Galdar

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo positivo en el receptor hormonal temprano.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar de tamoxifeno durante 5 años.

- Primer tratamiento en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas.

- Cáncer de seno avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad en mujeres con estado endocrino posmenopáusico natural o inducido artificialmente que previamente han sido tratadas con antiestrogenos.

- Tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER-2 negativo con receptor hormonal positivo, en el que la quimioterapia no es adecuada y no está indicada la cirugía inmediata.

No se ha establecido la eficacia en pacientes con cáncer de mama negativo con receptor hormonal.

- Tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo positivo en el receptor hormonal temprano.

- Tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama invasivo dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas que han recibido terapia adyuvante estándar de tamoxifeno durante 5 años.

- Primer tratamiento en mujeres posmenopáusicas con hormona - en cáncer de mama avanzado.

- Cáncer de seno avanzado después de una recaída o progresión de la enfermedad en mujeres con estado endocrino posmenopáusico natural o inducido artificialmente que previamente han sido tratadas con antiestrogenos.

- Tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER-2 negativo con receptor hormonal positivo, en el que la quimioterapia no es adecuada y no está indicada la cirugía inmediata.

No se ha establecido la eficacia en pacientes con cáncer de mama negativo con receptor hormonal.

Posología

Adultos y ancianos

La dosis recomendada de Galdar es de 2.5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis en los ancianos.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Galdar debe continuar hasta que el tumor progrese.

En el entorno adyuvante y adyuvante expandido, el tratamiento con Galdar debe continuar durante 5 años o hasta que el tumor recaiga, lo que sea el primero.

Un plan de tratamiento secuencial (Galdar 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) también podría considerarse para el reclutamiento adyuvante.

En el entorno neoadjuvant, el tratamiento con Galdar podría continuar durante 4 a 8 meses para lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta es insuficiente, se debe suspender el tratamiento con Galdar y planificar la cirugía y / u otras opciones de tratamiento discutidas con el paciente.

Población pediátrica

Galdar no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Galdar en niños y adolescentes de hasta 17 años. Hay datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Galdar en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina> 10 ml / min. En insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina de menos de 10 ml / min, no hay datos suficientes.

disfunción hepática

No se requiere ajuste de dosis de Galdar en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). No hay datos suficientes para pacientes con disfunción hepática grave. Los pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) deben ser monitoreados de cerca.

Método de aplicación

Galdar debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis omitida tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la próxima dosis (dentro de las 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida y el paciente debe volver a su horario regular de dosificación. Las dosis no deben duplicarse porque se observó una desproporcionalidad de la exposición sistémica a dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2.5 mg.

Posología

Adultos y ancianos

La dosis recomendada de Galdar es de 2.5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis en los ancianos.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico, el tratamiento con Galdar debe continuar hasta que el tumor progrese.

En el entorno adyuvante y adyuvante expandido, el tratamiento con Galdar debe continuar durante 5 años o hasta que el tumor recaiga, lo que sea el primero.

También se podría considerar un plan de tratamiento secuencial (letrozol 2 años seguido de tamoxifeno 3 años) para el reclutamiento adyuvante.

En el entorno neoadjuvant, el tratamiento con Galdar podría continuar durante 4 a 8 meses para lograr una reducción óptima del tumor. Si la respuesta es insuficiente, se debe suspender el tratamiento con Galdar y planificar la cirugía y / u otras opciones de tratamiento discutidas con el paciente.

Población pediátrica

Galdar no está recomendado para uso en niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Galdar en niños y adolescentes de hasta 17 años. Hay datos limitados y no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Galdar en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina> 10 ml / min. En insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina de menos de 10 ml / min, no hay datos suficientes.

disfunción hepática

No se requiere ajuste de dosis de Galdar en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A o B). No hay datos suficientes para pacientes con disfunción hepática grave. Los pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) deben ser monitoreados de cerca.

Método de aplicación

Galdar debe tomarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Se debe tomar una dosis omitida tan pronto como el paciente lo recuerde. Sin embargo, si es casi la hora de la próxima dosis (dentro de las 2 o 3 horas), se debe omitir la dosis omitida y el paciente debe volver a su horario regular de dosificación. Las dosis no deben duplicarse porque se observó una desproporcionalidad de la exposición sistémica a dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2.5 mg.

- Estado endocrino premenopáusico

- embarazo

- lactancia materna

Condición de menopausia

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y / o los niveles de estradiol deben medirse antes de comenzar el tratamiento con Galdar. Solo las mujeres con estatus endocrino posmenopáusico deben recibir a Galdar.

Insuficiencia renal

Galdar no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min. El riesgo / beneficio potencial para tales pacientes debe considerarse cuidadosamente antes de administrar Galdar.

disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la vida media terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estricta supervisión.

Efectos óseos

Galdar es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y / o fracturas o con un mayor riesgo de osteoporosis deben evaluar formalmente su densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante extendido y controlarla durante y después del tratamiento con Galdar. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis deben iniciarse y controlarse cuidadosamente si es necesario. Dependiendo del perfil de seguridad del paciente, un plan de tratamiento secuencial (Galdar 2 años, seguido de tamoxifeno 3 años) también podría considerarse para actitudes adyuvantes.

Más advertencias

Se debe evitar el uso concomitante de Galdar con tamoxifeno, otras terapias antiestrogénicas o que contienen estrógenos, ya que estas sustancias pueden reducir los efectos farmacológicos de Galdar.

Debido a que las tabletas contienen lactosa, Galdar no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Condición de menopausia

En pacientes cuyo estado menopáusico no está claro, la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) y / o los niveles de estradiol deben medirse antes de comenzar el tratamiento con Galdar. Solo las mujeres con estatus endocrino posmenopáusico deben recibir a Galdar.

Insuficiencia renal

Galdar no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml / min. El riesgo / beneficio potencial para tales pacientes debe considerarse cuidadosamente antes de administrar Galdar.

disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C), la exposición sistémica y la vida media terminal se duplicaron aproximadamente en comparación con los voluntarios sanos. Por lo tanto, dichos pacientes deben mantenerse bajo estricta supervisión.

Efectos óseos

Galdar es un potente agente reductor de estrógenos. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y / o fracturas o con un mayor riesgo de osteoporosis deben evaluar formalmente su densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante extendido y controlarla durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis deben iniciarse y controlarse cuidadosamente si es necesario. Dependiendo del perfil de seguridad del paciente, un plan de tratamiento secuencial (letrozol 2 años, seguido de tamoxifeno 3 años) también podría considerarse para actitudes adyuvantes.

Más advertencias

Se debe evitar el uso concomitante de Galdar con tamoxifeno, otros antiestrógenos o terapias que contienen estrógenos, ya que estas sustancias pueden reducir los efectos farmacológicos del letrozol.

Debido a que las tabletas contienen lactosa, Galdar no se recomienda para pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de los efectos secundarios con Galdar se basa principalmente en datos de estudios clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Galdar en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante expandido, ocurrieron efectos secundarios. La mayoría de los efectos secundarios ocurrieron en las primeras semanas de tratamiento.

Los efectos secundarios más comúnmente reportados en ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Los efectos secundarios adicionales importantes que pueden ocurrir con Galdar son: eventos esqueléticos como osteoporosis y / o huesos rotos y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estos efectos secundarios se describe en la Tabla 1.

Lista tabular de efectos secundarios

La frecuencia de los efectos secundarios con Galdar se basa principalmente en datos de estudios clínicos.

Los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en la Tabla 1, se han informado de estudios clínicos y experiencia posterior a la comercialización con Galdar:

Tabla 1

Los efectos secundarios se clasifican en títulos de frecuencia, el más común primero, con la siguiente convención: muy común (> 1/10), común (> 1/100 a <1/10), inusual (> 1/1, 000 a <1/100), raro (> 1/10,000 - <1/1, muy raro. 000), no conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

₁ Efectos secundarios que solo se informan en el rango metastásico

Se han informado algunos efectos secundarios con frecuencias particularmente diferentes en el entorno del tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre diferencias significativas en galdar, en comparación con la monoterapia con tamoxifeno y en la terapia de tratamiento secuencial con tamoxifeno galdar:

Max

Huesos rotos

10.2%

14,7%

7.2%

11,4%

Osteoporosis

5.1%

5.1%

2.7%

2.7%

Eventos tromboembólicos

2.1%

3.2%

3.6%

4.6%

Infarto de miocardio

1.0%

1.7%

0.5%

1.1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0.2%

0.4%

2.3%

2.9%

Nota: "Durante el tratamiento" incluye 30 días después de la última dosis. "Cualquier momento" incluye el período de seguimiento después de la finalización o interrupción del tratamiento del estudio.

Las diferencias se basaron en las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95%.

Max

Huesos rotos

10.0%

%

7,7% *

9.7%

Trastornos proliferativos de endometrio

0.7%

3.4% **

1.7% **

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2% *

40,8% *

Sofocos

37,6%

41,7% **

43,9% **

Sangrado vaginal

6.3%

9.6% **

12,7% **

* Significativamente menos que con la monoterapia con Galdar

** Significativamente más que la monoterapia con Galdar

Nota: El período de informe es durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores al final del tratamiento

Descripción de los efectos secundarios seleccionados

Efectos secundarios cardíacos

Además de los datos que se muestran en la Tabla 2, se informaron los siguientes eventos adversos para galdar y tamoxifeno en el entorno adyuvante (con una duración media del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho, que debe ser operada (1.0% vs. 1.0%); Insuficiencia cardíaca (1.1% vs. 0.6%); Hipertensión (5.6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico temporal (2.1% vs. 1.9%).

En el entorno adyuvante extendido para Galdar (duración media del tratamiento 5 años) y placebo (duración media del tratamiento 3 años), angina de pecho, que debe ser operada (0.8% vs. 0.6%); angina de pecho nueva o que empeora (1.4% vs. 1.0%); Infarto de miocardio (1.0% vs. 0.7%); evento tromboembólico * (0.9% vs. 0.3%); Carrera / ataque isquémico temporal * (1.5% vs. 0.8%) reportado.

Los eventos marcados * diferían estadísticamente significativamente en los dos tratamientos bajos.

Efectos secundarios del esqueleto

Para conocer los datos de seguridad del esqueleto de la configuración adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante expandido, se produjeron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) en significativamente más pacientes tratados con Galdar que en pacientes en pobres con placebo (5,8% o. La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Galdar, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla; sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de los efectos secundarios con Galdar se basa principalmente en datos de estudios clínicos.

Hasta aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con Galdar en el entorno metastásico y aproximadamente el 80% de los pacientes en el entorno adyuvante, así como en el entorno adyuvante expandido, ocurrieron efectos secundarios. La mayoría de los efectos secundarios ocurrieron en las primeras semanas de tratamiento.

Los efectos secundarios más comúnmente reportados en ensayos clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, fatiga, aumento de la sudoración y náuseas.

Los efectos secundarios adicionales importantes que pueden ocurrir con Galdar son: eventos esqueléticos como osteoporosis y / o huesos rotos y eventos cardiovasculares (incluidos eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). La categoría de frecuencia para estos efectos secundarios se describe en la Tabla 1.

Lista tabular de efectos secundarios

La frecuencia de los efectos secundarios con Galdar se basa principalmente en datos de estudios clínicos.

Los siguientes efectos secundarios, que se enumeran en la Tabla 1, se han informado de estudios clínicos y experiencia posterior a la comercialización con Galdar:

Tabla 1

Los efectos secundarios se clasifican en títulos de frecuencia, el más común primero, con la siguiente convención: muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); inusual (> 1/1, 000 a <1/100); raro (> 1 / 10,000 - <1 /00); muy raro. 000); desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

₁ Efectos secundarios que solo se informan en el rango metastásico

Se han informado algunos efectos secundarios con frecuencias particularmente diferentes en el entorno del tratamiento adyuvante. Las siguientes tablas proporcionan información sobre diferencias significativas en galdar, en comparación con la monoterapia con tamoxifeno y en la terapia de tratamiento secuencial con tamoxifeno galdar:

Max

Huesos rotos

10.2%

14,7%

7.2%

11,4%

Osteoporosis

5.1%

5.1%

2.7%

2.7%

Eventos tromboembólicos

2.1%

3.2%

3.6%

4.6%

Infarto de miocardio

1.0%

1.7%

0.5%

1.1%

Hiperplasia endometrial / carcinoma endometrial

0.2%

0.4%

2.3%

2.9%

Nota: "Durante el tratamiento" incluye 30 días después de la última dosis. "Cualquier momento" incluye el período de seguimiento después de la finalización o interrupción del tratamiento del estudio.

Las diferencias se basaron en las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95%.

Tabla 3 Tratamiento secuencial para eventos no deseados de monoterapia con Galdar con diferencias significativas

Descripción de los efectos secundarios seleccionados

Efectos secundarios cardíacos

Además de los datos que se muestran en la Tabla 2, se informaron los siguientes eventos adversos para galdar y tamoxifeno en el entorno adyuvante (con una duración media del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho, que debe ser operada (1.0% vs. 1.0%); Insuficiencia cardíaca (1.1% vs. 0.6%); Hipertensión (5.6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascular / ataque isquémico temporal (2.1% vs. 1.9%).

En el entorno adyuvante extendido para Galdar (duración media del tratamiento 5 años) y placebo (duración media del tratamiento 3 años), angina de pecho, que debe ser operada (0.8% vs. 0.6%); angina de pecho nueva o que empeora (1.4% vs. 1.0%); Infarto de miocardio (1.0% vs. 0.7%); evento tromboembólico * (0.9% vs. 0.3%); Carrera / ataque isquémico temporal * (1.5% vs. 0.8%) reportado.

Los eventos marcados * diferían estadísticamente significativamente en los dos tratamientos bajos.

Efectos secundarios del esqueleto

Para conocer los datos de seguridad del esqueleto de la configuración adyuvante, consulte la Tabla 2.

En el entorno adyuvante expandido, se produjeron fracturas óseas u osteoporosis (fracturas óseas, 10,4% y osteoporosis, 12,2%) en significativamente más pacientes tratados con Galdar que en pacientes en pobres con placebo (5,8% o. La mediana de duración del tratamiento fue de 5 años para Galdar, en comparación con 3 años para placebo.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los efectos secundarios sospechosos a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o que busquen la Tarjeta Amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.

Se han informado casos aislados de sobredosis con Galdar.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Se han informado casos aislados de sobredosis con Galdar.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis; El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

Eliminar la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral si el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se usa la terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se obtienen principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte las glándulas suprarrenales, los andrógenos, principalmente la androstenediona y la testosterona en estrona y el estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógeno en los tejidos periféricos y en el tejido canceroso en sí mismo puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

Galdar es un inhibidor de la aromatasa no esteroidea. Inhibe la enzima aromatasa mediante la unión competitiva a la hema del aromatasecitocromo P450, lo que conduce a una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, las dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de galdar sérico estron y estradiol suprimen 75% -78% y. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrón y estronsulfato en todos los pacientes tratados en un 75-95% en comparación con el valor inicial. A dosis de 0.5 mg y más, muchos valores de estron y estronsulfato están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que estas dosis logran una mayor supresión de estrógenos. La supresión de estrógenos se ha mantenido en todos estos pacientes.

Galdar es muy específico para inhibir la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la síntesis de esteroides suprarrenales. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática en pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de Galdar 0.1 mg a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH se realizó después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no mostró debilitamiento de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria una adición con glucocorticoides y mineralocorticoides.

No hubo cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (Androstenediona y testosterona) en mujeres posmenopáusicas sanas después de 0.1 mg, Dosis únicas de 0,5 mg y 2,5 mg de Galdar o en concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes posmenopáusicos, tratado con dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg, lo que indica, que el bloqueo de la biosíntesis de estrógeno no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por Galdar en pacientes, ni la función tiroidea se evalúa mediante las pruebas de ingesta de TSh, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio GROß 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico doble ciego en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para el receptor hormonal temprano fueron entrevistadas al azar sobre uno de los siguientes tratamientos:

A. tamoxifeno durante 5 años; B. Galdar por 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años, seguido de Galdar durante 3 años; D. Galdar durante 2 años, seguido de tamoxifeno durante 3 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS); Los puntos finales de eficacia secundaria fueron el tiempo hasta metástasis distantes (TDM), supervivencia distante libre de enfermedad (DDFS), supervivencia general (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

La efectividad da como resultado un seguimiento medio de 26 y 60 meses

Los datos en la Tabla 4 reflejan los resultados del análisis del núcleo primario (PCA) contra, basado en datos de los brazos de monoterapia (A y B) y los dos cambian de brazo (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y un seguimiento medio de 26 meses y una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y un seguimiento medio de 60 meses.

Las tasas de DFS a 5 años fueron del 84% para Galdar y del 81,4% para el tamoxifeno.

max.81

(0.70,0.93)

0.003

585

664

0,86

(0.77,0.96)

0.008

Supervivencia general (secundaria)

166

192

0,86

330

374

0,87

Número de muertes

(0.70,1.06)

(0.75,1.01)

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza

₁ Prueba de rango de registro, estratificada según la opción de aleatorización y quimioterapia (sí / no)

₂ Eventos de DFS: recurrencia locorregional, metástasis remotas, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no mamaria), muerte por cualquier motivo sin evento de cáncer previo.

Resultados de un seguimiento medio de 96 meses (solo brazo de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de Armas de Monoterapia (MAA) de la efectividad de la monoterapia con Galdar en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (duración media del tratamiento adyuvante: 5 años) se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de brazo de monoterapia: supervivencia libre de enfermedad y general en un seguimiento medio de 96 meses (población ITT)

₁ Prueba de rango de registro, estratificada según la opción de aleatorización y quimioterapia (sí / no)

₂ Eventos de DFS: recurrencia locorregional, metástasis remotas, cáncer de mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no mamaria), muerte por cualquier motivo sin evento de cáncer previo.

₃ Observaciones en el brazo de tamoxifeno censuradas en el momento del cambio selectivo a Galdar

Análisis de tratamiento secuencial (STA)

El Análisis de Tratamientos Sequenciales (STA) trata la segunda pregunta primaria de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y Galdar sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en el DFS, OS, SDFS o DDFS del interruptor en términos de monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 tratamientos secuenciales Análisis de la supervivencia libre de enfermedad con Galdar como ingrediente activo endocrino inicial (población de cambio de Sta)

₁ Definición de protocolo, incluidas las segundas neoplasias primarias no relacionadas con el pecho, después de dos años

₂ descontinuado por quimioterapia

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ningún STA por aleatorización en pares (Tabla 7).

Tabla 7 análisis de terapia secuencial a partir de la aleatorización (STA-R) de supervivencia libre de enfermedad (población ITT Sta-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorizado, multicéntrico posterior a la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con galdar y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. Un total de 262 pacientes recibieron Galdar durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de Galdar durante 3 años.

Después de 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario; La DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución media del 4,1% para el galdar en comparación con un aumento medio del 0,3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al comienzo del estudio fue desarrollado osteoporótico durante el tratamiento de 2 años y solo 1 paciente con osteopenia al comienzo del estudio (puntaje T de -1.9) durante el período de tratamiento de la osteoporosis (evaluación por revisión central ).

Los resultados para toda la DMO de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fractura: 15% en el brazo de Galdar, 17% en el brazo de tamoxifeno.

El nivel medio de colesterol total en el brazo de tamoxifeno había disminuido en un 16% después de 6 meses en comparación con el valor inicial, y esta disminución se mantuvo para visitas posteriores de hasta 24 meses. En el brazo de Galdar, los niveles totales de colesterol fueron relativamente estables en el tiempo, lo que en todo momento resultó en una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno.

Terapia adyuvante extendida (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), más de 5,100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4.5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Galdar o placebo por 5 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recaída locorregional, metástasis distantes o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado en un seguimiento medio de aproximadamente 28 meses (El 25% de los pacientes fueron seguidos durante al menos 38 meses) mostró que Galdar redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de seno en un 42% en comparación con el placebo (HR 0, 58); 95% CI 0, 45), 0, 76) ; P= 0, 003). El beneficio a favor de Galdar se observó independientemente del estado del nodo. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general: (Galdar 51 muertes; placebo 62; HR 0.82; IC 95% 0.56, 1.19).

Como resultado, después del primer análisis intermedio, el estudio se lanzó y continuó abiertamente, y a los pacientes en el brazo placebo se les permitió cambiar a Galdar por hasta 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad con ciegos) decidieron cambiar a Galdar. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Galdar en la mediana de 31 meses (rango de 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración para Galdar después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final, que se realizó durante un seguimiento medio de 62 meses, confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de seno con Galdar.

Max

Sobrevivir libre de enfermedades₃

Eventos

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0.45, 0.76)

0.00003

209

(8.1%)

286

(11,1%)

0,75

(0.63, 0.89)

Tasa de DFS a 4 años

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sobrevivir libre de enfermedades₃, incluidas las muertes por cualquier causa

Eventos

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0.62

(0.49, 0.78)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0,89

(0.77, 1.03)

Tasa de DFS a 5 años

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Metástasis remotas

Eventos

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0.61

(0.44, 0.84)

142 P>

(5,5%)

169

(6.5%)

0,88

(0.70, 1.10)

Supervivencia general

<

51 (2.0%)

62 (2,4%)

0,82

(0.56, 1.19)

236 P>

(9.1%)

232 (9,0%)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

--

--

--

(9.1%)

170₆

(6,6%)

0,78

(0.64, 0.96)

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza

_{1 es.} Cuando se lanzó el estudio en 2003, 1551 pacientes en el brazo placebo aleatorizado (60% de los elegibles, libres de enfermedad de D.H.) cambiaron a Galdar 31 meses después de la asignación al azar media. Los análisis presentados aquí ignoran el crossover selectivo.

_2do. Estratificado por el estado del receptor, el estado del nodo y la quimioterapia adyuvante previa.

_3er. Definición de protocolo de eventos de supervivencia libres de enfermedad: recurrencia locorregional, metástasis remotas o cáncer de mama contralateral.

_4to. Análisis exploratorio, tiempos de seguimiento de censura en el momento del cambio (si ocurrió) en el brazo placebo.

_5). Seguimiento medio de 62 meses.

_6. Seguimiento medio hasta cambio (si ocurrió) 37 meses

En la sustancia ósea MA-17, en la que se administraron calcio y vitamina D que lo acompañaban, hubo una mayor disminución en la DMO en comparación con el placebo en comparación con el valor inicial con Galdar. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió después de 2 años y el fraude fue la DMO total de la cadera (disminución media de Galdar del 3,8% en comparación con una disminución del 2,0% del medio placebo).

En el estudio de lípidos MA-17 no hubo diferencias significativas entre galdar y placebo en el colesterol total o en una fracción lipídica.

En la calidad de vida actualizada, no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación del resumen del componente físico o la puntuación del resumen del componente mental, o en cualquier puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el brazo de galdar que en el brazo de placebo (generalmente en el primer año de tratamiento) se vieron más perturbadas por los síntomas resultantes de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que perturbó a la mayoría de los pacientes en ambos pacientes con bajo tratamiento fue músculos dolorosos con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadjuvant

Se realizó un estudio doble ciego (p024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico a quienes se les asignó al azar Galdar 2.5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al comienzo del estudio, todos los pacientes tenían etapas tumorales T2-T4c, N0-2, M0, ER y / o PgR positivo y ninguno de los pacientes habría calificado para una cirugía amigable con los senos. Según la evaluación clínica, hubo 55% de respuestas objetivas en el brazo de Galdar versus 36% para el brazo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Galdar 35% vs. tamoxifeno 25%, P= 0.04) y mamografía (Galdar 34% vs. tamoxifeno 16%, P<0.001). Un total del 45% de los pacientes en el grupo Galdar en comparación con el 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0.02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Galdar y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno tuvieron progresión de la enfermedad a partir de la evaluación clínica.

Tratamiento inicial

Se realizó un estudio controlado doble ciego que comparó Galdar 2.5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado. En 907 mujeres, Galdar fue superior al tamoxifeno en el período hasta la progresión (punto final primario) y en la respuesta objetiva general, el tiempo hasta el fracaso de la terapia y el uso clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9 :

La Tabla 9 muestra un seguimiento promedio de 32 meses

El tiempo de progresión fue significativamente mayor y la tasa de respuesta para Galdar fue significativamente mayor, independientemente de si se había administrado o no la terapia adyuvante contra el estrógeno. El tiempo de progresión fue significativamente mayor para Galdar, independientemente de la posición dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Galdar y 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con trastornos de tejidos blandos y la mediana de 8,3 meses para Galdar y 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cambiar a medida que avanzaba la otra terapia o detener el estudio. Alrededor del 50% de los pacientes cruzaron el brazo opuesto del tratamiento y el crossover se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el fraude cruzado es de 17 meses (galdar a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Galdar).

El tratamiento con Galdar en la terapia de primera línea para el cáncer de seno avanzado resultó en una mediana de supervivencia general de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P = 0, 53, no significativa). La falta de una ventaja para Galdar sobre la supervivencia podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se llevaron a cabo dos estudios clínicos bien controlados en los que dos dosis de Galdar (0, 5 mg y 2, 5 mg) con megestrolacetato o. se comparó la aminoglutetimida en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado que fueron tratadas previamente con antiestrogenos.

La diferencia de tiempo hasta la progresión no es significativa entre Galdar 2.5 mg y megestrolacetate (P= 0.07). Las diferencias estadísticamente significativas fueron a favor de Galdar 2.5 mg en comparación con el megestrolazetato en la tasa de respuesta tumoral objetiva general (24% vs. dieciséis% P= 0.04), y en el período hasta el fracaso de la terapia (P= 0.04). La diferencia de supervivencia general no es significativa entre los dos brazos (P= 0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no difirió significativamente entre Galdar 2.5 mg y aminoglutetimida (P= 0.06). Galdar 2, 5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida durante el tiempo de progresión (P= 0, 008), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0, 003) y supervivencia general (P= 0, 002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Galdar en hombres con cáncer de seno.

Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina. Antagonista hormonal y agentes relacionados: inhibidor de la aromatasa, código ATC: L02BG04.

Efectos farmacodinámicos

Eliminar la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral si el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y se usa la terapia endocrina. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se obtienen principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte las glándulas suprarrenales, los andrógenos, principalmente la androstenediona y la testosterona en estrona y el estradiol. Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógeno en los tejidos periféricos y en el tejido canceroso en sí puede lograrse inhibiendo específicamente la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor de la aromatasa no esteroidea. Inhibe la enzima aromatasa mediante la unión competitiva a la hema del aromatasecitocromo P450, lo que conduce a una reducción de la biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde están presentes.

En mujeres posmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona sérica y el estradiol en un 75%, 78% y. La supresión máxima se logra en 48-78 horas.

En pacientes posmenopáusicos con cáncer de mama avanzado, las dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg suprimieron la concentración plasmática de estradiol, estrón y estronsulfato en todos los pacientes tratados en un 75-95% en comparación con el valor inicial. A dosis de 0.5 mg y más, muchos valores de estron y estronsulfato están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que estas dosis logran una mayor supresión de estrógenos. La supresión de estrógenos se ha mantenido en todos estos pacientes.

El letrozol es muy específico para inhibir la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la síntesis de esteroides suprarrenales. No se encontraron cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH o en la actividad de renina plasmática en pacientes posmenopáusicos tratados con una dosis diaria de letrozol 0.1 a 5 mg. La prueba de estimulación de ACTH se realizó después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no mostró debilitamiento de la producción de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesaria una adición con glucocorticoides y mineralocorticoides.

No hubo cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (Androstenediona y testosterona) en mujeres posmenopáusicas sanas después de 0.1 mg, Dosis únicas de letrozol de 0,5 mg y 2,5 mg o concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes posmenopáusicos, tratado con dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg, lo que indica, que el bloqueo de la biosíntesis de estrógeno no conduce a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no se ven afectados por el letrozol en pacientes, ni la función tiroidea se evalúa mediante las pruebas de ingesta de TSh, T4 y T3.

Tratamiento adyuvante

Estudio GROß 1-98

BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico doble ciego, en el que más de 8,000 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de hormonas tempranas fueron asignadas al azar a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años; B. Galdar por 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años, seguido de Galdar por 3 años; D. Galdar por 2 años, seguido de tamoxifeno durante 3 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS); Los puntos finales de eficacia secundaria fueron el tiempo hasta metástasis distantes (TDM), supervivencia distante libre de enfermedad (DDFS), supervivencia general (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SDFS), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

La efectividad da como resultado un seguimiento medio de 26 y 60 meses

Los datos en la Tabla 4 reflejan los resultados del análisis del núcleo primario (PCA) contra, basado en datos de los brazos de monoterapia (A y B) y los dos cambian de brazo (C y D) con una mediana de duración del tratamiento de 24 meses y un seguimiento medio de 26 meses y una mediana de duración del tratamiento de 32 meses y un seguimiento medio de 60 meses.

Las tasas de DFS a 5 años fueron del 84% para Galdar y del 81,4% para el tamoxifeno.

Tabla 4 Análisis básico primario: supervivencia libre de enfermedades y general, con un seguimiento medio de 26 meses y con un seguimiento medio de 60 meses (población ITT)

Resultados de un seguimiento medio de 96 meses (solo brazo de monoterapia)

La actualización a largo plazo del Análisis de Armas de Monoterapia (MAA) de la efectividad de la monoterapia con Galdar en comparación con la monoterapia con tamoxifeno (duración media del tratamiento adyuvante: 5 años) se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5 Análisis de armas de monoterapia: supervivencia libre de enfermedad y general en un seguimiento medio de 96 meses (población ITT)

Análisis de tratamiento secuencial (STA)

El Análisis de Tratamientos Sequenciales (STA) trata la segunda pregunta primaria de BIG 1-98, a saber, si la secuenciación de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en el DFS, OS, SDFS o DDFS del interruptor en términos de monoterapia (Tabla 6).

Tabla 6 tratamientos secuenciales Análisis de la supervivencia libre de enfermedad con letrozol como ingrediente activo endocrino inicial (población con cambio de estado)

No hubo diferencias significativas en DFS, OS, SDFS o DDFS en ningún STA por aleatorización en pares (Tabla 7).

Tabla 7 análisis de terapia secuencial a partir de la aleatorización (STA-R) de supervivencia libre de enfermedad (población ITT Sta-R)

Estudio D2407

El estudio D2407 es un estudio de seguridad abierto, aleatorizado, multicéntrico posterior a la aprobación diseñado para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos séricos. Un total de 262 pacientes recibieron letrozol durante 5 años o tamoxifeno durante 2 años, seguido de letrozol durante 3 años.

Después de 24 meses hubo una diferencia estadísticamente significativa en el punto final primario; La DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución media de 4.1% para el letrozol en comparación con un aumento medio de 0.3% para el tamoxifeno.

Ningún paciente con una DMO normal al comienzo del estudio fue desarrollado osteoporótico durante el tratamiento de 2 años y solo 1 paciente con osteopenia al comienzo del estudio (puntaje T de -1.9) durante el período de tratamiento de la osteoporosis (evaluación por revisión central ).

Los resultados para toda la DMO de la cadera fueron similares a los de la columna lumbar, pero menos pronunciados.

No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fractura: 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno.

El nivel medio de colesterol total en el brazo de tamoxifeno había disminuido en un 16% después de 6 meses en comparación con el valor inicial, y esta disminución se mantuvo para visitas posteriores de hasta 24 meses. En el brazo de letrozol, los niveles totales de colesterol fueron relativamente estables en el tiempo, lo que en todo momento resultó en una diferencia estadísticamente significativa a favor del tamoxifeno.

Terapia adyuvante extendida (MA-17)

En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), más de 5,100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario receptor positivo o desconocido que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4.5 a 6 años) fueron aleatorizadas a Galdar o placebo por 5 años.

El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el intervalo entre la aleatorización y la aparición más temprana de recaída locorregional, metástasis distantes o cáncer de mama contralateral.

El primer análisis intermedio planificado en un seguimiento medio de aproximadamente 28 meses (El 25% de los pacientes fueron seguidos durante al menos 38 meses) mostró que Galdar redujo significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de seno en un 42% en comparación con el placebo (HR 0, 58); 95% CI 0, 45), 0, 76) ; P= 0, 003). El beneficio a favor del letrozol se observó independientemente del estado del nodo. No hubo diferencias significativas en la supervivencia general: (Galdar 51 muertes; placebo 62; HR 0.82; IC 95% 0.56, 1.19).

Como resultado, el estudio se lanzó y continuó abiertamente después del primer análisis intermedio, y se permitió a los pacientes en el brazo placebo cambiar a Galdar por hasta 5 años. Más del 60% de los pacientes elegibles (sin enfermedad con ciegos) decidieron cambiar a Galdar. El análisis final incluyó a 1.551 mujeres que cambiaron de placebo a Galdar en la mediana de 31 meses (rango de 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración para Galdar después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final, que se realizó durante un seguimiento medio de 62 meses, confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de seno con Galdar.

Max

supervivencia libre de enfermedad₃

Eventos

92 (3,6%)

155 (6,0%)

0,58

(0.45, 0.76)

0.00003

209 (8,1%)

286 (11,1%)

0,75

(0.63, 0.89)

Tasa de DFS a 4 años

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Sobrevivir libre de enfermedades₃, incluidas las muertes por cualquier causa

Eventos

122 (4,7%)

193 (7,5%)

0.62

(0.49, 0.78)

344 (13,3%)

402 (15,5%)

0,89

(0.77, 1.03)

5 años de tasa DFS

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Metástasis remotas

Eventos

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0.61

(0.44, 0.84)

142 P>

(5,5%)

169

(6.5%)

0,88

(0.70, 1.10)

Supervivencia general

<

51 (2.0%)

62 (2,4%)

0,82

(0.56, 1.19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

- -

- -

- -

170 ₆(6,6%)

0,78

(0.64, 0.96)

HR = razón de riesgo; CI = intervalo de confianza

₁ Cuando el estudio fue bloqueado en 2003, 1551 pacientes en el placebo-pobre al azar (60% de los elegibles-D.H. sin enfermedad) cambiaron a letrozol 31 meses después de la mediana de aleatorización. Los análisis presentados aquí ignoran el crossover selectivo.

₂ Estratificado por el estado del receptor, el estado del nodo y la quimioterapia adyuvante previa.

₃ Definición de protocolo de eventos de supervivencia libres de enfermedad: recurrencia locorregional, metástasis remotas o cáncer de mama contralateral.

₄ Análisis exploratorio, censura de los tiempos de seguimiento en el momento del cambio (si ocurrió) en el brazo placebo.

₅ Seguimiento medio de 62 meses.

₆ Seguimiento medio hasta el cambio (si aparece) 37 meses.

En la sustancia ósea MA-17, en la que se administraron calcio y vitamina D que lo acompañaban, hubo una mayor disminución en la DMO en comparación con el placebo en comparación con el valor inicial con Galdar. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió después de 2 años y fue la DMO total de la cadera (disminución media de letrozol del 3,8% en comparación con la disminución de placebo-mediana del 2,0%).

No hubo diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en una fracción lipídica en el subestudio lipídico DER MA-17.

En la calidad de vida actualizada, no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la puntuación del resumen del componente físico o la puntuación del resumen del componente mental, o en cualquier puntuación de dominio en la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el brazo de galdar que en el brazo de placebo (generalmente en el primer año de tratamiento) se vieron más perturbadas por los síntomas resultantes de la privación de estrógenos: sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que perturbó a la mayoría de los pacientes en ambos pacientes con bajo tratamiento fue músculos dolorosos con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadjuvant

Se realizó un estudio doble ciego (p024) en 337 pacientes con cáncer de mama posmenopáusico a quienes se les asignó al azar Galdar 2.5 mg durante 4 meses o tamoxifeno durante 4 meses. Al comienzo del estudio, todos los pacientes tenían etapas tumorales T2-T4c, N0-2, M0, ER y / o PgR positivo y ninguno de los pacientes habría calificado para una cirugía amigable con los senos. Según la evaluación clínica, hubo 55% de respuestas objetivas en el brazo de Galdar versus 36% para el brazo de tamoxifeno (P<0.001). Este hallazgo fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Galdar 35% vs. tamoxifeno 25%, P= 0.04) y mamografía (Galdar 34% vs. tamoxifeno 16%, P<0.001). Un total del 45% de los pacientes en el grupo Galdar en comparación con el 35% de los pacientes en el grupo de tamoxifeno (P= 0.02) se sometió a terapia de conservación de senos). Durante el período de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de los pacientes tratados con Galdar y el 17% de los pacientes tratados con tamoxifeno tuvieron progresión de la enfermedad a partir de la evaluación clínica.

Tratamiento inicial

Se realizó un estudio controlado doble ciego que comparó Galdar (letrozol) 2.5 mg con tamoxifeno 20 mg como terapia de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado. En 907 mujeres, el letrozol fue superior al tamoxifeno en el período hasta la progresión (criterio final primario) y en la respuesta objetiva general, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el uso clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9 :

La Tabla 9 muestra un seguimiento promedio de 32 meses

El tiempo de progresión fue significativamente mayor y la tasa de respuesta para letrozol fue significativamente mayor, independientemente de si se había administrado o no la terapia antiestrógeno adyuvante. El tiempo de progresión fue significativamente mayor para el letrozol, independientemente de la posición dominante de la enfermedad. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 12,1 meses para Galdar y 6,4 meses para tamoxifeno en pacientes con trastornos de tejidos blandos y la mediana de 8,3 meses para Galdar y 4,6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitió a los pacientes cambiar a medida que avanzaba la otra terapia o detener el estudio. Alrededor del 50% de los pacientes cruzaron el brazo opuesto del tratamiento y el crossover se completó prácticamente en 36 meses. La mediana del tiempo hasta el fraude cruzado es de 17 meses (galdar a tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno a Galdar).

El tratamiento con Galdar en la terapia de primera línea para el cáncer de seno avanzado resultó en una mediana de supervivencia general de 34 meses en comparación con 30 meses para el tamoxifeno (prueba de logrank P = 0, 53, no significativa). La falta de una ventaja para Galdar sobre la supervivencia podría explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se llevaron a cabo dos estudios clínicos bien controlados en los que dos dosis de letrozol (0, 5 mg y 2, 5 mg) con megestrolacetato o. se comparó la aminoglutetimida en mujeres posmenopáusicas con cáncer de seno avanzado que fueron tratadas previamente con antiestrogenos.

La diferencia de tiempo hasta la progresión no es significativa entre letrozol 2.5 mg y megestrolacetato (P= 0.07). Las diferencias estadísticamente significativas fueron a favor de letrozol 2.5 mg en comparación con el megestrolacetato en la tasa de reacción tumoral objetiva (24% versus 16%) P= 0.04) y en el período hasta el fracaso del tratamiento (P= 0.04) observado. La diferencia de supervivencia general no es significativa entre los dos brazos (P= 0.2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta entre 2,5 mg de letrozol y aminoglutetimida no fue significativa (P= 0, 06). Letrozol 2, 5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida durante el tiempo de progresión (P= 0, 008), el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (P= 0, 003) y supervivencia general (P= 0, 002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Galdar en hombres con cáncer de seno.

Absorción

Galdar se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta promedio: 99.9%). Los alimentos reducen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_Max: 1 hora en ayunas en comparación con 2 horas; y media C_Max: 129 ± 20.3 nmol / litro abrochado en comparación con 98.7 ± 18.6 nmol / litro), pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El bajo efecto sobre la tasa de absorción no se considera clínicamente relevante y, por lo tanto, Galdar puede tomarse independientemente de las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de Galdar es aproximadamente del 60%, principalmente en albúmina (55%). La concentración de galdar en los eritrocitos es aproximadamente del 80% en plasma. Después de la administración de 2.5 mg ₁₄El galdar marcado con C se mantuvo sin cambios en el plasma alrededor del 82% de la radiactividad. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Galdar se distribuye de forma rápida y exhaustiva a través de los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 L / kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico de un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal ruta de excreción de Galdar (CL_m= 2.1 L / h), pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 L / h). Se ha encontrado que las isoenzimas del citocromo P450 pueden convertir el galdar 3A4 y 2A6 en estos metabolitos. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan un papel menor en la excreción general de Galdar. Dentro de las 2 semanas de la administración de 2.5 mg ₁₄Galdar marcado en C de voluntarios sanos después de la menopausia, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad se recuperó en la orina y 3.8 ± 0.9% en las heces. Al menos el 75% de la radiactividad en la orina hasta 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% dos metabolitos no identificados y el 6% de galdar sin cambios.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal aparente en el plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg de niveles de estado estacionario, se alcanza dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones, medido después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que 1.5 a 2 veces más alto que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de Galdar con una administración diaria de 2.5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no hay acumulación continua de apariencia Galdar.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de Galdar fue proporcional a la dosis después de dosis únicas orales de hasta 10 mg (rango de dosis: 0.01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1.0 mg (rango de dosis: 0.1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg, hubo un aumento ligeramente proporcional a la dosis en el valor de AUC. La desproporcionalidad de la dosis es probablemente el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. En todos los esquemas de dosis probados (0.1-5.0 mg diarios), se alcanzaron niveles constantes después de 1 a 2 meses.

Poblaciones especiales

Mayor

La edad no tuvo efecto sobre la farmacocinética de Galdar.

Insuficiencia renal

En un estudio con 19 voluntarios con diferentes niveles de función renal (aclaramiento de creatinina las 24 horas 9-116 ml / min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de Galdar después de una dosis única de 2.5 mg.

Además del estudio anterior para evaluar la influencia de la disfunción renal en Galdar, se realizó un análisis covariable de los datos de dos estudios relevantes para la aprobación (estudio AR / BC2 y estudio AR / BC3)). Espacio libre de creatinina calculado (CLcr) [rango de estudio AR / BC2: 19 a 187 ml / min; Rango de estudio AR / BC3: 10 a 180 ml / min] no mostró una asociación estadísticamente significativa entre los niveles mínimos plasmáticos de galdar en estado estacionario (Cmin). Además, los datos del estudio AR / BC2 y el estudio AR / BC3 en el cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso de Galdar en CLcr o deterioro de la función renal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr> 10 ml / min)). En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min).

disfunción hepática

En un estudio similar con sujetos con diferentes niveles de función hepática, los valores medios de AUC de los sujetos con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en los sujetos normales, pero aún se encuentran en el área de los sujetos sin función restringida. . El AUC y t aumentaron en un estudio que compara la farmacocinética de Galdar después de una dosis oral única en ocho sujetos masculinos con cirrosis y disfunción hepática grave (Child-Pugh C) con aquellos en voluntarios sanos (N = 8)_1/2 alrededor de 95 o.

Por lo tanto, Galdar debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática grave y teniendo en cuenta el riesgo / beneficio en el paciente individual.

Absorción

El letrozol se absorbe rápida y completamente del tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta promedio: 99.9%). Los alimentos reducen ligeramente la tasa de absorción (mediana t_Max Sujetado durante 1 hora en comparación con 2 horas; y media C_Max 129 ± 20.3 nmol / litro sujeto en comparación con 98.7 ± 18.6 nmol / litro), pero el grado de absorción (AUC) no cambia. El bajo efecto sobre la tasa de absorción no se considera clínicamente relevante, por lo que se puede tomar letrozol independientemente de las comidas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas del letrozol es de aproximadamente el 60%, principalmente en la albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es aproximadamente del 80% en plasma. Después de la administración de 2.5 mg ₁₄El letrozol marcado con C se mantuvo sin cambios en el plasma alrededor del 82% de la radiactividad. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. El letrozol se distribuye de forma rápida y exhaustiva en el tejido. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 1.87 ± 0.47 l / kg.

Biotransformación

El aclaramiento metabólico de un metabolito de carbinol farmacológicamente inactivo es la principal ruta de excreción de letrozol (CL_m = 2.1 l / h), pero es relativamente lento en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l / h). Se ha encontrado que las isoenzimas del citocromo P450 pueden convertir 3A4 y 2A6 letrozol en estos metabolitos. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción directa de riñones y heces juegan un papel menor en la excreción total de letrozol. Dentro de las 2 semanas de la administración de 2.5 mg ₁₄₎ Letrozol marcado en C a voluntarios sanos después de la menopausia, 88.2 ± 7.6% de la radiactividad se recuperó en la orina y 3.8 ± 0.9% en las heces. Al menos el 75% de la radiactividad en la orina hasta 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuyó al glucurónido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% dos metabolitos no identificados y el 6% de letrozol sin cambios.

Eliminación

La vida media de eliminación terminal aparente en el plasma es de aproximadamente 2 a 4 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg de niveles de estado estacionario, se alcanza dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces más altas que las concentraciones, medido después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que 1.5 a 2 veces más alto que los valores de estado estacionario predichos a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol con la administración diaria de 2,5 mg. Dado que los niveles de estado estacionario se mantienen a lo largo del tiempo, se puede concluir que no hay acumulación continua de apariencia de letrozol.

Linealidad / no linealidad

La farmacocinética de letrozol fue proporcional a la dosis después de dosis únicas orales de hasta 10 mg (rango de dosis: 0.01 a 30 mg) y después de dosis diarias de hasta 1.0 mg (rango de dosis: 0.1 a 5 mg). Después de una dosis oral única de 30 mg, hubo un aumento ligeramente proporcional a la dosis en el valor de AUC. La desproporcionalidad de la dosis es probablemente el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. En todos los esquemas de dosis probados (0.1-5.0 mg diarios), se alcanzaron niveles constantes después de 1 a 2 meses.

Poblaciones especiales

Mayor

La edad no tuvo efecto sobre la farmacocinética de letrozol.

Insuficiencia renal

En un estudio con 19 voluntarios con diferentes niveles de función renal (aclaramiento de creatinina las 24 horas 9-116 ml / min), no se encontró ningún efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de una dosis única de 2.5 mg. Además del estudio anterior para evaluar la influencia de la disfunción renal en el letrozol, se realizó un análisis covariable de los datos de dos estudios relevantes para la aprobación (estudio AR / BC2 y estudio AR / BC3). Espacio libre de creatinina calculado (CLcr) [rango de estudio AR / BC2: 19 a 187 ml / min; Rango de estudio AR / BC3: 10 a 180 ml / min] no mostró una asociación estadísticamente significativa entre los niveles mínimos plasmáticos de letrozol en estado estacionario (Cmin). Además, los datos del estudio AR / BC2 y el estudio AR / BC3 en el cáncer de mama metastásico de segunda línea no mostraron evidencia de un efecto adverso del letrozol sobre CLcr o deterioro de la función renal.

Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (CLcr> 10 ml / min). En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <10 ml / min).

disfunción hepática

En un estudio similar en sujetos con diferentes niveles de función hepática, los valores medios de AUC de los sujetos con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B) fueron un 37% más altos que en los sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin función restringida . El AUC y t aumentaron en un estudio que compara la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos masculinos con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh C) con aquellos en voluntarios sanos (N = 8)_½ alrededor de 95 o.. Por lo tanto, Galdar debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática grave y teniendo en cuenta el riesgo / beneficio en el paciente individual.

Cualquier medicamento o desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

No hay requisitos especiales de eliminación.