Arbloc

- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y en niños y adolescentes de 6-18 años de edad.

- Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes adultos con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 con proteinuria > 0,5 g/día como parte de un tratamiento antihipertensivo.

- Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos, cuando el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no se considera adecuado debido a la incompatibilidad, especialmente la tos, o contraindicación. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que se hayan estabilizado con un inhibidor de la ECA no deben cambiarse a Arbloc. Los pacientes deben tener una fracción de eyección ventricular izquierda ≤40% y deben ser clínicamente estables y en un régimen de tratamiento establecido para la insuficiencia cardíaca crónica.

- Reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos adultos con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG.

- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos y en niños y adolescentes de 6-18 años de edad.

- Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes adultos con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 con proteinuria > 0,5 g/día como parte de un tratamiento antihipertensivo.

- Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica en pacientes adultos, cuando el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) no se considera adecuado debido a la incompatibilidad, especialmente la tos, o contraindicación. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que se han estabilizado con un inhibidor de la ECA no deben cambiarse a losartán. Los pacientes deben tener una fracción de eyección ventricular izquierda ≤40% y deben ser clínicamente estables y en un régimen de tratamiento establecido para la insuficiencia cardíaca crónica.

- Reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos adultos con hipertrofia ventricular izquierda documentada por ECG.

Hipertensión

Arbloc^® está indicado para el tratamiento de la hipertensión en adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, para disminuir la presión arterial. La disminución de la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales (CV), principalmente accidentes cerebrovasculares e infarto de miocardio. Estos beneficios se han visto en ensayos controlados de fármacos antihipertensivos de una amplia variedad de clases farmacológicas, incluyendo losartán.

El control de la presión arterial alta debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, según corresponda, el control de lípidos, el control de la diabetes, la terapia antitrombótica, el dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta limitada de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de 1 medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener asesoramiento específico sobre objetivos y manejo, consulte las pautas publicadas, como las del Comité Nacional Conjunto de Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (JNC, por sus siglas en inglés).

Numerosos fármacos antihipertensivos, de una variad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se han demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de los fármacos, que es engrparte responsable de esos beneficios. El mayor y más consistente beneficio resultado cardiovascular ha sido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente.

La presión sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mmHg es mayor a presiones arteriales más altas, por lo que incluso las reducciones modestas de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. La reducción relativa del riesgo de la reducción de la presión arterial es similar en todas las poblaciones con un riesgo absoluto variable, por lo que el beneficio absoluto es mayor en pacientes que tienen un mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y se espera que tales pacientes se beneficien de un tratamiento más agresivo

Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos más pequeños sobre la presión arterial (como la monoterapia) en pacientes negros, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos adicionales aprobados (por ejemplo, en angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética). Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia.

Arbloc puede administrarse con otros agentes antihipertensivos.

Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

Arbloc está indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, pero hay evidencia de que este beneficio no se aplica a los pacientes negros.

Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2

Arbloc está indicado para el tratamiento de la nefropatía diabética con una creatinina sérica elevada y proteinuria (relación albúmina urinaria a creatinina ≥300 mg/g) en pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de hipertensión. En esta población, Arbloc reduce la tasa de progresión de la nefropatía medida por la aparición de duplicación de creatinina sérica o enfermedad renal en etapa terminal (necesidad de diálisis o trasplante renal).

Uso en ancianos

Aunque se debe considerar iniciar el tratamiento con 25 mg en pacientes mayores de 75 años, el ajuste de la dosis generalmente no es necesario para los ancianos.

Las tabletas de potasio Arbloc están disponibles en 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Método de administración

Las tabletas de Arbloc deben tragarse con un vaso de agua.

Arbloc de potasio puede administrarse con o sin alimentos.

Uso en ancianos

Aunque se debe considerar iniciar el tratamiento con 25 mg en pacientes mayores de 75 años, el ajuste de la dosis generalmente no es necesario para los ancianos.

Las tabletas de Arbloc están disponibles en 25 mg, 50 mg y 100 mg.

Método de administración

Las tabletas de losartán deben tragarse con un vaso de agua.

Arbloc puede administrarse con o sin alimentos.

Hipertensión

Hipertensión en adultos

La dosis inicial habitual de Arbloc es de 50 mg una vez al día. La dosis se puede aumentar a una dosis máxima de 100 mg una vez al día según sea necesario para controlar la presión arterial. Se recomienda una dosis inicial de 25 mg para pacientes con posible depleción intravascular (por ejemplo, con tratamiento diurético).

Hipertensión Pediátrica

La dosis inicial recomendada habitual es de 0,7 mg por kg una vez al día (hasta 50 mg en total) administrada en comprimido o en suspensión. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la respuesta de la presión arterial. No se han estudiado dosis superiores a 1,4 mg por kg (o superiores a 100 mg) al día en pacientes pediátricos.

Arbloc no se recomienda en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad o en pacientes pediátricos con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m².

Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

La dosis inicial habitual es de 50 mg de Arbloc una vez al día. Se debe añadir hidroclorotiazida 12,5 mg al día y/o aumentar la dosis de Arbloc a 100 mg una vez al día seguido de un aumento de hidroclorotiazida a 25 mg una vez al día en función de la respuesta a la presión arterial.

Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2

La dosis inicial habitual es de 50 mg una vez al día. La dosis debe aumentarse a 100 mg una vez al día en función de la respuesta a la presión arterial.

Modificaciones de dosis en pacientes con deterioro hepático

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis inicial recomendada de Arbloc es de 25 mg una vez al día. Arbloc no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Preparación de la suspensión (para 200 ml de una suspensión de 2,5 mg/mL)

Agregue 10 ml de USP de agua purificada a una botella de tereftalato de polietileno ámbar (PET) de 8 onzas (240 ml) que contiene diez comprimidos de Arbloc de 50 mg. Agite inmediatamente durante al menos 2 minutos. Deje reposar el concentrado durante 1 hora y luego agite durante 1 minuto para dispersar el contenido de la tableta. Prepare por separado una mezcla volumétrica 50/50 de Ora-Plus™ y Ora-Sweet SF™. Agregue 190 ml de la mezcla 50/50 Ora-Plus™/Ora-Sweet SF™ a la tableta y la suspensión de agua en la botella PET y agite durante 1 minuto para dispersar los ingredientes. La suspensión debe refrigerarse a 2-8 °C (36-46 °F) y puede almacenarse durante un máximo de 4 semanas. Agite la suspensión antes de cada uso y regrese inmediatamente al refrigerador

2^nuevo y 3^Rd trimestre del embarazo.

Insuficiencia hepática grave.

El uso concomitante de Arbloc potasio con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

2^nuevo y 3^Rd trimestre del embarazo.

Insuficiencia hepática grave.

El uso concomitante de Arbloc con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Arbloc está contraindicado:

• En pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este producto.
• Para la administración concomitante con aliskiren en pacientes con diabetes.

Hipersensibilidad

Angio-edema. Los pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, los labios, la garganta y / o la lengua) deben ser monitoreados de cerca.

Hipotensión y desequilibrio electrolítico/líquido

La hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis y después del aumento de la dosis, puede ocurrir en pacientes que están agotados en volumen y/o sodio por terapia diurética vigorosa, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas condiciones se deben corregir antes de la administración de Arbloc, o se debe utilizar una dosis inicial más baja. Esto también se aplica a niños de 6 a 18 años de edad.

Desequilibrios de electrolitos

Los desequilibrios electrolíticos son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes, y deben abordarse. En un ensayo clínico realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía, la incidencia de hiperpotasemia fue mayor en el grupo tratado con Arbloc en comparación con el grupo placebo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de potasio y los valores de aclaramiento de creatinina deben controlarse de cerca, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca y un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min debe controlarse de cerca.

No se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contienen potasio con Arbloc.

Insuficiencia hepática

Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de Arbloc en pacientes cirróticos, se debe considerar una dosis más baja en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática. No hay experiencia terapéutica con Arbloc en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, Arbloc no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Arbloc no se recomienda en niños con insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se han notificado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal (en particular, en pacientes cuya función renal depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como aquellos con insuficiencia cardíaca grave o disfunción renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan al sistema reninina-angiotensina-aldosterona, también se han notificado aumentos en la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria a un riñón solitario, estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento. Arbloc debe utilizarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria a un riñón solitario

Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal

Arbloc no se recomienda en niños con tasa de filtración glomerular < 30 ml/ min/ 1,73 m² ya que no hay datos disponibles.

La función renal debe controlarse regularmente durante el tratamiento con Arbloc, ya que puede deteriorarse. Esto se aplica especialmente cuando Arbloc se administra en presencia de otras afecciones (fiebre, deshidratación) que puedan perjudicar la función renal.

El uso concomitante de Arbloc e inhibidores de la ECA ha demostrado perjudicar la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante.

Trasplante renal

No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responderán a medicamentos antihipertensivos que actúen a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Arbloc.

Enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular

Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular isquémica podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal, al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina angiotensina, existe un riesgo de hipotensión arterial grave y (a menudo aguda) insuficiencia renal.

No hay suficiente experiencia terapéutica con Arbloc en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase IV), así como en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas sintomáticas que amenazan la vida. Por lo tanto, Arbloc debe utilizarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de Arbloc con un betabloqueante debe usarse con precaución.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros vasodilatadores, se indica especial precaución en pacientes que sufren de estenosis aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo

Arbloc no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con Arbloc, los pacientes que planean un embarazo deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Arbloc y, si procede, se debe iniciar un tratamiento alternativo.

Otras advertencias y precauciones

Como se observa para los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, Arbloc y los otros antagonas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos para disminuir la presión arterial en personas negras que en no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de estados de baja renina en la población hipertensiva negra.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual de RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren.

Si la terapia de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, esto solo debe ocurrir bajo supervisión especializada y sujeto a un control frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Hipersensibilidad

Angio-edema. Los pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, los labios, la garganta y / o la lengua) deben ser monitoreados de cerca.

Hipotensión y desequilibrio electrolítico/líquido

La hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis y después del aumento de la dosis, puede ocurrir en pacientes que están agotados en volumen y/o sodio por terapia diurética vigorosa, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estas condiciones deben corregirse antes de la administración de losartán, o se debe utilizar una dosis inicial más baja. Esto también se aplica a niños de 6 a 18 años de edad.

Desequilibrios de electrolitos

Los desequilibrios electrolíticos son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes, y deben abordarse. En un estudio clínico conducido en el tipo 2 pacientes diabéticos con nephropathy, el frecuencia de hyperkalemia fue más alto en el grupo tratado con losartan en comparación con el grupo del placebo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de potasio y los valores de aclaramiento de creatinina deben controlarse de cerca, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca y un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min debe controlarse de cerca.

No se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contienen potasio con losartán.

Insuficiencia hepática

Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, se debe considerar una dosis más baja para pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática. No hay experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se debe administrar losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Losartán no se recomienda en niños con insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se han notificado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal (en particular, en pacientes cuya función renal depende del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como aquellos con insuficiencia cardíaca grave o disfunción renal preexistente). Al igual que con otros medicamentos que afectan al sistema reninina-angiotensina-aldosterona, también se han notificado aumentos en la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria a un riñón solitario, estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento. Losartán debe usarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria a un riñón solitario

Uso en pacientes pediátricos con insuficiencia renal

Losartán no se recomienda en niños con tasa de filtración glomerular <30 ml/ min/ 1,73 m² ya que no hay datos disponibles.

La función renal debe controlarse regularmente durante el tratamiento con losartán, ya que puede deteriorarse. Esto se aplica especialmente cuando losartán se administra en presencia de otras afecciones (fiebre, deshidratación) que pueden perjudicar la función renal.

El uso concomitante de losartán e inhibidores de la ECA ha demostrado perjudicar la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante.

Trasplante renal

No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responderán a medicamentos antihipertensivos que actúen a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de losartán.

Enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular

Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular y cerebrovascular isquémica podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Insuficiencia cardíaca

En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal, al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina angiotensina, existe un riesgo de hipotensión arterial grave y (a menudo aguda) insuficiencia renal.

No hay suficiente experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal grave concomitante, en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA clase IV) así como en pacientes con insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas sintomáticas que amenazan la vida. Por lo tanto, losartán debe usarse con precaución en estos grupos de pacientes. La combinación de losartán con un betabloqueante debe usarse con precaución.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Al igual que con otros vasodilatadores, se indica especial precaución en pacientes que sufren de estenosis aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Embarazo

Losartan no debe iniciarse durante el embarazo. A menos que el tratamiento continuado con losartán se considere esencial, los pacientes que planean un embarazo deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostica el embarazo, el tratamiento con losartán debe suspenderse inmediatamente y, si es apropiado, se debe iniciar una terapia alternativa.

Otras advertencias y precauciones

Como se observa para los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, losartán y los otros antagonistas de la angiotensina son aparentemente menos efectivos para disminuir la presión arterial en personas negras que en no negros, posiblemente debido a una mayor prevalencia de estados de baja renina en la población hipertensiva negra.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual de RAAS mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren.

Si la terapia de bloqueo dual se considera absolutamente necesaria, esto solo debe ocurrir bajo supervisión especializada y sujeto a un control frecuente de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Toxicidad Fetal

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecte embarazo, suspenda Arbloc lo antes posible.

Hipotensión en pacientes con agotamiento de volumen o sal

En pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, como pacientes con agotamiento de volumen o sal (p. ej., aquellos tratados con dosis altas de diuréticos), puede producirse hipotensión sintomática después del inicio del tratamiento con Arbloc. Corrija el agotamiento del volumen o de la sal antes de la administración de Arbloc.

Deterioro de la función renal

Los cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal aguda, pueden ser causados por medicamentos que inhiben el sistema de reninangiotensina y por diuréticos. Los pacientes cuya función renal puede depender en parte de la actividad del sistema renina-angiotensina (p. Ej., pacientes con estenosis de la arteria renal, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca congestiva grave o agotamiento del volumen) pueden correr un riesgo particular de desarrollar insuficiencia renal aguda con Arbloc. Monitorear la función renal periódicamente en estos pacientes. Considere la posibilidad de suspender o suspender el tratamiento en pacientes que desarrollen una disminución clínicamente significativa de la función renal con Arbloc

Hiperpotasemia

Controle el potasio sérico periódicamente y trate adecuadamente. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la interrupción de Arbloc.

Información de asesoramiento del paciente

Aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).

Embarazo

Aconsejar a las pacientes en edad fértil sobre las consecuencias de la exposición a Arbloc durante el embarazo. Discuta las opciones de tratamiento con mujeres que planean quedar embarazadas. Dígale a los pacientes que informen los embarazos a sus médicos lo antes posible.

Suplementos de potasio

Aconseje a los pacientes que reciben Arbloc que no utilicen suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar a su proveedor de atención médica.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a dosis máximamente toleradas a ratas y ratones durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Las ratas hembras que recibieron la dosis más alta (270 mg/kg/día) presentaron una incidencia ligeramente mayor de adenoma acinar pancreático. Las dosis máximas toleradas (270 mg/kg/día en ratas, 200 mg/kg/día en ratones) proporcionaron exposiciones sistémicas para losartán y su metabolito farmacológicamente activo que fueron aproximadamente 160 y 90 veces (ratas) y 30 y 15 veces (ratones) la exposición de un ser humano de 50 kg a 100 mg por día.

El potasio de losartán fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis celular de mamífero V-79 y en el Inicio elución alcalina y Inicio y en vivo Ensayos de aberración cromosómica. Además, el metabolito activo no mostró evidencia de genotoxicidad en la mutagénesis microbiana, Inicio elución alcalina, y Inicio Ensayos de aberración cromosómica.

La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en estudios con ratas macho que recibieron dosis orales de losartán potásico hasta aproximadamente 150 mg/kg/día. La administración de niveles de dosificación tóxicos en hembras (300/200 mg/kg/día) se asoció con una dosis significativa (p<0.05) disminución en el número de cuerpos lúteos/hembra, implantes/hembra y fetos vivos/hembra en la cesárea. A 100 mg/kg/día sólo se observó una disminución en el número de cuerpos lúteos/hembra. La relación de estos hallazgos con el tratamiento farmacológico es incierta ya que no hubo efecto en estos niveles de dosificación en implantes / hembra embarazada, porcentaje de pérdida posterior a la implantación o animales vivos / camada al parto. En ratas no embarazadas dosificadas a 135 mg/kg/día durante 7 días, la exposición sistémica (AUC) a losartán y su metabolito activo fue aproximadamente 66 y 26 veces la exposición alcanzada en el hombre a la dosis diaria máxima recomendada para el hombre (100 mg)

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría D

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad y la muerte fetal y neonatal. Los oligohidramnios resultantes pueden asociarse con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los posibles efectos adversos neonatales incluyen hipoplasia del cráneo, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y muerte. Cuando se detecte embarazo, suspenda el losartán lo antes posible. Estos resultados adversos generalmente se asocian con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre no han distinguido los medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto

En el caso inusual de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema de reninangiotensina para un paciente en particular, aprenda a la madre del riesgo potencial para el feto. Realice exámenes de ultrasonido en serie para evaluar el entorno intraamniótico. Si se observa oligohidramnios, suspenda Arbloc, a menos que se considere salvar vidas para la madre. Las pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de embarazo. Sin embargo, los pacientes y los médicos deben ser conscientes de que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto haya sufrido una lesión irreversible. Observe de cerca a los bebés con antecedentes de exposición in utero a Arbloc para hipotensión, oliguria e hiperpotasemia

Se ha demostrado que el potasio de losartán produce efectos adversos en los fetos de rata y los recién nacidos, incluida la disminución del peso corporal, el retraso en el desarrollo físico y del comportamiento, la mortalidad y la toxicidad renal. A excepción del aumento de peso neonatal (que se vio afectado a dosis tan bajas como 10 mg/kg/día), las dosis asociadas a estos efectos superaron los 25 mg/kg/día (aproximadamente tres veces la dosis máxima recomendada para humanos de 100 mg en mg/m²). Estos hallazgos se atribuyen a la exposición al fármaco al final de la gestación y durante la lactancia. Se demostró que los niveles significativos de losartán y su metabolito activo están presentes en el plasma fetal de rata durante la gestación tardía y en la leche de rata

Madres lactantes

No se sabe si losartán se excreta en la leche humana, pero se demostró que niveles significativos de losartán y su metabolito activo están presentes en la leche de rata. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Neonatos con antecedentes de exposición in utero a Arbloc: Si se produce oliguria o hipotensión, dirija la atención hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. Se puede requerir transfusión de intercambio o diálisis como medio para revertir la hipotensión y/o sustituir la función renal desordenada.

Se han establecido efectos antihipertensivos de Arbloc en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años o en pacientes pediátricos con una tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m².

Uso geriátrico

Del total de pacientes que recibieron Arbloc en ensayos clínicos controlados para la hipertensión, 391 pacientes (19%) tenían 65 años o más, mientras que 37 pacientes (2%) tenían 75 años o más. En un ensayo clínico controlado para protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, 248 pacientes (33%) tenían 65 años o más. En un estudio clínico controlado para reducir el riesgo combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, 2857 pacientes (62%) tenían 65 años o más, mientras que 808 pacientes (18%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la efectividad o la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores

Carrera

En el estudio LIFE, los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda tratados con atenolol tuvieron un menor riesgo de experimentar la variable compuesta primaria en comparación con los pacientes negros tratados con Arbloc (ambos tratados con hidroclorotiazida en la mayoría de los pacientes). La variable principal fue la primera aparición de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte cardiovascular, analizada mediante un enfoque de intención de tratar (ITT. En el subgrupo de pacientes negros (n=533, 6% de los pacientes del estudio LIFE), hubo 29 criterios de valoración primarios entre 263 pacientes tratados con atenolol (11%, 26 por 1000 pacientes años) y 46 criterios de valoración primarios entre 270 pacientes (17%, 42 por 1000 pacientes años) tratados con Arbloc. Este hallazgo no pudo explicarse sobre la base de las diferencias en las poblaciones distintas de la raza o en los desequilibrios entre los grupos de tratamiento. Además, las reducciones de la presión arterial en ambos grupos de tratamiento fueron consistentes entre los pacientes negros y no negros. Dada la dificultad de interpretar las diferencias de subconjuntos en ensayos grandes, no se puede saber si la diferencia observada es el resultado del azar. Sin embargo, el estudio LIFE no proporciona evidencia de que los beneficios de Arbloc para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda se apliquen a pacientes negros

Insuficiencia Renal

Los pacientes con insuficiencia renal tienen concentraciones plasmáticas elevadas de losartán y su metabolito activo en comparación con los sujetos con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal a menos que un paciente con insuficiencia renal también se agote el volumen.

Deterioro hepático

La dosis inicial recomendada de Arbloc es de 25 mg en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Después de la administración oral en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo fueron, respectivamente, 5 veces y 1,7 veces las observadas en voluntarios sanos. Arbloc no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

- en un ensayo clínico controlado en > 1.500 pacientes diabéticos tipo 2 de 31 años de edad y mayores con proteinuria (ver estudio RENAAL 5.1)

En estos ensayos clínicos, la reacción adversa más común fue mareos.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1,000, <1/100), raras (>1/10,000, <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. La frecuencia de las reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos controlados con placebo y la experiencia posterior a la comercialización

*Incluyendo hinchazón de la laringe, glotis, cara, labios, faringe y/o lengua (que causa obstrucción de las vías respiratorias), en algunos de estos pacientes se había notificado angioedema en el pasado en relación con la administración de otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA

*Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas.

II Especialmente en pacientes con depleción intravascular, p. ej. pacientes con insuficiencia cardíaca grave o en tratamiento con diuréticos de alta dosis

†Frecuente en pacientes que recibieron 150 mg de Arbloc en lugar de 50 mg

En un estudio clínico realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía, el 9,9% de los pacientes tratados con Arbloc comprimidos desarrollaron hiperpotasemia >5,5 mmol/l y el 3,4% de los pacientes tratados con placebo

§Generalmente se resuelve en la interrupción

Las siguientes reacciones adversas adicionales ocurrieron con más frecuencia en pacientes que recibieron Arbloc que placebo (frecuencias desconocidas): dolor de espalda, infección del tracto urinario y síntomas similares a la gripe.

Trastornos renales y urinarios:

Como consecuencia de la inhibición del sistema de renina angiotensina aldosterona, se han notificado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal en pacientes en riesgo, estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento

Población pediátrica

El perfil de reacción adversa en pacientes pediátricos parece ser similar al observado en pacientes adultos. Los datos en la población pediátrica son limitados.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

- en un ensayo clínico controlado en > 1.500 pacientes diabéticos tipo 2 de 31 años de edad y mayores con proteinuria (ver estudio RENAAL 5.1)

En estos ensayos clínicos, la reacción adversa más común fue mareos.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1,000, <1/100), raras (>1/10,000, <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. La frecuencia de las reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos controlados con placebo y la experiencia posterior a la comercialización

*Incluyendo hinchazón de la laringe, glotis, cara, labios, faringe y/o lengua (que causa obstrucción de las vías respiratorias), en algunos de estos pacientes se había notificado angioedema en el pasado en relación con la administración de otros medicamentos, incluidos los inhibidores de la ECA

*Somos una empresa especializada en el desarrollo de soluciones tecnológicas.

II Especialmente en pacientes con depleción intravascular, p. ej. pacientes con insuficiencia cardíaca grave o en tratamiento con diuréticos de alta dosis

†Frecuente en pacientes que recibieron 150 mg losartán en lugar de 50 mg

En un estudio clínico realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía, el 9,9% de los pacientes tratados con comprimidos de Losartán desarrollaron hiperpotasemia >5,5 mmol/l y el 3,4% de los pacientes tratados con placebo

§Generalmente se resuelve en la interrupción

Las siguientes reacciones adversas adicionales ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron losartán que placebo (frecuencias desconocidas): dolor de espalda, infección del tracto urinario y síntomas similares a la gripe.

Trastornos renales y urinarios:

Como consecuencia de la inhibición del sistema de renina angiotensina aldosterona, se han notificado cambios en la función renal, incluida la insuficiencia renal en pacientes en riesgo, estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento

Población pediátrica

El perfil de reacción adversa en pacientes pediátricos parece ser similar al observado en pacientes adultos. Los datos en la población pediátrica son limitados.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Hipertensión

Se ha evaluado la seguridad de Arbloc en más de 3.300 pacientes adultos tratados por hipertensión esencial y en 4058 pacientes/sujetos en general. Más de 1200 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses y más de 800 durante más de un año.

El tratamiento con Arbloc fue bien tolerado con una incidencia global de acontecimientos adversos similar a la del placebo. En ensayos clínicos controlados, se produjo la interrupción del tratamiento para los acontecimientos adversos en el 2,3% de los pacientes tratados con Arbloc y en el 3,7% de los pacientes tratados con placebo. En 4 ensayos clínicos en los que participaron más de 1000 pacientes en dosis diversas (10-150 mg) de losartán potásico y más de 300 pacientes tratados con placebo, los eventos adversos que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con Arbloc y con mayor frecuencia que el placebo fueron: mareos (3% vs placebo). 2%), infección respiratoria superior (8% vs. 7%), congestión nasal (2%

Se han notificado las siguientes reacciones adversas menos comunes:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia.

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, dolor de cabeza, trastornos del sueño, parestesia, migraña.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, tinnitus.

Trastornos cardíacos: Palpitaciones, síncope, fibrilación auricular, CVA.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea.

Trastornos gastrointestinales: Dolor Abdominal, estreñimiento, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Urticaria, prurito, erupción cutánea, fotosensibilidad.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: Impotencia.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: Edema.

Tos

La tos seca persistente (con una incidencia de un pequeño porcentaje) se ha asociado con el uso de inhibidores de la ECA y, en la práctica, puede ser una causa de interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA. Se llevaron a cabo dos ensayos prospectivos, de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizados y controlados para evaluar los efectos de losartán en la incidencia de tos en pacientes hipertensos que habían experimentado tos mientras recibían terapia con inhibidores de la ECA. Los pacientes que tenían una tos típica inhibidora de la ECA cuando estaban desafiados con lisinopril, cuya tos desapareció con placebo, fueron aleatorizados a losartán 50 mg, lisinopril 20 mg o placebo (un estudio, n = 97) o 25 mg de hidroclorotiazida (n = 135))). El período de tratamiento doble ciego duró hasta 8 semanas. La incidencia de tos se muestra en la Tabla 1 a continuación

Bienvenido

Estos estudios demuestran que la incidencia de tos asociada con el tratamiento con losartán, en una población que todos tenían tos asociada con el tratamiento inhibidor de la ECA, es similar a la asociada con el tratamiento con hidroclorotiazida o placebo.

Se han notificado casos de tos, incluyendo retos positivos, con el uso de losartán en la experiencia posterior a la comercialización.

Pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

En el estudio de Intervención con Losartan para Endpoint (LIFE), las reacciones adversas con Arbloc fueron similares a las notificadas anteriormente en pacientes con hipertensión.

Nefropatía en pacientes diabéticos tipo 2

En el estudio Reducción de los criterios de valoración en NIDDM con el antagonista del receptor de angiotensina II Losartán (RENAAL) en el que participaron 1513 pacientes tratados con Arbloc o placebo, las incidencias globales de los acontecimientos adversos notificados fueron similares para los dos grupos. Las interrupciones de Arbloc debido a los efectos secundarios fueron similares al placebo (19% para Arbloc, 24% para placebo). Los eventos adversos, independientemente de la relación con el fármaco, notificaron con una incidencia de ≥4% de los pacientes tratados con Arbloc y que ocurrieron con ≥2% de diferencia en el grupo de losartán vs. placebo en un contexto de terapia antihipertensiva convencional, fueron astenia / fatiga, dolor de pecho, hipotensión, hipotensión ortostática, diarrea, anemia, hiperpotasemia, hipoglucemia, dolor de espalda, debilidad muscular e infección del tracto urinario

Experiencia de Postmarketing

Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales en la experiencia posterior a la comercialización con Arbloc. Debido a que estas reacciones son notificadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de manera fiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco:

Digestivo: Hepatitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Malestar.

Hematológico: Trombocitopenia.

Hipersensibilidad: Se ha notificado raramente angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y la glotis, causando obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, los labios, la faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán, algunos de estos pacientes experimentaron anteriormente angioedema con otros fármacos, incluidos inhibidores de la ECA. Se ha informado de vasculitis, incluida la púrpura de Henoch-Schonlein. Se han notificado reacciones anafilácticas.

Metabólicos y Nutrición: Hiponatremia.

Musculoesquelético: Rabdomiólisis.

Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia.

Piel: Eritrodermia.

Síntomas de intoxicación

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia. La bradicardia puede ocurrir a partir de la estimulación parasimpática (vagal).

Tratamiento de la intoxicación

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Las medidas dependen del tiempo de ingesta del medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas. Debe darse prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la ingesta oral, se indica la administración de una dosis suficiente de carbón activado. Posteriormente, se debe realizar una estrecha monitorización de los parámetros vitales. Los parámetros vitales deben corregirse si es necesario.

Ni Arbloc ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Síntomas de intoxicación

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia. La bradicardia puede ocurrir a partir de la estimulación parasimpática (vagal).

Tratamiento de la intoxicación

Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Las medidas dependen del tiempo de ingesta del medicamento y del tipo y gravedad de los síntomas. Debe darse prioridad a la estabilización del sistema cardiovascular. Después de la ingesta oral, se indica la administración de una dosis suficiente de carbón activado. Posteriormente, se debe realizar una estrecha monitorización de los parámetros vitales. Los parámetros vitales deben corregirse si es necesario.

Ni losartán ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Se observó letalidad significativa en ratones y ratas después de la administración oral de 1000 mg/kg y 2000 mg/kg, respectivamente, aproximadamente 44 y 170 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m².

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosis en humanos. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia, bradicardia podría ocurrir a partir de la estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, se debe iniciar un tratamiento de apoyo.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Arbloc es un receptor de angiotensina-II oral sintético (tipo AT₁) antagonista. La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina / angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al AT₁ El síndrome de la glándula suprarrenal (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal, riñones y el corazón) y provoca varias acciones biológicas importantes, incluida la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células musculares lisas.

Arbloc bloquea selectivamente el AT₁ receptor. In vitro y en vivo Arbloc y su metabolito de ácido carboxílico farmacológicamente activo E-3174 bloquean todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de la fuente o la ruta de su síntesis.

Arbloc no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. Además, Arbloc no inhibe la ACE (quininasa II), la enzima que degrada la bradiquinina. En consecuencia, no hay potenciación de los efectos no deseados mediados por bradiquinina.

Durante la administración de Arbloc, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad plasmática de la renina (PRA). El aumento de la PRA conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, se mantienen la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica un bloqueo efectivo del receptor de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con Arbloc, los valores de PRA y angiotensina II disminuyeron en un plazo de tres días a los valores basales.

Tanto Arbloc como su principal metabolito activo tienen una afinidad mucho mayor por la AT₁ receptor que para el AT₂ receptor. El metabolito activo es 10 a 40 veces más activo que Arbloc sobre una base de peso por peso.

Estudios de hipertensión

En estudios clínicos controlados, la administración diaria de Arbloc a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de la presión arterial 24 horas después de la dosis en relación con 5 - 6 horas después de la dosis demostraron una reducción de la presión arterial durante 24 horas, se retuvo el ritmo diurno natural. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue 70 - 80 % del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.

La interrupción de Arbloc en pacientes hipertensos no dio lugar a un aumento brusco de la presión arterial (rebote). A pesar de la marcada disminución de la presión arterial, Arbloc no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca.

Arbloc es igualmente efectivo en hombres y mujeres, y en pacientes hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) y mayores.

VIDA-estudio

El estudio Arbloc Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension [LIFE] fue un estudio aleatorizado, triple ciego, controlado activamente en 9193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con ECG documentado hipertrofia ventricular izquierda. Los pacientes fueron aleatorizados a Arbloc 50 mg una vez al día o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzó la presión arterial objetivo (<140/90 mmHg), hidroclorotiazida (12.5 mg) se añadió primero y, si fuera necesario, la dosis de Arbloc o atenolol se aumentó a 100 mg una vez al día. Otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de la ECA, antagonas de la angiotensina II o bloqueadores beta se añadieron si es necesario para alcanzar la presión arterial objetivo

La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbilidad y mortalidad cardiovasculares medida por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con Arbloc dio lugar a una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, intervalo de confianza del 95 % 0,77-0,98) en comparación con atenolol en los pacientes que alcanzaron la variable compuesta primaria.

Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con Arbloc redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación con atenolol (p=0,001 95% intervalo de confianza 0,63-0,89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.

Carrera

En el estudio LIFE, los pacientes negros tratados con Arbloc tuvieron un mayor riesgo de sufrir la variable principal combinada, es decir, un evento cardiovascular (por ejemplo, infarto cardíaco, muerte cardiovascular) y especialmente un accidente cerebrovascular, que los pacientes negros tratados con atenolol. Por lo tanto, los resultados observados con Arbloc en comparación con atenolol en el estudio LIFE con respecto a la morbilidad/mortalidad cardiovascular no se aplican a los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

RENAAL-estudio

La reducción de los criterios de valoración en NIDDM con el antagonista del receptor de angiotensina II El estudio Arbloc RENAAL fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 1513 pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con Arbloc. El objetivo del estudio fue demostrar un efecto nefroprotector de Arbloc potasio por encima del beneficio de la disminución de la presión arterial.

Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1,3 - 3,0 mg/dl fueron aleatorizados para recibir Arbloc 50 mg una vez al día, ajustados si fuera necesario, para lograr una respuesta a la presión arterial, o a placebo, en un contexto de tratamiento antihipertensivo convencional, excluidos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II.

Los investigadores recibieron instrucciones de ajustar el medicamento del estudio a 100 mg al día, según corresponda, el 72 % de los pacientes tomaban la dosis diaria de 100 mg durante la mayor parte del tiempo. Se permitieron otros agentes antihipertensivos (diuréticos, antagonas del calcio, bloqueadores de los receptores alfa y beta y también antihipertensivos de acción central) como tratamiento complementario dependiendo de la necesidad en ambos grupos. Los pacientes fueron seguidos por hasta 4,6 años (3,4 años en promedio).

La variable principal del estudio fue una variable compuesta de duplicar la insuficiencia renal en fase terminal de creatinina sérica (necesidad de diálisis o trasplante) o la muerte.

Los resultados mostraron que el tratamiento con Arbloc (327 eventos) en comparación con placebo (359 eventos) dio lugar a un 16.Reducción del riesgo del 1 % (p = 0.022) en el número de pacientes que alcanzaron la variable compuesta primaria. Para los siguientes componentes individuales y combinados de la variable principal, los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con Arbloc: 25.Reducción del riesgo del 3 % para duplicar la creatinina sérica (p = 0.006), 28.Reducción del riesgo del 6 % de insuficiencia renal terminal (p = 0.002), 19.Reducción del riesgo del 9 % de insuficiencia renal terminal o muerte (p = 0.009), 21.Reducción del riesgo del 0 % para duplicar la creatinina sérica o la insuficiencia renal terminal (p = 0.01). La tasa de mortalidad por todas las causas no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.

En este estudio, Arbloc fue generalmente bien tolerado, como lo demuestra una tasa de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas que fue comparable a la del grupo placebo.

Estudio HEAAL

El estudio Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Arbloc (HEAAL) fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 3834 pacientes de 18 a 98 años con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV) que eran intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Arbloc 50 mg una vez al día o Arbloc 150 mg, en un contexto de tratamiento convencional, excluidos los inhibidores de la ECA.

Los pacientes fueron seguidos durante más de 4 años (mediana de 4,7 años). La variable principal del estudio fue una variable compuesta de la muerte por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los resultados mostraron que el tratamiento con 150 mg Arbloc (828 eventos) en comparación con 50 mg Arbloc (889 eventos) dio lugar a un 10.Reducción del riesgo del 1% (p=0.027 95% intervalo de confianza 0.82-0.99) en el número de pacientes que alcanzan la variable compuesta primaria. Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con 150 mg de Arbloc redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 13.5% en relación con 50 mg de Arbloc (p=0.025 95% intervalo de confianza 0.76-0.98). La tasa de muerte por todas las causas no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. La insuficiencia renal, la hipotensión y la hiperpotasemia fueron más frecuentes en el grupo de 150 mg que en el grupo de 50 mg, pero estos eventos adversos no dieron lugar a interrupciones significativamente mayores del tratamiento en el grupo de 150 mg

Estudios ELITE I y ELITE II

En el estudio ELITE realizado durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV), no se observó ninguna diferencia entre los pacientes tratados con Arbloc y los tratados con captopril con respecto a la variable principal de un cambio a largo plazo en la función renal. La observación del estudio ELITE I de que, en comparación con captopril, Arbloc redujo el riesgo de mortalidad, no se confirmó en el posterior estudio ELITE II, que se describe a continuación.

En el estudio ELITE II se comparó Arbloc 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg, luego 50 mg una vez al día) con captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). La variable principal de este estudio prospectivo fue la mortalidad por todas las causas.

En este estudio, 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV) fueron seguidos durante casi dos años (mediana: 1,5 años) con el fin de determinar si Arbloc es superior al captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas. La variable principal no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre Arbloc y captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas.

En ambos ensayos clínicos controlados por comparador (no controlados por placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de Arbloc fue superior a la de captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas y una frecuencia significativamente menor de tos.

Se observó un aumento de la mortalidad en ELITE II en el pequeño subgrupo (22% de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca) que tomaron betabloqueantes al inicio.

Población Pediátrica

Hipertensión pediátrica

El efecto antihipertensivo de Arbloc se estableció en un ensayo clínico en el que participaron 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad con un peso corporal> 20 kg y una tasa de filtración glomerular> 30 ml/ min/ 1,73 m². Los pacientes que pesaban> 20 kg a < 50 kg recibieron 2,5, 25 o 50 mg de Arbloc diariamente y los pacientes que pesaban> 50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de Arbloc diariamente. Al cabo de tres semanas, la administración de Arbloc una vez al día redujo la presión arterial mínima de manera dependiente de la dosis.

En general, hubo una respuesta a la dosis. La relación de respuesta a la dosis se hizo muy evidente en el grupo de dosis bajas en comparación con el grupo de dosis medias (período I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), pero se atenuó al comparar el grupo de dosis medias con el grupo de dosis altas (período I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Las dosis más bajas estudiadas, 2,5 mg y 5 mg, correspondientes a una dosis diaria media de 0,07 mg/kg, no parecieron ofrecer una eficacia antihipertensiva consistente.

Estos resultados se confirmaron durante el periodo II del estudio, en el que los pacientes fueron aleatorizados para continuar con Arbloc o placebo, después de tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con placebo fue mayor en el grupo de dosis medias (dosis media de 6,70 mmHg frente a dosis alta de 5,38 mmHg). El aumento de la presión arterial diastólica mínima fue el mismo en los pacientes que recibieron placebo y en aquellos que continuaron con Arbloc a la dosis más baja en cada grupo, lo que sugiere de nuevo que la dosis más baja en cada grupo no tuvo un efecto antihipertensivo significativo

No se han estudiado los efectos a largo plazo de Arbloc sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.

Tampoco se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento antihipertensivo con Arbloc en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

En niños hipertensos (N=60) y normotensos (N=246) con proteinuria, se evaluó el efecto de Arbloc sobre la proteinuria en un ensayo clínico controlado con placebo y activo (amlodipino) de 12 semanas de duración. La proteinuria se definió como una relación proteína urinaria / creatinina de >0.3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir Arbloc (n=30) o amlodipino (n=30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir Arbloc (n=122) o placebo (n=124). Arbloc se administró a dosis de 0.¿Cuáles son los medicamentos?.4 mg/kg (hasta la dosis máxima de 100 mg por día). Amlodipine se administró a dosis de 0.Método de codificación de datos:.2 mg/kg (hasta una dosis máxima de 5 mg por día)

En general, después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron Arbloc experimentaron una reducción estadísticamente significativa de la proteinuria del 36% frente al 1% en el grupo placebo/amlodipino (p≤0.001). Los pacientes hipertensos que recibieron Arbloc experimentaron una reducción de la proteinuria basal de -41.5% (IC del 95% -29.9,-51.1) frente a 2.4% (IC del 95% -22.2, 14.1) en el grupo de amlodipino. La disminución tanto en la presión arterial sistólica como en la presión arterial diastólica fue mayor en el grupo Arbloc (-5.5/-3.8 mmHg) frente al grupo amlodipino (-0.1/ 0.8 mm Hg). En niños normotensos se observó una pequeña disminución de la presión arterial en el grupo Arbloc (-3.7/-3.4 mm Hg) en comparación con placebo. No se observó una correlación significativa entre la disminución de la proteinuria y la presión arterial, sin embargo, es posible que la disminución de la presión arterial fuera responsable, en parte, de la disminución de la proteinuria en el grupo tratado con Arbloc.

Los efectos a largo plazo de Arbloc en niños con proteinuria se estudiaron durante hasta 3 años en la fase de extensión de seguridad abierta del mismo estudio, en el que se invitó a participar a todos los pacientes que completaron el estudio base de 12 semanas. Un total de 268 pacientes entraron en la fase de extensión abierta y fueron re-aleatorizados a Arbloc (N=134) o enalapril (N=134) y 109 pacientes tuvieron >3 años de seguimiento (punto de terminación pre-especificado de >100 pacientes que completaron 3 años de seguimiento en el período de extensión (N=134) y 109 pacientes tuvieron>3 años de seguimiento). Los intervalos de dosis de Arbloc y enalapril, administrados según la discreción del investigador, fueron 0.de 30 a 4.42 mg/kg/día y 0.Acerca de nosotros.13 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis diarias máximas de 50 mg para <50 kg de peso corporal y 100 mg>50 kg no se superaron en la mayoría de los pacientes durante la fase de extensión del estudio

En resumen, los resultados de la extensión de seguridad muestran que Arbloc fue bien tolerado y condujo a disminuciones sostenidas de la proteinuria sin un cambio apreciable en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante 3 años. Para los pacientes normotensos (n=205), enalapril tuvo un efecto numéricamente mayor en comparación con Arbloc sobre la proteinuria (-33.0% (IC del 95% -47.2,-15.0) vs -16.6% (IC del 95% -34.9, 6.8)) y sobre la TFG (9.4 (IC del 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (IC del 95% -13.1, 5.0) ml/min/1.73m2)). Para pacientes hipertensos (n=49), Arbloc tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44.5% (IC del 95% -64.8, -12.4) vs -39.5% (IC del 95% -62.5, -2.2)) y TFG (18.9 (IC del 95% 5.2, 32.5) vs -13.Descripción del producto.3, 0.6)) ml/min/1.Más información².

Se realizó un ensayo clínico abierto de rango de dosis para estudiar la seguridad y eficacia de Arbloc en pacientes pediátricos de 6 meses a 6 años con hipertensión. Un total de 101 pacientes fueron aleatorizados a una de las tres dosis iniciales diferentes de Arbloc abierto: una dosis baja de 0,1 mg/kg/día (N=33), una dosis media de 0,3 mg/kg/día (N=34) o una dosis alta de 0,7 mg/kg/día (N=34). De estos, 27 eran bebés que se definieron como niños de 6 meses a 23 meses.

Los medicamentos de estudio se ajustaron al siguiente nivel de dosis en las semanas 3, 6 y 9 para los pacientes que no estaban alcanzando el objetivo de presión arterial y que aún no estaban en la dosis máxima (1,4 mg/kg/día, sin exceder los 100 mg/día) de Arbloc.

De los 99 pacientes tratados con medicamentos del estudio, 90 (90,9 %) pacientes continuaron con el estudio de extensión con visitas de seguimiento cada 3 meses. La duración media de la terapia fue de 264 días.

En resumen, la disminución media de la presión arterial desde el inicio fue similar en todos los grupos de tratamiento (el cambio desde el inicio hasta la semana 3 en la PAS fue de -7,3, -7,6 y -6,7 mmHg para los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente, la reducción desde el inicio hasta la semana 3 en la),Estadísticamente significativo para la PAS y la PAB.

Arbloc, a dosis tan altas como 1,4 mg/kg, fue generalmente bien tolerado en niños hipertensos de 6 meses a 6 años después de 12 semanas de tratamiento. El perfil general de seguridad parecía comparable entre los grupos de tratamiento.

Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño en el órgano final. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para probar el beneficio de agregar aliskiren a un tratamiento estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. El estudio finalizó temprano debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por CV y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo

Losartán es un receptor de angiotensina-II oral sintético (tipo AT₁) antagonista. La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina / angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une al AT₁ El síndrome de la glándula suprarrenal (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula suprarrenal, riñones y el corazón) y provoca varias acciones biológicas importantes, incluida la vasoconstricción y la liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de células musculares lisas.

Losartan bloquea selectivamente el AT₁ receptor. In vitro y en vivo de ácido carboxílico farmacológicamente activo E-3174 bloquean todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II, independientemente de la fuente o ruta de su síntesis.

Losartan no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. Además losartán no inhibe la ECA (quininasa II), la enzima que degrada la bradiquinina. En consecuencia, no hay potenciación de los efectos no deseados mediados por bradiquinina.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conduce a un aumento de la actividad plasmática de la renina (PRA). El aumento de la PRA conduce a un aumento de la angiotensina II en el plasma. A pesar de estos aumentos, se mantienen la actividad antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica un bloqueo efectivo del receptor de angiotensina II. Después de la interrupción del tratamiento con losartán, los valores de PRA y angiotensina II cayeron dentro de los tres días a los valores iniciales.

Tanto el losartán como su principal metabolito activo tienen una afinidad mucho mayor por el AT₁ receptor que para el AT₂ receptor. El metabolito activo es 10 a 40 veces más activo que losartán en un peso por peso.

Estudios de hipertensión

En estudios clínicos controlados, la administración una vez al día de losartán a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial sistólica y diastólica. Las mediciones de la presión arterial 24 horas después de la dosis en relación con 5 - 6 horas después de la dosis demostraron una reducción de la presión arterial durante 24 horas, se retuvo el ritmo diurno natural. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue 70 - 80 % del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.

La interrupción de losartán en pacientes hipertensos no dio lugar a un aumento brusco de la presión arterial (rebote). A pesar de la marcada disminución de la presión arterial, losartán no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca.

Losartan es igualmente efectivo en hombres y mujeres, y en pacientes hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) y mayores.

VIDA-estudio

El estudio de intervención de Losartan para la reducción del punto final en la hipertensión [LIFE] fue un estudio aleatorizado, triple ciego, controlado activamente en 9193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con ECG documentado hipertrofia ventricular izquierda. Los pacientes fueron aleatorizados a 50 mg de losartán una vez al día o 50 mg de atenolol una vez al día. Si no se alcanzó la presión arterial objetivo (<140/90 mmHg), hidroclorotiazida (12.5 mg) se añadió primero y, si fuera necesario, la dosis de losartán o atenolol se aumentó a 100 mg una vez al día. Otros antihipertensivos, con la excepción de los inhibidores de la ECA, antagonas de la angiotensina II o bloqueadores beta se añadieron si es necesario para alcanzar la presión arterial objetivo

La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbilidad y mortalidad cardiovasculares medida por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial se redujo significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán dio lugar a una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, intervalo de confianza del 95 % 0,77-0,98) en comparación con atenolol en los pacientes que alcanzaron la variable compuesta primaria.

Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación con atenolol (p = 0,001 95% intervalo de confianza 0,63-0,89). Las tasas de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.

Carrera

En el estudio LIFE, los pacientes negros tratados con losartán tuvieron un mayor riesgo de sufrir la variable principal combinada, es decir, un evento cardiovascular (por ejemplo, infarto cardíaco, muerte cardiovascular) y especialmente un accidente cerebrovascular, que los pacientes negros tratados con atenolol. Por lo tanto, los resultados observados con losartán en comparación con atenolol en el estudio LIFE con respecto a la morbilidad / mortalidad cardiovascular no se aplican a los pacientes negros con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

RENAAL-estudio

La reducción de los criterios de valoración en NIDDM con el estudio RENAAL del antagonista del receptor de angiotensina II losartán fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 1513 pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, con o sin hipertensión. 751 pacientes fueron tratados con losartán. El objetivo del estudio fue demostrar un efecto nefroprotector de Arbloc por encima del beneficio de disminuir la presión arterial.

Los pacientes con proteinuria y una creatinina sérica de 1,3 - 3,0 mg/dl fueron aleatorizados para recibir 50 mg de losartán una vez al día, ajustados si fuera necesario, para lograr una respuesta a la presión arterial, o a placebo, en un contexto de tratamiento antihipertensivo convencional, excluidos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II.

Los investigadores recibieron instrucciones de ajustar el medicamento del estudio a 100 mg al día, según corresponda, el 72 % de los pacientes tomaban la dosis diaria de 100 mg durante la mayor parte del tiempo. Se permitieron otros agentes antihipertensivos (diuréticos, antagonas del calcio, bloqueadores de los receptores alfa y beta y también antihipertensivos de acción central) como tratamiento complementario dependiendo de la necesidad en ambos grupos. Los pacientes fueron seguidos por hasta 4,6 años (3,4 años en promedio).

La variable principal del estudio fue una variable compuesta de duplicar la insuficiencia renal en fase terminal de creatinina sérica (necesidad de diálisis o trasplante) o la muerte.

Los resultados mostraron que el tratamiento con losartán (327 eventos) en comparación con placebo (359 eventos) dio lugar a un 16.Reducción del riesgo del 1 % (p = 0.022) en el número de pacientes que alcanzaron la variable compuesta primaria. Para los siguientes componentes individuales y combinados de la variable principal, los resultados mostraron una reducción significativa del riesgo en el grupo tratado con losartán: 25.Reducción del riesgo del 3 % para duplicar la creatinina sérica (p = 0.006), 28.Reducción del riesgo del 6 % de insuficiencia renal terminal (p = 0.002), 19.Reducción del riesgo del 9 % de insuficiencia renal terminal o muerte (p = 0.009), 21.Reducción del riesgo del 0 % para duplicar la creatinina sérica o la insuficiencia renal terminal (p = 0.01). La tasa de mortalidad por todas las causas no fue significativamente diferente entre los dos grupos de tratamiento.

En este estudio, el losartán fue generalmente bien tolerado, como lo demuestra una tasa de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas que fue comparable al grupo placebo.

Estudio HEAAL

El estudio Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) fue un estudio clínico controlado realizado en todo el mundo en 3834 pacientes de 18 a 98 años con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV) que eran intolerantes al tratamiento con inhibidores de la ECA. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 mg de losartán una vez al día o 150 mg de losartán, en un contexto de tratamiento convencional, excluidos los inhibidores de la ECA.

Los pacientes fueron seguidos durante más de 4 años (mediana de 4,7 años). La variable principal del estudio fue una variable compuesta de la muerte por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

Los resultados mostraron que el tratamiento con 150 mg de losartán (828 eventos) en comparación con 50 mg de losartán (889 eventos) resultó en un 10.Reducción del riesgo del 1% (p=0.027 95% intervalo de confianza 0.82-0.99) en el número de pacientes que alcanzan la variable compuesta primaria. Esto se debió principalmente a una reducción de la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con 150 mg de losartán redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 13.5% en relación con 50 mg losartán (p=0.025 95% intervalo de confianza 0.76-0.98). La tasa de muerte por todas las causas no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento. La insuficiencia renal, la hipotensión y la hiperpotasemia fueron más frecuentes en el grupo de 150 mg que en el grupo de 50 mg, pero estos eventos adversos no dieron lugar a interrupciones significativamente mayores del tratamiento en el grupo de 150 mg

Estudios ELITE I y ELITE II

En el estudio ELITE realizado durante 48 semanas en 722 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV), no se observó ninguna diferencia entre los pacientes tratados con losartán y los tratados con captopril con respecto a la variable principal de un cambio a largo plazo en la función renal. La observación del Estudio ELITE I de que, en comparación con captopril, losartán redujo el riesgo de mortalidad, no se confirmó en el Estudio ELITE II posterior, que se describe a continuación.

En el estudio ELITE II, se compararon 50 mg de losartán una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg, luego 50 mg una vez al día) con 50 mg de captopril tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, aumentada a 25 mg y luego a 50 mg tres veces al día). La variable principal de este estudio prospectivo fue la mortalidad por todas las causas.

En este estudio, 3152 pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA Clase II-IV) fueron seguidos durante casi dos años (mediana: 1,5 años) con el fin de determinar si losartán es superior al captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas. La variable principal no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre losartán y captopril en la reducción de la mortalidad por todas las causas.

En ambos estudios clínicos controlados por comparador (no controlados por placebo) en pacientes con insuficiencia cardíaca, la tolerabilidad de losartán fue superior a la de captopril, medida sobre la base de una tasa significativamente menor de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas y una frecuencia significativamente menor de tos.

Se observó un aumento de la mortalidad en ELITE II en el pequeño subgrupo (22% de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca) que tomaron betabloqueantes al inicio.

Población Pediátrica

Hipertensión pediátrica

El efecto antihipertensivo de losartán se estableció en un ensayo clínico en el que participaron 177 pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad con un peso corporal> 20 kg y una tasa de filtración glomerular> 30 ml/ min/ 1,73 m². Los pacientes que pesaban> 20 kg a < 50 kg recibieron 2,5, 25 o 50 mg de losartán al día y los pacientes que pesaban> 50 kg recibieron 5, 50 o 100 mg de losartán al día. Al cabo de tres semanas, la administración de losartán una vez al día redujo la presión arterial mínima de manera dependiente de la dosis.

En general, hubo una respuesta a la dosis. La relación de respuesta a la dosis se hizo muy evidente en el grupo de dosis bajas en comparación con el grupo de dosis medias (período I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), pero se atenuó al comparar el grupo de dosis medias con el grupo de dosis altas (período I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Las dosis más bajas estudiadas, 2,5 mg y 5 mg, correspondientes a una dosis diaria media de 0,07 mg/kg, no parecieron ofrecer una eficacia antihipertensiva consistente.

Estos resultados se confirmaron durante el período II del estudio, en el que los pacientes fueron aleatorizados para continuar con losartán o placebo, después de tres semanas de tratamiento. La diferencia en el aumento de la presión arterial en comparación con placebo fue mayor en el grupo de dosis medias (dosis media de 6,70 mmHg frente a dosis alta de 5,38 mmHg). El aumento de la presión arterial diastólica mínima fue el mismo en los pacientes que recibieron placebo y en aquellos que continuaron con losartán a la dosis más baja en cada grupo, lo que sugiere de nuevo que la dosis más baja en cada grupo no tuvo un efecto antihipertensivo significativo

No se han estudiado los efectos a largo plazo de losartán sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general.

La eficacia a largo plazo de la terapia antihipertensiva con losartán en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular tampoco se ha establecido.

En niños hipertensos (N=60) y normotensos (N=246) con proteinuria, se evaluó el efecto de losartán sobre la proteinuria en un ensayo clínico controlado con placebo y activo (amlodipino) de 12 semanas. La proteinuria se definió como una relación proteína urinaria / creatinina de >0.3. Los pacientes hipertensos (de 6 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=30) o amlodipino (n=30). Los pacientes normotensos (de 1 a 18 años) fueron aleatorizados para recibir losartán (n=122) o placebo (n=124). Losartán se administró a dosis de 0.¿Cuáles son los medicamentos?.4 mg/kg (hasta la dosis máxima de 100 mg por día). Amlodipine se administró a dosis de 0.Método de codificación de datos:.2 mg/kg (hasta una dosis máxima de 5 mg por día)

En general, después de 12 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron losartán experimentaron una reducción estadísticamente significativa de la proteinuria del 36% frente al 1% en el grupo placebo/amlodipino (p≤0.001). Los pacientes hipertensos que recibieron losartán experimentaron una reducción de la proteinuria basal de -41.5% (IC del 95% -29.9,-51.1) frente a 2.4% (IC del 95% -22.2, 14.1) en el grupo de amlodipino. La disminución tanto en la presión arterial sistólica como en la presión arterial diastólica fue mayor en el grupo de losartán (-5.5/-3.8 mmHg) frente al grupo amlodipino (-0.1/ 0.8 mm Hg). En niños normotensos se observó una pequeña disminución de la presión arterial en el grupo de losartán (-3.7/-3.4 mm Hg) en comparación con placebo. No se observó una correlación significativa entre la disminución de la proteinuria y la presión arterial, sin embargo, es posible que la disminución de la presión arterial sea responsable, en parte, de la disminución de la proteinuria en el grupo tratado con losartán.

Los efectos a largo plazo de losartán en niños con proteinuria se estudiaron durante hasta 3 años en la fase de extensión de seguridad abierta del mismo estudio, en el que se invitó a participar a todos los pacientes que completaron el estudio base de 12 semanas. Un total de 268 pacientes entraron en la fase de extensión abierta y fueron re-aleatorizados a losartán (N=134) o enalapril (N=134) y 109 pacientes tuvieron >3 años de seguimiento (punto de terminación pre-especificado de >100 pacientes que completaron 3 años de seguimiento en el período de extensión (N=134) y 109 pacientes tuvieron>3 años de seguimiento). Los rangos de dosis de losartán y enalapril, administrados según la discreción del investigador, fueron 0.de 30 a 4.42 mg/kg/día y 0.Acerca de nosotros.13 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis diarias máximas de 50 mg para <50 kg de peso corporal y 100 mg>50 kg no se superaron en la mayoría de los pacientes durante la fase de extensión del estudio

En resumen, los resultados de la ampliación de seguridad muestran que losartán fue bien tolerado y condujo a disminuciones sostenidas de la proteinuria sin un cambio apreciable en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante 3 años. En pacientes normotensos (n=205), enalapril tuvo un efecto numéricamente mayor en comparación con losartán sobre la proteinuria (-33.0% (IC del 95% -47.2,-15.0) vs -16.6% (IC del 95% -34.9, 6.8)) y sobre la TFG (9.4 (IC del 95% 0.4, 18.4) vs -4.0 (IC del 95% -13.1, 5.0) ml/min/1.73m2)). En pacientes hipertensos (n=49), losartán tuvo un efecto numéricamente mayor sobre la proteinuria (-44.5% (IC del 95% -64.8, -12.4) vs -39.5% (IC del 95% -62.5, -2.2)) y TFG (18.9 (IC del 95% 5.2, 32.5) vs -13.Descripción del producto.3, 0.6)) ml/min/1.Más información².

Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto de rango de dosis para estudiar la seguridad y eficacia de losartán en pacientes pediátricos de 6 meses a 6 años con hipertensión. Un total de 101 pacientes fueron aleatorizados a una de las tres dosis iniciales diferentes de losartán abierto: una dosis baja de 0,1 mg/kg/día (N=33), una dosis media de 0,3 mg/kg/día (N=34) o una dosis alta de 0,7 mg/kg/día (N=34). De estos, 27 eran bebés que se definieron como niños de 6 meses a 23 meses.

La medicación del estudio se ajustó al siguiente nivel de dosis en las semanas 3, 6 y 9 para los pacientes que no estaban alcanzando el objetivo de presión arterial y que aún no estaban en la dosis máxima (1,4 mg/kg/día, que no debía exceder los 100 mg/día) de losartán.

De los 99 pacientes tratados con medicamentos del estudio, 90 (90,9 %) pacientes continuaron con el estudio de extensión con visitas de seguimiento cada 3 meses. La duración media de la terapia fue de 264 días.

En resumen, la disminución media de la presión arterial desde el inicio fue similar en todos los grupos de tratamiento (el cambio desde el inicio hasta la semana 3 en la PAS fue de -7,3, -7,6 y -6,7 mmHg para los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente, la reducción desde el inicio hasta la semana 3 en la),Estadísticamente significativo para la PAS y la PAB.

Losartán, a dosis tan altas como 1,4 mg/kg, fue generalmente bien tolerado en niños hipertensos de 6 meses a 6 años después de 12 semanas de tratamiento. El perfil general de seguridad parecía comparable entre los grupos de tratamiento.

Dos grandes ensayos aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han examinado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño en el órgano final. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han mostrado ningún efecto beneficioso significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para probar el beneficio de agregar aliskiren a un tratamiento estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambos. El estudio finalizó temprano debido a un mayor riesgo de resultados adversos. La muerte por CV y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se notificaron con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo

Losartan inhibe el efecto presor de la angiotensina II (así como de la angiotensina I) infusiones. Una dosis de 100 mg inhibe el efecto presor en aproximadamente 85% en el pico con una inhibición del 25-40% que persiste durante 24 horas. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II causa una duplicación al triplicar en la actividad de la renina plasmática y el consiguiente aumento de la concentración plasmática de la angiotensina II en pacientes hipertensos. Losartán no afecta la respuesta a la bradiquinina, mientras que los inhibidores de la ECA aumentan la respuesta a la bradiquinina. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona disminuyen después de la administración de losartán. A pesar del efecto de losartán sobre la secreción de aldosterona, se observó muy poco efecto sobre el potasio sérico

El efecto de losartán está sustancialmente presente dentro de una semana, pero en algunos estudios el efecto máximo ocurrió en 3-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo (sin control de placebo), el efecto de losartán pareció mantenerse hasta por un año. No hay efecto de rebote aparente después de la retirada abrupta de losartán. En esencia, no hubo cambios en la frecuencia cardíaca media en los pacientes tratados con losartán en ensayos controlados.

Absorción

Después de la administración oral, Arbloc se absorbe bien y se somete al metabolismo del primer paso, formando un metabolito del ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de Arbloc es aproximadamente del 33%. Las concentraciones máximas medias de Arbloc y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente.

Distribución

Tanto Arbloc como su metabolito activo están unidos >99% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El volumen de distribución de Arbloc es de 34 litros.

Biotransformación

Aproximadamente el 14% de una dosis administrada por vía intravenosa u oral de Arbloc se convierte en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de ¹⁴La radiactividad plasmática circulante de Arbloc de potasio marcada con C se atribuye principalmente a Arbloc y a su metabolito activo. Se observó una conversión mínima de Arbloc a su metabolito activo en aproximadamente el 1% de los individuos estudiados.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.

Erradicación

El aclaramiento plasmático de Arbloc y su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de Arbloc y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente.

Cuando Arbloc se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de Arbloc y su metabolito activo son lineales con dosis orales de potasio de Arbloc de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de Arbloc y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una semivida terminal de aproximadamente 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni Arbloc ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Las excreciones biliares y urinarias contribuyen a la eliminación de Arbloc y sus metabolitos. Tras una administración oral/intravenosa de ¹⁴C etiquetado Arbloc en el hombre, aproximadamente 35% / 43% de la radiactividad se recupera en la orina y 58% / 50% en las heces.

Características en pacientes

En pacientes hipertensos de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas de Arbloc y su metabolito activo no difieren esencialmente de las encontradas en pacientes hipertensos jóvenes.

En pacientes hipertensos femeninos, los niveles plasmáticos de Arbloc fueron hasta dos veces más altos que en pacientes hipertensos masculinos, mientras que los niveles plasmáticos del metabolito activo no difirieron entre hombres y mujeres.

En pacientes con cirrosis hepática inducida por alcohol leve a moderada, los niveles plasmáticos de Arbloc y su metabolito activo después de la administración oral fueron respectivamente 5 y 1.7 veces más altos que en voluntarios varones jóvenes.

Las concentraciones plasmáticas de Arbloc no se alteran en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/minuto. En comparación con los pacientes con función renal normal, el AUC para Arbloc es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes con hemodiálisis.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se alteran en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis.

Ni Arbloc ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Farmacocinética en pacientes pediátricos

La farmacocinética de Arbloc se ha investigado en 50 pacientes pediátricos hipertensos >1 mes a <16 años de edad después de la administración oral una vez al día de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg/kg de Arbloc (dosis medias).

Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de Arbloc en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron parámetros farmacocinéticos aproximadamente similares de Arbloc después de la administración oral en lactantes y niños pequeños, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos para el metabolito diferían en mayor medida entre los grupos de edad. Al comparar niños en edad preescolar con adolescentes, estas diferencias se volvieron estadísticamente significativas. La exposición en bebés / niños pequeños fue comparativamente alta.

Absorción

Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y se somete a un metabolismo de primer paso, formando un metabolito de ácido carboxílico activo y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de las tabletas de losartán es de aproximadamente 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente.

Distribución

Tanto el losartán como su metabolito activo están unidos >99% a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros.

Biotransformación

Aproximadamente el 14% de una dosis administrada por vía intravenosa u oral de losartán se convierte en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de ¹⁴Arbloc marcado con C, la radiactividad plasmática circulante se atribuye principalmente a losartán y su metabolito activo. La conversión mínima de losartán a su metabolito activo se observó en aproximadamente el 1% de los individuos estudiados.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos.

Erradicación

El aclaramiento plasmático de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo es de aproximadamente 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente.

Cuando losartan se administra por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis orales de Arbloc de hasta 200 mg.

Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo disminuyen poliexponencialmente, con una semivida terminal de aproximadamente 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la dosificación una vez al día con 100 mg, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto las excreciones biliares como las urinarias contribuyen a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Tras una administración oral/intravenosa de ¹⁴C etiquetado losartán en el hombre, aproximadamente 35% / 43% de la radiactividad se recupera en la orina y 58% / 50% en las heces.

Características en pacientes

En pacientes hipertensos ancianos, las concentraciones plasmáticas de losartán y su metabolito activo no difieren esencialmente de las encontradas en pacientes hipertensos jóvenes.

En pacientes hipertensos femeninos, los niveles plasmáticos de losartán fueron hasta dos veces más altos que en pacientes hipertensos masculinos, mientras que los niveles plasmáticos del metabolito activo no difirieron entre hombres y mujeres.

En pacientes con cirrosis hepática inducida por alcohol leve a moderada, los niveles plasmáticos de losartán y su metabolito activo después de la administración oral fueron respectivamente 5 y 1.7 veces más altos que en voluntarios varones jóvenes.

Las concentraciones plasmáticas de losartán no se alteran en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/minuto. En comparación con los pacientes con función renal normal, el AUC para losartán es aproximadamente 2 veces mayor en pacientes con hemodiálisis.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo no se alteran en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes en hemodiálisis.

Ni losartán ni el metabolito activo pueden eliminarse mediante hemodiálisis.

Farmacocinética en pacientes pediátricos

La farmacocinética de losartán se ha investigado en 50 pacientes pediátricos hipertensos >1 mes a <16 años de edad después de la administración oral una vez al día de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg/kg de losartán (dosis medias).

Los resultados mostraron que el metabolito activo se forma a partir de losartán en todos los grupos de edad. Los resultados mostraron parámetros farmacocinéticos aproximadamente similares de losartán después de la administración oral en lactantes y niños pequeños, niños en edad preescolar, niños en edad escolar y adolescentes. Los parámetros farmacocinéticos para el metabolito diferían en mayor medida entre los grupos de edad. Al comparar niños en edad preescolar con adolescentes, estas diferencias se volvieron estadísticamente significativas. La exposición en bebés / niños pequeños fue comparativamente alta.

Absorción

Después de la administración oral, losartán se absorbe bien y se somete a un metabolismo sustancial de primer paso. La biodisponibilidad sistémica de losartán es de aproximadamente 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y su metabolito activo se alcanzan en 1 hora y en 3-4 horas, respectivamente. Mientras que las concentraciones plasmáticas máximas de losartán y su metabolito activo son aproximadamente iguales, el AUC (área bajo la curva) del metabolito es aproximadamente 4 veces más grande que el de losartán. Una comida ralentiza la absorción de losartán y disminuye su C_máximo El AUC de losartán o sobre el AUC del metabolito (~10% de disminución). La farmacocinética de losartán y su metabolito activo son lineales con dosis orales de losartán de hasta 200 mg y no cambian con el tiempo.

Distribución

El volumen de distribución de losartán y el metabolito activo es de aproximadamente 34 litros y 12 litros, respectivamente. Tanto losartán como su metabolito activo están altamente unidos a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina, con fracciones plasmáticas libres de 1.3% y 0.2%, respectivamente. La unión a proteínas plasmáticas es constante en el rango de concentración alcanzado con las dosis recomendadas. Los estudios en ratas indican que losartán cruza la barrera hematoencefálica de manera deficiente, si es que lo hace.

Metabolismo

Losartan es un agente oral activo que experimenta metabolismo de primer paso sustancial por las enzimas del citocromo P450. Se convierte, en parte, en un metabolito del ácido carboxílico activo que es responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que sigue al tratamiento con losartán. Aproximadamente el 14% de una dosis administrada por vía oral de losartán se convierte en el metabolito activo. Además del metabolito del ácido carboxílico activo, se forman varios metabolitos inactivos. In vitro indican que el citocromo P450 2C9 y 3A4 están involucrados en la biotransformación de losartán en sus metabolitos.

Erradicación

El aclaramiento plasmático total de losartán y el metabolito activo es de aproximadamente 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente, con un aclaramiento renal de aproximadamente 75 ml/min y 25 ml/min, respectivamente. La vida media terminal de losartán es de aproximadamente 2 horas y del metabolito es de aproximadamente 6-9 horas. Después de dosis únicas de losartán administrado por vía oral, aproximadamente el 4% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y aproximadamente el 6% se excreta en la orina como metabolito activo. La excreción biliar contribuye a la eliminación de losartán y sus metabolitos. Después de oral ¹⁴Losartán marcado con C, aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Después de una dosis intravenosa de ¹⁴Losartán marcado con C, aproximadamente el 45% de la radiactividad se recupera en la orina y el 50% en las heces. Ni losartán ni su metabolito se acumulan en el plasma tras una administración repetida una vez al día.

Los datos preclínicos no muestran ningún riesgo especial para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de una dosis repetidas, la administración de Arbloc indujo una disminución de los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento de la urea N en el suero y aumentos ocasionales de la creatinina sérica, una disminución del peso cardíaco (sin un correlato histológico) y cambios gastrointestinales (lesiones dela membrana mucosa, úlceras, erosiones, hemorragias). Al igual que otras sustancias que afectan directamente al sistema renina-angiotensina, se ha demostrado que Arbloc induce efectos adversos en el desarrollo fetal tardío, lo que resulta en la muerte fetal y malformaciones

Los datos preclínicos no muestran ningún riesgo especial para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de una dosis repetidas, la administración de losartán indujo una disminución en los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento de la urea N en el suero y aumentos ocasionales de la creatinina sérica, una disminución del peso cardíaco (sin un correlato histológico) y cambios gastrointestinales (lesiones dela membrana mucosa, úlceras, erosiones, hemorragias). Al igual que otras sustancias que afectan directamente al sistema renina-angiotensina, se ha demostrado que losartán inducen efectos adversos en el desarrollo fetal tardío, lo que resulta en la muerte fetal y malformaciones