratamiento de la dislipidemia de acuerdo con las guías clínicas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La dosis inicial de Jakavi debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal grave. Para los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis, la dosis inicial para los pacientes con MF debe basarse en el recuento de plaquetas. Dosis posteriores (dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas con 12 horas de diferencia en pacientes con MF; dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas con 12 horas de diferencia en pacientes con PV) debe administrarse solo en días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. Se deben realizar modificaciones de dosis adicionales con un cuidadoso monitoreo de la seguridad y la eficacia.

Insuficiencia hepática

La dosis inicial de Jakavi debe reducirse en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática. Las modificaciones adicionales de la dosis deben basarse en la seguridad y la eficacia del medicamento.

Interacciones

Si Jakavi se va a administrar conjuntamente con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (p. Ej. fluconazol), la dosis unitaria de Jakavi debe reducirse en aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día.

No se ha estudiado el uso concomitante de terapias citorreductoras o factores de crecimiento hematopoyético con Jakavi. Se desconoce la seguridad y la eficacia de estas coadministraciones.

Efectos de retirada

Después de la interrupción o interrupción de Jakavi, los síntomas de MF pueden regresar durante un período de aproximadamente una semana. Ha habido casos de pacientes que descontinuaron Jakavi que sufrieron eventos más severos, particularmente en presencia de enfermedades intercurrentes agudas. No se ha establecido si la interrupción abrupta de Jakavi contribuyó a estos eventos. A menos que se requiera una interrupción abrupta, se puede considerar una disminución gradual de la dosis de Jakavi, aunque la utilidad de la reducción gradual no está probada.

Excipientes

Jakavi contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

Ruxolitinib se elimina a través del metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden dar lugar a una mayor exposición a ruxolitinib.

Interacciones que resultan en la reducción de la dosis de ruxolitinib

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores fuertes de CYP3A4 (como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir / ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

En sujetos sanos, la administración conjunta de ruxolitinib (dosis única de 10 mg) con un inhibidor fuerte de CYP3A4, el ketoconazol, resultó en ruxolitinib C_max y AUC que fueron más altos en 33% y 91%, respectivamente, que con ruxolitinib solo. La vida media se prolongó de 3.7 a 6.0 horas con la administración concurrente de ketoconazol.

Al administrar ruxolitinib con inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis unitaria de ruxolitinib debe reducirse en aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca (p. Ej. dos veces por semana) para citopenias y dosis tituladas según la seguridad y la eficacia.

Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4

Se debe considerar una reducción de la dosis del 50% cuando se usan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p. Ej. fluconazol). Evite el uso concomitante de ruxolitinib con dosis de fluconazol superiores a 200 mg diarios.

Inductores enzimáticos

Inductores de CYP3A4 (como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina (rifampicina), hierba de San Juan (Hypericum perforatum))

Los pacientes deben ser monitoreados de cerca y la dosis ajustada en función de la seguridad y la eficacia.

En sujetos sanos que recibieron ruxolitinib (dosis única de 50 mg) después de la potente rifampicina inductora de CYP3A4 (dosis diaria de 600 mg durante 10 días), el AUC de ruxolitinib fue un 70% más bajo que después de la administración de ruxolitinib solo. La exposición de los metabolitos activos de ruxolitinib no cambió. En general, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib fue similar, lo que sugiere que la inducción de CYP3A4 resultó en un efecto mínimo sobre la farmacodinámica. Sin embargo, esto podría estar relacionado con la alta dosis de ruxolitinib que produce efectos farmacodinámicos cerca de E_max Es posible que en el paciente individual, se necesite un aumento de la dosis de ruxolitinib al iniciar el tratamiento con un inductor enzimático fuerte.

Otras interacciones a considerar que afectan a ruxolitinib

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (como, entre otros, ciprofloxacina, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

En sujetos sanos, la administración conjunta de ruxolitinib (dosis única de 10 mg) con eritromicina 500 mg dos veces al día durante cuatro días resultó en ruxolitinib C_max y AUC que fueron más altos en 8% y 27%, respectivamente, que con ruxolitinib solo.

No se recomienda ajustar la dosis cuando ruxolitinib se administra conjuntamente con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (p. Ej. eritromicina). Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados de cerca por citopenias al iniciar la terapia con un inhibidor moderado de CYP3A4.

Efectos del ruxolitinib sobre otros medicamentos

Sustancias transportadas por glicoproteína P u otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede provocar una mayor exposición sinémica de los sustratos de estos transportadores, como el etexilato de dabigatrán, la ciclosporina, la rosuvastatina y potencialmente la digoxina. Se recomienda la monitorización terapéutica de fármacos (TDM) o la monitorización clínica de la sustancia afectada.

Es posible que la inhibición potencial de P-gp y BCRP en el intestino se pueda minimizar si el tiempo entre administraciones se mantiene separado el mayor tiempo posible.

Factores de crecimiento hematopoyéticos

No se ha estudiado el uso concurrente de factores de crecimiento hematopoyéticos y ruxolitinib. No se sabe si la inhibición de Janus Associated Kinase (JAK) por ruxolitinib reduce la eficacia de los factores de crecimiento hematopoyéticos o si los factores de crecimiento hematopoyético afectan la eficacia de ruxolitinib.

Terapias citorreductoras

No se ha estudiado el uso concomitante de terapias citorreductoras y ruxolitinib. Se desconoce la seguridad y la eficacia de esta administración conjunta.

Un estudio en sujetos sanos indicó que ruxolitinib no inhibió el metabolismo del sustrato oral de CYP3A4 midazolam. Por lo tanto, no se anticipa un aumento en la exposición de los sustratos de CYP3A4 al combinarlos con ruxolitinib. Otro estudio en sujetos sanos indicó que el ruxolitinib no afecta la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel. Por lo tanto, no se anticipa que la eficacia anticonceptiva de esta combinación se verá comprometida por la administración conjunta de ruxolitinib.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Jakavi en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado que el ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición en comparación con la dosis clínica más alta fueron bajos y, por lo tanto, los resultados son de relevancia limitada para los humanos. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Como medida de precaución, el uso de Jakavi durante el embarazo está contraindicado.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Jakavi. En caso de que ocurra un embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se debe realizar una evaluación de riesgo / beneficio de forma individual con un asesoramiento cuidadoso sobre los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia materna

Por lo tanto, Jakavi no debe usarse durante la lactancia y la lactancia debe suspenderse cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si el ruxolitinib y / o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para el niño amamantado. Los datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche.

Fertilidad

No hay datos humanos sobre el efecto de ruxolitinib sobre la fertilidad. En estudios con animales, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad.

Jakavi tiene un efecto sedante nulo o insignificante. Sin embargo, los pacientes que experimentan mareos después de la ingesta de Jakavi deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de seguridad se basó en un total de 982 pacientes (con MF o PV) que recibieron Jakavi en los estudios de fase 2 y 3.

Mielofibrosis

En el período aleatorizado de los dos estudios fundamentales, COMFORT-I y COMFORT-II, la mediana de duración de la exposición a Jakavi fue de 10,8 meses (rango 0,3 a 23,5 meses). La mayoría de los pacientes (68,4%) fueron tratados durante al menos 9 meses. De 301 pacientes, 111 (36.9%) tenían un recuento basal de plaquetas de entre 100,000 / mm³ y 200,000 / mm³ y 190 (63.1%) tenían un recuento basal de plaquetas de> 200,000 / mm³.

En estos estudios clínicos, se observó la interrupción debido a eventos adversos, independientemente de la causalidad, en el 11,3% de los pacientes.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas con mayor frecuencia fueron trombocitopenia y anemia.

Las reacciones adversas a medicamentos hematológicos (cualquier criterio de terminología común para eventos adversos [CTCAE] grado) incluyeron anemia (82.4%), trombocitopenia (69.8%) y neutropenia (16.6%).

La anemia, la trombocitopenia y la neutropenia son efectos relacionados con la dosis.

Las tres reacciones adversas a medicamentos no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (21.3%), mareos (15.3%) y dolor de cabeza (14.0%).

Las tres anormalidades de laboratorio no hematológicas más frecuentes fueron la alanina aminotransferasa elevada (27.2%), la aspartato aminotransferasa elevada (19.9%) y la hipercolesterolemia (16.9%). En los estudios clínicos de fase 3 en MF, no se observó hipercolesterolemia de grado 3 o 4 de CTCAE, aspartato aminotransferasa elevada ni alanina aminotransferasa elevada de grado 4 de CTCAE.

Seguridad a largo plazo:

Los datos de seguridad a largo plazo de dos estudios fundamentales de fase 3 evaluaron a 457 pacientes con MF que fueron tratados con ruxolitinib, incluidos los pacientes inicialmente asignados al azar a ruxolitinib (n = 301; exposición 0.3-68.1 meses, mediana de exposición 33,4 meses) y pacientes que recibieron ruxolitinib después de cruzar de los tratamientos de control (n = 156; exposición: 0.5-59.8 meses, mediana de exposición 25.0 meses). La frecuencia acumulada de eventos adversos en estos estudios aumentó proporcionalmente al aumento en el tiempo de seguimiento. Con estos datos actualizados, se observó la interrupción de la terapia debido a eventos adversos en el 27,4% de los pacientes tratados con ruxolitinib.

Policitemia vera

La seguridad de Jakavi se evaluó en 184 pacientes con PV en dos estudios abiertos, aleatorizados y controlados, el estudio de RESPUESTA de fase 3 y el estudio de RESPUESTA 2 de fase 3b. Las reacciones adversas a los medicamentos que se enumeran a continuación reflejan el período de estudio aleatorizado (hasta la semana 32 por RESPUESTA y hasta la semana 28 por RESPUESTA 2) con exposición equivalente a ruxolitinib y Mejor terapia disponible (MTD). La mediana de duración de la exposición a Jakavi durante los períodos de estudio aleatorizados fue de 7,85 meses (rango 0,03 a 7,85 meses).

La interrupción debido a eventos adversos, independientemente de la causalidad, se observó en el 2.2% de los pacientes.

Las reacciones adversas hematológicas (cualquier grado CTCAE) incluyeron anemia (40.8%) y trombocitopenia (16.8%). Anemia o trombocitopenia CTCAE grado 3 y 4 se informaron en 1.1% o 3.3% respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron mareos (9,2%), estreñimiento (8,7%) e hipertensión (6,5%).

Las tres anormalidades de laboratorio no hematológicas más frecuentes (cualquier grado CTCAE) identificadas como reacciones adversas fueron aspartato aminotransferasa (26.1%), alanina aminotransferasa elevada (22.3%) e hipercolesterolemia (20.7%). Todos estos fueron CTCAE grado 1 y 2 con la excepción de un evento de alanina aminotransferasa elevada CTCAE grado 3.

La seguridad a largo plazo se evaluó utilizando datos de dos estudios de fase 3, incluidos datos de pacientes inicialmente asignados al azar a ruxolitinib (n = 184; exposición 0.03 a 43.5 meses, mediana de exposición 18,9 meses) y pacientes que recibieron ruxolitinib después de cruzar de los tratamientos de control (n = 149; exposición: 0.2 a 33.5 meses, mediana de exposición 12.0 meses): Con mayor exposición, La frecuencia acumulada de eventos adversos aumentó pero no surgieron nuevos hallazgos de seguridad. Cuando se ajustó por exposición, las tasas de eventos adversos fueron generalmente comparables con las observadas durante los períodos comparativos de los estudios aleatorios.

Lista tabulada de reacciones adversas a medicamentos de estudios clínicos

En el programa de estudio clínico, la gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos se evaluó en función de CTCAE, definiendo el grado 1 = leve, el grado 2 = moderado, el grado 3 = severo y el grado 4 = potencialmente mortal.

Las reacciones adversas a medicamentos de los estudios clínicos (Tabla 1) se enumeran por clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de órgano del sistema, las reacciones adversas a los medicamentos se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al fármaco se basa en la siguiente convención: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a <1/10); poco frecuentes (> 1 / 1,000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000); muy raro (0.

Tabla 1 Categoría de frecuencia de reacciones adversas a medicamentos informadas en los estudios de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPUESTA, RESPUESTA 2)

Tras la interrupción, los pacientes con MF pueden experimentar un retorno de los síntomas de MF, como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En estudios clínicos en MF, la puntuación total de síntomas para los síntomas de MF volvió gradualmente al valor basal dentro de los 7 días posteriores a la interrupción de la dosis.

Descripción de reacciones adversas a medicamentos seleccionadas

Anemia

En los estudios clínicos de fase 3 en MF, el tiempo medio hasta el inicio de la primera anemia CTCAE grado 2 o superior fue de 1,5 meses. Un paciente (0.3%) interrumpió el tratamiento debido a la anemia.

En pacientes que recibieron ruxolitinib, las disminuciones medias en la hemoglobina alcanzaron un punto más bajo de aproximadamente 10 g / litro por debajo del valor inicial después de 8 a 12 semanas de tratamiento y luego se recuperaron gradualmente para alcanzar un nuevo estado estable que estaba aproximadamente a 5 g / litro por debajo del valor inicial. Este patrón se observó en pacientes independientemente de si habían recibido transfusión durante la terapia.

En el estudio aleatorizado, controlado con placebo, COMFORT-I, el 60,6% de los pacientes con MF tratados con Jakavi y el 37,7% de los pacientes con MF tratados con placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. En el estudio COMFORT-II, la tasa de transfusiones de glóbulos rojos empaquetados fue del 53,4% en el brazo de Jakavi y del 41,1% en el mejor brazo de terapia disponible.

En el período aleatorizado de los estudios fundamentales, la anemia fue menos frecuente en pacientes con PV que en pacientes con MF (40.8% versus 82.4%). En la población de PV, los eventos de grado 3 y 4 de CTCAE se informaron en 2.7%, mientras que en los pacientes con MF la frecuencia fue de 42.56%.

Trombocitopenia

En los estudios clínicos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron trombocitopenia de grado 3 o 4, el tiempo medio de inicio fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con reducción de dosis o interrupción de la dosis. La mediana del tiempo hasta la recuperación de recuentos de plaquetas por encima de 50,000 / mm³ fueron 14 días. Durante el período aleatorizado, se administraron transfusiones de plaquetas al 4,7% de los pacientes que recibieron ruxolitinib y al 4,0% de los pacientes que recibieron regímenes de control. La interrupción del tratamiento debido a la trombocitopenia ocurrió en el 0.7% de los pacientes que recibieron ruxolitinib y el 0.9% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Pacientes con un recuento de plaquetas de 100.000 / mm³ a 200,000 / mm³ antes de comenzar, el ruxolitinib tenía una frecuencia más alta de trombocitopenia de grado 3 o 4 en comparación con los pacientes con recuento de plaquetas> 200,000 / mm³ (64,2% versus 38,5%).

En el período aleatorizado de los estudios fundamentales, la tasa de pacientes que experimentaron trombocitopenia fue menor en pacientes con PV (16.8%) en comparación con pacientes con MF (69.8%). La frecuencia de severidad (es decir. Trombocitopenia de grado 3 y 4 de CTCAE fue menor en pacientes con PV (2.7%) que en pacientes con MF (11.6%).

Neutropenia

En los estudios clínicos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron neutropenia de grado 3 o 4, la mediana del tiempo de inicio fue de 12 semanas. Durante el período aleatorizado, se informaron dosis retenidas o reducciones debido a neutropenia en el 1.0% de los pacientes, y el 0.3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la neutropenia.

En el período aleatorizado del estudio fundamental en pacientes con PV, se informó neutropenia en tres pacientes (1.6%) de los cuales un paciente desarrolló neutropenia CTCAE grado 4.

Sangrado

En la fase 3, se informaron estudios fundamentales en eventos de sangrado MF (incluidos intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos de sangrado) en el 32,6% de los pacientes expuestos a ruxolitinib y el 23,2% de los pacientes expuestos a los tratamientos de referencia (placebo o mejor terapia disponible). La frecuencia de los eventos de grado 3-4 fue similar para los pacientes tratados con ruxolitinib o tratamientos de referencia (4.7% versus 3.1%). La mayoría de los pacientes con eventos hemorrágicos durante el tratamiento informaron hematomas (65,3%). Los eventos de hematomas se informaron con mayor frecuencia en pacientes que tomaron ruxolitinib en comparación con los tratamientos de referencia (21.3% versus 11.6%). Se notificó hemorragia intracraneal en el 1% de los pacientes expuestos a ruxolitinib y el 0,9% expuestos a tratamientos de referencia. Se informó hemorragia gastrointestinal en el 5.0% de los pacientes expuestos a ruxolitinib en comparación con el 3.1% expuesto a tratamientos de referencia. Se informaron otros eventos hemorrágicos (incluidos eventos como epistaxis, hemorragia posprocesal y hematuria) en el 13,3% de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 10,3% tratados con tratamientos de referencia.

En el período comparativo de los estudios de fase 3 en pacientes con PV, eventos hemorrágicos (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, moretones y otros eventos hemorrágicos) se informaron en el 16,8% de los pacientes tratados con ruxolitinib, 15.3% de los pacientes que reciben la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSA y 12.0% de los pacientes que reciben la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSE 2. Se informaron moretones en el 10.3% de los pacientes tratados con ruxolitinib, el 8.1% de los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSA y el 2.7% de los pacientes que recibieron la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSA 2. No se informaron hemorragias intracraneales ni hemorragias gastrointestinales en pacientes que recibieron ruxolitinib. Un paciente tratado con ruxolitinib experimentó un evento de sangrado de grado 3 (sangrado postprocedural); no se informó sangrado de grado 4. Se informaron otros eventos hemorrágicos (incluidos eventos como epistaxis, hemorragia posprocesal, hemorragia gingival) en el 8,7% de los pacientes tratados con ruxolitinib, el 6,3% de los pacientes tratados con la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSE y el 6,7% de los pacientes tratados con la mejor terapia disponible en el estudio RESPONSA 2.

Infecciones

En los estudios fundamentales de fase 3 en MF, se informó infección del tracto urinario de grado 3 o 4 en el 1.0% de los pacientes, herpes zoster en el 4.3% y tuberculosis en el 1.0%. En los estudios clínicos de fase 3, se informó sepsis en el 3,0% de los pacientes. Un seguimiento extendido de los pacientes tratados con ruxolitinib no mostró tendencias hacia un aumento en la tasa de sepsis a lo largo del tiempo.

En el período aleatorizado del estudio fundamental en pacientes con PV, se informó una (0.5%) CTCAE grado 3 y ninguna infección del tracto urinario grado 4. La tasa de herpes zoster fue similar en pacientes con PV (4.3%) y pacientes con MF (4.0%). Hubo un informe de neuralgia posherpética de CTCAE grado 3 entre los pacientes con PV.

Aumento de la presión arterial sistólica

En los estudios clínicos fundamentales de la fase 3 en MF, se registró un aumento en la presión arterial sistólica de 20 mmHg o más desde el inicio en el 31.5% de los pacientes en al menos una visita en comparación con el 19.5% de los pacientes tratados con control. En COMFORT-I (pacientes con MF), el aumento medio desde el inicio en la presión arterial sistólica fue de 0-2 mmHg en ruxolitinib versus una disminución de 2-5 mmHg en el brazo placebo. En COMFORT-II, los valores medios mostraron poca diferencia entre los pacientes con MF tratados con ruxolitinib y los tratados con control.

En el período aleatorizado del estudio fundamental en pacientes con PV, la presión arterial sistólica media aumentó en 0,65 mmHg en el brazo de ruxolitinib frente a una disminución de 2 mmHg en el brazo de BAT.

Informe de sospechas de reacciones adversas

Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Esquema de la Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

No se conoce antídoto para sobredosis con Jakavi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg con tolerabilidad aguda aceptable. Las dosis repetidas más altas de lo recomendado se asocian con una mayor mielosupresión que incluye leucopenia, anemia y trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación de ruxolitinib.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01XE18

Mecanismo de acción

Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las JAK1 y JAK2 de Janus Associated Kinases (JAK) (IC₅₀ valores de 3.3 nM y 2.8 nM para enzimas JAK1 y JAK2, respectivamente). Estos median la señalización de una serie de citocinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y la función inmune.

MF y PV son neoplasias mieloproliferativas que se sabe que están asociadas con la señalización disregulada JAK1 y JAK2. Se cree que la base para la desregulación incluye altos niveles de citocinas circulantes que activan la vía JAK-STAT, mutaciones de ganancia de función como JAK2V617F y silenciamiento de mecanismos reguladores negativos. Los pacientes con MF exhiben señalización JAK desregulada independientemente del estado de mutación JAK2V617F. Las mutaciones activadoras en JAK2 (V617F o exón 12) se encuentran en> 95% de los pacientes con PV.

Ruxolitinib inhibe la señalización de JAK-STAT y la proliferación celular de modelos celulares dependientes de citocinas de neoplasias hematológicas, así como de células Ba / F3 que se vuelven independientes de la citocina al expresar la proteína mutada JAK2V617F, con IC₅₀ desde 80-320 nM .

Efectos farmacodinámicos

Ruxolitinib inhibe la fosforilación STAT3 inducida por citocinas en sangre completa de sujetos sanos, pacientes con MF y pacientes con PV. Ruxolitinib resultó en una inhibición máxima de la fosforilación STAT3 2 horas después de la dosificación, que volvió a estar cerca del valor inicial en 8 horas tanto en sujetos sanos como en pacientes con MF, lo que indica que no hay acumulación de metabolitos principales o activos.

Las elevaciones basales en los marcadores inflamatorios asociados con síntomas constitucionales como TNFÎ ±, IL-6 y CRP en sujetos con MF disminuyeron después del tratamiento con ruxolitinib. Los pacientes con MF no se volvieron refractarios a los efectos farmacodinámicos del tratamiento con ruxolitinib a lo largo del tiempo. Del mismo modo, los pacientes con PV también presentaron elevaciones basales en los marcadores inflamatorios y estos marcadores disminuyeron después del tratamiento con ruxolitinib.

En un estudio exhaustivo de QT en sujetos sanos, no hubo indicios de un efecto de prolongación de QT / QTc de ruxolitinib en dosis únicas hasta una dosis supraterapéutica de 200 mg, lo que indica que el ruxolitinib no tiene ningún efecto sobre la repolarización cardíaca.

Eficacia clínica y seguridad

Mielofibrosis

Se realizaron dos estudios aleatorios de fase 3 (COMFORT-I y COMFORT-II) en pacientes con MF (MF primaria, post-polititemia vera MF o trombocitemia postesencial MF). En ambos estudios, los pacientes tenían esplenomegalia palpable al menos 5 cm por debajo del margen costal y la categoría de riesgo de riesgo intermedio-2 o alto según los Criterios de consenso del Grupo de trabajo internacional (GTI). La dosis inicial de Jakavi se basó en el recuento de plaquetas.

COMODIDAD: I fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 309 pacientes que fueron refractarios o no fueron candidatos para la terapia disponible. El criterio de valoración principal de eficacia fue la proporción de sujetos que lograron una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 24, según lo medido por imágenes de resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (TC).

Los puntos finales secundarios incluyeron la duración del mantenimiento de una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo, proporción de pacientes que tuvieron una reducción> 50% en la puntuación total de síntomas, cambios en las puntuaciones totales de los síntomas desde el inicio hasta la semana 24, medido por el formulario de evaluación del síntoma MF modificado (MFSAF) diario v2.0, y supervivencia general.

COMFORT-II fue un estudio abierto y aleatorizado en 219 pacientes. Los pacientes fueron asignados al azar 2: 1 a ruxolitinib versus la mejor terapia disponible. En el mejor brazo de terapia disponible, el 47% de los pacientes recibieron hidroxiurea y el 16% de los pacientes recibieron glucocorticoides. El criterio de valoración primario de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 48, medida por resonancia magnética o TC

Los puntos finales secundarios incluyeron la proporción de pacientes que lograron una reducción> 35% del volumen del bazo desde el inicio en la semana 24 y la duración del mantenimiento de una reducción> 35% del volumen basal del bazo.

En COMFORT-I y COMFORT-II, la demografía basal del paciente y las características de la enfermedad fueron comparables entre los brazos de tratamiento.

Tabla 2 Porcentaje de pacientes con una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo en la semana 24 en COMFORT-I y en la semana 48 en COMFORT-II (ITT)

Una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo Jakavi logró una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo (Tabla 2) independientemente de la presencia o ausencia de la mutación JAK2V617F o el subtipo de enfermedad (MF primaria, post-politiemia vera MF, post-esencial trombocitemia MF).

Tabla 3 Porcentaje de pacientes con una reducción> 35% desde el inicio en el volumen del bazo por estado de mutación JAK (conjunto de seguridad)

La probabilidad de mantener la respuesta del bazo (> 35% de reducción) en Jakavi durante al menos 24 semanas fue del 89% en COMFORT-I y del 87% en COMFORT-II; El 52% mantuvo las respuestas del bazo durante al menos 48 semanas en COMFORT-II

En COMFORT-I, 45.9% de los sujetos en el grupo Jakavi lograron una mejora> 50% desde el inicio en la puntuación total de síntomas de la semana 24 (medida usando el diario MFSAF v2.0), en comparación con 5.3% en el grupo placebo (p <0.0001 usando chi- prueba cuadrada). El cambio medio en el estado de salud global en la semana 24, medido por EORTC QLQ C30 fue de +12.3 para Jakavi y -3.4 para placebo (p <0.0001).

En COMFORT-I, después de un seguimiento medio de 34,3 meses, la tasa de mortalidad en pacientes asignados al azar al brazo de ruxolitinib fue del 27,1% frente al 35,1% en pacientes asignados al azar a placebo; HR 0.687; IC del 95%: 0.459-1.029; p = 0.0668.

En COMFORT-I, después de un seguimiento medio de 61,7 meses, la tasa de mortalidad en pacientes asignados al azar al brazo de ruxolitinib fue del 44,5% (69 de 155 pacientes) frente al 53,2% (82 de 154) en pacientes asignados al azar a placebo. Hubo una reducción del 31% en el riesgo de muerte en el brazo de ruxolitinib en comparación con el placebo (HR 0.69; IC del 95% 0.50-0.96; p = 0.025).

En COMFORT-II, después de un seguimiento medio de 34,7 meses, la tasa de mortalidad en pacientes asignados al azar a ruxolitinib fue del 19,9% frente al 30,1% en pacientes asignados al azar al mejor tratamiento disponible (MTD); HR 0,48; IC del 95%: 0,28-0,85; p = 0,09. En ambos estudios, las tasas de mortalidad más bajas observadas en el brazo de ruxolitinib fueron impulsadas predominantemente por los resultados obtenidos en los subgrupos de trombocitemia vera posterior a la policitemia y trombocitemia postestificial.

En COMFORT-II, después de un seguimiento medio de 55,9 meses, la tasa de mortalidad en pacientes asignados al azar al brazo de ruxolitinib fue del 40,4% (59 de 146 pacientes) frente al 47,9% (35 de 73 pacientes) en pacientes asignados al azar a la mejor terapia disponible (BAT) . Hubo una reducción del 33% en el riesgo de muerte en el brazo de ruxolitinib en comparación con el brazo de MTD (HR 0.67; IC del 95% 0.44-1.02; p = 0.062).

Policitemia vera

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto y controlado activo de fase 3 (RESPONSE) en 222 pacientes con PV resistentes o intolerantes a la hidroxiurea definidos en base a los criterios publicados del grupo de trabajo internacional europeo LeukemiaNet (ELN). 110 pacientes fueron asignados al azar al brazo de ruxolitinib y 112 pacientes al brazo de MTD. La dosis inicial de Jakavi fue de 10 mg dos veces al día. Luego se ajustaron las dosis en pacientes individuales en función de la tolerabilidad y la eficacia con una dosis máxima de 25 mg dos veces al día. BAT fue seleccionado por el investigador paciente por paciente e incluyó hidroxiurea (59.5%), interferón / interferón pegilado (11.7%), anagrelida (7.2%), pipobromano (1.8%) y observación (15.3%).

La demografía basal y las características de la enfermedad fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad fue de 60 años (rango 33 a 90 años). Los pacientes en el brazo de ruxolitinib tuvieron diagnóstico de PV durante una mediana de 8,2 años y previamente recibieron hidroxiurea durante una mediana de aproximadamente 3 años. La mayoría de los pacientes (> 80%) habían recibido al menos dos flebotomías en las últimas 24 semanas antes del examen. Faltan datos comparativos sobre la supervivencia a largo plazo y la incidencia de complicaciones de la enfermedad.

El criterio de valoración compuesto primario fue la proporción de pacientes que lograron tanto la ausencia de elegibilidad para flebotomía (control HCT) como una reducción> 35% en el volumen del bazo desde el inicio en la semana 32. La elegibilidad para flebotomía se definió como un HCT confirmado de> 45%, es decir. al menos 3 puntos porcentuales más que el HCT obtenido al inicio del estudio o un HCT confirmado de> 48%, dependiendo de cuál fue menor. Los puntos finales secundarios clave incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario y permanecieron libres de progresión en la semana 48, así como la proporción de pacientes que lograron la remisión hematológica completa en la semana 32.

El estudio cumplió su objetivo principal y una mayor proporción de pacientes en el grupo Jakavi logró el criterio de valoración compuesto primario y cada uno de sus componentes individuales. Significativamente, más pacientes tratados con Jakavi (23%) lograron una respuesta primaria (p <0,0001) en comparación con BAT (0.9%). El control de hematocrito se logró en el 60% de los pacientes en el brazo de Jakavi en comparación con el 18.8% en el brazo de MTD y se logró una reducción> 35% en el volumen del bazo en el 40% de los pacientes en el brazo de Jakavi en comparación con el 0.9% en el brazo de MTD (Figura 1).

Ambos puntos finales secundarios clave también se cumplieron. La proporción de pacientes que lograron una remisión hematológica completa fue del 23,6% en Jakavi en comparación con el 8,0% en MTD (p = 0,0013) y la proporción de pacientes que lograron una respuesta primaria duradera en la semana 48 fue del 20% en Jakavi y del 0,9% en MTD (p <0,001).

Figura 1 Pacientes que alcanzan el punto final primario y los componentes del punto final primario en la semana 32

La carga del síntoma se evaluó utilizando el diario electrónico del paciente con puntaje total de síntomas (TSS) MPN-SAF, que consistió en 14 preguntas. En la semana 32, el 49% y el 64% de los pacientes tratados con ruxolitinib lograron una reducción> 50% en TSS-14 y TSS-5, respectivamente, en comparación con solo el 5% y el 11% de los pacientes con MTD

La percepción del beneficio del tratamiento se midió mediante el cuestionario de Impresión Global del Cambio del Paciente (PGIC). El 66% de los pacientes tratados con ruxolitinib en comparación con el 19% tratados con MTD informaron una mejoría ya cuatro semanas después de comenzar el tratamiento. La mejora en la percepción del beneficio del tratamiento también fue mayor en pacientes tratados con ruxolitinib en la semana 32 (78% versus 33%).

Se realizaron análisis adicionales del estudio RESPONSA para evaluar la durabilidad de la respuesta en la semana 80 solo en el brazo de Jakavi. En este brazo, el 83% de los pacientes todavía estaban en tratamiento en el momento del corte de datos de la semana 80. De los pacientes que lograron una respuesta primaria en la semana 32, el 80% mantuvo su respuesta durante al menos 48 semanas después de la respuesta inicial.

Se realizó un segundo estudio aleatorizado, abierto, controlado activo de fase 3b (RESPONSE 2) en 149 pacientes con PV que eran resistentes o intolerantes a la hidroxiurea pero sin esplenomegalia palpable. Se cumplió el criterio de valoración primario definido como la proporción de pacientes que alcanzaron el control de HCT (ausencia de elegibilidad para flebotomía) en la semana 28 (62.2% en el brazo de Jakavi versus 18.7% en el brazo de BAT). También se cumplió el criterio de valoración secundario clave definido como la proporción de pacientes que lograron la remisión hematológica completa en la semana 28 (23.0% en el brazo de Jakavi versus 5.3% en el brazo de MTD).

Población pediátrica

Absorción

Ruxolitinib es un compuesto de clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con alta permeabilidad, alta solubilidad y características de disolución rápida. En estudios clínicos, el ruxolitinib se absorbe rápidamente después de la administración oral con una concentración plasmática máxima (C_max) logró aproximadamente 1 hora después de la dosis. Según un estudio de balance de masa humana, la absorción oral de ruxolitinib, como ruxolitinib o metabolitos formados en primer paso, es del 95% o más. Ruxolitinib medio C_max y la exposición total (AUC) aumentó proporcionalmente en un rango de dosis única de 5-200 mg. No hubo cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración con una comida rica en grasas. La media C_max disminuyó moderadamente (24%) mientras que el AUC promedio casi no cambió (aumento del 4%) al dosificar con una comida rica en grasas.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 75 litros en pacientes con MF y PV. A concentraciones clínicamente relevantes de ruxolitinib, unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente el 97%, principalmente a la albúmina. Un estudio de autorradiografía de todo el cuerpo en ratas ha demostrado que el ruxolitinib no penetra en la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Ruxolitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 (> 50%), con una contribución adicional de CYP2C9. El compuesto original es la entidad predominante en el plasma humano, representando aproximadamente el 60% del material relacionado con el fármaco en circulación. Dos metabolitos principales y activos están presentes en el plasma, lo que representa el 25% y el 11% del AUC original. Estos metabolitos tienen de la mitad a una quinta parte de la actividad farmacológica principal relacionada con JAK. La suma total de todos los metabolitos activos contribuye al 18% de la farmacodinámica general de ruxolitinib. A concentraciones clínicamente relevantes, ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 y no es un potente inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 en base a in vitro estudios. In vitro los datos indican que ruxolitinib puede inhibir P-gp y BCRP

Eliminación

Ruxolitinib se elimina principalmente a través del metabolismo. La vida media de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas. Después de una dosis oral única de [¹⁴Ruxolitinib marcado con C] en sujetos adultos sanos, la eliminación fue predominantemente a través del metabolismo, con 74% de radiactividad excretada en la orina y 22% a través de las heces. La sustancia original no modificada representó menos del 1% de la radiactividad total excretada.

Linealidad / no linealidad

La proporcionalidad de la dosis se demostró en los estudios de dosis única y múltiple.

Especial poblaciones

Efectos de edad, género o raza

Según los estudios en sujetos sanos, no se observaron diferencias relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib con respecto al género y la raza. En una evaluación farmacocinética de la población en pacientes con MF, no se observó relación entre el aclaramiento oral y la edad o raza del paciente. El aclaramiento oral previsto fue de 17,7 l / h en mujeres y de 22,1 l / h en hombres, con una variabilidad entre sujetos del 39% en pacientes con MF. El aclaramiento fue de 12.7 l / h en pacientes con PV, con una variabilidad entre sujetos del 42% y no se observó relación entre el aclaramiento oral y el sexo, la edad o la raza del paciente, según una evaluación farmacocinética de la población en pacientes con PV.

Población pediátrica

Insuficiencia renal

La función renal se determinó utilizando tanto la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) como la creatinina urinaria. Después de una dosis única de ruxolitinib de 25 mg, la exposición a ruxolitinib fue similar en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal y en aquellos con función renal normal. Sin embargo, los valores plasmáticos de AUC de los metabolitos de ruxolitinib tendieron a aumentar con el aumento de la gravedad de la insuficiencia renal, y aumentaron notablemente en los sujetos con insuficiencia renal grave. Se desconoce si el aumento de la exposición a metabolitos es un problema de seguridad. Se recomienda una modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave y enfermedad renal en etapa terminal. La dosificación solo en días de diálisis reduce la exposición al metabolito, pero también el efecto farmacodinámico, especialmente en los días entre diálisis.

Insuficiencia hepática

Después de una dosis única de ruxolitinib de 25 mg en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, el AUC medio para ruxolitinib aumentó en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave en un 87%, 28% y 65%, respectivamente, en comparación con pacientes con insuficiencia hepática normal. No hubo una relación clara entre el AUC y el grado de insuficiencia hepática según las puntuaciones de Child-Pugh. La vida media de eliminación terminal se prolongó en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los controles saludables (4.1-5.0 horas versus 2.8 horas). Se recomienda una reducción de la dosis de aproximadamente el 50% para pacientes con insuficiencia hepática.

Ruxolitinib se ha evaluado en farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y estudios de toxicidad reproductiva y en un estudio de carcinogenicidad. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de ruxolitinib en estudios de dosis repetidas incluyen médula ósea, sangre periférica y tejidos linfoides. Se observaron infecciones generalmente asociadas con la inmunosupresión en perros. Se observaron disminuciones adversas en la presión arterial junto con aumentos en la frecuencia cardíaca en un estudio de telemetría canina, y se observó una disminución adversa en el volumen diminuto en un estudio respiratorio en ratas. Los márgenes (basados en C no unido_max) en el nivel no adverso en los estudios de perros y ratas fueron 15.7 veces y 10.4 veces mayores, respectivamente, que la dosis máxima recomendada por humanos de 25 mg dos veces al día. No se observaron efectos en una evaluación de los efectos neurofarmacológicos de ruxolitinib.

Ruxolitinib disminuyó el peso fetal y aumentó la pérdida posterior a la implantación en estudios con animales. No hubo evidencia de un efecto teratogénico en ratas y conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición en comparación con la dosis clínica más alta fueron bajos y, por lo tanto, los resultados son de relevancia limitada para los humanos. No se observaron efectos sobre la fertilidad. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal, se observó un período de gestación ligeramente prolongado, un número reducido de sitios de implantación y un número reducido de cachorros entregados. En los cachorros, se observó una disminución de los pesos corporales iniciales medios y un período corto de disminución del aumento de peso corporal medio. En ratas lactantes, ruxolitinib y / o sus metabolitos se excretaron en la leche con una concentración 13 veces mayor que la concentración plasmática materna. Ruxolitinib no fue mutagénico ni clastogénico. Ruxolitinib no fue cancerígeno en el modelo de ratón transgénico Tg.rasH2.

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Almidón glicolato de sodio (Tipo A)

Povidona K30

Hidroxipropilcelulosa 300 a 600 cps

Lactosa monohidrato

No aplica.

3 años

No conservar a temperatura superior a 30 ° C

Blísteres de PVC / PCTFE / aluminio que contienen 14 o 56 tabletas o envases múltiples que contienen 168 (3 envases de 56) tabletas.

No todos los tamaños o tipos de paquetes pueden comercializarse.

No hay requisitos especiales.

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

Jakavi 5 mg comprimidos

EU / 1/12/773 / 004-006

Jakavi 10 mg comprimidos

EU / 1/12/773 / 014-016

Jakavi 15 mg comprimidos

EU / 1/12/773 / 007-009

Jakavi 20 mg comprimidos

EU / 1/12/773 / 010-012

Fecha de la primera autorización: 23 de agosto de 2012

Fecha de la última renovación:

01 de diciembre de 2017