Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 27.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Alkor Plus
Ezetimiba, Simvastatina
La terapia con agentes que alteran los lípidos solo debe ser un componente de la intervención de riesgo múltiple en individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La terapia farmacológica está indicada como un suplemento a la dieta si la respuesta a una dieta limitada a grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas fue inadecuada.
Hiperlipidemia Primaria
Alkor Plus
Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH)
Alkor Plus está indicado para la reducción del C total elevado y del C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no estén disponibles.
Restricciones de uso
No se encontró un beneficio incremental de Alkor Plus para la morbilidad y mortalidad cardiovascular mayor que el demostrado para simvastatina.
Alkor Plus no ha sido estudiado en dislipidemia de Fredrickson tipos I, III, IV y V.
Dosis Recomendada
El rango de dosificación habitual es de 10/10 mg / día a 10/40 mg / día. La dosis inicial habitual recomendada es de 10/10 mg / día o 10/20 mg / día. Alkor Plus debe tomarse como dosis única diaria por la noche con o sin alimentos. Los pacientes que requieran una mayor reducción del C-LDL (más del 55%) pueden iniciarse con una dosis de 10/40 mg/día sin insuficiencia renal de moderada a grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m2). Después de iniciar o valorar Alkor Plus, los niveles de lípidos pueden analizarse después de 2 o más semanas y la dosis ajustada si es necesario.
dosis restringida para 10/80 mg
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, especialmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Alkor Plus debe limitarse a pacientes que hayan tomado Alkor Plus 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular.
Los pacientes que actualmente toleran la dosis de 10/80 mg de Alkor Plus y necesitan comenzar con un medicamento que interactúa que está contraindicado o asociado con un límite máximo de dosis para simvastatina deben cambiarse a un régimen alternativo de estatinas o basado en estatinas con menos potencial de interacción fármaco-fármaco.
Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, asociado con la dosis de 10/80 mg de Alkor Plus, los pacientes que no pueden alcanzar su objetivo de C-LDL con la dosis de 10/40 mg de Alkor Plus no deben ser titulados a la dosis de 10/80 mg, sino que deben ser colocados en tratamientos alternativos para reducir el C-LDL que tengan una mayor reducción del C-LDL.
Administración concomitante con otros medicamentos
Pacientes que toman verapamilo, diltiazem o dronedarona
- la dosis de Alkor Plus no debe superar los 10/10 mg / día.
Pacientes que toman amiodarona, amlodipino o ranolazina
- la dosis de Alkor Plus no debe superar los 10/20 mg / día.
Pacientes que toman secuestradores de ácidos biliares
- la dosis de Alkor Plus debe ser superior o igual a 2 horas antes o superior o igual a 4 horas después de la administración de un secuestro de ácidos biliares.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es Alkor más 10/40 mg / día por la noche. Alkor Plus debe utilizarse como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej. aféresis de LDL) en estos pacientes o cuando dichos tratamientos no estén disponibles.
La exposición a simvastatina se duplica aproximadamente cuando se administra lomitapid de forma concomitante, por lo que la dosis de Alkor Plus debe reducirse en un 50% cuando se inicia el tratamiento con lomitapid. La dosis de Alkor Plus no debe exceder 10/20 mg/día (o 10/40 mg/día para pacientes que hayan tomado previamente simvastatina 80 mg / día de forma crónica, por ejemplo, durante 12 meses o más, sin evidencia de toxicidad muscular) mientras toman lomitapid.
Pacientes con insuficiencia renal / enfermedad renal crónica
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada mayor o igual a 60 mL/min/1,73 m2). En pacientes con enfermedad renal crónica y una tasa de filtración glomerular estimada de menos de 60 mL/min/1,73 m2, la dosis de Alkor Plus es de 10/20 mg/día por la noche. En estos pacientes, las dosis más altas se deben utilizar con precaución y una estrecha monitorización.
Pacientes Geriátricos
No se requiere ajuste de dosis en pacientes geriátricos.
pacientes chinos que toman dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina
Debido a un mayor riesgo de miopatía en pacientes chinos que toman simvastatina 40 mg con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina, se debe tener precaución cuando los pacientes chinos con Alkor más dosis mayores de 10/20 mg/día se tratan con dosis modificadoras de lípidos (mayores o iguales a 1 g/día de niacina) de productos que contienen niacina. Dado que el riesgo de miopatía depende de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Alkor más 10/80 mg junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce la causa del aumento del riesgo de miopatía. Tampoco se sabe si el riesgo de miopatía con la administración concomitante de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos.
Alkor Plus está contraindicado en las siguientes condiciones::
- Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y productos que contienen cobicistat).
- Uso simultáneo de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.
- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
- Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de los niveles de transaminasas hepáticas.
- Mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) como la simvastatina reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicas activas a partir del colesterol, Alkor Plus puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Alkor Plus durante el embarazo, pero en informes raros se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a estatuas. En estudios de reproducción en ratas y conejos, simvastatina no mostró evidencia de teratogenicidad. Alkor Plus sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil si es muy poco probable que estas pacientes se queden embarazadas. Si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Alkor Plus y se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.
- Madres Lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche materna, pero una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase se excreta en la leche materna. Dado que las estatinas pueden tener efectos secundarios graves en los bebés lactantes, las mujeres que necesitan tratamiento con Alkor Plus no deben amamantar a sus bebés.
ADVERTENCIAS DE IMAGEN
Incluido como parte de la preventivo Apartado.
preventivo
Miopatía / Rabdomiolisis
La simvastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad, con creatina quinasa que excede diez veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiolisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta por la alta actividad de las estatinas en el plasma. Los factores de predisposición a la miopatía son la edad avanzada (≥65 años), el sexo femenino, el hipotiroidismo no controlado y la disfunción renal.
el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, depende de la dosis. En una base de datos de ensayos clínicos en la que 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron incluidos en estudios con un seguimiento medio de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,03% y la incidencia de miopatía con 80 mg (0,11%) fue desproporcionadamente mayor que con las dosis más bajas. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y se excluyeron algunos fármacos que interactuaban.
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con una creatincinasa [CK] sérica > 10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% frente a 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con CK > 40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.4% comparado con 0% en pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, fue más alta en el primer año y luego disminuyó notablemente en los años siguientes de tratamiento. En este estudio, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y se excluyeron algunos fármacos que interactuaban
el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, es mayor en pacientes que toman simvastatina 80 mg que en otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o superior para reducir el C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis e de 10/80 mg de Alkor Plus debe utilizarse únicamente en pacientes que hayan tomado Alkor Plus 10/80 mg de forma crónica (e.Gram. durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular. Sin embargo, si un paciente que actualmente tolerance la dosis de 10/80 mg de Alkor Plus necesita comenzar con un medicamento que interactúa que está contra-indicado o asociado con un límite máximo de dosis para simvasta Tina, ese paciente debe cambiarse a un régimen alternativo de estatinas o basado en estatinas con menos potencial de interacción fármaco-fármaco. Se debe informar a los pacientes del aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y comunicar inmediatamente dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. Si aparecen síntomas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente
En el heart and kidney Protection study (SHARP), 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica recibieron Alkor más 10/20 mg al día (n=4.650) o placebo (n=4.620). Durante un periodo medio de seguimiento de 4, 9 años, la incidencia de miopatía (definida como debilidad o dolor muscular inexplicable con una creatincinasa sérica [CK] > 10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue del 0,2% para Alkor Plus y del 0,1% para placebo: la incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK > 40 veces el LSN) fue del 0,09% para Alkor Plus y del 0,02% para placebo.
En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han notificado casos de miopatía y rabdomiolisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis tomaron una estatina antes de comenzar con ezetimiba. Sin embargo, se ha notificado rabdomiolisis con ezetimib en monoterapia y con la adición de ezetimib a principios activos conocidos por estar asociados con un aumento del riesgo de rabdomiolisis, como los derivados del ácido fibrínico. Alkor Plus y fenofibrato deben interrumpirse inmediatamente si se diagnostica o sospecha de miopatía.
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatinas. La IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que permanecen a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejoría con agentes inmunosupresores.
todos los pacientes que inician el tratamiento con Alkor Plus o cuya dosis de Alkor Plus se incrementalmente deben ser informados del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, y deben ser instados a notificar inmediatamente dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre, o si hay signos y síntomas musculares después de la interrupción de Alkor Plus. El tratamiento con Alkor Plus debe interrumpirse inmediatamente si se diagnostica o se sospecha miopatías. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de ck se resolvieron cuando se interrumpió rápidamente el tratamiento con simvastatina. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con Alkor Plus o cuya dosis se incrementa, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina tenían antecedentes clínicos complicados, incluso insuficiencia renal, generalmente como resultado de diabetes mellitus de larga data. Los pacientes que toman Alkor Plus deben ser controlados más estrechamente.
Se debe interrumpir el tratamiento con Alkor Plus si se presentan niveles significativamente elevados de CPK o si se diagnostica o sospecha de miopatía. El tratamiento con Alkor Plus también debe suspenderse temporalmente en pacientes con enfermedad aguda o grave que estén predispuestos a desarrollar insuficiencia renal Debido a rabdomiolisis, como sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas graves, o epilepsia no controlada.
Interacciones con medicamentos
El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta por la alta actividad plasmática de las estatinas. Simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoforma 3A4. Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y el antibiótico cetólido telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, productos que contienen cobicistat o jugo de toronja. La combinación de estos medicamentos con Alkor Plus está contraindicada. Si es inevitable un tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4, se debe interrumpir el tratamiento con Alkor Plus durante el curso del tratamiento.
El uso combinado de Alkor Plus con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado.
Se debe tener precaución cuando se prescriba fenofibrato con Alkor Plus, ya que estos agentes pueden producir miopatía cuando se administran solos y el riesgo aumenta cuando se administran simultáneamente.
Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, con el uso concomitante de simvastatina con COLCHICINA, y se debe tener precaución cuando se prescriba Alkor Plus con COLCHICINA.
Los beneficios del uso combinado de Alkor Plus con los siguientes medicamentos deben sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de las combinaciones: otros medicamentos hipolipemiantes (fenofibrato, ≥ 1 g/día niacina o para pacientes con HoFH, lomitapid), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino o ranolazina [ver también Posología y administración, Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica].
Se observaron casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, cuando se administró simvastatina junto con dosis modificadoras de los lípidos (≥1 g / día de niacina) de productos que contienen niacina. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y en curso con resultados cardiovasculares, un comité independiente de control de seguridad encontró que la incidencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en pacientes no chinos que toman simvastatina 40 mg o ezetimib/simvastatina 10/40 mg simultáneamente con dosis modificadoras de lípidos de un producto que contiene niacina. Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes chinos con Alkor Plus a dosis superiores a 10/20 mg / día administrados junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina."Dado que el riesgo de miopatía depende de la dosis, los pacientes chinos no deben recibir Alkor más 10/80 mg junto con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración concomitante de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos de productos que contienen niacina observado en pacientes chinos se aplica a otros pacientes asiáticos
Las recomendaciones de prescripción para las interacciones medicamentosas se resumen en la tabla 1.
Tabla 1: interacciones medicamentosas asociadas con un aumento del riesgo de miopatía / rabdomiolisis
Ingredientes activos | Recomendaciones de prescripción |
Ser mediado potente del CYP3A4, p. ej. max.g., durante 12 meses o más) sin signos de toxicidad muscular no excede 10/4 0 mg Alkor Plus cuando tome lomitapid. |
Enzimas hepáticas
En tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la incidencia de elevaciones consecutivas ( ≥ 3 x LSN) de las transaminasas séricas fue de 1.Un total del 7% en pacientes tratados con Alkor Plus que parecían estar relacionados con la dosis con una incidencia de 2.6% para pacientes con Alkor Plus-10/80. Para las extensiones controladas a largo plazo (48 semanas) en pacientes tratados recientemente y previamente, la incidencia de elevaciones consecutivas ( ≥ 3 x LSN) de las transaminasas séricas fue de 1.8% total y 3.6% para pacientes con Alkor Plus-10/80. Estos aumentos de las transaminasas fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento o la continuación del mismo
Además, 9.270 pacientes con enfermedad renal crónica recibieron Alkor más 10/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n=4.620). Durante un periodo medio de seguimiento de 4, 9 años, la incidencia de aumentos consecutivos de transaminasas (> 3 x LSN) aumentó un 0,7% para Alkor Plus y un 0,6% para placebo.
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con Alkor Plus y después, si está clínicamente indicado. En raras ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si se produce daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Alkor Plus, suspender el tratamiento inmediatamente. Si no se encuentra ninguna etiología alternativa, no reinicie Alkor Plus. Tenga en cuenta que la ALT puede originarse en el músculo, por lo tanto, un aumento de la ALT con CK puede indicar miopatía
Alkor Plus debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes inexplicables de transaminasas son contraindicaciones para el uso de Alkor Plus.
Función Endocrina
Se ha notificado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo simvastatina, aumentan los niveles de HbA1c y de glucosa sérica en ayunas.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE ).
Se debe aconsejar a los pacientes que se adhieran a su dieta recomendada por el Programa Nacional de educación sobre el colesterol (NCEP), un programa regular de ejercicios y pruebas regulares de un panel de lípidos en ayunas.
Se debe informar a los pacientes sobre las sustancias que no deben tomar al mismo tiempo que Alkor Plus. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a otros profesionales de la salud que prescriben un nuevo medicamento o aumenten la dosis de un medicamento existente que estén tomando Alkor Plus.
Dolor
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Alkor Plus deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, e instados a notificar inmediatamente dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre, o si estos signos o síntomas musculares persisten después de la interrupción de Alkor Plus. Se debe informar a los pacientes que toman la dosis de 10/80 mg de que el riesgo de miopatía, incluida la rabdomiolisis , aumenta con la dosis de 10/80 mg por EE.UU. el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, que ocurre cuando se usa Alkor Plus, aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicamentos o se consume jugo de pomelo. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos recetados y de venta libre con su médico.
Enzimas hepáticas
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar Alkor Plus y después, si está clínicamente indicado. Se debe aconsejar a todos los pacientes tratados con Alkor Plus que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma que pueda indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, molestias en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o ictericia.
Embarazo
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Alkor Plus. Discuta los planes futuros de embarazo con sus pacientes, y discuta cuándo dejar de tomar Alkor Plus, Si desea quedar embarazada. Se debe advertir a las pacientes que si se quedan embarazadas, deben dejar de tomar Alkor Plus y llamar a su médico.
Amamantar
Se debe aconsejar a las mujeres que están amamantando que no usen Alkor Plus. Las pacientes que sufren de trastorno lipídico y amamantamiento deben ser instruidas para discutir las opciones con su médico.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
Alkor Plus
No se realizaron estudios de carcinogenicidad o FERTILIDAD En animales con la combinación de ezetimiba y simvastatina. La combinación de ezetimiba con simvastatina no mostró evidencia de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli con o sin activación metabólica. In vitro, no se observó evidencia de clastogenicidad en una prueba de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con ezetimiba y simvastatina con o sin activación metabólica . No hubo evidencia de genotoxicidad a dosis de hasta 600 mg / kg con la combinación de ezetimiba y simvastatina (1: 1) in vivo - Prueba de micronúcleos de ratón.
Ezetimiba
Se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratas a dosis de hasta 1500 mg/kg/día (machos) y 500 mg/kg/día (Hembras) (~20 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para ezetimiba total). También se realizó un estudio de carcinogenicidad dietética de 104 semanas con ezetimiba en ratones a dosis de hasta 500 mg/kg/día (> 150 veces la exposición humana a 10 mg diarios basada en el AUC0-24h para un total de ezetimiba). No hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia tumoral en ratas o ratones tratados con medicamentos.
No se encontraron pruebas de mutagenicidad in vitro en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con Salmonella typhimurium y Escherichia coli observado con o sin activación metabólica. In vitro, no se observó evidencia de clastogenicidad en una prueba de aberración cromosómica en linfocitos de sangre periférica humana con o sin activación metabólica. Además, no hubo evidencia de genotoxicidad en in vivo Prueba de micronúcleos de ratón.
En estudios de fertilidad oral (por sonda) de ezetimiba realizados en ratas, no hubo evidencia de toxicidad reproductiva a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en ratas macho o hembra (~7 veces la exposición humana a 10 mg diarios en base al AUC para ezetimiba Total).
Simvastatina
En un estudio de carcinogenicidad de 72 semanas, se administraron a ratones dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, dando como resultado niveles plasmáticos medios del fármaco que superaban aproximadamente 1, 4 y 8 veces los niveles plasmáticos medios del fármaco (como actividad inhibitoria total basada en el AUC) después de una dosis oral de 80 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en hombres con dosis medias y altas, con una incidencia máxima del 90% en hombres. La incidencia de adenomas hepáticos aumentó significativamente en mujeres con dosis media y alta. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres con dosis moderadas y altas. Los Adenomas de la glándula de valeriana (una glándula del ojo de roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. A dosis de 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de efectos relacionados con el tumor
En un estudio separado de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones a dosis de hasta 25 mg / kg / día, no se observó evidencia de efecto tumorígeno (los niveles plasmáticos medios del fármaco fueron 1 veces mayores que en humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina medidos por AUC).
En un estudio de dos años en ratas a dosis de 25 mg / kg / día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos en ratas hembra expuestas a niveles de simvastatina aproximadamente 11 veces más altos que en humanos a los que se les administró 80 mg de simvastatina (medido por AUC).
Un segundo estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años de duración con dosis de 50 y 100 mg / kg / día dio lugar a adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras con ambas dosis y en machos con dosis de 100 mg / kg / día). Los adenomas de células foliculares de tiroides aumentaron en hombres y mujeres, en dos dosis, los carcinomas de células foliculares de tiroides aumentaron en mujeres a 100 mg/kg / día . El aumento de la incidencia de neoplasias tiroideas parece ser consistente con los hallazgos de otras estatinas. Estos niveles de tratamiento representaron niveles plasmáticos (AUC) de aproximadamente 7 y 15 veces (hombres) y 22 y 25 veces (mujeres) la exposición media de los medicamentos plasmáticos humanos después de una dosis diaria de 80 mg
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagenicidad microbiana (Ames) con o sin activación metabólica del hígado de ratas o ratones. In addition, no evidence of damage to genetic material was mentioned in a in vitro ensayo de elución alcalina con hepatocitos de rata, A V-79 mammalian cell forward mutation study, a in vitro - Estudio de la aberración cromosómica en células CHO, o in vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina a 25 mg/kg de peso corporal durante 34 semanas (4 veces la exposición máxima en humanos basada en el AUC en pacientes que recibieron 80 mg / día), pero este efecto no se observó durante un estudio de fertilidad posterior en el que se administró simvastatina a ratas macho a la misma dosis durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis incluyendo la maduración epididimal). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas en ambos estudios. A dosis de 180 mg / kg / día (resultando en niveles de exposición 22 veces más altos que en humanos que toman 80 mg/día en base a la superficie, mg/m2), se observó degeneración del canal seminal (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico) . En perros hubo atrofia testicular del fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes a 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la exposición humana basada en el AUC, a 80 mg / día). La importancia clínica de estos hallazgos no está clara
Uso en determinadas poblaciones
Embarazo
Embarazo categoría X.
Alkor Plus
Alkor Plus está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas . Los medicamentos hipolipemiantes no ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, ya que el colesterol y sus derivados son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la terapia de hipercolesterolemia primaria. No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de Alkor Plus durante el embarazo, pero hay informes raros de anomalías congénitas en bebés expuestos a estatinas en el útero. Los estudios en animales de simvastatina en ratas y conejos no mostraron evidencia de teratogenicidad. El colesterol sérico y los triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o los derivados del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto. Dado que las estatinas como la simvastatina reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas a partir del colesterol, Alkor Plus puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se utiliza Alkor Plus durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que requieran tratamiento con Alkor Plus para trastornos lipídicos que utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Para las mujeres que están tratando de concebir, se debe considerar la interrupción de Alkor Plus. Si se produce un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Alkor Plus.
Ezetimiba
En estudios de desarrollo embriofetal oral (por sonda) de ezetimiba realizados durante la organogénesis en ratas y conejos, no hubo evidencia de efectos embrioletales a las dosis analizadas (250.500, 1000 mg / kg / día). Se observó un aumento de la incidencia de hallazgos esqueléticos fetales frecuentes (par adicional de costillas torácicas, cuerpos vertebrales cervicales no cossificados, costillas acortadas) en ratas a 1000 mg/kg / día (~10 veces la exposición humana a 10 mg diarios según el AUC0-24h para ezetimiba total) ). En conejos tratados con ezetimiba, se observó un aumento de la incidencia de costillas torácicas adicionales a 1000 mg / kg / día (150 veces la exposición humana a 10 mg al día basada en el AUC0-24h para un total de ezetimiba). Ezetimiba atravesó la placenta cuando ratas y conejos preñadas recibieron múltiples dosis orales
Los estudios de dosis múltiples con ezetimiba coadministrada con estatinas en ratas y conejos durante la organogénesis dieron lugar a mayores exposiciones a ezetimiba y estatinas. Los hallazgos reproductivos se producen a dosis más bajas en la terapia de coadministración en comparación con la monoterapia.
Simvastatina
Simvastatina no fue teratogénica en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día), resultando en 3 veces la exposición en humanos basada en mg/m2 de superficie. Sin embargo, en estudios con otra estatina estructuralmente relacionada, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.
Hay informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En una visión general1 de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en mujeres expuestas a simvastatina u otra estatina estructuralmente relacionada, la aparición de anomalías congénitas, aborto espontáneo y muertes fetales / mortinatos no excedió lo que se esperaría en la población general. El número de casos solo es suficiente para excluir un aumento de 3 a 4 veces en las anomalías congénitas en comparación con la incidencia de fondo. En el 89% de los embarazos potenciales, el tratamiento farmacológico se inició antes del embarazo y se interrumpió en algún momento del primer trimestre cuando se detectó el embarazo
Madres Lactantes
Se desconoce si simvastatina se excreta en la leche materna. Dado que una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase se excreta en la leche materna y pueden ocurrir efectos secundarios graves en los bebés lactantes, las mujeres que toman simvastatina no deben amamantar a sus bebés. Teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre, se debe decidir si se debe interrumpir la lactancia o la interrupción del medicamento.
En estudios en ratas, la exposición a ezetimiba en crías lactantes fue de hasta la mitad de la observada en el plasma materno. Se desconoce si ezetimib o simvastatina se excretan en la leche materna humana. Dado que una pequeña cantidad de otro medicamento de la misma clase que la simvastatina se excreta en la leche materna y pueden ocurrir efectos secundarios graves en los bebés lactantes, las mujeres lactantes no deben tomar Alkor Plus.
Uso pediátrico
Se investigaron los efectos de ezetimiba administrada con simvastatina (n=126) en comparación con simvastatina en monoterapia (n=122) en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) ). En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, seguido de una fase abierta, 142 niños y 106 niñas posmenarcales de 10 a 17 años (Edad Media 14.2 años, 43% mujeres, 82% caucásicas, 4% asiáticas, 2% Negras, 13% multirraciales) con HeFH fueron aleatorizados para recibir ezetimiba coadministrada con simvastatina o simvastatina en monoterapia. La inclusión en el estudio requirió 1) un valor basal de C-LDL entre 160 y 400 mg / dL y 2) una historia clínica y apariencia clínica compatibles con HeFH. El valor basal medio del C-LDL fue de 225 mg / dL (rango: 161-351 mg/ dL) en el grupo de simvastatina coadministrada con ezetimib comparado con 219 mg/dL (rango: 149-336 mg / dL) en el grupo de simvastatina en monoterapia. Los pacientes recibieron ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina en monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 6 semanas, ezetimiba y 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina en monoterapia durante las siguientes 27 semanas, y ezetimiba y simvastatina en abierto (10 mg, 20 mg o 40 mg) durante 20 semanas a partir de entonces
Los resultados del estudio en la semana 6 se resumen en la Tabla 3. Los resultados en la semana 33 fueron consistentes con los de la semana 6.
Tabla 3: diferencia porcentual media en la semana 6 entre el grupo agrupado de ezetimib codadministrado con simvastatina y el grupo agrupado de simvastatina en monoterapia en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Total-C | LDL-C | Apo B | C-no HDL | TG* | HDL-C | |
Diferencia porcentual media entre los grupos de tratamiento intervalo de confianza del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* para los triglicéridos, cambio medio en % respecto al valor basal. |
Desde el inicio del estudio hasta el final de la semana 33, 7 (6%) pacientes en el grupo de simvastatina coadministrada con ezetimib y 2 (2%) pacientes en el grupo de simvastatina en monoterapia interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos.
Durante el estudio, se produjeron elevaciones de las transaminasas hepáticas (dos mediciones consecutivas de ALT y/o AST ≥ 3 x LSN) en cuatro (3%) personas en el grupo de administración concomitante de ezetimib con simvastatina y dos (2%) personas en el grupo de monoterapia con simvastatina. Se produjeron aumentos de la CPK (≥10 x LSN) en dos (2%) individuos en el grupo de administración concomitante de ezetimib con simvastatina y en ningún individuo en el grupo de monoterapia con simvastatina.
En este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en niños o niñas adolescentes, o sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
No se ha estudiado en adolescentes la administración concomitante de ezetimiba con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día. Alkor Plus no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años ni en niñas premenarcales.
Ezetimiba
En base a la ezetimiba total (ezetimiba ezetimiba-glucurónido), no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica < 10 años.
Simvastatina
No se investigó la farmacocinética de la simvastatina en la población pediátrica.
Aplicación Geriátrica
De los 10.189 pacientes que recibieron Alkor Plus en ensayos clínicos fueron 3.242 (32%) de 65 años o más (incluyendo 844 (8%) de 75 años o más). No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han encontrado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos sujetos de edad avanzada. Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente de miopatía, Alkor Plus se debe prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada.
Dado que la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, Alkor Plus se debe prescribir con precaución en pacientes de edad avanzada. En un ensayo clínico con pacientes que fueron tratados con simvastatina 80 mg / día, los pacientes de 65 años presentaron un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, en comparación con pacientes < 65 años de edad.
Disfunción Renal
En el estudio SHARP en 9.270 pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (6.247 pacientes no sometidos a diálisis con una mediana de creatinina sérica de 2,5 mg / dL y una tasa de filtración glomerular media estimada de 25,6 mL / min / 1,73 m
Disfunción hepática
Alkor Plus está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas hepáticas.
Los siguientes efectos adversos graves se tratan con más detalle en otras secciones de la etiqueta:
- Miopatía y rabdomiólisis
- anomalías de las enzimas hepáticas
experiencia en estudios clínicos
Alkor Plus
Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En la base de datos de los ensayos clínicos controlados con placebo de Alkor Plus (ezetimib y simvastatina) con 1.420 pacientes (grupo de edad de 20 a 83 años, 52% mujeres, 87% caucásicos, 3% negros, 5% HISPANOS, 3% Asiáticos) con una duración media del tratamiento de 27 semanas, el 5% de los pacientes con Alkor Plus y el 2,2% de los pacientes con placebo se interrumpieron debido a efectos secundarios.
Los efectos adversos más frecuentes en el grupo tratado con Alkor Plus que llevaron a la interrupción del tratamiento y se produjeron a una tasa mayor que la del placebo fueron:
- Antigua elevada (0, 9%)
- Mialgia (0, 6%)
- Rama elevada (0, 4%)
- Dolor de espalda (0, 4%)
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥2% y superior que placebo) en ensayos clínicos controlados fueron: cefalea (5,8%), aumento de ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infecciones del tracto respiratorio superior (3,6%) y diarrea (2,8%).
La seguridad de Alkor Plus se ha evaluado en ensayos clínicos en más de 10.189 pacientes.
La tabla 2 resume la incidencia de acontecimientos adversos clínicos notificados en ≥2% de los pacientes tratados con Alkor Plus (n=1.420) y con una incidencia mayor que placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad de cuatro ensayos controlados con placebo.
Tabla 2*: acontecimientos adversos clínicos en ≥ 2% de los pacientes tratados con Alkor Plus con una incidencia mayor que placebo, independientemente de la causalidad
Sistema corporal / clasificación de órganos Efectos secundarios | Placebo (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) n = 371 | Ezetimiba 10 mg (%) 302 | Simvastatina ‡ (%) N = 1.234 | Alkor Plus ‡ ( % ) N = 1420 |
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales | |||||
Ser dolores de cabeza | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
Enfermedades del sistema gastrointestinal | |||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
Infecciones y enfermedades parasitarias | |||||
Gripe | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
Infección del tracto respiratorio superior | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo | |||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
Dolor en la extremidad | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
* Incluye dos estudios de combinación controlados con placebo en los que se Co-registraron los principios activos de Alkor plus y dos estudios controlados con placebo en los que se administró Alkor Plus. †Todas las latas. |
Investigación de la protección cárdica y renal
Además, a 9.270 pacientes se les asignó Alkor más 10/20 mg diarios (n = 4.650) o placebo (n=4.620) para un tiempo medio de seguimiento de 4.9 Años. La proporción de pacientes que interrumpieron permanentemente el tratamiento del estudio debido a un acontecimiento adverso o a un resultado sanguíneo de seguridad anormal fue de 10.4% vs. 9.8% de los pacientes que recibieron Alkor más or. Comparación de Alkor Plus vs asignado. placebo, la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con una CK sérica >10 veces el LSN) fue 0.2% vs. 0.1% y la incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con una CK >40 veces el LSN) fue 0.09% vs. 0.02%, respectivamente. Se produjeron elevaciones sucesivas de transaminasas (>3 x LSN) en 0.7% vs. 0.6%, respectivamente. Se preguntó a los pacientes sobre la aparición de dolor o debilidad muscular inexplicable durante cada visita al estudio21:.5% vs. 20.El 9% de los pacientes han notificado alguna vez síntomas musculares en Alkor Plus o. Se diagnosticó cáncer durante el ensayo en 9.4% vs. 9.5% de los pacientes que recibieron Alkor más or
Ezetimiba
Otros efectos adversos notificados con ezetimiba en estudios controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Enfermedades del sistema musculoesquelético: Artralgia,
Infecciones e infestaciones: sinusitis,
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales: Fatiga.
Simvastatina
En un ensayo clínico en el que 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio 6.7 años), la incidencia de miopatía (definida como dolor o debilidad muscular inexplicable con una creatincinasa [CK] sérica >10 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.9% frente a 0.02% para pacientes con 20 mg / día. La incidencia de rabdomiolisis (definida como miopatía con CK > 40 veces el LSN) en pacientes con 80 mg / día fue de aproximadamente 0.4% comparado con 0% en pacientes con 20 mg / día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, fue más alta en el primer año y luego disminuyó notablemente en los años siguientes de tratamiento. En este estudio, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y se excluyeron algunos fármacos que interactuaban
Otros efectos adversos notificados con simvastatina en ensayos clínicos controlados con placebo, independientemente de la evaluación de la causalidad:
Enfermedades del corazón: Atrial,
Trastornos del oído y del laberinto: Mareos,
Trastornos gastrointestinales: Dolor Abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eczema, erupción,
Trastornos Endocrinos: diabetes mellitus,
Infecciones e infestaciones: bronquitis, sinusitis, infecciones del tracto urinario,
El cuerpo en su conjunto-trastornos generales: Astenia, edema / hinchazón,
Trastornos Psiquiátricos: Insomnio.
Prueba de laboratorio
Se observó un aumento significativo y sostenido de las transaminasas séricas hepáticas. Aumento de la fosfatasa alcalina, y
Experiencia Postcomercialización
Dado que las siguientes reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, por lo general no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han notificado los siguientes efectos adversos en la experiencia postcomercialización de Alkor Plus o ezetimiba o simvastatina: prurito, alopecia, eritema multiforme, una variedad de cambios en la piel (e.Gram. Mialgia, artralgia, pancreatitis, parestesia, neuropatía periférica, vómitos, náuseas, anemia, disfunción eréctil, enfermedad pulmonar intersticial, miopatía / rabdomiolisis, hepatitis / ictericia, insuficiencia hepática mortal y no mortal, depresión, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, aumento de las transaminasas hepáticas, aumento de la creatina fosfoquinasa
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción y urticaria.
Además, en raras ocasiones se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente con una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, Púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, Artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, rubefacción, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo Stevens-síndrome de Johnson.
En raras ocasiones se han notificado casos de deterioro cognitivo (p. ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se notificaron para todas las estatinas. Las notificaciones generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Alkor Plus
No se puede recomendar un tratamiento específico de la sobredosis con Alkor Plus. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas sintomáticas y de soporte.
Ezetimiba
En los ensayos clínicos, la administración de ezetimib 50 mg/día a 15 sujetos sanos durante un máximo de 14 días o de 40 mg/día a 18 pacientes con hiperlipidemia primaria durante un máximo de 56 días fue generalmente bien tolerada.
Se han notificado algunos casos de sobredosis, la mayoría no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas no fueron graves.
Simvastatina
Se observó una mortalidad significativa en ratones tras una dosis oral única de 9 g / m2. No se observaron signos de letalidad en ratas o perros tratados con dosis de 30 y 100 g/m2, respectivamente. No se observaron signos diagnósticos específicos en roedores. A estas dosis, los únicos signos en los perros fueron emesis y heces mucoides.
Se notificaron algunos casos de sobredosis con simvastatina, la dosis máxima fue de 3,6 g. todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias.
Actualmente se desconoce la dializabilidad de la simvastatina y sus metabolitos en humanos.
Los estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de total-C, LDL-C y Apo B, el principal componente proteico de LDL, promueven la aterosclerosis en humanos. Además, la disminución de los niveles de HDL-C se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos han demostrado que la morbimortalidad cardiovascular varía directamente con el nivel de C-total y C-LDL y viceversa con el nivel de C-HDL. Al igual que las LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas en colesterol, incluidas las VLDL, las lipoproteínas de densidad media (IDL) y los residuos, también pueden promover la aterosclerosis. No se determinó el efecto independiente del aumento del HDL-C o la reducción del TG sobre el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular
Los resultados de un estudio de bioequivalencia en voluntarios sanos mostraron que los comprimidos combinados Alkor Plus (ezetimiba y simvastatina) de 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg son bioequivalentes para la administración simultánea de las dosis correspondientes de ezetimiba (ZETIA®) y Simvastatina (ZOCOR®) en comprimidos individuales.
Absorción
Ezetimiba
Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe y se conjuga en gran medida con un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (Ezetimib-glucurónido).
Simvastatina
Se encontró que la disponibilidad de β-hidroxiácidos para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es inferior al 5% de la dosis, lo que concuerda con una extracción hepática extensa de primer paso.
Efecto de los alimentos sobre la absorción oral
Ezetimiba
La administración concomitante de alimentos (comidas ricas en grasa o sin grasa) no tuvo ningún efecto sobre el grado de absorción de ezetimiba cuando se administró en comprimidos de 10 mg. La Cmax de ezetimib se ha incrementado en un 38% al consumir comidas ricas en grasas.
Simvastatina
En relación con el ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales de la HMG-CoA reductasa no se vieron afectados cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida baja en grasas recomendada por la American Heart Association.
Distribución
Ezetimiba
Y Ezetimibe ezetimiba-glucurónido son muy atado ( > 90%) a las proteínas del plasma humano.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido se unen fuertemente (alrededor del 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Cuando se administró simvastatina radiomarcada a ratas, la radiactividad derivada de la simvastatina atravesó la barrera hematoencefálica.
Metabolismo Y Excreción
Ezetimiba
Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante la conjugación glucurónida con la posterior excreción biliar y renal. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo en todas las especies estudiadas.
En los seres humanos, ezetimib se metaboliza rápidamente a ezetimib-glucurónido. Ezetimiba y ezetimibeglucurónida son los principales derivados del fármaco detectados en plasma, que se eliminan del plasma en aproximadamente 10 a 20% y tanto ezetimiba como ezetimiba glucurónida tienen una semivida de aproximadamente 22 horas tanto para ezetimiba como para ezetimibeglucurónida, respectivamente. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática tienen múltiples picos, lo que sugiere reciclaje enterohepático.
Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) en sujetos humanos, ezetimiba (ezetimiba ezetimib-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radiactividad plasmática total. Después de 48 horas, no se detectó radiactividad en el plasma.
Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en heces y orina durante un periodo de recogida de 10 días. La ezetimiba es el componente principal en las heces y representó el 69% de la dosis administrada, mientras que la ezetimiba-glucurónida fue el componente principal en la orina y representó el 9% de la dosis administrada.
Simvastatina
La simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al β-hidroxiácido correspondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es una base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de
Después de una dosis oral de 14Simvastatina marcada con C En humanos, el 13% de la dosis se excretó en orina y el 60% en heces. Concentraciones plasmáticas de radiactividad total (simvastatina más 14C metabolites) alcanzó su punto máximo después de 4 horas y disminuyó rápidamente a aproximadamente el 10% del pico después de 12 horas después de la sobredosis.