Demanitol

Demanitolol 10% solución para perfusión está indicado para su uso como diurético osmótico en las siguientes situaciones:

- Promoción de la diuresis en la prevención y/o tratamiento de la fase oligúrica de la insuficiencia renal aguda antes de que se establezca una insuficiencia renal irreversible.

- Reducción de la presión intracraneal y edema cerebral, cuando la barrera sanguínea está intacta.

- Reducción de la presión intraocular elevada cuando no se puede bajar por otros medios.

- Promoción de la eliminación de sustancias tóxicas excretadas por vía renal en intoxicaciones.

Demanitol está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en adultos mayores de 18 años como terapia adicional al mejor estándar de atención.

Posología:

La elección de la concentración específica de Demanitolol, la dosis y la velocidad de administración depende de la edad, el peso, el estado clínico y biológico del paciente y el tratamiento concomitante.

Adultos y adolescentes:

Insuficiencia renal aguda

El rango de dosis general es de 50 a 200 g de Demanitolol (500 ml a 2000 ml/día) en un período de 24 horas, con un límite de dosis de 50 g (500 ml de Demanitolol) en cualquier ocasión. En la mayoría de los casos, se logrará una respuesta adecuada a una dosis de 50 a 100 g de Demanitolol/día (500 ml a 1000 ml /día).

La velocidad de administración se ajusta generalmente para mantener un flujo de orina de al menos 30-50 ml/hora.

Solo en situaciones de emergencia, la velocidad máxima de perfusión puede ser de hasta 200 mg/kg perfundidos durante 5 minutos (Ver también dosis de prueba). Después de 5 minutos, la velocidad de perfusión debe reajustarse para mantener un flujo de orina de al menos 30-50 ml/hora, con una dosis máxima de 200 g/24h.

Uso en pacientes con oliguria o insuficiencia renal

Los pacientes con oliguria marcada o sospecha de insuficiencia renal deben recibir primero una dosis de prueba de aproximadamente 200 mg de Demanitolol / kg de peso corporal (peso corporal) (2 ml/kg de peso corporal) durante un período de 3 a 5 minutos. Por ejemplo: en un paciente adulto con un peso corporal de 70 kg: aproximadamente 75 ml de una solución al 20% o 100 ml de una solución al 15% . La respuesta a la dosis de ensayo se considera adecuada si se excretan al menos 30-50 ml / hora de orina durante 2-3 horas. Si no se obtiene una respuesta adecuada, se puede administrar otra dosis de ensayo. Si no se obtiene una respuesta adecuada a la segunda dosis de ensayo, se debe interrumpir el tratamiento con Demanitolol y se puede reevaluar al paciente ya que puede haber insuficiencia renal establecida.

Reducción de la presión intracraneal, volumen cerebral y presión intraocular

La dosis habitual es de 1,5 a 2 g/kg de peso corporal (15 a 20 ml/kg de peso corporal), perfundida durante 30 a 60 minutos. Cuando se utiliza en el preoperatorio, la dosis debe administrarse de 1 a 1,5 horas antes de la cirugía para obtener el efecto máximo.

Promoción de la eliminación de sustancias tóxicas excretadas por vía renal en intoxicaciones

En la diuresis forzada, la dosis de Demanitolol debe ajustarse para mantener la producción urinaria de al menos 100 ml/hora y un balance de líquidos positivo de 1-2 litros. Se puede administrar una dosis de carga inicial de aproximadamente 25 g (250 ml).

Población pediátrica:

En caso de insuficiencia renal, la dosis de ensayo debe ser de 200 mg de Demanitolol/kg de peso corporal (2 ml/kg de peso corporal) durante 3-5 minutos. La dosis de tratamiento varía de 0,5 a 1,5 g/kg de peso corporal (5 ml/kg de peso corporal a 15 ml/kg de peso corporal). Esta dosis puede repetirse una o dos veces, después de un intervalo de 4 a 8 horas, si es necesario.

Para el edema cerebral y ocular, esta dosis puede administrarse durante 30 a 60 minutos como para adultos.

Población de edad avanzada:

En cuanto a los adultos, la dosis depende del peso, el estado clínico y biológico del paciente y el tratamiento concomitante. El rango de dosis general es el mismo que para los adultos, de 50 a 200 g en un período de 24 horas (500 ml a 2000 ml/día), con un límite de dosis de 50 g de Demanitolol (500 ml) en cualquier ocasión. Dado que puede presentarse insuficiencia renal incipiente, se debe tener anticipación al revisar el estado del paciente antes de seleccionar la dosis.

Forma de administración:

La solución es para administración intravenosa a través de equipos esteriles y no pirogénicos.

Las soluciones hiperosmolares de Demanitolol pueden causar daño venoso. Compruebe la osmolaridad del producto antes de la administración.

Utilice un equipo de administración que incluya un filtro final en línea debido a la posibilidad de que se formen cristales de Demanitolol y utilizando una técnica aséptica. El equipo debe ser cebado con la solución para evitar que el aire entre en el sistema.

No retire la unidad del envoltorio hasta que esté lista para su uso. La bolsa interior mantiene la esterilidad del producto.

Utilizar únicamente si la solución es transparente, sin partículas visibles o decoloración y el sello está intacto. Confirma la integridad de la bolsa. Utilizar solo si el envase no está dañado. Administrar inmediatamente después de la inserción del equipo de perfusión.

Esta solución hipertónica debe administrarse a través de una vena periférica grande o preferentemente central. La perfusión rápida en venas periféricas puede ser perjudicial.

Las soluciones de Demanitolol pueden cristalizar cuando se exponen a baja temperatura.6.

La dosis inicial de Demanitol del paciente debe utilizarse bajo la supervisión y el control de un médico experimentado u otro profesional sanitario debidamente entrenado y equipado para realizar espirometría, controlar la saturación de oxígeno (SpO₂), y manejar el broncoespasmo agudo incluyendo el uso apropiado de equipos de reanimación.

Posología

Evaluación de la dosis inicial

Antes de iniciar el tratamiento con Demanitol, se debe evaluar la hiperreactividad bronquial al manitol inhalado de todos los pacientes durante la administración de su dosis de inicio.

El paciente debe ser premedicado con un broncodilatador 5-15 minutos antes de la dosis de inicio, pero después de la fev basal₁ y SpO₂ (Saturación de oxígeno en la sangre) medición. Todos los FEV₁ medidas y SpO₂ la monitorización debe realizarse 60 segundos después de la inhalación de la dosis.

Es importante entrenar al paciente para que practique la técnica correcta del inhalador durante la evaluación de la dosis de inicio.

La evaluación de la dosis de inicio debe realizarse de acuerdo con los pasos siguientes:

Paso 1: VEF basal de los pacientes₁ y SpO₂ se mide antes de la dosis de inicio

Paso 2: el paciente inhala 40 mg (Cápsulas de 1x40 mg) y SpO₂ se controla

Paso 3: el paciente inhala 80 mg (Cápsulas de 2x40 mg) y SpO₂ se controla

Paso 4: El paciente inhala 120 mg (Cápsulas de 3x40 mg), FEV₁ se mide y SpO₂ se controla

Paso 5: el paciente inhala 160 mg (Cápsulas de 4x40 mg), FEV₁ se mide y SpO₂ se controla

Paso 6: pacientes FEV₁ se mide 15 minutos después de la dosis de inicio.

Los pacientes con asma pueden experimentar broncoespasmo leve temporal reversible después de superar la evaluación de la dosis de inicio y, por lo tanto, todos los pacientes deben ser monitorizados hasta su FEV₁ ha vuelto a los niveles de referencia.

Régimen de dosis terapéutica

La pauta posológica terapéutica no debe prescribirse hasta que se haya realizado la evaluación de la dosis inicial. El paciente debe completar y superar la evaluación de la dosis de inicio antes de iniciar el tratamiento con Demanitol.

Se debe administrar un broncodilatador 5-15 minutos antes de cada dosis de Demanitol.

La dosis recomendada de Demanitol es de 400 mg dos veces al día. Esto requiere la inhalación del contenido de diez cápsulas a través del dispositivo inhalador dos veces al día.

Las dosis deben tomarse por la mañana y por la noche con la dosis de la noche tomada 2-3 horas antes de acostarse.

Para los pacientes que reciben varias terapias respiratorias, el orden recomendado es:

1. Broncodilatador

2. Demanitol

3. Fisioterapia / ejercicio

4. Dornasa alfa (si procede)

5. Antibióticos inhalados (si procede)

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No hay datos suficientes en esta población para apoyar una recomendación a favor o en contra del ajuste de dosis.

Insuficiencia Renal o hepática

Demanitol no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal y hepática. Los datos disponibles de los estudios DPM-CF-301 y 302 sugieren que no se requieren ajustes de dosis para estas poblaciones de pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Demanitol en niños y adolescentes de 6 a 18 años.1 y 5.2 pero no se puede hacer una recomendación posológica.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Demanitol en niños menores de 6 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

El Demanitol se administra por vía inhalatoria, utilizando el inhalador incluido en el envase. No debe administrarse por ninguna otra vía ni utilizando ningún otro inhalador. Las cápsulas no deben tragarse.

Cada una de las cápsulas se carga en el dispositivo por separado. El contenido de las cápsulas se inhala a través del dispositivo inhalador con una o dos respiraciones. Después de la inhalación, cada cápsula vacía se descarta antes de insertar la siguiente cápsula en el dispositivo inhalador con el menor retraso posible entre las cápsulas.

El inhalador debe ser reemplazado después de una semana de uso. Si el inhalador requiere limpieza, debe asegurarse de que el dispositivo esté vacío, luego debe lavarse con agua tibia y, antes de volver a usarlo, debe dejarse secar completamente al aire.

Las instrucciones detalladas sobre cómo usar el inhalador se pueden encontrar en el prospecto de información para el paciente. Se debe aconsejar a los pacientes que los lean cuidadosamente.

Demanitolol solución para perfusión al 10% está contraindicado en pacientes que presentan:

- Hiperosmolaridad plasmática preexistente.

- Deshidratación severa.

- Anuria bien establecida.

- Insuficiencia cardíaca grave.

- Congestión pulmonar grave o edema pulmonar.

- Hemorragia intracraneal activa, excepto durante la craneotomía.

- Alteración de la barrera hematoencefálica.

- Hipersensibilidad al Demanitolol.

Hipersensibilidad al principio activo.

Hiperrespuesta bronquial al manitol inhalado.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo anafilaxia, así como otras reacciones de hipersensibilidad/perfusión con Demanitolol. Se han notificado casos mortales.

La perfusión debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos o síntomas de sospecha de reacción de hipersensibilidad. Se deben instituir contramedidas terapéuticas apropiadas según esté clínicamente indicado.

El Demanitolol se encuentra en la naturaleza (por ejemplo, en algunas frutas y verduras) y se usa ampliamente como excipiente en medicamentos y cosméticos. Por lo tanto, los pacientes pueden ser sensibilizados sin haber recibido tratamiento intravenoso con Demanitolol.

Toxicidad del SNC

En pacientes tratados con Demanitolol se ha notificado toxicidad sobre el SNC manifestada por, por ejemplo, confusión, letargo y coma, en particular en presencia de insuficiencia renal. Se han notificado casos mortales.

La toxicidad del SNC puede resultar de::

- Concentraciones séricas elevadas de Demanitolol.

- Hiperosmolaridad sérica que produce deshidratación intracelular dentro del SNC.

- Hiponatremia u otras alteraciones del equilibrio electrolítico y ácido/base secundarias a la administración de Demanitolol.

A altas concentraciones, el Demanitolol puede cruzar la barrera hematoencefálica e interferir con la capacidad del cerebro para mantener el pH del líquido cefalorraquídeo, especialmente en presencia de acidosis.

En pacientes con barrera hematoencefálica preexistente comprometida, el riesgo de aumento del edema cerebral (general o focal) asociado con el uso repetido o continuado de Demanitolol debe sopesarse individualmente frente a los beneficios esperados.

Un aumento de rebote de la presión intracraneal puede ocurrir varias horas después del uso de Demanitolol. Los pacientes con barrera hematoencefálica comprometida tienen mayor riesgo.

Riesgo de complicaciones

Se ha producido insuficiencia renal oligoanúrgica aguda Reversible en pacientes con función renal normal antes del tratamiento, que recibieron grandes dosis intravenosas de Demanitolol.

También se ha descrito daño o disfunción renal progresiva, después de la institución del tratamiento con Demanitolol, incluyendo oliguria creciente y azotemia.

Aunque la nefrosis osmótica asociada a la administración de Demanitolol es, en principio, reversible, se sabe que la nefrosis osmótica en general puede proceder a insuficiencia renal crónica o incluso terminal.

Los pacientes con enfermedad renal preexistente, o aquellos que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos, tienen un mayor riesgo de insuficiencia renal después de la administración de Demanitolol. En caso de que aparezcan signos de deterioro de la función renal, debe monitorizarse estrechamente el desfase osmolar sérico y la función renal e iniciarse la acción apropiada.

Demanitolol debe administrarse con precaucion a pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe emplear una dosis de prueba y continuar el tratamiento con Demanitolol sólo si se consigue un flujo urinario adecuado.

Si la producción de orina disminuye durante la perfusión de Demanitolol, se debe revisar cuidadosamente el estado clínico del paciente para detectar el desarrollo de insuficiencia renal, y suspender la perfusión de Demanitolol, si es necesario.

Riesgo de hipervolemia

Se debe evaluar cuidadosamente el estado cardiovascular del paciente antes de administrar rápidamente Demanitolol solución para perfusión al 10%.

Altas dosis y / o altas velocidades de perfusión, así como la acumulación de Demanitolol (debido a una excreción renal insuficiente de Demanitolol), pueden dar lugar a hipervolemia, sobreexpansión del líquido extracelular, lo que puede conducir o exacerbar la insuficiencia cardíaca congestiva existente.

La acumulación de Demanitolol puede resultar si la producción de orina continúa disminuyendo durante la administración y esto puede intensificar la insuficiencia cardíaca congestiva existente o latente.

Si la función cardíaca o pulmonar del paciente se deteriora, se debe interrumpir el tratamiento.

Riesgo de desequilibrio hídrico y electrolítico, hiperosmolaridad

La diuresis osmótica inducida por Demanitolol puede causar o empeorar la deshidratación / hipovolemia y la hemoconcentración. La administración de Demanitolol también puede causar hiperosmolaridad.

Además, dependiendo de la dosis y la duración de la administración, los desequilibrios electrolíticos y ácidos/bases pueden resultar de cambios transcelulares de agua y electrolitos, diuresis osmótica y/u otros mecanismos. Estos desequilibrios pueden ser graves y potencialmente mortales.

Los desequilibrios que pueden resultar del tratamiento con Demanitolol incluyen:

- Hipernatremia, deshidratación y hemoconcentración (resultante de la pérdida excesiva de agua).

- Hiponatremia (el traslado del líquido intracelular libre de sodio al compartimiento extracelular tras la perfusión de Demanitolol puede disminuir la concentración sérica de sodio y agravar la hiponatremia preexistente. El sodio se puede perder en la orina).

La hiponatremia puede provocar dolor de cabeza, nauseas, convulsiones, letargo, coma, edema cerebral y muerte. La encefalopatía hiponatrémica sintomática aguda se considera una emergencia médica.

El riesgo de desarrollar hiponatremia aumenta, por ejemplo:

- En niños.

- En pacientes de edad avanzada.

- En las mujeres.

- Postoperatorio.

- En personas con polidipsia psicológica.

El riesgo de desarrollar encefalopatía como complicación de la hiponatremia aumenta, por ejemplo:

- En pacientes pediátricos (‰¤16 años de edad).

- En mujeres (en particular, mujeres premenopáusicas).

- En pacientes con hipoxemia.

- En pacientes con enfermedad subyacente del sistema nervioso central.

Hipopotasemia, hiperpotasemia, otros desequilibrios electrolíticos, acidosis metabólica y alcalosis metabólica.

El Demanitolol puede oscurecer e intensificar la hidratación inadecuada y la hipovolemia.

Las Reacciones a la influencia

Se han producido reacciones en el lugar de perfusión con el uso de Demanitolol.

La adición de otros medicamentos o el uso de una técnica de administración incorrecta puede causar reacciones febriles debido a la posible introducción de pirógenos.6.

Reemplazo de volumen y electrolitos antes de su uso

En pacientes con shock y disfunción renal, Demanitolol no debe administrarse hasta que se hayan reemplazado el volumen (líquido, sangre) y los electrolitos.

Monitoreo

El equilibrio ácido-base, la función renal y la osmolaridad sérica deben controlarse cuidadosamente cuando se utilice Demanitolol.

Los pacientes que reciben Demanitolol deben ser monitorizados para detectar cualquier deterioro de la función renal, cardíaca o pulmonar e interrumpir el tratamiento en caso de acontecimientos adversos.

Deben monitorizarse cuidadosamente la producción urinaria, el equilibrio de líquidos, la presión venosa central y el equilibrio electrolítico (en particular los niveles séricos de sodio y potasio).

Incompatibilidad con la sangre

Demanitolol no debe administrarse concomitantemente con la sangre porque puede causar aglutinación y crenación de las células sanguíneas.

La Cristalización

Cuando se exponen a bajas temperaturas, las soluciones de Demanitolol pueden cristalizar.

Pruebas de laboratorio

El Demanitolol puede causar resultados Bajos falsos en algunos sistemas de pruebas para concentraciones sanguíneas de fósforo inorgánico.

El Demanitolol produce resultados falsos positivos en las pruebas de concentraciones de etilenglicol en sangre en las que el Demanitolol se oxida inicialmente a un aldehído.

Uso pediátrico

En los ensayos clínicos no se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.

Uso geriátrico

En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, ya que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardínica, y de enfermedad concomitante o tratamiento farmacológico.

Riesgo de embolia aérea

No utilice recipientes de plástico en conexiones en serie. Tal uso podría dar lugar a embolia de aire debido a que se extrae aire residual del envase primario antes de que se complete la administración del líquido del envase secundario.

La presurización de soluciones intravenosas, contenidas en recipientes de plástico flexible, con el fin de aumentar las tasas de flujo puede resultar en embolia de aire si el aire residual en el recipiente no se evacua completamente antes de la administración.

El uso de un equipo de administración intravenosa ventilado con el respiradero en la posición abierta podría dar lugar a embolia aérea. Los equipos de administración intravenosa ventilados con el respiradero en posición abierta no deben utilizarse con envases de plástico flexibles.

Hiperrespuesta al manitol

Se debe monitorear la hiperrespuesta bronquial al manitol inhalado de los pacientes durante la evaluación de la dosis inicial antes de iniciar el régimen de dosis terapéutica de Demanitol.Si el paciente no puede realizar una espirometría o completar la evaluación de la dosis de inicio, no se le debe prescribir Demanitol. A los pacientes con hiperrespuesta no se les debe prescribir la pauta posológica terapéutica de Demanitol.Se aplican las precuciones habituales con respecto a la monitorización de la hiperrespuesta bronquial.

Un paciente se define como hiperrespuesta al manitol inhalado y no se le debe prescribir la pauta posológica terapéutica si experimenta alguna de las siguientes situaciones durante la evaluación de la dosis de inicio:

- >10% de descenso respecto al valor basal en la SpO₂ en cualquier momento de la evaluación,

- FEV₁ la caída desde el valor basal es >20% a la dosis acumulada de 240 mg,

- FEV₁ ha disminuido entre un 20% y<50% (Desde el valor basal) al final de la evaluación y no vuelve a <20% en 15 minutos,

- FEV₁ ha disminuido >50% (respecto al valor basal) al final de la evaluación.

Si se sospecha una reacción hiperrespuesta inducida por el tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con Demanitol.

Broncoespasmo

Puede producirse broncoespasmo con la inhalación del medicamento y se ha notificado con Demanitol en ensayos clínicos, incluso en pacientes que no respondían a la dosis inicial de manitol inhalado. Broncoespasmo debe ser tratada con un broncodilatador o como sea médicamente apropiado.

Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por el tratamiento, el médico debe evaluar cuidadosamente si los beneficios del uso continuado de Demanitol superan los riesgos para el paciente.

Todos los pacientes deben ser revisados formalmente después de aproximadamente seis semanas de tratamiento con Demanitol para evaluar los signos y síntomas sugestivos de broncoespasmo inducido por el principio activo.

Asma

No se ha estudiado adecuadamente la seguridad/eficacia del manitol en pacientes con asma. Los pacientes con asma deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar el empeoramiento de los signos y síntomas de asma después de la dosis inicial de Demanitol.

Se debe aconsejar a los pacientes que comuniquen a su médico el empeoramiento de los signos y síntomas de asma durante el uso terapéutico. Si hay evidencia de broncoespasmo inducido por el tratamiento, el médico debe evaluar cuidadosamente si los beneficios del uso continuado de Demanitol superan los riesgos para el paciente. Broncoespasmo debe ser tratada con un broncodilatador o como sea médicamente apropiado.

Hemoptisis

Se ha notificado frecuentemente hemoptisis con Demanitol en ensayos clínicos. Demanitol no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de episodios significativos de hemoptisis (>60 ml) en los tres meses anteriores. Como consecuencia, estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados y no tomar Demanitol en caso de hemoptisis masiva. Se considera que una hemoptisis masiva / grave es:

- hemorragia aguda > 240 ml en un período de 24 horas

- hemorragia recurrente > 100 ml / día durante varios días

La reinstauración o suspensión del Demanitol tras episodios menores de hemoptisis debe basarse en el juicio clínico.

Tos

La tos se notificó muy frecuentemente con el uso de Demanitol en ensayos clínicos. Se debe entrenar a los pacientes para que practiquen la técnica correcta del inhalador durante el tratamiento y aconsejarles que notifiquen a su médico la tos persistente con el uso de Demanitol.

Alteración de la función pulmonar

No se ha demostrado la seguridad y eficacia en pacientes con FEV₁ de menos del 30% de lo previsto. No se recomienda el uso de Demanitol en estos pacientes.

Bronquiectasias no FQ

No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes con bronquiectasias sin FQ. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Demanitol.

No es relevante.

La influencia de Demanitol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas en la experiencia post-comercialización. La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en esta sección no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Otras reacciones adversas

Anafilaxia grave con paro cardíaco y desenlace fatal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla.

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Resumen del perfil de seguridad

Evaluación de la dosis inicial

La reacción adversa más frecuentemente observada asociada con el uso de Demanitol durante la evaluación de la dosis de inicio es la tos (3,6% de los pacientes).

La reacción adversa más importante asociada con el uso de Demanitol durante la evaluación de la dosis de inicio es el broncoespasmo.

Régimen de dosis terapéutica

La reacción adversa más comúnmente observada asociada con el uso de Demanitol es la tos. Esto se observó en el 10,2% de los pacientes en comparación con el 5,0% de los pacientes del grupo de control. También se experimentó con frecuencia tos que provocó la interrupción del tratamiento y se observó en el 4,7% de los pacientes del grupo de tratamiento con Demanitol.

La reacción adversa más importante asociada con el uso de Demanitol es la hemoptisis. La proporción de pacientes que experimentaron hemoptisis como reacción adversa fue del 7,3% y 2,9% en los grupos de Demanitol en los ensayos 301 y 302, respectivamente frente al 3,4% y 0% en los grupos de control. La incidencia total de hemoptisis, incluyendo durante la exacerbación, fue del 15,8% en el grupo de manitol y del 14,6% en el grupo de control.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias proporcionadas en las Tablas 1 y 2 se basan en las observaciones realizadas el día del cribado y durante dos estudios clínicos comparativos pivotales que investigaron el efecto del Demanitol (población de seguridad, 361 pacientes con Demanitol).

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (>1/100,000 a <1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas con Demanitol durante la fase de tratamiento y el día del cribado

¹Reacción adversa ocurrida el día del cribado

²La reacción adversa se produjo tanto durante la fase de tratamiento como el día del cribado

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Veintisiete (7%) de los 389 pacientes incluidos en el estudio 301 y 14 (4,1%) de los 342 incluidos en el estudio 302 no fueron aleatorizados debido a un resultado positivo en la prueba de tolerancia al manitol (MTT). En el estudio 301, en general, los acontecimientos notificados con mayor frecuencia durante el MTT fueron tos en 18 (4,8%) sujetos, sibilancias/broncoespasmo en ocho (2,1%) sujetos y molestias torácicas en seis (1,6%) sujetos. En el estudio 302, el signo o síntoma clínico más frecuente notificado durante el MTT fue tos (7,9%).

Población pediátrica (de 6 a 17 años de edad)

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a las observadas en adultos.

Dosis de inicio (de 6 a 17 años de edad)

La reacción adversa observada con mayor frecuencia asociada al uso de Demanitol durante la evaluación de la dosis de inicio en la población pediátrica es la tos (4,8% de los pacientes).

La reacción adversa más importante asociada con el uso de Demanitol durante la evaluación de la dosis inicial en la población pediátrica es el broncoespasmo.

Régimen de dosis terapéutica(de 6 a 17 años de edad)

La reacción adversa más comúnmente observada asociada con el uso de Demanitol es la tos. Esto se observó en el 7,8% de los pacientes en comparación con el 3,8% de los pacientes del grupo de control. La reacción adversa más importante asociada con el uso de Demanitol es la hemoptisis.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas con Demanitol durante la fase de tratamiento y el día del cribado-población pediátrica (de 6 a 17 años de edad)

¹Reacción adversa ocurrida el día del cribado

²La reacción adversa se produjo tanto durante la fase de tratamiento como el día del cribado

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla del Reino Unido, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o en Irlanda a HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL-Dublin 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 1 6762517, sitio web: www.hpra.ie, correo electrónico: medsafety@hpra.ie.

Los signos y síntomas de sobredosis con Demanitolol pueden incluir insuficiencia renal aguda, desequilibrio electrolítico, hipervolemia, toxicidad sobre el SNC.

La administración prolongada o la infusión rápida de grandes volúmenes de soluciones hiperosmóticas puede producir sobrecarga circulatoria y acidosis. Dolor de cabeza, náuseas y escalofríos sin cambio de temperatura pueden representar signos/síntomas iniciales. Confusión, letargo, convulsiones, estupor y coma Pueden seguir.

En caso de sospecha de sobredosis, el tratamiento con Demanitolol debe interrumpirse inmediatamente.

El manejo es sintomático y de apoyo, con monitoreo del equilibrio de líquidos y electrolitos. El Demanitolol es dializable. La hemodiálisis puede ser útil.

Las personas susceptibles pueden sufrir broncoconstricción en caso de sobredosis por inhalación. Si se produce tos excesiva y broncoconstricción, se₂ se debe administrar agonista y oxígeno si es necesario.

Grupo farmacoterapéutico: "soluciones que producen diuresis osmóticas, código ATC:" b05bc01

El Demanitolol, un carbohidrato, está confinado al compartimiento extracelular. Tiene un efecto osmótico que hace que el líquido pase del compartimiento intracelular al extracelular.

El Demanitolol se puede filtrar libremente en el glomérulo renal y menos del 10% se reabsorbe del túbulo renal. Confinado a los túbulos renales, el Demanitolol ejerce un efecto osmótico que impide la absorción de líquidos del filtrado glomerular y produce diuresis. Por lo tanto, promueve el flujo de orina en oliguria/anuria o en situaciones en las que el paciente está en riesgo de aparición de insuficiencia renal aguda. Demanitolol también aumenta la excreción de electrolitos, especialmente sodio, potasio y cloruro. También aumenta la excreción de sustancias tóxicas excretadas por vía renal, como la aspirina y los barbitúricos.

Demanitolol no penetra la barrera hematoencefálica en circunstancias normales. Confinado al plasma, el Demanitolol ejerce una presión osmótica, causando que el líquido salga del tejido cerebral, y el volumen cerebral y la presión intracraneal se reduzcan.

El Demanitolol no penetra en el ojo. Demanitolol promueve la excreción del humor acuático y por lo tanto reduce la presión intraocular.

Grupo farmacoterapéutico: preparados para la tos y el resfriado, mucolíticos. Código ATC: R05CB16

Mecanismo de acción

Demanitol es un medicamento hiperosmótico inhalado. Si bien se desconoce el mecanismo de acción exacto, el manitol inhalado puede cambiar las propiedades viscoelásticas del moco, aumentar la hidratación de la capa de líquido pericilar y contribuir al aumento de la eliminación del moco de las secreciones retenidas a través de la actividad mucocilar. La tos productiva puede contribuir a la eliminación del esputo.

Efectos farmacodinámicos

En la población ITT de un estudio abierto de respuesta a la dosis, DPM-CF-202, el cambio porcentual medio (de) en la FEV₁ para la dosis de 400 mg fue de 8,75 (SD: 12,4) y -1,569 (SD: 9,0) para la dosis de 40 mg (p < 0,0001).

Eficacia clínica y seguridad

Se han realizado dos ensayos fase 3, doble ciego, aleatorizados, de brazo paralelo, controlados, de 26 semanas de duración (DPM-CF-301 y DPM-CF-302) en los que 324 (DPM-CF-301) y 318 (DPM-CF-302) pacientes mayores de 6 años fueron aleatorizados en una proporción de 3:2 a 400 mg de manitol inhalado dos veces al día o a control (50 mg de manitol inhalado dos veces al día). Veintisiete (7%) de los 389 pacientes incluidos en el estudio 301 y 14 (4,1%) de los 342 incluidos en el estudio 302 no fueron aleatorizados debido a un resultado positivo en la prueba de tolerancia al manitol (MTT) definida como 1) una disminución de la VEF₁ >20% desde el valor basal en el punto medio (paso 4) o 2) caída desde el valor basal > 20% al final de la prueba que no se recuperó a < 20% en 15 minutos o 3) que tuvieron una caída en la FEV₁ > 50% Desde el inicio al final de la prueba (Paso 6) o 4) que tuvieron una caída en Sp02 a < 89% durante el procedimiento. Un 4% adicional (n=27) de los pacientes de los dos estudios tenían MTTs incompletos y no fueron aleatorizados.

VEF basal media (de) ₁ el porcentaje predicho en el estudio DPM-CF-301 (población de seguridad, N= 295) fue de 62.4 (SD:16.45) y 61.4 (SD:16.13) en los grupos manitol y control, respectivamente. Estas cifras para el estudio DPM-CF-302 (N = 305) son las siguientes65:.24 (SD:13.90) y 64.35 (SD:15.29). En el estudio DPM-CF-301 64.El 4% de la población de pacientes eran adultos, mientras que en el estudio DPM-CF-302 esta cifra fue del 49%.5%. El cincuenta y cinco % de los pacientes estaban recibiendo rhdnasa en el estudio DPM-CF-301, mientras que en el estudio DPM-CF-302 este número fue de 75%. El porcentaje de pacientes que recibieron antibióticos inhalados fue del 55% en el estudio DPM-CF-301 y del 56% en el estudio DPM-CF-302. En estos ensayos no se permitió la administración concomitante con solución salina hipertónica.

La variable principal preespecífica, es decir, el cambio respecto al valor basal en el VEF₁ (ml) en la población ITT (mITT) modificada (n=269 y 297 en los estudios DPM-CF-301 y DPM-CF-302, respectivamente) en comparación con el control durante el periodo de 26 semanas se proporciona en la tabla 1 junto con FEV₁ se presenta como cambio absoluto y relativo % predicho.

Cuadro 1-variación de la VEF₁ desde el inicio durante 26 semanas en las poblaciones mITT y adultas

En los usuarios de rhdnasa en el estudio 301 el cambio relativo en la FEV₁ el% predicho desde el valor basal a lo largo de las 26 semanas de tratamiento fue de 2,83 (IC 95% -0,62, 6,27). Para los no usuarios, el cambio relativo fue de 4.30 (IC 95% 0.53, 8.07). En el estudio 302 el cambio relativo (95% IC) para rhDNase los usuarios y no-usuarios se 3.21 (-0.61, 7.03) y 4.73 (-1.93, 11.40), respectivamente.

El número de sujetos con al menos una exacerbación pulmonar definida por el protocolo (DPEP, definida por la presencia de al menos 4 síntomas y signos más el uso de antibióticos intravenosos) fue del 18,1% en el grupo de manitol y del 28% en el grupo de control en el estudio 301 (población ITT). En el estudio 302, el 15,2% de los sujetos en el brazo de manitol y el 19% en el control tenían un DPPE.

El efecto estimado del tratamiento (cambio medio e IC del 95% desde el inicio durante 26 semanas, población mITT) sobre la CVF fue de 108,78 ml (IC del 95%: 49,21, 168,35) en el estudio 301 y de 71,4 ml (IC del 95%: 10,57, 132,13) en el estudio 302.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Demanitol en niños y adolescentes menores de 18 años.

En los estudios DPM-CF-301 y 302% relativo de fev predicho₁ en comparación con el control en niños (6-11 años) fue mejorado por 0.44% (IC 95% -5.90, 6.77, N=43) y 6.1% (IC 95% -1.28, 13.54, N=59) más de 26 semanas (p=0,892 y 0.104), respectivamente.

En adolescentes (12-17 años) cambio relativo en el porcentaje predicho de VEF₁ en comparación con el control mejorado por 3.31% (IC 95% -2.29, 8.90, N=55) y el 0,42% (IC 95% -5.45, 6.29, N=94) más de 26 semanas (p=0.245 y 0.888), respectivamente.

Cuando se administra por vía intravenosa, el Demanitolol se elimina en gran medida sin metabolizar a través de los glomérulos. Se filtra libremente por los glomérulos, con menos del 10% de reabsorción tubular y no es secretada por las células tubulares. La semivida de eliminación en adultos es de aproximadamente 2 horas, más larga cuando hay insuficiencia renal. El 80% de la dosis intravenosa se excreta inalterada en 3 horas.

Absorción

En un estudio de 18 voluntarios adultos varones sanos, la biodisponibilidad absoluta del manitol en polvo para inhalación en comparación con el manitol administrado por vía intravenosa fue de 0,59%± 0,15.

La velocidad y el grado de absorción del manitol tras la administración inhalada fueron muy similares a los observados tras la administración oral. La T_max después de la administración inhalada fue de 1,5± 0,5 horas.

En un estudio de 9 pacientes con fibrosis quística (6 adultos, 3 adolescentes), utilizando 400 mg de manitol inhalado como dosis única (día 1) y luego dos veces al día durante 7 días (días 2 - 7), los parámetros farmacocinéticos fueron similares para adultos y adolescentes, excepto para una semivida terminal aparente media más larga para adolescentes (día 1 = 7,29 horas, día 7 = 6,52 horas) en comparación con adultos (día 1 = 6,10 horas, día 7 = 5,42 horas). En general, la comparación de las AUC entre el día 1 y el día 7 mostró una independencia temporal de la farmacocinética, lo que indica linealidad a la dosis administrada en este estudio.

Biotransformación

Un pequeño porcentaje de manitol absorbido sistémicamente sufre metabolismo hepático a glucógeno y dióxido de carbono. Los estudios en ratas, ratones y seres humanos han demostrado que el manitol no tiene metabolitos tóxicos. La vía metabólica del manitol inhalado no se examinó en estudios farmacocinéticos.

Distribución

Los estudios de depósito pulmonar han demostrado una Depósito del 24,7% de manitol inhalado confirmando su distribución al órgano diana. Los estudios toxicológicos No clínicos indican que el manitol inhalado a los pulmones se absorbe en el torrente sanguíneo, alcanzándose la concentración sérica máxima a 1 hora. No hay evidencia de que el manitol se acumule en el cuerpo, por lo tanto, la distribución del manitol inhalado no se examinó en los estudios FC.

Erradicación

La cantidad acumulada de manitol filtrado en la orina durante el período de recolección de 24 horas fue similar para manitol inhalado (55%) y oral (54%). Cuando se administra por vía intravenosa, el manitol se elimina prácticamente inalterado por filtración glomerular y el 87% de la dosis se excreta en la orina en 24 horas. La semivida terminal media en adultos fue de aproximadamente 4 a 5 horas a partir del suero y de aproximadamente 3,66 horas a partir de la orina.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Demanitol en niños y adolescentes de 6 a 18 años.

Los limitados datos disponibles en adolescentes de 12 a 17 años indican que los parámetros farmacocinéticos del manitol inhalado son similares a los de la población adulta.

No se dispone de datos sobre niños menores de 12 años.

Los aditivos pueden ser incompatibles con Demanitolol solución para perfusión al 10%.

La incompatibilidad del medicamento que se va a añadir con la solución en el envase de Viaflo debe evaluarse antes de la adición.

Antes de añadir un medicamento, compruebe que es soluble y estable en agua al pH de la solución de Demanitolol (4,5 a 7,0)

Demanitolol solución para perfusión al 10% no debe administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de sangre a través del mismo equipo de perfusión, debido al riesgo de pseudoaglutinación.

Deberán consultarse las instrucciones de uso del medicamento que vaya a añadirse.

Como ejemplo, cefepima, imipenem, cilastin y filgrastim son incompatibles con las soluciones de Demanitolol, pero esta lista no es exhaustiva. En ausencia de estudios de Compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

La adición de potasio o cloruro de sodio al Demanitolol 10% puede causar la precipitación de Demanitolol.

No procede.

Utilice conjuntos de administración con un filtro final en línea debido a la posibilidad de que se formen cristales de Demanitolol.

Los aditivos se pueden introducir antes de la infusión o durante la infusión a través del puerto de medicación re-vendible.

Es obligatoria una mezcla aséptica minuciosa y cuidosa de cualquier aditivo. Las soluciones que contienen aditivos deben utilizarse inmediatamente y no almacenarse.

Antes de añadir un medicamento, compruebe que es soluble en agua al pH de la solución de Demanitolol.

Desechar después de un solo uso.

Deseche cualquier porción no utilizada.

No vuelva a conectar las bolsas parcialmente usadas.

Apertura

- Retirar el envase de Viaflo del sobrepaquete justo antes de usarlo.

- Compruebe si hay fugas mínimas apretando firmemente la bolsa interior. Si se encuentran fugas, deseche la solución, ya que la esterilidad puede verse afectada.

- Comprobar la limpieza de la solución y la ausencia de materia extraña. Si la solución no es transparente o contiene sustancias extrañas, desecharla.

Preparación para la administración

Utilice material esteril para la preparación y administración.

- Suspender el contenedor del soporte del ojal. Retirar el protector de plástico del puerto de salida en la parte inferior del contenedor:

- Utilizar un método aséptico para preparar la perfusión. Adjuntar conjunto de administración. Consulte las instrucciones completas que acompañan al conjunto.

Técnicas de inyección de medicamentos aditivos

Advertencia: Los aditivos pueden ser incompatibles. Compruebe la compatibilidad del aditivo tanto con la solución como con el envase antes de su uso.

Añadir medicamentos antes de la administración:

- Desinfecte el sitio de la medicación. Usando una jeringa con una aguja de calibre 19 a 22, por lo tanto el puerto de medicación que se pueda volver a sellar e inyectar.

Mezclar la solución y el medicamento a fondo. Para medicamentos de alta densidad como el cloruro de potasio, toque suavemente los puertos mientras los puertos están en posición vertical y mezcle.

Precaución: no guarde bolsas que contengan medicamentos añadidos.

Añadir medicamentos durante la administración:

1. Cierre la abrazadora en el conjunto

2. Desinfecte el sitio del medicamento.

3. Usando una jeringa con una aguja de calibre 19 a 22, por lo tanto el puerto de medicación que se pueda volver a sellar e inyectar.

4. Retire el envase del poste intravenoso y / o gire a una posición vertical.

5. Evacúe ambos puertos golpeando suavemente mientras el contenedor está en posición vertical.

6. Mezclar la solución y el medicamento a fondo.

7. Vuelve a colocar el envase en la posición de uso, vuelve a abrir la pinza y continúa la administración.

Ninguna especial.

Cualquier medicamento no utilizado o los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con los requisitos locales