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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 03.04.2022
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Para el tratamiento inicial de la tuberculosis según las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
También deberían considerarse otras orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antituberculosos.
Posología
Rimstar debe administrarse bajo la supervisión de un médico capacitado en el tratamiento de la tuberculosis.
La dosis y los esquemas de dosificación recomendados para Rimstar se basan en las directrices de la OMS:
- Comprimidos de combinación de dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis
- La justificación para recomendar comprimidos combinados de dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis
- Consulta informal sobre la combinación de dosis fija de 4 fármacos, Ginebra 2001.
- Guía para el tratamiento de la tuberculosis, 4ª Ed. Sistema abierto.
Estas dosis, los horarios pueden diferir de las recomendaciones sobre el uso de agentes antituberculosos se da en otras orientaciones.
Rimstar es un producto de combinación fija destinado a su uso en la fase intensiva inicial del tratamiento antituberculoso. Rimstar debe administrarse diariamente durante la fase inicial de tratamiento de 2 meses. Cuando esté indicado, se pueden añadir otros medicamentos antituberculosos como la estreptomicina en la fase inicial del tratamiento.
Rimstar es un producto de combinación fija que solo debe usarse cuando la proporción fija de rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg, pirazinamida 400 mg e hidrocloruro de etambutol 275 mg permita el tratamiento de un paciente individual de acuerdo con las recomendaciones y la práctica oficiales.
Tabla 1: Medicamentos esenciales antituberculosos recomendados por la OMS
Medicamento esencial Abreviatura Dosis recomendada (rango de dosis), mg/kg Diario Isoniazida H Estreptomicina S 15 (12-18) Etambutol E 15 (de 15 a 20)))Método de administración
Las tabletas de Rimstar se administran por vía oral. Los comprimidos deben administrarse como una dosis única (número de comprimidos dependiendo del peso corporal del paciente, ver tabla 2), en estado de ayuno al menos 1 hora antes de una comida.
Tabla 2: Número recomendado por la OMS de comprimidos con combinaciones de dosis fijas de fármacos antituberculosos en adultos
Duración del Peso corporal del paciente (en kg) 30-39 40-54 55-70 >70 3 4 1 g) 2 0,5 0.(75 mg 150 mg 400 mg 275 mg) 2 1 mes 2 3 4 5 Fase de continuación - diaria cualquiera Rimactazid HR (75 mg 150 mg) Rimstar HRZE (75 mg 150 mg 400 mg 275 mg) 2 1 mes 2 3 4 5 2 3 3 o (2) Rimactazid E H (75 mg 150 mg): 5 meses 2 3 4 5 E (400 mg) 2 1,5 2 3 31 En pacientes con tuberculosis pulmonar no cavitaria y sin frotis que se sabe que es VIH negativa, pacientes que se sabe que están infectados con bacilos totalmente susceptibles a los fármacos y niños pequeños con TB primaria.
2 En pacientes con tuberculosis pulmonar frotis de esputo previamente tratada: recaída, tratamiento después de la interrupción, fracaso del tratamiento, de acuerdo con la categoría II de las recomendaciones de la OMS.
En caso de casos de tuberculosis crónica y multirresistente (todavía con esputo positivo después de un nuevo tratamiento supervisado), se sugieren regímenes estandarizados o individualizados especialmente diseñados para esta categoría de pacientes (categoría IV de las recomendaciones de la OMS).
Uso en pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg:
Rimstar no es una forma de dosificación adecuada para su uso en el tratamiento de pacientes con un peso corporal de menos de 30 kg.
Población pediátrica
Rimstar no es una forma de dosificación adecuada para su uso en el tratamiento de niños con un peso corporal de menos de 30 kg. Rimstar no se recomienda en niños menores de 8 años debido al riesgo de aspiración y posibles dificultades en la evaluación de los cambios de la agudeza visual.
Mayores:
No es necesario un régimen de dosificación especial, pero se debe tener en cuenta la insuficiencia hepática y/o renal concurrente. La suplementación de piridoxina (vitamina B6) puede ser útil.
Insuficiencia hepática:
Rimstar debe usarse con precaución y bajo estricta supervisión médica en la función hepática alterada. Rimstar está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en pacientes con enfermedades hepáticas agudas.
Insuficiencia Renal:
Rimstar debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min, ver sección 4.4).).
Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento inicial de fase intensiva con Rimstar se interrumpe por cualquier razón, incluido el incumplimiento, un medicamento combinado fijo como Rimstar está contraindicado para la reanudación del tratamiento.
La rifampicina, la isoniazida, la pirazinamida y el clorhidrato de etambutol deben administrarse por separado para la reanudación del tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse a una dosis más baja. Debe hacerse referencia a las orientaciones oficiales sobre la reanudación adecuada del tratamiento con agentes antituberculosos.
- Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida, clorhidrato de etambutol y/o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección 6.1.
- Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas independientemente de su origen.
- Porfiria.
- Artritis gotosa aguda.
- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
- Uso concomitante con voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir cuando se administra a dosis completa o 600 mg dos veces al día.
Advertencia
En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deben recibir los cuatro componentes por separado para facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.
Rimstar debe suspenderse inmediatamente si se producen reacciones graves de hipersensibilidad aguda, como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea y ataques similares al asma, shock o insuficiencia renal, ya que son efectos adversos que la rifampicina puede provocar en casos excepcionales. Los pacientes que desarrollan tales reacciones nunca más deben ser tratados con rifampicina.
Rimstar debe retirarse si aparecen otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas. Por razones de seguridad, el tratamiento no debe continuarse ni reanudarse con rifampicina.
Rimstar debe usarse con cuidado en pacientes con defectos visuales. Se recomiendan exámenes oculares que incluyen agudeza, discriminación de color y campo visual antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento, especialmente si se utilizan dosis altas. Se debe preguntar a los pacientes en cada visita sobre su visión y se les debe aconsejar que interrumpan Rimstar si se presenta una alteración visual pendiente de una evaluación clínica.
Rimstar no se recomienda para niños menores de 8 años debido al riesgo de aspiración y debido al componente de clorhidrato de etambutol. Las alteraciones visuales que pueden ocurrir como resultado del uso de etambutol y que requieren la interrupción inmediata del tratamiento pueden ser difíciles de diagnosticar en niños pequeños.
Rimstar no es una forma de dosificación adecuada para su uso en el tratamiento de pacientes con un peso corporal de menos de 30 kg.
Precauciones
Las precauciones para el uso de Rimstar son las mismas que las aplicables para la administración de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol como medicamentos individuales.
Se debe advertir a los pacientes contra la interrupción del tratamiento.
Función hepática deteriorada, desnutrición, alcoholismo
La rifampicina, la isoniazida, la pirazinamida y el etambutol se metabolizan en el hígado. Los niveles elevados de transaminasas, por encima del límite superior de la normalidad (ULN), ocurren comúnmente. La disfunción hepática que puede ocurrir en las primeras semanas de tratamiento generalmente vuelve al rango normal espontáneamente, sin interrupción del tratamiento, y generalmente al tercer mes de tratamiento.
Con la rifampicina, aunque las ligeras elevaciones de las enzimas hepáticas son comunes, la ictericia clínica o la evidencia de hepatitis son raras. En pacientes que toman isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con fosfatasa alcalina elevada sugiere que la rifampicina es el agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas puede ser causado por isoniazida, o rifampicina, o pirazinamida, o la combinación de los tres agentes.
Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisión médica.
En estos pacientes, se debe realizar una monitorización cuidadosa de la función hepática, especialmente la transaminasa glutámica pirúvica sérica (SGPT/ALAT) y la transaminasa oxaloacética glutámica sérica (SGOT/ASAT) antes del tratamiento y repetirse semanalmente o quincenalmente durante el tratamiento. Si se presentan signos de daño hepatocelular, Rimstar debe retirarse.
Un aumento moderado de los niveles de bilirrubina y / o transaminasas no es en sí mismo una indicación para interrumpir el tratamiento
Se recomienda interrumpir el tratamiento con isoniazida cuando hay ictericia clínica o transaminasas que exceden 3 veces el LSN. La combinación fija de medicamentos, Rimstar, debe reemplazarse por formulaciones de componentes individuales de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e hidrocloruro de etambutol para facilitar el tratamiento en estas circunstancias clínicas.
Se recomienda retirar rifampicina, pirazinamida y etambutol si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas exceden 5 veces el LSN. La combinación fija de medicamentos, Rimstar, debe sustituirse por formulaciones de componentes individuales para facilitar el tratamiento en estas circunstancias clínicas.
El uso de isoniazida debe controlarse cuidadosamente en pacientes con enfermedad hepática crónica. Puede ocurrir hepatitis grave y, a veces, mortal causada por isoniazida, que puede desarrollarse incluso después de muchos meses de tratamiento. La hepatotoxicidad asociada con el tratamiento con isoniazida (que se cree que es causada por el metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes de hasta 20 años de edad, pero es más común con el aumento de la edad y afecta hasta el 3% de los pacientes mayores de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave se puede minimizar mediante un control cuidadoso de la función hepática. Los pacientes deben ser monitoreados con respecto a la aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas o vómitos. Si aparecen estos síntomas o si se detectan signos de daño hepático, el tratamiento debe suspenderse de inmediato. El uso continuo de Rimstar en estos pacientes puede causar una forma más grave de daño hepático
En pacientes con enfermedad hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y pacientes desnutridos, los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimstar deben sopesarse frente a los posibles riesgos. Si se considera necesario un tratamiento antituberculoso, puede ser necesario modificar la dosis de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol y Rimstar no debe usarse en tales pacientes porque solo es posible ajustar la dosis administrando rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol por separado.
Para pacientes desnutridos o ancianos, la suplementación de piridoxina (vitamina B6) puede ser útil, ya que la isoniazida en dosis altas puede conducir a una deficiencia de piridoxina (vitamina B6).
Función renal deteriorada
En la insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida, pirazinamida y etambutol puede retrasarse, lo que lleva a una mayor exposición sistémica, lo que puede resultar en un aumento de los eventos adversos. Rimstar debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).
Gota
La pirazinamida y el etambutol deben usarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Se debe realizar un control regular del ácido úrico sérico. El tratamiento con Rimstar debe suspenderse en la artritis gotosa.
Hematología
Se debe controlar el hemograma completo durante el tratamiento prolongado y en pacientes con trastornos hepáticos. La rifampicina debe retirarse permanentemente si se produce trombocitopenia o púrpura. Se debe tener en cuenta la posibilidad de pirazinamida que tenga un efecto indeseable en el tiempo de coagulación de la sangre o la integridad vascular en pacientes con hemoptisis.
Diabetes mellitus
Se ha informado una mayor dificultad para controlar la diabetes mellitus cuando a estos pacientes se les administra isoniazida.
Epilepsia
Los pacientes que sufren de trastornos convulsivos deben mantenerse bajo una observación especial durante el tratamiento con Rimstar debido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida y el clorhidrato de etambutol.
Neuropatía
Se debe tener precaución en sujetos con neuritis periférica u óptica. El examen neurológico regular es necesario con especial cuidado en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía debido al tratamiento con isoniazida, especialmente en pacientes de edad avanzada y desnutridos. La piridoxina debe administrarse de acuerdo con las directrices oficiales.
Anticoncepción
Se deben emplear medios anticonceptivos no hormonales adicionales para prevenir la posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina.
Alcohol
Los pacientes deben abstenerse de tomar alcohol mientras reciben tratamiento con Rimstar.
Pruebas de laboratorio
Se deben realizar recuentos sanguíneos completos, pruebas de función hepática (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), pruebas de función renal y monitoreo de ácido úrico sérico antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el tratamiento. Se recomienda el examen ocular durante el tratamiento con hidrocloruro de etambutol.
Medicamentos concomitantes
La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar el metabolismo de los fármacos administrados concomitantemente, lo que resulta en niveles plasmáticos subterapéuticos y una falta de efecto. Los medicamentos que se eliminan por el metabolismo hepático solo deben usarse concomitantemente con Rimstar si se puede controlar el nivel plasmático o la respuesta clínica / efectos indeseables y la dosis se puede ajustar adecuadamente.
No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos concomitantemente con Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (cuando se administran en dosis bajas como refuerzo, puede producirse una marcada reducción de la concentración plasmática).
La rifampicina tiene propiedades de inducción enzimática que pueden mejorar el metabolismo de los sustratos endógenos, incluidas las hormonas suprarrenales, las hormonas tiroideas y la vitamina D. Los informes aislados han asociado la exacerbación de la porfiria con la administración de rifampicina.
La influencia de Rimstar sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de menor a moderada.
Los efectos indeseables del etambutol, como confusión, desorientación, alucinaciones, mareos, malestar general y alteraciones visuales (visión borrosa, daltonismo rojo-verde, pérdida de la visión) pueden afectar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria.
Efectos indeseables de la rifampicina que pueden ocurrir durante la terapia diaria o intermitente continua
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raros: Leucopenia transitoria, eosinofilia, agranulocitosis. La trombocitopenia y la púrpura trombocitopénica se encuentran con mayor frecuencia con la terapia intermitente que con el tratamiento diario continuo, durante el cual ocurren solo en casos muy cuidadosos. Cuando se ha continuado la administración de rifampicina después de la aparición de la púrpura, se han notificado hemorragias cerebrales y muertes.. Hemólisis, anemia hemolítica. También se ha informado de coagulación intravascular diseminada. Trastornos endocrinos Raros: Trastornos menstruales (en casos extremos amenorrea)Efectos indeseables de la rifampicina que ocurren principalmente durante la terapia intermitente o en la reanudación del tratamiento después de la interrupción temporal
En pacientes que toman rifampicina que no sea diariamente o en aquellos que reanudan el tratamiento con el medicamento después de una interrupción temporal, puede producirse un síndrome similar a la gripe, que probablemente sea de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, escalofríos y posiblemente dolor de cabeza, mareos y dolor musculoesquelético. En casos raros, este síndrome similar a la gripe puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques similares al asma, anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves también pueden establecerse repentinamente sin un síndrome similar a la gripe anterior, principalmente cuando se reanuda el tratamiento después de una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina solo una vez a la semana en dosis altas (> 25 mg/kg). Cuando la rifampicina se administra en dosis más bajas (600 mg) 2-3 veces a la semana, el síndrome se encuentra con menos frecuencia, su incidencia es comparable a la observada durante la medicación diaria
Efectos indeseables de la isoniazida
Las dosis altas pueden aumentar la frecuencia de convulsiones en epilépticos Trastornos vasculares Frecuencia no conocida: Vasculitis Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Náuseas, vómitos, angustia epigástrica Frecuencia no conocida: Pancreatitis Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Alteraciones de lafunciónHipática(generalmentetransitoriadel nivel de transaminas séricas). Los síntomas prodrómicos más comunes son anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, malestar general y debilidad. Poco frecuentes: Hepatitis Raras: Hepatitis grave Muy raras: Hepatitis fulminante Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Raras: Necrólisis epidérmica tóxica, síntomas sistémicos de eosinofilia Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Frecuentes:ReaccionesalérgicasyRaras: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como sequedad de boca,linfadenopatía, acné.Efectos indeseables de pirazinamida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raras: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectos indeseables sobre los mecanismos de coagulación de la sangre, esplenomegalia Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal Trastornos hepatobiliares Frecuentes: AumentosEltratamientode transaminas séricas durante la fase inicial del tratamiento. La hepatotoxicidad grave parece estar relacionada con la dosisEfectos indeseables de ethambutol
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raras: Trombocitopenia, leucopenia Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: Alucinaciones Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: Mareos, desorientación, confusión, dolor de cabeza, malestar Raras:neuritisperiférica(entumecimiento,hormigueo, dolor ardiente o debilidad en manos o pies). Trastornos oculares Raros: neuritis óptica retrobulbar dependiente de la dosis (visión borrosa, dolor ocular, daltonismo rojo-verde, pérdida de la visión). Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes: Dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, anorexia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Prurito, urticaria, erupción cutánea Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Hiperuricemia quepuedeproscarartritisgotosaaguda(escalofríos. Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración Raras: Hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, dolor en las articulaciones), reacciones anafilácticasNotificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Plan de Tarjeta Amarilla (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Rifampicina
Signos y síntomas:
Náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, dolor de cabeza y letargo creciente probablemente ocurrirá dentro de un corto tiempo después de la ingestión aguda
La dosis mínima aguda letal o tóxica no está bien establecida. Sin embargo, se han notificado sobredosis agudas no fatales en adultos con dosis que oscilan entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han reportado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis que van desde 14-60 g. El alcohol o un historial de abuso de alcohol estuvo involucrado en algunos de los informes fatales y no fatales.
Se han notificado sobredosis no mortales en pacientes pediátricos de 1 a 4 años de edad de 100 mg/kg para una o dos dosis.
Gestión:
Se deben instituir medidas de apoyo intensivas y tratar los síntomas individuales a medida que surjan. Dado que es probable que las náuseas y los vómitos estén presentes, el lavado gástrico es probablemente preferible a la inducción de la emesis. Después de la evacuación del contenido gástrico, la instilación de lechada de carbón activado en el estómago puede ayudar a absorber cualquier fármaco restante del tracto gastrointestinal. Es posible que se requieran medicamentos antieméticos para controlar las náuseas y los vómitos intensos. La diuresis activa (con ingesta y salida medidas) ayudará a promover la excreción del medicamento. La hemodiálisis puede ser valiosa en algunos pacientes
Isoniazida
Toxicidad: La toxicidad es potenciada por el alcohol. Dosis letal 80-150 mg/kg de peso corporal. 5 g a 15 años de edad resultó en intoxicación letal. 900 mg a 8 años de edad resultó en intoxicación moderada. 2-3 g a 3 años de edad resultó en intoxicación grave. 3 g a 15 años de edad y 5 - 7.5 g a los adultos dieron lugar a una intoxicación extremadamente grave.
Síntomas: Los síntomas típicos son convulsiones y acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, mareos, tinnitus, temblor, hiperreflexia, parestesias, alucinaciones, alteración de la conciencia. Depresión respiratoria, apnea. Tachycardia, arrhythmias, hypotension. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hipopotasemia. Implicación hepática.
Las dosis de isoniazida superiores a 10 mg/kg pueden afectar negativamente al sistema nervioso, por ejemplo, en forma de neuropatía periférica y, por lo tanto, afectar la capacidad del paciente para conducir o manejar máquinas.
Manejo: Si está autorizado, evacuación del estómago (siempre que el paciente no experimente convulsiones), carbón. Las muestras de sangre deben ser recogidas para la determinación inmediata de gases en sangre, electrolitos, BUN, glucosa, etc. En caso de convulsiones y acidosis metabólica, la piridoxina se administra a 1 g por g de isoniazida. En caso de convulsiones y dosis desconocida, se administran 5 g de piridoxina iv. En ausencia de convulsiones, 2 - 3 g de piridoxina se administran profilácticamente por vía intravenosa. La piridoxina debe diluirse para reducir la irritación vascular y se administra durante 30 minutos a través de una bomba de infusión o una bomba de jeringa. La dosis se repite si es necesario. El diazepam potencia el efecto de la piridoxina. También se puede intentar una dosis alta de diazepam para combatir las convulsiones si la piridoxina no está disponible. En casos severos, terapia respiratoria. Corrección de acidosis metabólica y alteraciones electrolíticas. Asegurar una buena diuresis. Hemodiálisis o hemoperfusión en caso de intoxicación extremadamente grave. Tratamiento sintomático
Pirazinamida
Pruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.
Ethambutol
Pérdida de apetito, trastornos gastrointestinales, fiebre, dolor de cabeza, mareos, confusión, alucinaciones.
Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis (rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida).
Código ATC: J04A M06.
La rifampicina es un antibiótico de rifamicina. La isoniazida, la pirazinamida y el etambutol son agentes antituberculosos bactericidas.
Mecanismo de acción
Rifampicina exerts, both Inicio and en vivo bactericidal effects on Mycobacterium tuberculosis. It also exhibits variable activity against other atypical species of Mycobacterium.
En vivo rifampicin exerts its bacterial effect not only on micro-organisms in the extracellular spaces but also on those located intracellularly.
La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de cepas bacterianas sensibles, pero sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.
Isoniazida exerts a bactericidal effect mainly on rapidly growing populations of Mycobacterium tuberculosis. Its mechanism of action is probably based chiefly on inhibition of mycolic acid synthesis, mycolic acid being an important constituent of the mycobacterial cell wall.
Pirazinamida: The exact mechanism of action is unknown. In vitro and en vivo studies have demonstrated that pyrazinamide is only active at a slightly acidic pH (pH 5.5).
Ethambutol: The mechanism of action is not fully known. It diffuses into mycobacteria and appears to suppress multiplication by interfering with RNA synthesis. It is effective only against mycobacteria that are actively dividing.
Susceptibilidad
Rifampicina en concentraciones de 0.005 a 0.2 µg/ml inhibe el crecimiento de M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la isoniazida contra M. tuberculosis, pero no la del etambutol.
La isoniazida es bacteriostática para las bacterias “dormant†pero es bactericida para los microorganismos que se dividen rápidamente. La concentración tuberculostática mínima es de 0.025 a 0.05 µg/ml.
La pirazinamida MIC para M. tuberculosis ha sido reportado para estar en el rango 12.5-20 µg/ml.
El MIC de Ethambutol para M. tuberculosis determinado en varios tipos de medios líquidos y sólidos ha sido reportado para variar de 0.5 a 2 µg/ml. El efecto antimicrobiano del etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado de inhibición puede atribuirse más bien al tiempo de exposición que al aumento de las concentraciones en el medio.
Una vez que se haya completado la fase intensiva inicial del tratamiento, el tratamiento puede continuarse con la combinación rifampicina-isoniazida diariamente.
Este régimen (fase intensiva inicial seguida de tratamiento en fase de continuación) es apropiado en caso de nuevos pacientes con tuberculosis, en caso de recaída, en caso de tratamiento después de la interrupción o el fracaso del tratamiento.
Se han observado las siguientes tasas de resistencia en nuevos casos de tuberculosis pulmonar (pacientes nunca tratados) en los países de la UE y del EEE (datos según el Informe de Vigilancia del ECDC, 2012):
Agente Resistencia Isoniazida 7,8% (intervalo: 0 - 31,3%) Rifampicina 3,0% (intervalo: 0 - 19,1%) Isoniazida y rifampicina (resistencia a múltiples fármacos) 2,6% (intervalo: 0 - 18,6%) Ethambutol No hay datos proporcionados Pirazinamida No hay datos proporcionadosTuberculosis extrapulmonar
El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia de corta duración es recomendado por la OMS, IUATLD y varios comités nacionales como la American Thoracic Society, aunque no se han realizado los mismos tipos de ensayos cuidadosamente realizados para la tuberculosis extrapulmonar que para la tuberculosis pulmonar.
Rifampicina
La rifampicina se absorbe bien cuando se toma con el estómago vacío. La velocidad y el grado de absorción se reduce cuando se toma con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2 h después de la administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en la meningitis. El volumen de distribución es de aproximadamente 55 L. La unión a proteínas es alta (80%). La rifampicina se desacetila al metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan en la bilis y la rifampicina se somete a reciclaje enterohepático. Alrededor del 10% de la dosis se excreta sin cambios en la orina.
La vida media de eliminación inicialmente es de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas en la administración repetida. La tasa de eliminación aumenta durante los primeros 6 a 10 días de terapia, debido a la autoinducción de enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Después de dosis altas, la excreción puede ser más lenta debido a la saturación de la excreción biliar.
Isoniazida
La isoniazida se absorbe rápidamente después de la administración oral. La velocidad y el grado de absorción se reduce cuando se toma con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1-2 h después de una dosis. La isoniazida se distribuye ampliamente a la mayoría de los fluidos corporales y tejidos. El volumen de distribución es de aproximadamente 43 L. La unión a proteínas es muy baja, aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida es acetilada por N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida. Luego se biotransforma en ácido isonicotínico y monoacetilhidrazina. Monoacetilhidrazina se asocia con hepatotoxicidad a través de la formación de un metabolito intermedio reactivo. La tasa de acetilación está genéticamente determinada
La vida media es generalmente entre 1 y 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6 horas, dependiendo de la tasa de acetilación. Aproximadamente el 75-95% de la dosis se excreta por los riñones dentro de las 24 horas, principalmente como metabolitos inactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.
Pirazinamida
La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos concomitante. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan después de 1-2 horas en adultos y aproximadamente 3 horas en niños. La pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. La pirazinamida es hidrolizada por una deaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, y luego hidroxilada por xantina oxidasa a ácido 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta renalmente, principalmente como metabolitos. Solo el 3% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. La vida media es de aproximadamente 10 horas
Ethambutol
Ethambutol se absorbe bien después de la administración oral. La biodisponibilidad es de aproximadamente 80%. La absorción no se ve afectada por la ingesta de alimentos concomitante. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de la dosis. Ethambutol se distribuye ampliamente a la mayoría de los tejidos. No se distribuye al líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, en pacientes con meningitis tuberculosa, la concentración en el líquido cefalorraquídeo puede alcanzar niveles terapéuticos. Las concentraciones en eritrocitos son 2-3 veces más altas que en el suero. La unión a proteínas es baja (20 a 30%). El volumen de distribución es de aproximadamente 20 L. El etambutol se metaboliza en el hígado, hasta un 15% a metabolitos inactivos. La vida media de etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumenta hasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta 80% excretado por vía renal dentro de 24 horas (al menos 50% sin cambios y hasta 15% como metabolitos inactivos). Alrededor del 20% se excreta sin cambios en las heces
Características en grupos de riesgo especiales
Rifampicina
Con la función renal alterada, la vida media de eliminación se prolonga a dosis superiores a 600 mg al día (10 mg/kg).
Isoniazida
En acetiladores lentos con función renal gravemente deteriorada, puede producirse acumulación de isoniazida.
Pirazinamida
Los pacientes con insuficiencia cirrótica hepática presentan una marcada reducción del aclaramiento de pirazinamida y un aumento en la vida media.).
No hay información sobre la farmacocinética de pirazinamida en la insuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre mediante hemodiálisis.
Ethambutol
La vida media de eliminación de etambutol aumenta en pacientes con insuficiencia renal, lo que puede requerir un ajuste de la dosis. Ethambutol no se elimina de la sangre por hemodiálisis.
Combinaciones de medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis (rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida).
Rifampicina
En ratones hembra se observó un aumento significativo en hepatomas después de 1 año de tratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas máximas. En ratones de otra cepa y en ratas, los estudios de carcinogenicidad fueron negativos.
Se cree que la rifampicina no es mutagénica en las bacterias, Drosophilia melanogaster o ratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de cromátida cuando se trataron cultivos de células sanguíneas enteras con rifampicina. Se ha informado que la rifampicina posee un potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, conejillos de indias, linfocitos humanos in vitro y humanos.
En ratas gestantes, ratones y conejos, se produjo un efecto embriotóxico inespecífico después de dosis superiores a 150 mg/kg diarios. En ratas y ratones, se observó un aumento de la presencia de espina bífida y paladar hendido dentro del mismo rango de dosis.
Isoniazida
Isoniazid tiene un efecto genotóxico directo débil y es una sustancia promutagénica a través de la formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetil hidrazina a través de la activación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de pacientes que fueron tratados con isoniazida, mientras que se documentó una mayor frecuencia de cambios cromosómicos en relación con el tratamiento de combinación.
Se informan datos contradictorios sobre el potencial de isoniazida para inducir efectos teratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriocida. No se han observado efectos sobre la fertilidad.
La evidencia limitada muestra que la isoniazida produce tumores pulmonares en ratones después de varios modos de administración. La evidencia disponible de exposición humana no ha sugerido que la isoniazida sea carcinógena en humanos a dosis aplicables al tratamiento y la profilaxis de la tuberculosis.
Pirazinamida
No se encontró que la pirazinamida fuera cancerígena en ratas o ratones machos, mientras que no fue posible concluir en ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagénica en la prueba bacteriana de Ames, sino que indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.
Ethambutol
Existen resultados contradictorios sobre genotoxicidad (negativos en cultivos de células linfocitarias humanas, positivos en micronúcleos de ratón). En ratones, el etambutol administrado junto con nitrito de sodio dio lugar a una mayor frecuencia de linfomas y tumores pulmonares, mientras que el etambutol solo no causó ningún aumento en la frecuencia tumoral.
Se han observado anomalías en el paladar hendido, la exencefalia y la columna vertebral con altas dosis en estudios de toxicidad de reproducción en ratones. Los estudios en ratas y conejos han demostrado que el etambutol en dosis altas causa anomalías menores de las vértebras cervicales y monoftalmia, defectos de reducción de extremidades, labio de liebre y paladar hendido en la descendencia.
No aplicable.
No hay requisitos especiales..