Eylia

degeneración macular relacionada con la edad neovascular (forma húmeda) ,

disminución de la agudeza Visual causada por edema macular debido a la oclusión de las venas de la retina (vena central o sus ramas ),

disminución de la agudeza Visual causada por edema macular diabético,

disminución de la agudeza Visual causada por neovascularización coroidea miópica.

Cáncer colorrectal metastásico (pacientes adultos), resistente a la quimioterapia que contiene oxaliplatino o avanzado después de su uso (medicamento Eylia^® en combinación con un régimen que incluye irinotecan, fluorouracilo, folinato de calcio FOLFIRI).

Cáncer colorrectal metastásico (pacientes adultos), resistente a la quimioterapia que contiene oxaliplatino o avanzado después de su uso (medicamento Zaltrap^® en combinación con un régimen que incluye irinotecan, fluorouracilo, folinato de calcio FOLFIRI).

Intravítreo. Droga Eylia^® diseñado solo para la inserción en el vítreo.

El contenido del vial debe usarse solo para una inyección.

Droga Eylia^® solo debe ser administrado por un médico con las calificaciones adecuadas y experiencia en inyecciones intravítreas.

VMD neovascular (forma mojada) (forma mojada de VMD)

Dosis recomendada de eylia^® es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µL de solución.

Tratamiento con el medicamento Eylia^® comience con la administración de 3 inyecciones mensuales consecutivas, luego realice 1 inyección cada 2 meses. No se requiere control entre inyecciones.

Después de 12 meses de tratamiento con eylia^® el intervalo entre inyecciones puede aumentarse en función de los resultados de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, en el tratamiento en el modo "tratar y aumentar el intervalo", los intervalos entre las dosis del medicamento aumentan gradualmente para mantener la agudeza Visual y/o los indicadores anatómicos estables alcanzados, pero los datos para determinar la longitud de dichos intervalos no son suficientes. En caso de deterioro de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, los intervalos entre las inyecciones deben reducirse en consecuencia. En este caso, el médico tratante debe programar exámenes de control, que pueden ser más frecuentes que las inyecciones

Edema macular desarrollado debido a OCVS o OVVS

Dosis recomendada de eylia^® es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µL de solución.

Después de la inyección inicial, el tratamiento se realiza mensualmente. El intervalo entre 2 inyecciones debe ser de al menos 1 mes.

Si no hay mejoría en la agudeza Visual y los indicadores anatómicos después del tratamiento continuo, el tratamiento con eylia^® debe ser descontinuado.

Las inyecciones mensuales continúan hasta alcanzar la agudeza Visual más alta posible en ausencia de signos de actividad de la enfermedad. Para ello, es necesario realizar 3 o más inyecciones mensuales consecutivas.

La terapia puede continuar en el modo "tratar y aumentar el intervalo" con un aumento gradual del intervalo entre inyecciones para mantener la agudeza Visual y los indicadores anatómicos estables alcanzados, pero los datos que permiten establecer la Duración de los intervalos no son suficientes. En caso de deterioro de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, los intervalos entre las inyecciones deben acortarse en consecuencia.

El monitoreo y la selección del régimen de tratamiento lo realiza el médico tratante en función de la respuesta individual del paciente. El monitoreo de las manifestaciones de la actividad de la enfermedad puede incluir un examen oftalmológico estándar, un diagnóstico funcional o la realización de métodos de investigación Visual (tomografía de coherencia óptica o angiografía por fluorescencia).

DMO

Dosis recomendada de eylia^® es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µL de solución.

Terapia con el medicamento Eylia^® comience con una inyección mensual durante los primeros 5 meses, después de lo cual las inyecciones se realizan cada 2 meses. No se requiere monitoreo entre inyecciones.

Después de 12 meses de tratamiento con eylia^® el intervalo entre inyecciones puede aumentarse sobre la base de los resultados de los cambios en la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, por ejemplo, en el régimen de tratamiento y aumento del intervalo, en el que los intervalos entre las dosis del fármaco aumentan gradualmente para mantener la agudeza Visual y/o los indicadores anatómicos estables alcanzados, pero los datos para determinar la longitud de dichos intervalos no son suficientes. En caso de deterioro de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, los intervalos entre las inyecciones deben reducirse en consecuencia. En este caso, el médico tratante debe programar exámenes de control, que pueden ser más frecuentes que las inyecciones

Si los resultados de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos indican que no hay efecto del tratamiento, la terapia con el medicamento Eylia^® debemos parar.

CNV miópico

Dosis recomendada de eylia^® - inyección intravítrea única de 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 µL de solución.

Si los resultados de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos indican la persistencia de la enfermedad, es posible administrar dosis adicionales. Las recaídas deben tratarse como una nueva manifestación de la enfermedad.

El programa de exámenes de control es Elaborado por el médico tratante. El intervalo entre las dos dosis debe ser de al menos 1 mes.

Grupos especiales de pacientes

Deterioro de la función hepática y / o renal. No hay estudios especiales que involucren pacientes con insuficiencia hepática y / o renal que reciban el medicamento Eylia^®. no se llevó a cabo. Sobre la base de los datos disponibles, no se requiere corrección de la dosis en tales pacientes (ver "Farmacocinética").

Edad avanzada. No se requieren condiciones especiales. La experiencia en el tratamiento de pacientes mayores de 75 años con DMO es limitada.

Niños. Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® no se ha estudiado en niños y adolescentes. Droga Eylia^® no está indicado para su uso en este grupo de pacientes.

Método de introducción

Las inyecciones intravítreas deben ser administradas de acuerdo con los estándares médicos y las recomendaciones actuales por un médico calificado con experiencia en la realización de tales inyecciones. En general, es necesario proporcionar anestesia adecuada y condiciones asépticas, incluido el uso de bactericidas tópicos de amplio espectro (por ejemplo, aplicar povidona yodada a la piel alrededor del ojo, el párpado y la superficie del ojo). Se recomienda desinfectar las manos del cirujano, usar guantes y toallitas estériles y un dilatador de párpados estéril (o equivalente).

La aguja de inyección debe inyectarse a 3,5 - 4 mm de la parte posterior del miembro en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y guiando la aguja hacia el centro del globo ocular. El volumen de la solución inyectada es 0,05 ml (50 µL). La siguiente inyección se realiza en otro sitio de la esclerótica.

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, la condición del paciente debe controlarse para detectar un aumento de la PIO. El monitoreo adecuado puede incluir la verificación de la perfusión del disco óptico o la oftalmotonometría. Si es necesario, se debe garantizar la disponibilidad de equipos estériles para la paracentesis.

Después de la inyección intravítrea, se debe advertir al paciente que debe informar sin demora cualquier síntoma que pueda indicar el desarrollo de endoftalmitis (incluido dolor ocular, inyección conjuntival o pericorneal, Fotofobia, visión borrosa).

Cada vial debe usarse solo para una inyección intravítrea.

El vial contiene una dosis de aflibercept superior a la dosis recomendada de 2 mg. El volumen del vial no se usa completamente. El exceso de volumen debe eliminarse antes de la inyección. La administración del volumen completo del vial puede provocar una sobredosis. Para eliminar las burbujas de aire y el exceso de volumen del medicamento, presione lentamente el pistón de la jeringa y mueva la base cilíndrica del domo del pistón a la marca negra de la jeringa (equivalente a 50 µL, es decir, 2 mg de aflibercept).

Después de la inyección, todo el medicamento no utilizado debe desecharse.

Antes de usar, debe inspeccionar cuidadosamente el vial. Con la violación de la integridad del vial, un cambio significativo en el color, la opacificación, la detección de partículas visibles, el medicamento no se puede usar.

Instrucciones de uso del vial

1. Retire la tapa de plástico y desinfecte la parte exterior del tapón de goma del vial.

2. Adjunte una aguja de filtro 18G, 5 micras, anidada en un paquete de cartón, a una jeringa estéril de 1 ml con una punta Luer.

3. La aguja de filtro se inserta a través del centro del tapón del vial hasta que entra completamente en el vial y su extremo toca la parte inferior o el borde inferior del vial.

4. Siguiendo las reglas de asepsia, reclutar el contenido del vial con el medicamento Eylia^® en la jeringa, sosteniendo el vial verticalmente, inclinándolo ligeramente para la extracción completa del medicamento. Para evitar la entrada de aire, debe asegurarse de que el extremo biselado de la aguja esté sumergido en el líquido. Al seleccionar la solución, continúe inclinando el vial, asegurándose de que el extremo de la aguja esté sumergido en el líquido.

5. Después de asegurarse de que el vástago del pistón se retraiga lo suficiente al extraer la solución del vial, la aguja del filtro se vacía por completo.

6. La aguja de filtro se retira y se recicla.

Nota: la aguja del filtro no se utiliza para la inyección intravítrea.

7. Siguiendo las reglas asépticas, la aguja de inyección de 30G×1/2 pulgada se adhiere firmemente a la punta de la jeringa Luer.

8. Sosteniendo la jeringa con la aguja hacia arriba, verifique la solución en busca de burbujas. Si están disponibles, agite suavemente la jeringa con el dedo hasta que todas las burbujas suban hacia arriba.

9. Presionando lentamente el émbolo para que su borde alcance la marca 0,05 ml en la jeringa, elimine todas las burbujas y el exceso de volumen del medicamento.

10. El vial es solo para uso único. Todo el volumen no utilizado del medicamento o los desechos deben eliminarse.

V / V. como una infusión de 1 hora seguida de la administración de un régimen de quimioterapia FOLFIRI. Dosis recomendada de eylia^®, utilizado en combinación con un régimen de quimioterapia FOLFIRI. es de 4 mg / kg.

Régimen de quimioterapia FOLFIRI

En el primer día del ciclo: infusión simultánea de B/V a través de un catéter en forma de y de irinotecán a 180 mg / m² durante 90 minutos y folinato de calcio (racematos izquierdo y derecho) en una dosis de 400 mg / m² durante 2 h, seguido de una inyección de fluorouracilo por vía intravenosa (bolo) a una dosis de 400 mg / m², seguido de una infusión continua de fluorouracilo B/B a una dosis de 2400 mg/m² durante 46 horas.

Los ciclos de quimioterapia se repiten cada 2 semanas.

Tratamiento con el medicamento Eylia^® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Recomendaciones para ajustar el régimen de dosificación/retrasar el tratamiento

Tratamiento con el medicamento Eylia^® debe suspenderse en los siguientes casos:

- desarrollo de sangrado severo . ,

- el desarrollo de la perforación de las paredes del tracto gastrointestinal,

- formación de fístula,

- desarrollo de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva . ,

- desarrollo de complicaciones tromboembólicas arteriales . ,

- desarrollo de síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica . ,

- desarrollo de reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, dificultad para respirar, angioedema, anafilaxia),

- deterioro de la cicatrización de heridas que requiere intervención médica . ,

- el desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SOZE), también conocido como leucoencefalopatía posterior reversible (SOZE).

Al menos 4 semanas antes de la cirugía programada, el tratamiento con eylia debe suspenderse temporalmente^®.

Para obtener más información sobre la toxicidad del irinotecán, el fluorouracilo y el folinato de calcio, consulte las instrucciones de uso.

Grupos especiales de pacientes

Niños. La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no están establecidas.

En el estudio de seguridad y tolerabilidad de dosis aumentadas, 21 pacientes de 2 a 21 años (edad media: 12,9 años) con tumores sólidos recibieron el medicamento eylia^®en dosis de 2 a 3 mg / kg por cada 2 semanas. Las medidas farmacocinéticas de aflibercept libre se evaluaron en 8 de estos pacientes (de 5 a 17 años) [ver "Farmacocinética", subsección "Grupos especiales de pacientes»]. La dosis máxima tolerada en el estudio fue una dosis de 2,5 mg/kg, que fue inferior a la dosis segura y efectiva para adultos con cáncer colorrectal metastásico.

Pacientes de edad avanzada. Pacientes de edad avanzada corrección de la dosis del medicamento eylia^® no es necesario.

Insuficiencia hepática. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Eylia^® no se realizó en pacientes con insuficiencia hepática. Según los datos clínicos, la exposición sistémica de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fue similar a la de aquellos con función hepática normal.

La evidencia clínica sugiere que no es necesario ajustar la dosis de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

No hay datos disponibles sobre el uso de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Eylia^® en pacientes con insuficiencia renal no se realizó. Según los datos clínicos, la exposición sistémica de aflibercept en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fue similar a la de aquellos con función renal normal.

La evidencia clínica sugiere que no es necesario ajustar la dosis inicial de aflibercept en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Hay muy pocos datos disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que se debe tener precaución al usar el medicamento en dichos pacientes.

Recomendaciones para la preparación de soluciones y su introducción

El medicamento debe usarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

No se puede inyectar concentrado sin diluir. No inyectar en/en chorro (ni rápido ni lento).

Droga Eylia^® no está destinado a ser inyectado en el vítreo.

Al igual que con todos los medicamentos parenterales, antes de administrar una solución diluida de eylia^® debe ser inspeccionado visualmente en busca de partículas insolubles o decoloración.

Soluciones diluidas de la droga Eylia^® debe administrarse con kits de infusión B/B hechos de PVC que contenga dietilhexil ftalato (dehf), PVC que no contenga dehf pero que contenga trioctiltrimelitato (TOTM), polipropileno, PE recubierto de PVC, poliuretano.

Los kits de infusión B/B deben contener filtros de polietersulfona con un diámetro de poro de 0,2 µm. No utilice filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o nylon.

Debido a la falta de estudios sobre la compatibilidad, el medicamento Eylia^® no se puede mezclar con otros medicamentos o solventes, excepto con una solución de cloruro de sodio al 0,9% y una solución de dextrosa al 5%.

Preparación de la solución de infusión y manejo del medicamento

Solución de infusión de eylia^®debe ser preparado por un profesional médico en condiciones asépticas, siguiendo procedimientos de manejo seguro del medicamento.

No puede usar un vial con el medicamento si hay partículas insolubles en la solución de concentrado o si hay un cambio en su color.

Se deben usar recipientes de infusión hechos de PVC que contenga degf o poliolefina (sin PVC y degf).

Solo para infusión B/B debido a la hiperosmolaridad (1000 mosmol/kg) del concentrado de eylia^®.

El medicamento no está destinado a inyectarse en el vítreo.

Concentrado de la droga Eylia^® es necesario diluir. Extraer la cantidad necesaria de concentrado de eylia^® y diluya al volumen requerido con una solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección o una solución de dextrosa al 5% para inyección.

Concentración de aflibercept en solución de infusión después de la dilución del concentrado de preparación de Eylia^® debe estar en el rango de 0,6 - 8 mg / ml.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida del medicamento Eylia^® debe usarse inmediatamente, su estabilidad física y química se mantiene hasta 24 h a una temperatura de 2-8 °C y hasta 8 h a una temperatura de 25 ° C.

Utilización

Viales de la droga Eylia^® diseñado para un solo uso. Cualquier cantidad de medicamento no utilizado que quede en el vial debe eliminarse de acuerdo con los requisitos rusos correspondientes. No volver a perforar el tapón del vial después de que ya se haya insertado una aguja en él.

V / V. como una infusión de 1 hora seguida de la administración de un régimen de quimioterapia FOLFIRI. Dosis recomendada de Zaltrap^®, utilizado en combinación con un régimen de quimioterapia FOLFIRI. es de 4 mg / kg.

Régimen de quimioterapia FOLFIRI

En el primer día del ciclo: infusión simultánea de B/V a través de un catéter en forma de y de irinotecán a 180 mg / m² durante 90 minutos y folinato de calcio (racematos izquierdo y derecho) en una dosis de 400 mg / m² durante 2 h, seguido de una inyección de fluorouracilo por vía intravenosa (bolo) a una dosis de 400 mg / m², seguido de una infusión continua de fluorouracilo B/B a una dosis de 2400 mg/m² durante 46 horas.

Los ciclos de quimioterapia se repiten cada 2 semanas.

Tratamiento con el medicamento Zaltrap^® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Recomendaciones para ajustar el régimen de dosificación/retrasar el tratamiento

Tratamiento con Zaltrap^® debe suspenderse en los siguientes casos:

- desarrollo de sangrado severo . ,

- el desarrollo de la perforación de las paredes del tracto gastrointestinal,

- formación de fístula,

- desarrollo de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva . ,

- desarrollo de complicaciones tromboembólicas arteriales . ,

- desarrollo de síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica . ,

- desarrollo de reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, dificultad para respirar, angioedema, anafilaxia),

- deterioro de la cicatrización de heridas que requiere intervención médica . ,

- el desarrollo del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SOZE), también conocido como leucoencefalopatía posterior reversible (SOZE).

Al menos 4 semanas antes de la cirugía programada, debe suspender temporalmente el tratamiento con Zaltrap^®.

Para obtener más información sobre la toxicidad del irinotecán, el fluorouracilo y el folinato de calcio, consulte las instrucciones de uso.

Grupos especiales de pacientes

Niños. La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos no están establecidas.

En el estudio de seguridad y tolerabilidad de dosis aumentadas, 21 pacientes de 2 a 21 años (edad media: 12,9 años) con tumores sólidos recibieron el medicamento Zaltrap^®en dosis de 2 a 3 mg / kg por cada 2 semanas. Las medidas farmacocinéticas de aflibercept libre se evaluaron en 8 de estos pacientes (de 5 a 17 años) [ver "Farmacocinética", subsección "Grupos especiales de pacientes»]. La dosis máxima tolerada en el estudio fue una dosis de 2,5 mg/kg, que fue inferior a la dosis segura y efectiva para adultos con cáncer colorrectal metastásico.

Pacientes de edad avanzada. Pacientes de edad avanzada corrección de la dosis del medicamento Zaltrap^® no es necesario.

Insuficiencia hepática. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Zaltrap^® no se realizó en pacientes con insuficiencia hepática. Según los datos clínicos, la exposición sistémica de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fue similar a la de aquellos con función hepática normal.

La evidencia clínica sugiere que no es necesario ajustar la dosis de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

No hay datos disponibles sobre el uso de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Zaltrap^® en pacientes con insuficiencia renal no se realizó. Según los datos clínicos, la exposición sistémica de aflibercept en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fue similar a la de aquellos con función renal normal.

La evidencia clínica sugiere que no es necesario ajustar la dosis inicial de aflibercept en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Hay muy pocos datos disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que se debe tener precaución al usar el medicamento en dichos pacientes.

Recomendaciones para la preparación de soluciones y su introducción

El medicamento debe usarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

No se puede inyectar concentrado sin diluir. No inyectar en/en chorro (ni rápido ni lento).

Droga Zaltrap^® no está destinado a ser inyectado en el vítreo.

Al igual que con el uso de todos los medicamentos parenterales, antes de la administración, una solución diluida del medicamento Zaltrap^® debe ser inspeccionado visualmente en busca de partículas insolubles o decoloración.

Soluciones diluidas de zaltrap^® debe administrarse con kits de infusión B/B hechos de PVC que contenga dietilhexil ftalato (dehf), PVC que no contenga dehf pero que contenga trioctiltrimelitato (TOTM), polipropileno, PE recubierto de PVC, poliuretano.

Los kits de infusión B/B deben contener filtros de polietersulfona con un diámetro de poro de 0,2 µm. No utilice filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o nylon.

Debido a la falta de estudios sobre la compatibilidad, el medicamento Zaltrap^® no se puede mezclar con otros medicamentos o solventes, excepto con una solución de cloruro de sodio al 0,9% y una solución de dextrosa al 5%.

Preparación de la solución de infusión y manejo del medicamento

Solución de infusión de zaltrap^®debe ser preparado por un profesional médico en condiciones asépticas, siguiendo procedimientos de manejo seguro del medicamento.

No puede usar un vial con el medicamento si hay partículas insolubles en la solución de concentrado o si hay un cambio en su color.

Se deben usar recipientes de infusión hechos de PVC que contenga degf o poliolefina (sin PVC y degf).

Solo para la administración de infusión B/B debido a la hiperosmolaridad (1000 mosmol/kg) del concentrado De zaltrap^®.

El medicamento no está destinado a inyectarse en el vítreo.

Concentrado de droga Zaltrap^® es necesario diluir. Extraer la cantidad necesaria de concentrado de zaltrap^® y diluya al volumen requerido con una solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección o una solución de dextrosa al 5% para inyección.

Concentración de aflibercept en solución de infusión después de la dilución del concentrado de zaltrap^® debe estar en el rango de 0,6 - 8 mg / ml.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida del medicamento Zaltrap^® debe usarse inmediatamente, su estabilidad física y química se mantiene hasta 24 h a una temperatura de 2-8 °C y hasta 8 h a una temperatura de 25 ° C.

Utilización

Viales de drogas Zaltrap^® diseñado para un solo uso. Cualquier cantidad de medicamento no utilizado que quede en el vial debe eliminarse de acuerdo con los requisitos rusos correspondientes. No volver a perforar el tapón del vial después de que ya se haya insertado una aguja en él.

hipersensibilidad a aflibercept o cualquier otro componente que forme parte del medicamento,

infección intra o periocular activa o sospechosa,

inflamación intraocular severa activa,

embarazo, excepto cuando el beneficio potencial para la madre excede el riesgo potencial para el feto (consulte " Uso durante el embarazo y la lactancia»),

período de lactancia, excepto cuando el beneficio potencial para la madre excede el riesgo potencial para el feto (consulte " Uso durante el embarazo y la lactancia»),

menores de 18 años.

Con precaución: tratamiento de pacientes con glaucoma mal controlado (no se debe administrar el medicamento Eylia^® en PIO ≥30 mmHg.(véanse las "instrucciones Especiales"), pacientes con accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o infarto de miocardio durante los últimos 6 meses (en el tratamiento de la oclusión de la vena central de la retina, oclusión de las ramas de la vena central de la retina, edema macular diabético o neovascularización coroidea miópica) (véanse las" instrucciones especiales"), pacientes con factores de riesgo de deterioro de la integridad del epitelio pigmentario de la retina (véanse las"instrucciones Especiales").

hipersensibilidad a aflibercept o cualquiera de los excipientes del medicamento Eylia^®,

sangrado abundante,

hipertensión que no se puede corregir con medicamentos,

insuficiencia cardíaca crónica clase III-IV (según la clasificación NYHA),

grado grave de insuficiencia hepática (falta de datos de uso),

uso oftálmico o administración vítrea (en relación con las propiedades hiperosmóticas del medicamento Eylia^®),

embarazo,

período de lactancia,

niños y adolescentes menores de 18 años (debido a la falta de experiencia suficiente en la aplicación).

Contraindicaciones para el uso de irinotecán, fluorouracilo y folinato de calcio, consulte las instrucciones para su uso.

Con precaución: grado severo de insuficiencia renal, hipertensión arterial, enfermedades clínicamente relevantes de la CCS (enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca crónica clase I-II según la clasificación NYHA), edad avanzada, estado general ≥2 puntos en la escala de evaluación del estado general del paciente ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Grupo Unido Oriental de oncólogos).

hipersensibilidad a aflibercept o cualquiera de los excipientes del medicamento Zaltrap^®,

sangrado abundante,

hipertensión que no se puede corregir con medicamentos,

insuficiencia cardíaca crónica clase III-IV (según la clasificación NYHA),

grado grave de insuficiencia hepática (falta de datos de uso),

uso oftalmológico o introducción al cuerpo vítreo (en relación con las propiedades hiperosmóticas del medicamento Zaltrap^®),

embarazo,

período de lactancia,

niños y adolescentes menores de 18 años (debido a la falta de experiencia suficiente en la aplicación).

Contraindicaciones para el uso de irinotecán, fluorouracilo y folinato de calcio, consulte las instrucciones para su uso.

Con precaución: grado severo de insuficiencia renal, hipertensión arterial, enfermedades clínicamente relevantes de la CCS (enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca crónica clase I-II según la clasificación NYHA), edad avanzada, estado general ≥2 puntos en la escala de evaluación del estado general del paciente ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Grupo Unido Oriental de oncólogos).

Los 3102 pacientes que participaron en ocho ensayos de fase III constituyeron una población de evaluación de seguridad. De estos, 2501 pacientes recibieron la dosis recomendada de 2 mg.

Las reacciones adversas oculares graves que ocurrieron en el ojo examinado y se asociaron con el procedimiento de administración se informaron en menos de 1 caso en 1900 inyecciones intravítreas del medicamento eylia^® e incluyeron ceguera, endoftalmitis, desprendimiento de retina, cataratas traumáticas iatrogénicas, cataratas, hemorragia vítrea, desprendimiento vítreo y aumento de la PIO (ver "instrucciones Especiales").

Las reacciones indeseables más comunes (al menos el 5% de los pacientes tratados con el medicamento eylia^®) incluyeron hemorragia subconjuntival (25%), disminución de la agudeza Visual (11%), dolor ocular (10%), cataratas (8%), aumento de la PIO (8%), desprendimiento vítreo (7%) y opacidades vítreas flotantes (7%).

Los datos de seguridad a continuación incluyen todas las reacciones no deseadas observadas en ocho ensayos de fase III en el tratamiento con indicación de DMAE húmeda, OCVS, OVVS, DMO y NVC miópica, indicando la posibilidad de una relación causal con el procedimiento de administración o el medicamento.

Las reacciones no deseadas que se presentan a continuación se enumeran de acuerdo con la frecuencia de ocurrencia en estudios clínicos y con la clase de órganos sistémicos. La frecuencia de ocurrencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 y <1/10), infrecuente (≥1/1000 y <1/100), raro (≥1/10000 y <1/1000), muy raro (<1/10000).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden de disminución de su gravedad.

Desde el lado del sistema inmune: infrecuente-hipersensibilidad¹.

Por parte del órgano de visión: muy a menudo - disminución de la agudeza Visual, hemorragia subconjuntival, dolor en el ojo, a menudo-ruptura del epitelio pigmentario de la retina². desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina , degeneración de la retina, hemorragias vítreas, cataratas, cataratas corticales, cataratas nucleares, cataratas subcapsulares, erosión corneal, microerosiones corneales, aumento de la PIO, visión borrosa, borrosidad vítrea flotante, desprendimiento vítreo, dolor en el sitio de inserción, sensación de cuerpo extraño en el ojo. lagrimeo, hinchazón del párpado, hemorragias en el sitio de inserción, queratitis puntual, inyección conjuntiva del párpado, inyección conjuntiva del globo ocular, endoftalmitis infrecuente³. desprendimiento de retina, rotura de retina, iritis, uveítis, iridociclitis, opacificación de la lente, defecto epitelial corneal, irritación en el sitio de inserción, sensibilidad anormal del tejido ocular, irritación del párpado, suspensión de elementos sanguíneos en la cámara anterior, edema corneal, raramente ceguera, cataratas traumáticas iatrogénicas, respuesta inflamatoria vítrea (vitreitis), hipopión.

Descripción de reacciones indeseables individuales

Los estudios de fase III en la forma húmeda de la DMAE han observado un aumento en la incidencia de hemorragias subconjuntivales en pacientes que reciben medicamentos antitrombóticos. El aumento en la incidencia de este fenómeno fue comparable en pacientes que recibieron ranibizumab y el medicamento Eylia^®.

Los ATS son eventos adversos potencialmente asociados con la inhibición sistémica de VEGF. En teoría, existe el riesgo de ATS, incluido el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio, después de la administración intravítrea de inhibidores de VEGF.

En estudios clínicos del medicamento eylia^® los pacientes con DMAE húmeda, DMO, OCVS, OVCVS y CNV miópica mostraron una baja incidencia de ATS. Para cada una de las indicaciones, no hubo diferencias significativas entre los grupos de pacientes tratados con aflibercept y los pacientes de los grupos de control correspondientes.

Como todas las proteínas terapéuticas, el medicamento Eylia^® tiene potencial inmunogénico.

¹En el período posterior al registro, los informes de reacciones de hipersensibilidad incluyeron erupciones cutáneas, picazón, urticaria y, en algunos casos, reacciones anafilácticas/anafilactoides graves.

²Se sabe que las condiciones asociadas con la forma húmeda de la DMAE. Solo se observaron en estudios con la forma húmeda de la DMAE.

³Endoftalmitis con cultivos sembrados y no cultivados.

Las reacciones no deseadas más frecuentes (HP) (todos los grados de gravedad, con una frecuencia de ≥20%) se observaron con al menos un 2% más de frecuencia con el régimen de quimioterapia eylia^®/FOLFIRI, que cuando se aplica un régimen de quimioterapia FOLFIRI.hubo los siguientes HP (en orden de disminución de la incidencia): leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento de la actividad ACT, estomatitis, fatiga, trombocitopenia, aumento de la actividad ALT, aumento de la PA, disminución del peso corporal, disminución del apetito, hemorragias nasales, dolor abdominal, disfonía, aumento de la concentración de creatinina sérica y dolor de cabeza.

Los HP de grado 3-4 más frecuentes (con una frecuencia de ≥5%) se observaron con al menos un 2% más de frecuencia con el régimen de quimioterapia eylia^®/FOLFIRI en comparación con el régimen de quimioterapia FOLFIRI. hubo los siguientes HP (en orden de disminución de la incidencia): neutropenia, diarrea, aumento de la PA, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia.

En general, la interrupción del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos (todos los grados de gravedad) se observó en el 26,8% de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI. en comparación con el 12,1% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI. Los NR más comunes que causaron el rechazo de la terapia en ≥1% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI. fueron: astenia/fatiga, infecciones, diarrea, deshidratación, aumento de la PA, estomatitis, complicaciones tromboembólicas venosas, neutropenia y proteinuria.

Corrección de la dosis del medicamento Eylia^® (reducción de dosis y / o omisión de administración) se realizó en 16,7%. Se observaron retrasos en los ciclos de terapia posteriores que excedieron los 7 días en el 59,7% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI. en comparación con el 42,6% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI.

La muerte por causas distintas de la progresión de la enfermedad observada dentro de los 30 días posteriores al último ciclo del régimen de quimioterapia estudiado se registró en el 2,6% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI. y en el 1% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI. Causa de muerte de pacientes tratados con régimen de quimioterapia de Zaltra^®/FOLFIRI.fueron: infección (incluida sepsis neutropénica) en 4 pacientes , deshidratación en 2 pacientes, hipovolemia en 1 paciente, encefalopatía metabólica en 1 paciente, enfermedades del tracto respiratorio (insuficiencia respiratoria aguda, neumonía por aspiración y tromboembolismo pulmonar) en 3 pacientes, trastornos gastrointestinales (sangrado de úlcera duodenal, inflamación gastrointestinal, obstrucción intestinal completa) en 3 pacientes. fatal por causas desconocidas en 2 pacientes.

Los siguientes son HP y las desviaciones de los valores normales de laboratorio observadas en pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI con su división en las clases de órganos del sistema de acuerdo con la clasificación del diccionario Médico para actividades regulatorias MedDRA.

Los HP que se presentan a continuación se definieron como cualquier reacción clínica no deseada o desviación de los valores normales de laboratorio con una incidencia ≥2% mayor (para HP de todos los grados de gravedad) en el grupo de tratamiento con aflibercept en comparación con el grupo placebo en el estudio realizado en pacientes con MDR. La intensidad de HP se clasificó de acuerdo con NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria.escala de evaluación de los criterios generales de toxicidad del Instituto nacional del cáncer de los Estados Unidos) versión 3.0.

La incidencia de HP se determinó de acuerdo con la clasificación de la OMS de la siguiente manera: muy a menudo ≥10%, a menudo ≥1 — <10%, con poca frecuencia ≥0,1 — <1%, rara vez ≥0,01–<0,1%, muy raramente <0,001%, frecuencia desconocida, según los datos disponibles, no es posible determinar la incidencia.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo — infecciones (de todos los grados de gravedad), incluyendo infecciones del tracto urinario, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, neumonía, infecciones en el sitio de inserción del catéter, infecciones dentales, a menudo — infecciones neutropénicas/sepsis (de todos los grados de gravedad,incluyendo ≥3er grado).

Desde el lado de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo — leucopenia (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), neutropenia (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), trombocitopenia (todos los grados de gravedad), a menudo-neutropenia febril (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), trombocitopenia (≥3er grado de gravedad).

Desde el lado del sistema inmune: a menudo — reacciones de hipersensibilidad (todos los grados de gravedad), con poca frecuencia-reacciones de hipersensibilidad (≥3er grado de gravedad).

Trastornos metabólicos y nutricionales: muy a menudo — disminución del apetito (todos los grados de gravedad), a menudo-deshidratación (todos los grados de gravedad y ≥3er grado de gravedad), disminución del apetito (≥3er grado de gravedad).

Desde el lado del sistema nervioso: muy a menudo — dolor de cabeza (todos los grados de gravedad), a menudo — dolor de cabeza (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia-MADURO.

Desde el lado de los vasos:^®. se ha informado el desarrollo de hemorragias intracraneales graves y hemorragias pulmonares/hemoptisis, incluidas las fatales.

Desde el sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo — disnea (todos los grados de gravedad), hemorragias nasales (todos los grados de gravedad), disfonía (todos los grados de gravedad), a menudo — dolor en la orofaringe (todos los grados de gravedad), rinorrea (rinorrea observada solo 1-2 de gravedad), con poca frecuencia-disnea (≥3er grado), hemorragia nasal (≥3er grado), disfonía (≥3er grado), dolor en la región orofaríngea (≥3er grado de gravedad).

Desde el tracto gastrointestinal: muy a menudo — diarrea (todos los grados de gravedad en T.h.. ≥3er grado de gravedad), estomatitis (todos los grados de gravedad, en T.h...h.. ≥3er grado de gravedad), incluyendo perforaciones fatales de la pared GI, sangrado rectal (≥3er grado de gravedad), estomatitis aftosa (≥3er grado de gravedad), dolor rectal (≥3er grado de gravedad)

Lado de la piel y tejidos subcutáneos: muy a menudo — el síndrome de eritrodisestesia Palmar-plantar (todos los grados de gravedad), a menudo — la hiperpigmentación de la piel (todos los grados de gravedad), el síndrome de eritrodisestesia Palmar-plantar (≥3er grado de gravedad).

En el lado de los riñones y el tracto urinario: muy a menudo — proteinuria (de acuerdo con los datos clínicos y de laboratorio combinados) (todos los grados de gravedad), aumento de la concentración de creatinina en el suero sanguíneo (todos los grados de gravedad), a menudo — proteinuria (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia-síndrome nefrótico. Un paciente con proteinuria y aumento de la PA de 611 pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Eylia^®/FOLFIRI. fue diagnosticado con microangiopatía trombótica.

Trastornos y reacciones comunes en el sitio de administración: muy a menudo — Estados asténicos (todos los grados de gravedad), sensación de fatiga (todos los grados de gravedad, incluyendo ≥3er grado de gravedad), a menudo-Estados asténicos (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia — violación de la curación de heridas (divergencia de los bordes de la herida, fracaso de la anastomosis) (todos los grados de gravedad, incluyendo ≥3er grado de gravedad).

Datos de laboratorio e instrumentación: muy a menudo — aumento de la actividad ACT, ALT (todos los grados de gravedad), disminución del peso corporal (todos los grados de gravedad), a menudo-aumento de la actividad ACT, ALT (≥3er grado de gravedad), disminución del peso corporal (≥3er grado de gravedad).

Frecuencia de HP en grupos de pacientes especiales

Edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥65 años), la incidencia de diarrea, mareos, astenia, disminución del peso corporal y deshidratación fue más del 5% mayor que en pacientes de edad más joven. Los pacientes de edad avanzada deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar el desarrollo de diarrea y/o posible deshidratación.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal leve en el momento del Inicio del uso del medicamento eylia^® la incidencia de HP fue comparable a la de los pacientes sin insuficiencia renal en el momento del Inicio Del medicamento eylia^®. En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, la aparición de HP no renal fue generalmente comparable a la de los pacientes sin insuficiencia renal, excepto por >10% de aumento en la tasa de deshidratación (todos los grados de gravedad).

Inmunogenicidad. Como todos los demás fármacos proteicos, aflibercept tiene un riesgo potencial de inmunogenicidad. En general, de acuerdo con los resultados de todos los estudios clínicos oncológicos, no se encontró un título alto de anticuerpos contra aflibercept en ninguno de los pacientes.

Aplicación posterior a la comercialización del medicamento

Del lado del corazón: la frecuencia es desconocida: insuficiencia cardíaca, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Del tejido musculoesquelético y conectivo: la frecuencia es desconocida: osteonecrosis de la mandíbula. Los pacientes que tomaron aflibercept informaron casos de osteonecrosis de la mandíbula, especialmente aquellos pacientes que tenían ciertos factores de riesgo para la osteonecrosis de la mandíbula, como el uso de bifosfonatos y/o procedimientos dentales invasivos.

Las reacciones indeseables más frecuentes (HP) (todos los grados de gravedad, con una frecuencia de ≥20%) se observaron con al menos un 2% más de frecuencia con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI, que cuando se aplica un régimen de quimioterapia FOLFIRI.hubo los siguientes HP (en orden de disminución de la incidencia): leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento de la actividad ACT, estomatitis, fatiga, trombocitopenia, aumento de la actividad ALT, aumento de la PA, disminución del peso corporal, disminución del apetito, hemorragias nasales, dolor abdominal, disfonía, aumento de la concentración de creatinina sérica y dolor de cabeza.

Los HP de grado 3-4 más frecuentes (con una frecuencia de ≥5%) se observaron con al menos un 2% más de frecuencia con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI en comparación con el régimen de quimioterapia FOLFIRI. hubo los siguientes HP (en orden de disminución de la incidencia): neutropenia, diarrea, aumento de la PA, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia.

En general, la interrupción de la terapia debido a la aparición de eventos adversos (todos los grados de gravedad) se observó en el 26,8% de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI. en comparación con el 12,1% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI. Los NR más comunes que causaron el rechazo de la terapia en ≥1% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI. fueron: astenia/fatiga, infecciones, diarrea, deshidratación, aumento de la PA, estomatitis, complicaciones tromboembólicas venosas, neutropenia y proteinuria.

Corrección de la dosis del medicamento Zaltrap^® (reducción de dosis y / o omisión de administración) se realizó en 16,7%. Se observaron retrasos en los ciclos de terapia posteriores que excedieron los 7 días en el 59,7% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI. en comparación con el 42,6% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI.

La muerte por causas distintas de la progresión de la enfermedad observada dentro de los 30 días posteriores al último ciclo del régimen de quimioterapia estudiado se registró en el 2,6% de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI. y en el 1% de los pacientes tratados con régimen de quimioterapia FOLFIRI. Causa de muerte de pacientes tratados con régimen de quimioterapia de Zaltra^®/FOLFIRI.fueron: infección (incluida sepsis neutropénica) en 4 pacientes , deshidratación en 2 pacientes, hipovolemia en 1 paciente, encefalopatía metabólica en 1 paciente, enfermedades del tracto respiratorio (insuficiencia respiratoria aguda, neumonía por aspiración y tromboembolismo pulmonar) en 3 pacientes, trastornos gastrointestinales (sangrado de úlcera duodenal, inflamación gastrointestinal, obstrucción intestinal completa) en 3 pacientes. fatal por causas desconocidas en 2 pacientes.

Los siguientes son HP y las desviaciones de los valores de laboratorio observados en pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI con su división en las clases de órganos del sistema de acuerdo con la clasificación del diccionario Médico para actividades regulatorias MedDRA.

Los HP que se presentan a continuación se definieron como cualquier reacción clínica no deseada o desviación de los valores normales de laboratorio con una incidencia ≥2% mayor (para HP de todos los grados de gravedad) en el grupo de tratamiento con aflibercept en comparación con el grupo placebo en el estudio realizado en pacientes con MDR. La intensidad de HP se clasificó de acuerdo con NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria.escala de evaluación de los criterios generales de toxicidad del Instituto nacional del cáncer de los Estados Unidos) versión 3.0.

La incidencia de HP se determinó de acuerdo con la clasificación de la OMS de la siguiente manera: muy a menudo ≥10%, a menudo ≥1 — <10%, con poca frecuencia ≥0,1 — <1%, rara vez ≥0,01–<0,1%, muy raramente <0,001%, frecuencia desconocida, según los datos disponibles, no es posible determinar la incidencia.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: muy a menudo — infecciones (de todos los grados de gravedad), incluyendo infecciones del tracto urinario, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, neumonía, infecciones en el sitio de inserción del catéter, infecciones dentales, a menudo — infecciones neutropénicas/sepsis (de todos los grados de gravedad,incluyendo ≥3er grado).

Desde el lado de la sangre y el sistema linfático: muy a menudo — leucopenia (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), neutropenia (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), trombocitopenia (todos los grados de gravedad), a menudo-neutropenia febril (todos los grados de gravedad, incl. ≥3er grado de gravedad), trombocitopenia (≥3er grado de gravedad).

Desde el lado del sistema inmune: a menudo — reacciones de hipersensibilidad (todos los grados de gravedad), con poca frecuencia-reacciones de hipersensibilidad (≥3er grado de gravedad).

Trastornos metabólicos y nutricionales: muy a menudo — disminución del apetito (todos los grados de gravedad), a menudo-deshidratación (todos los grados de gravedad y ≥3er grado de gravedad), disminución del apetito (≥3er grado de gravedad).

Desde el lado del sistema nervioso: muy a menudo — dolor de cabeza (todos los grados de gravedad), a menudo — dolor de cabeza (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia-MADURO.

Desde el lado de los vasos:^®. se ha informado el desarrollo de hemorragias intracraneales graves y hemorragias pulmonares/hemoptisis, incluidas las fatales.

Desde el sistema respiratorio, los órganos del tórax y el mediastino: muy a menudo — disnea (todos los grados de gravedad), hemorragias nasales (todos los grados de gravedad), disfonía (todos los grados de gravedad), a menudo — dolor en la orofaringe (todos los grados de gravedad), rinorrea (rinorrea observada solo 1-2 de gravedad), con poca frecuencia-disnea (≥3er grado), hemorragia nasal (≥3er grado), disfonía (≥3er grado), dolor en la región orofaríngea (≥3er grado de gravedad).

Desde el tracto gastrointestinal: muy a menudo — diarrea (todos los grados de gravedad en T.h.. ≥3er grado de gravedad), estomatitis (todos los grados de gravedad, en T.h...h.. ≥3er grado de gravedad), incluyendo perforaciones fatales de la pared GI, sangrado rectal (≥3er grado de gravedad), estomatitis aftosa (≥3er grado de gravedad), dolor rectal (≥3er grado de gravedad)

Lado de la piel y tejidos subcutáneos: muy a menudo — el síndrome de eritrodisestesia Palmar-plantar (todos los grados de gravedad), a menudo — la hiperpigmentación de la piel (todos los grados de gravedad), el síndrome de eritrodisestesia Palmar-plantar (≥3er grado de gravedad).

En el lado de los riñones y el tracto urinario: muy a menudo — proteinuria (de acuerdo con los datos clínicos y de laboratorio combinados) (todos los grados de gravedad), aumento de la concentración de creatinina en el suero sanguíneo (todos los grados de gravedad), a menudo — proteinuria (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia-síndrome nefrótico. Un paciente con proteinuria y aumento de la PA de 611 pacientes tratados con el régimen de quimioterapia Zaltrap^®/FOLFIRI. fue diagnosticado con microangiopatía trombótica.

Trastornos y reacciones comunes en el sitio de administración: muy a menudo — Estados asténicos (todos los grados de gravedad), sensación de fatiga (todos los grados de gravedad, incluyendo ≥3er grado de gravedad), a menudo-Estados asténicos (≥3er grado de gravedad), con poca frecuencia — violación de la curación de heridas (divergencia de los bordes de la herida, fracaso de la anastomosis) (todos los grados de gravedad, incluyendo ≥3er grado de gravedad).

Datos de laboratorio e instrumentación: muy a menudo — aumento de la actividad ACT, ALT (todos los grados de gravedad), disminución del peso corporal (todos los grados de gravedad), a menudo-aumento de la actividad ACT, ALT (≥3er grado de gravedad), disminución del peso corporal (≥3er grado de gravedad).

Frecuencia de HP en grupos de pacientes especiales

Edad avanzada. En pacientes de edad avanzada (≥65 años), la incidencia de diarrea, mareos, astenia, disminución del peso corporal y deshidratación fue más del 5% mayor que en pacientes de edad más joven. Los pacientes de edad avanzada deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar el desarrollo de diarrea y/o posible deshidratación.

Insuficiencia renal. En pacientes con trastornos de la función renal leve en el momento del Inicio del uso del medicamento Zaltrap^® la incidencia de HP fue comparable a la de los pacientes sin insuficiencia renal en el momento del Inicio del medicamento Zaltrap^®. En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, la aparición de HP no renal fue generalmente comparable a la de los pacientes sin insuficiencia renal, excepto por >10% de aumento en la tasa de deshidratación (todos los grados de gravedad).

Inmunogenicidad. Como todos los demás fármacos proteicos, aflibercept tiene un riesgo potencial de inmunogenicidad. En general, de acuerdo con los resultados de todos los estudios clínicos oncológicos, no se encontró un título alto de anticuerpos contra aflibercept en ninguno de los pacientes.

Aplicación posterior a la comercialización del medicamento

Del lado del corazón: la frecuencia es desconocida: insuficiencia cardíaca, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Del tejido musculoesquelético y conectivo: la frecuencia es desconocida: osteonecrosis de la mandíbula. Los pacientes que tomaron aflibercept informaron casos de osteonecrosis de la mandíbula, especialmente aquellos pacientes que tenían ciertos factores de riesgo para la osteonecrosis de la mandíbula, como el uso de bifosfonatos y/o procedimientos dentales invasivos.

Síntomas: en estudios clínicos, se utilizaron dosis de hasta 4 mg a intervalos de 1 mes, se observaron casos aislados de sobredosis cuando se aplicó una dosis de 8 mg. una Sobredosis con la administración de un mayor volumen de solución puede conducir a un aumento de la PIO.

Tratamiento: en caso de sobredosis, la PIO debe controlarse, si es necesario, el médico tratante debe comenzar una terapia adecuada para corregirla.

Información sobre la seguridad de tomar el medicamento Eylia^® no hay dosis superiores a 7 mg/kg 1 vez en 2 semanas o 9 mg/kg 1 vez en 3 semanas.

Síntomas: los HP más comunes observados en estos regímenes de dosificación fueron similares a los HP observados con el medicamento en dosis terapéuticas.

Tratamiento: se requiere terapia de apoyo, en particular el monitoreo y el tratamiento del aumento de la PA y la proteinuria. Antídoto específico del medicamento Eylia^® falta. El paciente debe estar bajo supervisión médica cuidadosa para identificar y controlar cualquier HP descrita en la sección de efectos Secundarios.

Información sobre la seguridad de tomar Zaltrap^® no hay dosis superiores a 7 mg/kg 1 vez en 2 semanas o 9 mg/kg 1 vez en 3 semanas.

Síntomas: los HP más comunes observados en estos regímenes de dosificación fueron similares a los HP observados con el medicamento en dosis terapéuticas.

Tratamiento: se requiere terapia de apoyo, en particular el monitoreo y el tratamiento del aumento de la PA y la proteinuria. Antídoto específico del medicamento Zaltrap^® falta. El paciente debe estar bajo supervisión médica cuidadosa para identificar y controlar cualquier HP descrita en la sección de efectos Secundarios.

Aflibercept es una proteína híbrida recombinante que consiste en fragmentos de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGF-1 (VEGFR-1) y -2 (VEGFR-2) Unidos al fragmento Fc De IgG humano (IgG1).

Aflibercept es producido por las células K1 del ovario del hámster chino (yakh, CHO) por tecnología de ADN recombinante.

Aflibercept actúa como un receptor trampa soluble que se une al factor de crecimiento endotelial vascular a (VEGF-A) y al factor de crecimiento placentario (pigf) con una afinidad más alta que sus receptores naturales y, por lo tanto, puede inhibir la Unión y activación de estos receptores VEGF relacionados.

Mecanismo de acción

VEGF-a y PIGF son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que tienen una potente acción mitogénica y quimiotáctica contra las células endoteliales y aumentan la permeabilidad vascular. VEGF actúa a través de dos tipos de receptores de tirosina quinasa, VEGFR-1 y VEGFR-2, representados en la superficie de las células endoteliales. PIGF se une solo a VEGFR-1, que también están presentes en la superficie de los glóbulos blancos. La activación excesiva de VEGF-A de estos receptores puede conducir a una neovascularización patológica y un exceso de permeabilidad vascular. En estos procesos, PIGF puede Mostrar sinergia con VEGF-A y también estimula la infiltración de glóbulos blancos y la inflamación vascular

Efectos farmacodinámicos

Degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) neovascular (forma húmeda) - forma húmeda de la DMAE

La forma húmeda de la DMAE se caracteriza por una neovascularización coroidea patológica. La filtración de sangre y líquido de la coroidea patológicamente neovascularizada puede causar engrosamiento de la zona central de la retina (CHS) o hinchazón y/o hemorragia en el espacio retiniano/subretiniano, lo que resulta en una disminución de la agudeza Visual.

Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® en la forma húmeda, la DMAE se evaluó en dos ensayos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego con control activo — VIEW1 e VIEW2. En estos estudios, 2412 pacientes fueron asignados al azar a una proporción de 1: 1:1: 1 para recibir el medicamento eylia^® (1817 pacientes) o ranibizumab en los siguientes regímenes.

1) Medicamento Eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 3 inyecciones mensuales iniciales (medicamento Eylia^® 2q8).

2) Droga Eylia^® 2 mg cada 4 semanas (medicamento Eylia^® 2q4).

3) Droga Eylia^® 0,5 mg cada 4 semanas (medicamento Eylia^® 0,5q4).

4) ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5q4).

Los estudios incluyeron pacientes de 49 a 99 años, con una edad promedio de 76 años. Alrededor del 89% de los pacientes (1616 de 1817) asignados al azar a los grupos de medicamentos eylia^®. tenían 65 años o más, alrededor del 63% (1139 de 1817) tenían 75 años o más.

En el segundo año de los estudios, los pacientes continuaron recibiendo los medicamentos a la misma dosis que se les administró inicialmente, pero en un régimen de dosificación modificado que, según el protocolo, se basó en los resultados de la agudeza Visual y los indicadores anatómicos, con un intervalo máximo entre inyecciones de no más de 12 semanas.

En ambos estudios, el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes que cumplieron con los requisitos del protocolo que mantuvieron la agudeza Visual alcanzada, lo que implicó una pérdida de menos de 15 letras en la escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Un estudio de tratamiento temprano para la retinopatía diabética) en la semana 52 en comparación con la condición inicial.

En el estudio VIEW1 en la 52ª semana, la agudeza Visual se mantuvo en el 95,1% de los pacientes tratados con eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 3 inyecciones mensuales iniciales, en comparación con el 94,4% de los pacientes tratados con ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas.

En el estudio VIEW2 en la semana 52, la agudeza Visual se mantuvo en el 95,6% de los pacientes tratados con el medicamento Eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 3 inyecciones mensuales iniciales, en comparación con el 94,4% de los pacientes tratados con ranibizumab 0,5 mg cada 4 semanas.

En ambos estudios, se ha demostrado que el medicamento es Eylia^® y el ranibizumab utilizado a una dosis de 0,5 mg cada 4 semanas es comparable en eficacia clínica.

En la tabla 1 se proporciona una descripción detallada de los resultados del análisis de los datos combinados de ambos estudios.

Cuadro 1

Evaluación del rendimiento en la semana 52 y 96, datos de investigación combinados VIEW1 e VIEW2

En pacientes tratados con terapia con el medicamento Eylia^® (1 inyección por mes durante 3 meses consecutivos, luego 1 inyección cada 2 meses), el grosor de la zona retiniana central (TCG) y el Tamaño promedio del área de neovascularización patológica disminuyeron poco después del Inicio del tratamiento, lo que corresponde a los resultados obtenidos con ranibizumab a 0.5 mg cada mes.

La reducción lograda en el Tamaño de la zona de neovascularización patológica y TCG se mantuvo estable en el segundo año de estudio hasta la Última evaluación en la semana 96, con un 2-4% de los pacientes que requirieron todas las inyecciones mensualmente y un tercio de los pacientes que recibieron al menos 1 inyección con un intervalo de tratamiento de 1 mes. En ambos estudios, se observó una disminución en la zona de neovascularización patológica en todos los grupos con diferentes regímenes de dosificación.

Edema macular desarrollado debido a la oclusión de la vena central de la retina (OCVS) o sus ramas (OVVS)

En OCVS y OVVS, se desarrolla isquemia retiniana, que es una señal para la liberación de VEGF, que a su vez conduce a la desestabilización de los contactos estrechos y estimula la proliferación de células endoteliales. El aumento de la expresión de VEGF se asocia con complicaciones como la interrupción de la barrera hematooftálmica, el edema retiniano debido al aumento de la permeabilidad vascular, la neovascularización.

Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® se evaluaron en dos ensayos controlados doble ciego multicéntricos aleatorios COPERNICUS e GALILEO, incluidos 358 pacientes con edema macular desarrollado debido a OCV. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3: 2 para recibir 2 mg de eylia^® cada 4 semanas (217 pacientes) (grupo de medicamentos Eylia^® 2q4) o al grupo de control para obtener simulaciones de inyección cada 4 semanas.

Los estudios incluyeron pacientes de 22 a 89 años, con una edad promedio de 64 años. En estudios sobre la indicación de OCV, aproximadamente el 52% de los pacientes (112 de 217) asignados al azar al grupo de medicamentos eylia^®. tenían 65 años o más, y aproximadamente el 18% (38 de 217) tenían 75 años o más.

Después de 6 inyecciones mensuales consecutivas, los pacientes continuaron recibiendo tratamiento solo si cumplían con los criterios predeterminados para continuar la terapia, con la excepción de los pacientes del grupo de control en el estudio GALILEO, que continuaron recibiendo inyecciones simuladas hasta la semana 52. A partir de ese momento, todos los pacientes recibieron terapia si cumplían con criterios predeterminados.

En ambos estudios, el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes en los que la mkosis aumentó en al menos 15 letras después de 24 semanas en comparación con el estado inicial. El punto final secundario fue un cambio en la agudeza Visual en la semana 24 en comparación con el estado inicial.

Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas a favor del fármaco Eylia^® en ambos estudios. La mejora de la mkosis se logró a los 3 meses, seguida de la estabilización de la agudeza Visual y la TCS hasta los 6 meses. Las diferencias estadísticamente significativas persistieron hasta la semana 52.

En la tabla 2 y en la figura 1 se proporciona una descripción detallada de los resultados del análisis de ambos estudios.

Cuadro 2

Evaluación del rendimiento en la investigación COPERNICUS e GALILEO en la semana 24, 52 y 76/100

¹ En el estudio COPERNICUS los pacientes del grupo de control podrían haber recibido el medicamento Eylia^® necesariamente (PRN) cada 4 semanas durante el período de la semana 24 a la semana 52, los pacientes visitaron al médico cada 4 semanas.

² En el estudio COPERNICUS tanto el grupo de control como El grupo de medicamentos eylia^® 2 mg recibieron el medicamento Eylia^® 2 mg según sea necesario (PRN) cada 4 semanas desde la semana 52 hasta la semana 96: los pacientes necesariamente visitaban al médico cada trimestre, pero podían acudir a una cita cada 4 semanas si era necesario.

³ En el estudio GALILEO del 52 al 68 Ned y el grupo de control y el grupo de medicamentos Eylia^® 2 mg recibieron el medicamento Eylia^® 2 mg según sea necesario (PRN) cada 8 semanas, los pacientes acudieron a la cita obligatoriamente cada 8 semanas.

Figura 1. Cambio promedio en la agudeza Visual desde el estado inicial hasta la semana 76/100 en diferentes grupos en los estudios COPERNICUS e GALILEO.

Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® se evaluaron en un ensayo controlado doble ciego multicéntrico aleatorizado VIBRANT, que incluyó a 181 pacientes con edema macular desarrollado debido a OVCV, incluida la OCV hemiretinal. En este estudio, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1: 1 para recibir el medicamento Eylia^® a una dosis de 2 mg cada 8 semanas después de 6 inyecciones mensuales iniciales (91 pacientes) o en un grupo de pacientes inicialmente tratados con fotocoagulación con láser (grupo de control activo).

El estudio incluyó pacientes de 42 a 94 años, con una edad promedio de 65 años. En un estudio sobre la indicación de OVCV, aproximadamente el 58% de los pacientes (53 de 91) asignados al azar al grupo de medicamentos eylia^®. tenían 65 años o más, y aproximadamente el 23% (21 de 91) tenían 75 años o más.

A partir de la semana 12, los pacientes del grupo de control activo pudieron recibir una fotocoagulación con láser adicional, llamada "terapia de rescate", con un intervalo mínimo de 12 semanas. A partir de la semana 24, los pacientes del grupo de control activo que cumplen con los criterios predeterminados podrían recibir "terapia de rescate" con el medicamento Eylia^® a una dosis de 2 mg cada 4 semanas durante 3 meses, luego cada 8 semanas.

En el estudio VIBRANT el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes en los que la mkosis aumentó en al menos 15 letras después de 24 semanas en comparación con el estado inicial, una medida en El grupo de medicamentos eylia^® fue superior en el grupo de control activo.

En el estudio VIBRANT el punto final secundario fue la mejora de la agudeza Visual en la semana 24 en comparación con la condición inicial, que fue estadísticamente significativa a favor Del fármaco eylia^®. La mejora de la visión se produjo rápidamente y alcanzó el valor máximo en el mes 3, seguido de la persistencia de los valores alcanzados hasta el mes 12.

A partir de la semana 24, 67 pacientes de los grupos de control activo recibieron "terapia de rescate" con el medicamento Eylia^® (grupo de control activo/fármaco eylia^® 2 mg), lo que resultó en una mejora de la agudeza Visual en un promedio de 5 letras de la semana 24 a la semana 52.

Descripción detallada de los resultados del análisis del estudio VIBRANT se muestra en la tabla 3 y en la figura 2.

Cuadro 3

Evaluación del rendimiento en el estudio VIBRANT en la semana 24 y 52

¹Intervalo de tratamiento para todos los pacientes del grupo Eylia^® se aumentó a 8 semanas durante el período de 24 a 48 semanas.

² A partir de las 24 semanas, los pacientes del grupo de control activo que cumplen con al menos uno de los criterios predeterminados podrían recibir "terapia de rescate" con el medicamento Eylia^® (67 pacientes en total). Régimen fijo de "terapia de rescate" con el medicamento Eylia^® a una dosis de 2 mg cada 4 semanas durante 3 meses, luego inyecciones intravítreas cada 8 semanas.

Figura 2. Cambio medio de mkosis desde el estado inicial hasta la semana 52 en el estudio VIBRANT.

En pacientes que recibieron 6 inyecciones mensuales consecutivas de 2 mg de eylia^®. se observó una respuesta morfológica persistente, rápida y pronunciada (medida por la mejora de las puntuaciones medias de TCG). En la semana 24, la reducción de TCC fue estadísticamente significativa superior a la del grupo de control en los tres estudios (COPERNICUS (OCVS): -457 micras en relación con -145 micras, GALILEO (OCVS): -449 micras en relación con -169 micras, VIBRANT (OVCVS): -280 micras en relación con -128 micras). La disminución lograda en el TCG persistió hasta el final de cada estudio: hasta la semana 100 en el estudio COPERNICUS. hasta la semana 76 en el estudio GALILEO y hasta la semana 52 en el estudio VIBRANT.

Edema macular diabético (DMO)

La DMO es una consecuencia de la retinopatía diabética y se caracteriza por un aumento de la permeabilidad vascular y daño a los capilares retinianos, lo que puede conducir a la pérdida de agudeza Visual.

Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® los pacientes con DMO se evaluaron en dos ensayos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego con control activo. Un total de 862 pacientes fueron aleatorizados. De estos, 576 pacientes fueron asignados al azar a los grupos de medicamentos eylia^® en dos estudios (VIVID-DME e VISTA-DME). En cada estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos en una proporción de 1:1:1.

1) Medicamento Eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales de arranque.

2) Droga Eylia^® 2 mg cada 4 semanas.

3) Lasercoagulación en la mácula (control activo).

Los estudios incluyeron pacientes de 23 a 87 años, con una edad promedio de 63 años. En los ensayos de fase III sobre la indicación de DMO, aproximadamente el 47% de los pacientes (268 de 576) asignados al azar a los grupos de medicamentos eylia^®. tenían 65 años o más, y aproximadamente el 9% (52 de 576) tenían 75 años o más.

La mayoría de los pacientes incluidos en ambos estudios tenían diabetes tipo 2.

A partir de la semana 24, los pacientes que cumplieron con umbrales predeterminados de pérdida de visión podrían recibir terapia adicional: pacientes en los grupos de medicamentos eylia^® podrían recibir terapia con láser y los pacientes en el grupo de control recibieron terapia con el medicamento Eylia^®.

En ambos estudios, el punto final primario de eficacia fue el valor medio del cambio de mkosis en la semana 52 en comparación con el estado inicial, que en los grupos de medicamentos eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales de arranque y el medicamento Eylia^® 2 mg cada 4 semanas fueron estadísticamente significativos y superaron las puntuaciones en el grupo de control. Esta ventaja se mantuvo hasta la semana 100.

Descripción detallada de los resultados de la investigación VIVID-DME e VISTA-DME se muestra en la tabla 4 y en la figura 3.

Cuadro 4

Evaluación del rendimiento en las semanas 52 y 100 en estudios VIVID-DME e VISTA-DME

¹Después de 5 inyecciones mensuales iniciales.

Figura 3. Cambio promedio de mkosis en la escala ETDRS en la investigación VIVID-DME e VISTA-DME.

En la investigación VIVID-DME e VISTA-DME 36 (9%) y 197 (43%) pacientes, respectivamente, recibieron terapia anti-VEGF previa, con un período de lavado de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento en los subgrupos de pacientes tratados con terapia previa con inhibidores de VEGF fueron similares a los observados en pacientes tratados por primera vez con terapia con inhibidores de VEGF.

Los pacientes con lesión bilateral podrían recibir terapia anti-VEGF del otro ojo si el médico tratante lo considerara necesario. En el estudio VISTA-DME 217 (70,7%) pacientes tratados con eylia^®. se realizaron inyecciones del medicamento Eylia^® en ambos ojos hasta la semana 100, en el estudio VIVID-DME 97 (35,8%) pacientes tratados con eylia^®. se realizaron inyecciones de varios medicamentos anti-VEGF en el otro ojo.

Los parámetros de eficiencia y seguridad fueron comparables a los de la población general.

Poco después del Inicio de la terapia en pacientes tratados con el medicamento eylia^®. se observó una respuesta rápida y pronunciada por parte de los indicadores morfológicos (TLC, nivel en la escala de evaluación de la gravedad de la retinopatía diabética (DRSS). En la investigación VIVID-DME e VISTA-DME la reducción media de TCG en comparación con las medidas iniciales en la semana 52 fue estadísticamente significativa mayor en el grupo de medicamentos eylia^® en comparación con el grupo de terapia con láser: -192.4 micras y -183.1 micras en el grupo de medicamentos eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales de arranque y -66.2 micras y -73.3 micras en el grupo de terapia con láser, respectivamente.

En la investigación VIVID-DME e VISTA-DME mejora del curso de la retinopatía diabética en 2 o más niveles en una escala DRSS se evaluó de manera preestablecida y se determinó en el 73,7% de los pacientes en el estudio VIVID-DME y en el 98,3% de los pacientes en el estudio VISTA-DME.

En un estudio comparativo independiente (DRCR.net Protocol T) se aplicó un régimen de dosificación basado en criterios estrictos de OCT y cambios en la visión en el tratamiento repetido. En el grupo de tratamiento con aflibercept (224 pacientes), el resultado de este régimen de tratamiento fue que los pacientes recibieron un promedio de 9,2 inyecciones, que es similar al número de dosis recibidas en los grupos de eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales de arranque en los estudios VIVID-DME e VISTA-DME, mientras que la eficacia general en el grupo de tratamiento con aflibercept en el estudio es Protocol T fue comparable a la eficacia en los grupos de medicamentos eylia^® 2 mg cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales de arranque en los estudios VIVID-DME e VISTA-DME. En el estudio Protocol T hubo una mejora en un promedio de 13.3 letras, el 42% de la visión mejoró en al menos 15 letras en comparación con el estado inicial. Los perfiles de seguridad oftálmica y sistémica (incluidos los eventos tromboembólicos arteriales (ATS) fueron comparables a los de los estudios VIVID-DME e VISTA-DME.

Neovascularización coroidea miópica (CNV miópica)

La CNV miópica es una causa común de pérdida de visión en adultos con miopía patológica. Se manifiesta por la aparición de "grietas de laca", que son el resultado de roturas de la membrana de Bruch, y es el fenómeno más amenazante para la visión en la miopía patológica.

Seguridad y eficacia del medicamento Eylia^® los pacientes con CNV MIÓPICA no tratados previamente se evaluaron en un ensayo controlado doble ciego multicéntrico aleatorizado MYRROR. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3: 1 para recibir 2 mg de eylia^® intravítreo o para obtener inyecciones simuladas una vez al Inicio del estudio con inyecciones adicionales en caso de persistencia de la enfermedad o recaída hasta la semana 24. A partir de la semana 24, los pacientes que recibieron inyecciones simuladas podrían recibir la primera dosis del medicamento Eylia^®. Los pacientes de ambos grupos podrían recibir inyecciones adicionales en caso de que la enfermedad persistiera o recayera.

En total, 121 pacientes recibieron tratamiento y evaluaron la efectividad, de los cuales 90 pacientes recibieron el medicamento Eylia^®. El estudio incluyó pacientes de 27 a 83 años, con una edad promedio de 58 años. En un estudio sobre la indicación de la CNV MIÓPICA, aproximadamente el 36% (33 de 91) de los pacientes asignados al azar al grupo de medicamentos eylia^®. tenían 65 años o más, y aproximadamente el 10% (9 de 91) tenían 75 años o más.

Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas a favor del fármaco Eylia^® en el punto final primario (cambio de mkosis) y confirmando en el punto final secundario (la proporción de pacientes en los que la mkosis aumentó en al menos 15 letras) en la semana 24 en comparación con el estado inicial. Las diferencias en ambos puntos finales persistieron hasta la semana 48.

Descripción detallada de los resultados del estudio MYRROR se muestra en la tabla 5 y en la figura 4.

Cuadro 5

Evaluación del rendimiento en la semana 24 (análisis primario) y la semana 48 en el estudio MYRROR

Figura 4. Cambio medio en la agudeza Visual desde el estado inicial hasta la semana 48 en los grupos de tratamiento en el estudio MYRROR.

En el estudio MYRROR en pacientes tratados con terapia con el medicamento Eylia^® (1 inyección al Inicio de la terapia, con inyecciones adicionales en caso de persistencia de la enfermedad o recaída), la TCG disminuyó poco después del Inicio del tratamiento, en la semana 24 fue estadísticamente significativamente superior en el grupo de medicamentos eylia^® (-79 y -4 micras para el grupo de medicamentos Eylia^® 2 mg y grupo de control, respectivamente) y persistió hasta la semana 48. Además, el Tamaño promedio de la lesión de CNV disminuyó.

Aflibercept es una proteína híbrida recombinante que consiste en unirse a VEGF (vascular endothelial growth factor. factores de crecimiento vascular endotelial) de partes de los dominios extracelulares del receptor VEGF-1 y VEGF-2 Unidos al dominio Fc (fragmento capaz de cristalizar) IgG₁ persona.

Aflibercept se produce a través de la tecnología de ADN recombinante utilizando el sistema de expresión de células de ovario de hámster chino (CHO) K-1.

Aflibercept es una glicoproteína quimérica con un peso molecular de 97 kDa, la glicosilación de proteínas agrega un 15% al peso molecular total, lo que hace que el peso molecular total de aflibercept sea de 115 kDa.

Factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF-A). factor de crecimiento vascular endotelial En (VEGF-B) y factor de crecimiento placentario (PLGF) se refieren a VEGF- una familia de factores angiogénicos que pueden actuar como fuertes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. Acción VEGF-A se realiza a través de dos receptores tirosina quinasas — VEGFR-1 y VEGFR-2 que se encuentran en la superficie de las células endoteliales. PLGF e VEGF-B solo se unen al receptor tirosina quinasa VEGFR-1, que, además de estar en la superficie de las células endoteliales, también está presente en la superficie de los glóbulos blancos. Activación excesiva de estos receptores VEGF-A puede conducir a neovascularización patológica y aumento de la permeabilidad vascular. PLGF también es relevante para el desarrollo de neovascularización patológica e infiltración tumoral por células inflamatorias.

Aflibercept actúa como un receptor trampa soluble que se une a VEGF-A con más afinidad que los receptores nativos VEGF-A además, también se une a ligandos relacionados VEGF-B e PLGF. Aflibercept se asocia con humanos VEGF-A, VEGF-B e PLGF con la formación de complejos inertes estables que no tienen actividad biológica. Actuando como una trampa para los ligandos, aflibercept evita que los ligandos endógenos se unan a sus respectivos receptores y, por lo tanto, bloquea la señalización a través de estos receptores.

Aflibercept bloquea la activación del receptor VEGF y la proliferación de células endoteliales, suprimiendo así la formación de nuevos vasos que suministran oxígeno y nutrientes a los tumores.

Aflibercept se asocia con VEGF-A humanos (constante de equilibrio de disociación (CD) - 0,5 pmol para VEGF-A165 y 0,36 pmol para VEGF-A121), con PLGF humano (CD 39 pmol para PLGF-2), con VEGF-B de la persona (CD 1,92 pmol) con la formación de un complejo inerte estable que no tiene actividad biológica identificable.

La aplicación de aflibercept en ratones con tumores xenoinjertos o aloinjertos inhibió el crecimiento de diferentes tipos de adenocarcinomas.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico (MDR) que han recibido quimioterapia que contiene oxaliplatino previamente (con administración previa de bevacizumab o sin administración previa de bevacizumab), el régimen quimioterapéutico de Eylia^®/FOLFIRI (fluorouracilo, irinotecán, folinato de calcio) demostró un aumento estadísticamente confiable en la esperanza de vida en comparación con el régimen de quimioterapia FOLFIRI.

Aflibercept es una proteína híbrida recombinante que consiste en unirse a VEGF (vascular endothelial growth factor. factores de crecimiento vascular endotelial) de partes de los dominios extracelulares del receptor VEGF-1 y VEGF-2 Unidos al dominio Fc (fragmento capaz de cristalizar) IgG₁ persona.

Aflibercept se produce a través de la tecnología de ADN recombinante utilizando el sistema de expresión de células de ovario de hámster chino (CHO) K-1.

Aflibercept es una glicoproteína quimérica con un peso molecular de 97 kDa, la glicosilación de proteínas agrega un 15% al peso molecular total, lo que hace que el peso molecular total de aflibercept sea de 115 kDa.

Factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF-A). factor de crecimiento vascular endotelial En (VEGF-B) y factor de crecimiento placentario (PLGF) se refieren a VEGF- una familia de factores angiogénicos que pueden actuar como fuertes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. Acción VEGF-A se realiza a través de dos receptores tirosina quinasas — VEGFR-1 y VEGFR-2 que se encuentran en la superficie de las células endoteliales. PLGF e VEGF-B solo se unen al receptor tirosina quinasa VEGFR-1, que, además de estar en la superficie de las células endoteliales, también está presente en la superficie de los glóbulos blancos. Activación excesiva de estos receptores VEGF-A puede conducir a neovascularización patológica y aumento de la permeabilidad vascular. PLGF también es relevante para el desarrollo de neovascularización patológica e infiltración tumoral por células inflamatorias.

Aflibercept actúa como un receptor trampa soluble que se une a VEGF-A con más afinidad que los receptores nativos VEGF-A además, también se une a ligandos relacionados VEGF-B e PLGF. Aflibercept se asocia con humanos VEGF-A, VEGF-B e PLGF con la formación de complejos inertes estables que no tienen actividad biológica. Actuando como una trampa para los ligandos, aflibercept evita que los ligandos endógenos se unan a sus respectivos receptores y, por lo tanto, bloquea la señalización a través de estos receptores.

Aflibercept bloquea la activación del receptor VEGF y la proliferación de células endoteliales, suprimiendo así la formación de nuevos vasos que suministran oxígeno y nutrientes a los tumores.

Aflibercept se asocia con VEGF-A humanos (constante de equilibrio de disociación (CD) - 0,5 pmol para VEGF-A165 y 0,36 pmol para VEGF-A121), con PLGF humano (CD 39 pmol para PLGF-2), con VEGF-B de la persona (CD 1,92 pmol) con la formación de un complejo inerte estable que no tiene actividad biológica identificable.

La aplicación de aflibercept en ratones con tumores xenoinjertos o aloinjertos inhibió el crecimiento de diferentes tipos de adenocarcinomas.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico (MDR) que han recibido quimioterapia que contiene oxaliplatino previamente (con administración previa de bevacizumab o sin administración previa de bevacizumab), el régimen quimioterapéutico de Zaltrap^®/FOLFIRI (fluorouracilo, irinotecán, folinato de calcio) demostró un aumento estadísticamente confiable en la esperanza de vida en comparación con el régimen de quimioterapia FOLFIRI.

Droga Eylia^® se inyecta directamente en el vítreo para proporcionar efectos locales.

Succión. Después de la administración intravítrea, aflibercept se absorbe lentamente en el torrente sanguíneo sistémico, donde se encuentra principalmente como un complejo estable inactivo con VEGF, con solo aflibercept libre que puede unirse al VEGF endógeno.

En un estudio de farmacocinética de muestreo frecuente en 6 pacientes con DMAE húmeda neovascular, plasma C_max aflibercept libre (sistema C_max) dentro de 1-3 días después de la inyección intravítrea, las dosis de 2 mg fueron bajas, con un promedio de aproximadamente 0.02 µg/ml (rango 0 a 0.054), y fueron indetectables 2 semanas después de la inyección en casi todos los pacientes. Aflibercept no se acumula en el plasma sanguíneo en la administración intravítrea cada 4 semanas.

Distribución. Plasma medio C_max aflibercept libre es aproximadamente 50-500 veces menor que las concentraciones necesarias para inhibir la actividad biológica de VEGF en el torrente sanguíneo sistémico en un 50% en modelos animales en los que se observaron cambios en la PA después de alcanzar una concentración de aflibercept libre en el torrente sanguíneo sistémico de aproximadamente 10 µg/ml, la presión volvió a los valores normales cuando la concentración disminuyó por debajo de 1 µg / ml. Se espera que la concentración plasmática media de aflibercept libre después de la inyección intravítrea de 2 mg de aflibercept en pacientes sea más de 100 veces menor que la concentración de aflibercept necesaria para unir la mitad del VEGF sistémico (2,91 µg / ml) en voluntarios sanos. Por lo tanto, el desarrollo de efectos farmacodinámicos sistémicos, como los cambios en la PA, es poco probable

Valor de la media C_max aflibercept libre en plasma de acuerdo con los resultados de estudios complementarios farmacocinéticos con pacientes con OCV, OVCV, DMO y CNV miópico oscilaron entre 0,03 y 0,05 µg/ml, los valores individuales no superaron 0,14 µg/ml.posteriormente, las concentraciones plasmáticas de aflibercept libre disminuyeron a valores inferiores o cercanos al límite inferior de la cuantificación, generalmente durante 1 semana. Después de 4 semanas, antes de la siguiente aplicación en todos los pacientes, las concentraciones eran indetectables.

Metabolismo. Debido a la droga Eylia^® - preparación de proteínas, no se han realizado estudios sobre su metabolismo.

Deducción. Aflibercept libre se une a VEGF para formar un complejo inerte estable. Se espera que, al igual que otras proteínas grandes, tanto el aflibercept libre como el Unido se excreten por catabolismo proteolítico.

Diferentes grupos de pacientes

Edad avanzada. No se requieren condiciones especiales. La experiencia de uso en pacientes con DMO mayores de 75 años es limitada.

Niños. Droga Eylia^® no se usa en este grupo de pacientes según las indicaciones, la forma húmeda de la DMAE, OCVS, OVCVS, DMO y la CNV miópica.

Deterioro de la función renal. No hay estudios especiales que involucren pacientes con función renal alterada que reciban el medicamento Eylia^®. no se llevó a cabo.

Análisis de datos farmacocinéticos del estudio. VIEW2 mostró que el 40% de los pacientes con insuficiencia renal (24% de grado leve, 15% de grado moderado y 1% de grado grave) después de la administración intravítrea cada 4 u 8 semanas, no se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas del principio activo.

Se obtuvieron resultados similares en pacientes con OCV en el estudio GALILEO. DMO en el estudio VIVID-DME y con la CNV miópica en el estudio MYRROR.

Absorción. En estudios preclínicos realizados en modelos tumorales, las dosis bioactivas de aflibercept se correlacionaron con las necesarias para crear concentraciones de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico que exceden las concentraciones de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico VEGF. Concentraciones circulantes en el torrente sanguíneo sistémico relacionadas con VEGF aflibercept al aumentar sus dosis aumentan hasta que la mayor parte VEGF no está conectada. Un aumento adicional en la dosis de aflibercept conduce a un aumento dependiente de la dosis en la concentración de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico y solo a un ligero aumento adicional en la concentración asociada con VEGF aflibercepta

En pacientes, el medicamento Eylia^® se administra a una dosis de 4 mg / kg B / B cada 2 semanas, durante las cuales hay un exceso de concentración de aflibercept libre circulante sobre la concentración de aflibercept Unido a VEGF.

A la dosis recomendada de 4 mg / kg 1 vez en 2 semanas, concentraciones de aflibercept libre cercanas a los valores de C_ss. se logró durante el segundo ciclo de tratamiento con poca o ninguna acumulación (factor de acumulación de 1,2 en estado de equilibrio, en comparación con la concentración de aflibercept libre en la primera administración).

Distribución. V_ss la aflibercepta libre es de 8 l.

Metabolismo. Dado que aflibercept es una proteína, no se han realizado estudios sobre su metabolismo. Se espera que aflibercept se descomponga en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación. El aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico se une principalmente a VEGF- familia con la formación de complejos inactivos estables. Se espera que, al igual que otras proteínas grandes relacionadas con VEGF y el aflibercept libre se eliminará gradualmente del torrente sanguíneo sistémico a expensas de otros mecanismos biológicos, como el catabolismo proteolítico.

A dosis superiores a 2 mg / kg, el aclaramiento de aflibercept libre fue de 1 l / día con T final_1/2 Seis días.

Las proteínas de alto peso molecular no son excretadas por los riñones, por lo que se espera que la excreción renal de aflibercept sea mínima.

Linealidad/no linealidad de eliminación. En relación con la Unión dirigida de aflibercept a su objetivo (endógeno VEGF) aflibercept libre a dosis inferiores a 2 mg / kg mostró una disminución rápida (no lineal) en sus concentraciones en el torrente sanguíneo sistémico, aparentemente asociada con su Unión de alta afinidad a endógeno VEGF. En el rango de dosis de 2 a 9 mg/kg, el aclaramiento de aflibercept libre se vuelve lineal, presumiblemente a través de mecanismos biológicos insaturados de excreción, como el catabolismo de proteínas.

Grupos especiales de pacientes

Niños. En la administración de eylia^® en dosis de 2, 2,5, 3 mg / kg cada 2 semanas. 8 pacientes pediátricos con tumores sólidos (de 5 a 17 años), T promedio_1/2 aflibercept libre, determinado después de la administración de la primera dosis, fue de aproximadamente 4 días (3 a 6 días).

Pacientes de edad avanzada. La edad no afecta la farmacocinética de aflibercept.

Sexo. A pesar de las diferencias en el aclaramiento de aflibercept libre y V_d en hombres y mujeres, no hubo diferencias relacionadas con el sexo en su exposición sistémica cuando se aplicó a una dosis de 4 mg/kg.

Indicador de peso corporal. El peso corporal afectó el aclaramiento de aflibercept libre y V_d. por lo tanto, los pacientes con un peso corporal superior a 100 kg experimentaron un aumento del 29% en la exposición sistémica de aflibercept.

Raza. El origen racial y étnico no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de aflibercept.

Insuficiencia hepática. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Eylia^® no se realizó en pacientes con insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (concentración de bilirrubina total en sangre ≤1,5 HN en cualquier valor de actividad ACT) y media (concentración de bilirrubina total en sangre >1,5–3 HN en cualquier valor de actividad ACT) no mostraron cambios en el aclaramiento de aflibercept. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática grave (concentración de bilirrubina total en sangre >3 hgn en cualquier valor de actividad ACT).

Insuficiencia renal. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Eylia^® en pacientes con insuficiencia renal no se realizó.

No se encontraron diferencias en la exposición sistémica (AUC) de aflibercept libre en pacientes con insuficiencia renal de diferentes grados de gravedad con el medicamento eylia^® a una dosis de 4 mg / kg.

Absorción. En estudios preclínicos realizados en modelos tumorales, las dosis bioactivas de aflibercept se correlacionaron con las necesarias para crear concentraciones de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico que exceden las concentraciones de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico VEGF. Concentraciones circulantes en el torrente sanguíneo sistémico relacionadas con VEGF aflibercept al aumentar sus dosis aumentan hasta que la mayor parte VEGF no está conectada. Un aumento adicional en la dosis de aflibercept conduce a un aumento dependiente de la dosis en la concentración de aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico y solo a un ligero aumento adicional en la concentración asociada con VEGF aflibercepta

En pacientes, el medicamento Zaltrap^® se administra a una dosis de 4 mg / kg B / B cada 2 semanas, durante las cuales hay un exceso de concentración de aflibercept libre circulante sobre la concentración de aflibercept Unido a VEGF.

A la dosis recomendada de 4 mg / kg 1 vez en 2 semanas, concentraciones de aflibercept libre cercanas a los valores de C_ss. se logró durante el segundo ciclo de tratamiento con poca o ninguna acumulación (factor de acumulación de 1,2 en estado de equilibrio, en comparación con la concentración de aflibercept libre en la primera administración).

Distribución. V_ss la aflibercepta libre es de 8 l.

Metabolismo. Dado que aflibercept es una proteína, no se han realizado estudios sobre su metabolismo. Se espera que aflibercept se descomponga en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación. El aflibercept libre circulante en el torrente sanguíneo sistémico se une principalmente a VEGF- familia con la formación de complejos inactivos estables. Se espera que, al igual que otras proteínas grandes relacionadas con VEGF y el aflibercept libre se eliminará gradualmente del torrente sanguíneo sistémico a expensas de otros mecanismos biológicos, como el catabolismo proteolítico.

A dosis superiores a 2 mg / kg, el aclaramiento de aflibercept libre fue de 1 l / día con T final_1/2 Seis días.

Las proteínas de alto peso molecular no son excretadas por los riñones, por lo que se espera que la excreción renal de aflibercept sea mínima.

Linealidad/no linealidad de eliminación. En relación con la Unión dirigida de aflibercept a su objetivo (endógeno VEGF) aflibercept libre a dosis inferiores a 2 mg / kg mostró una disminución rápida (no lineal) en sus concentraciones en el torrente sanguíneo sistémico, aparentemente asociada con su Unión de alta afinidad a endógeno VEGF. En el rango de dosis de 2 a 9 mg/kg, el aclaramiento de aflibercept libre se vuelve lineal, presumiblemente a través de mecanismos biológicos insaturados de excreción, como el catabolismo de proteínas.

Grupos especiales de pacientes

Niños. Cuando se inyecta el medicamento Zaltrap^® en dosis de 2, 2,5, 3 mg / kg cada 2 semanas. 8 pacientes pediátricos con tumores sólidos (de 5 a 17 años), T promedio_1/2 aflibercept libre, determinado después de la administración de la primera dosis, fue de aproximadamente 4 días (3 a 6 días).

Pacientes de edad avanzada. La edad no afecta la farmacocinética de aflibercept.

Sexo. A pesar de las diferencias en el aclaramiento de aflibercept libre y V_d en hombres y mujeres, no hubo diferencias relacionadas con el sexo en su exposición sistémica cuando se aplicó a una dosis de 4 mg/kg.

Indicador de peso corporal. El peso corporal afectó el aclaramiento de aflibercept libre y V_d. por lo tanto, los pacientes con un peso corporal superior a 100 kg experimentaron un aumento del 29% en la exposición sistémica de aflibercept.

Raza. El origen racial y étnico no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de aflibercept.

Insuficiencia hepática. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Zaltrap^® no se realizó en pacientes con insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (concentración de bilirrubina total en sangre ≤1,5 HN en cualquier valor de actividad ACT) y media (concentración de bilirrubina total en sangre >1,5–3 HN en cualquier valor de actividad ACT) no mostraron cambios en el aclaramiento de aflibercept. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática grave (concentración de bilirrubina total en sangre >3 hgn en cualquier valor de actividad ACT).

Insuficiencia renal. Estudios oficiales sobre el uso del medicamento Zaltrap^® en pacientes con insuficiencia renal no se realizó.

No se encontraron diferencias en la exposición sistémica (AUC) de aflibercept libre en pacientes con insuficiencia renal de diferentes grados de gravedad con Zaltrap^® a una dosis de 4 mg / kg.

No se han realizado estudios sobre interacciones farmacológicas.

Uso combinado de la terapia fotodinámica con verteporfina y el medicamento eylia^® no se ha estudiado, por lo tanto, se desconoce el perfil de seguridad.

Estudios oficiales sobre la interacción farmacológica con el medicamento Eylia^® no se llevaron a cabo.

En estudios comparativos, las concentraciones de aflibercept libre y Unido en combinación con otros fármacos fueron similares a las concentraciones de aflibercept en monoterapia, lo que indica que las combinaciones dadas (oxaliplatino, cisplatino, fluorouracilo, irinotecán, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina y erlotinib) no afectan la farmacocinética de aflibercept.

A su vez, aflibercept no afectó la farmacocinética de irinotecán, fluorouracilo, oxaliplatino, cisplatino, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina y erlotinib.

Estudios oficiales sobre la interacción farmacológica con el medicamento Zaltrap^® no se llevaron a cabo.

En estudios comparativos, las concentraciones de aflibercept libre y Unido en combinación con otros fármacos fueron similares a las concentraciones de aflibercept en monoterapia, lo que indica que las combinaciones dadas (oxaliplatino, cisplatino, fluorouracilo, irinotecán, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina y erlotinib) no afectan la farmacocinética de aflibercept.

A su vez, aflibercept no afectó la farmacocinética de irinotecán, fluorouracilo, oxaliplatino, cisplatino, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina y erlotinib.