Zevamab

Rezidiviertes Oder Refraktäres, minderwertiges Oder Follikuläres NHL

Zevamab ist indiziert zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem, minderwertigem oder follikulärem B-Zell-non-Hodgkin-Lymphom (NHL).

Zuvor Unbehandelte Follikuläre NHL

Zevamab ist zur Behandlung von zuvor unbehandelter follikulärer NHL bei Patienten indiziert, die teilweise oder vollständig auf eine erstlinienchemotherapie ansprechen.

Empfohlenes Dosierungsschema

• Verabreichen Sie Das zevamab-Therapieschema wie im Diagramm beschrieben.
• Initiieren Sie Das zevamab-Therapieschema nach Wiederherstellung der Thrombozytenzahl auf ≥ 150.000 / mm & sup3; mindestens 6 Wochen, jedoch nicht länger als 12 Wochen nach der letzten Dosis einer erstlinienchemotherapie.
• verabreichen Sie Rituxan / Zevamab Nur in Einrichtungen, in denen sofortiger Zugang zu reanimationsmaßnahmen besteht.

übersicht des Dosierplans

zevamab Therapeutisches Regime Dosierung und Verabreichung

Tag 1

• Prämedikation mit paracetamol 650 mg oral und Diphenhydramin 50 mg oral vor der rituximab-infusion.
• rituximab 250 mg/m² intravenös mit einer Anfangsrate von 50 mg/h Verabreichen. Wenn keine infusionsreaktionen auftreten, erhöhen Sie die infusionsrate alle 30 Minuten in Schritten von 50 mg/h auf maximal 400 mg / h. Rituximab nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder verdünnen.
• stoppen Sie die rituximab-infusion Sofort bei schwerwiegenden infusionsreaktionen und beenden Sie Das zevamab-Therapieschema.
• die rituximab-infusion für weniger schwere infusionsreaktionen Vorübergehend verlangsamen oder unterbrechen. Wenn sich die Symptome bessern, setzen Sie die infusion mit der Hälfte der vorherigen rate Fort.

Tag 7, 8 oder 9

• Prämedikation mit paracetamol 650 mg oral und Diphenhydramin 50 mg oral vor der rituximab-infusion.
• rituximab 250 mg/m² intravenös mit einer Anfangsrate von 100 mg/h Verabreichen. Erhöhungsrate in Schritten von 100 mg/h in 30-Minuten-Intervallen auf maximal 400 mg/h, wie toleriert. Wenn während der rituximab-infusion am ersten Behandlungstag infusionsreaktionen auftraten, verabreichen Sie rituximab mit einer Anfangsrate von 50 mg/h und erhöhen Sie die infusionsrate in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten auf maximal 400 mg / h.
• Y-90 zevamab Injektion durch eine frei fließende intravenöse Linie innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der rituximab infusion Verabreichen. Verwenden Sie eine 0.22 Mikron proteinarmer inline-filter mit niedriger Bindung zwischen der Spritze und dem infusionsanschluss. Spülen Sie die Linie nach der Injektion mit mindestens 10 mL normaler Kochsalzlösung.
  • Wenn Thrombozytenzahl ≥ 150.000 / mm & sup3;, Y-90 Zevamab über 10 Minuten als intravenöse Injektion in einer Dosis von Y-90 0 verabreichen.4 mCi pro kg (14.8 MBq pro kg) Tatsächliches Körpergewicht.
  • Wenn die Thrombozytenzahl & ge; 100.000, aber ≤ 149.000 / mm & sup3;, bei rezidivierten oder refraktären Patienten, Y-90 zevamab über 10 Minuten als intravenöse Injektion in einer Dosis Von Y-90 0 verabreichen.3 mCi pro kg (11.1 MBq pro kg) Tatsächliches Körpergewicht.
  • verabreichen Sie nicht mehr als 32 mCi (1184 MBq) Y-90 zevamab Dosis unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.
• Überwachen Sie Patienten während der Injektion von Y-90 Zevamab genau auf Hinweise auf eine extravasation. Stoppen Sie die infusion sofort und starten Sie Sie in einem anderen Glied neu, wenn Anzeichen oder Symptome einer extravasation auftreten.

Anweisungen zur Herstellung radioaktiv Markierter Y-90 Zevamab-Dosen

Für die Herstellung von Yttrium-90 (Y-90) Zevamab ist ein klar beschriftetes kit erforderlich. Befolgen Sie die detaillierten Anweisungen zur Herstellung von radioaktiv markiertem Zevamab.

Benötigte Materialien, die nicht im kit enthalten sind:

1. Yttrium-90 Chlorid Sterile Lösung
2. Drei sterile 1 mL Kunststoffspritzen
3. eine sterile 3 mL kunststoffspritze
4. Zwei sterile 10 mL Kunststoffspritzen mit 18-20 G Nadeln
5. ITLC kieselgelstreifen
6. 0.9% Natriumchlorid wässrige Lösung für die Chromatographie Lösungsmittel
7. Entwicklungskammer für die Chromatographie
8. Geeignete Radioaktivität zählvorrichtung
9. Filter, 0.22 Mikrometer -, proteinarme
10. Geeignete acrylabschirmung für reaktionsfläschchen und Spritze für Y-90
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Methode

1. Inhalt des gekühlten Y-90 Zevamab-kits (zevamab-Durchstechflasche, 50-mM-Natriumacetat-Durchstechflasche und formulierungspuffer-Durchstechflasche) Raumtemperatur erreichen Lassen.
2. lege die leere reaktionsfläschchen in ein geeignetes Acrylglas.
3. Bestimmen Sie die Menge jeder benötigten Komponente:
   • berechnen Sie das Volumen von Y-90-Chlorid, das 40 mCi entspricht, basierend auf der aktivitätskonzentration des Y-90-Chloridbestandes.
   • das Volumen der benötigten 50 mM Natriumacetatlösung beträgt 1.2 mal das Volumen der Y-90 Chloridlösung bestimmt in Schritt 3.a, oben.
   • berechnen Sie das Volumen des formulierungspuffers, das benötigt wird, um den Inhalt der reaktionsfläschchen auf ein Endvolumen von 10 mL zu bringen.
4. das berechnete Volumen von 50 mM Natriumacetat in das leere Reaktionsgefäß Überführen. Beschichten Sie die gesamte Innenfläche der reaktionsfläschchen durch sanfte inversion oder Walzen.
5. 40 mCi Y-90-Chlorid mit einer abgeschirmten acrylspritze in die reaktionsfläschchen Überführen. Mischen Sie die beiden Lösungen durch sanfte inversion oder Walzen.
6. 1 Transfer.3 mL Zevamab (ibritumomab tiuxetan) in die reaktionsfläschchen. den Inhalt der Durchstechflasche nicht schütteln oder rühren.
7. lassen Sie die etikettierungsreaktion 5 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Eine kürzere oder längere Reaktionszeit kann das markierte Endprodukt nachteilig verändern.
8. sofort nach der 5-minütigen Inkubationszeit das berechnete Volumen des formulierungspuffers aus Schritt 3 übertragen.c. zur reaktionsflasche. Fügen Sie den formulierungspuffer vorsichtig an der Seite der reaktionsfläschchen hinzu. Ziehen Sie gegebenenfalls ein Gleiches Luftvolumen ab, um den Druck zu normalisieren.
9. Messen Sie das Endprodukt für die gesamtaktivität mit einem radioaktivitätskalibrierungssystem, das für die Messung von Y - 90 geeignet ist.
10. notieren Sie mit den mitgelieferten Etiketten das Datum und die Uhrzeit der Zubereitung, die gesamtaktivität und das Volumen sowie das Datum und die Uhrzeit des Verfallsdatums und befestigen Sie diese Etiketten am Behälter der abgeschirmten reaktionsfläschchen.
11. Patientendosis: Berechnen Sie das für eine Y-90 Zevamab-Dosis erforderliche Volumen. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen aus der reaktionsfläschchen. Assay die Spritze in die Dosis Kalibrator geeignet für die Messung von Y-90. Die gemessene Dosis muss innerhalb von 10% der vorgeschriebenen Dosis von Y-90 Zevamab liegen und darf 32 mCi (1184 MBq)nicht überschreiten. Zeichnen Sie mithilfe der mitgelieferten Etiketten die patientenkennung, die gesamtaktivität und das Volumen sowie das Datum und die Uhrzeit des Verfallsdatums auf und befestigen Sie diese Etiketten an der Spritze und dem dosiseinheitsbehälter.
12. radiochemische Reinheit Bestimmen.
13. Shop Yttrium-90 Zevamab bei 2-8°C (36-46° F) bis zur Anwendung und Verabreichung innerhalb von 8 Stunden nach der radioaktiven Markierung. Testen Sie die Spritze und den Inhalt unmittelbar vor der Verabreichung mit einem radioaktivitätskalibrierungssystem, das für die Messung von Y-90 geeignet ist.

Verfahren Zur Bestimmung der Radiochemischen Reinheit

Verwenden Sie die folgenden Verfahren zur radioaktiven Markierung von Y-90 Zevamab:

1. Geben Sie einen kleinen Tropfen Y-90 Zevamab an den Ursprung eines ITLC-kieselgelstreifens.
2. Legen Sie DEN ITLC-kieselgelstreifen in eine chromatographiekammer mit dem Ursprung unten und der lösungsmittelfront oben. Lassen Sie das Lösungsmittel (0.9% NaCl), um mindestens 5 cm vom Boden des Streifens zu Wandern. Entfernen Sie den Streifen aus der Kammer und schneiden Sie den Streifen in zwei Hälften. Zählen Sie jede Hälfte des ITLC-kieselgelstreifens für eine minute (CPM) mit einem geeigneten zählgerät.
3. berechnen Sie den prozentualen RCP wie folgt:
   

   % RCP =	CMP untere Hälfte	x 100
   	CPM untere Hälfte+ CPM Obere Hälfte

4. wiederholen Sie den ITLC-Vorgang, wenn die radiochemische Reinheit erreicht ist < 95%. Wenn wiederholungstests bestätigen, dass radiochemische Reinheit ist < 95%, verabreichen Sie Die Y-90 Zevamab-Dosis nicht.
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Strahlendosimetrie

Während klinischer Studien mit Zevamab wurden Schätzungen der strahlenabsorbierten Dosen für Y-90 Zevamab unter Verwendung sequentieller ganzkörperbilder und des Softwareprogramms MIRDOSE 3 durchgeführt. Die geschätzten strahlungsabsorbierten Dosen für Organe und Knochenmark aus einem Verlauf Des zevamab-therapieschemas sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Absorbierte dosisschätzungen für den unteren Dickdarm, oberen Dickdarm und Dünndarm wurden von der Standard-MIRDOSE-3-Ausgabe modifiziert, um die Annahme zu berücksichtigen, dass die Aktivität eher innerhalb der Darmwand als innerhalb des Darminhalts liegt.

Tabelle 1: Geschätzte Strahlung Absorbierten Dosen von Y-90 Zevamab


Orgel	Y-90 Zevamab cGy /mCi (mGy/MBq)
Median	Bereich
Milza	34.78 (9.4)	6.66 - 74.00 (1.8 - 20.0)
A	17.76 (4.8)	10.73 - 29.97 (2.9 - 8.1)
Untere Dickdarmwanda	17.39 (4.7)	11.47 - 30.34 (3.1 - 8.2)
Obere Dickdarmwanda	13.32 (3.6)	7.40 - 24.79 (2.0 - 6.7)
Herzwanda	10.73 (2.9)	5.55 - 11.84 (1.5 - 3.2)
a	7.4 (2)	4.44 - 12.58 (1.2 -3.4)
Hodena	5.55 (1.5)	3.70 - 15.91 (1.0 - 4.3)
Dünndarma	5.18 (1.4)	2.96 - 7.77 (0.8 - 2.1)
Rotes Markb	4.81 (1.3)	2.22 - 6.66 (0.6 - 1.8)
Harnblasenwandc	3.33 (0.9)	2.59 - 4.81 (0.7 - 1.3)
Knochenoberflächenb	3.33 (0.9)	1.85 - 4.44 (0.5 - 1.2)
Gesamtkörperc	1.85 (0.5)	1.48 - 2.59 (0.4 - 0.7)
Eierstöckec	1.48 (0.4)	1.11 - 1.85 (0.3 - 0.5)
c	1.48 (0.4)	1.11 - 1.85 (0.3 - 0.5)
Nebennierenc	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
C	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
c	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
gallenblasenwandc	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
C	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
Pankreasc	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
Hautc	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
C	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
Thymusc	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
c	1.11 (0.3)	0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5)
a	0.37 (0.1)	0.00 - 1.11 (0.0 - 0.3)
a interessierende Organregion b interessierende Sakralregion c interessierende ganzkörperregion

Keiner.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Schwere Infusionsreaktionen

Siehe auch Informationen zur Verschreibung von rituximab.

Rituximab allein oder als Bestandteil Des zevamab-therapieschemas kann schwere, einschließlich tödliche infusionsreaktionen verursachen. Diese Reaktionen treten typischerweise während der ersten rituximab-infusion mit einer Zeit von 30 bis 120 Minuten auf. Anzeichen und Symptome schwerer infusionsreaktionen können Urtikaria, Hypotonie, Angioödem, Hypoxie, Bronchospasmus, lungeninfiltrate, akutes atemnotsyndrom, Myokardinfarkt, Kammerflimmern und kardiogener Schock sein. Die rituximab-infusion für weniger schwere infusionsreaktionen vorübergehend verlangsamen oder unterbrechen. Bei schweren infusionsreaktionen sofort die Verabreichung von rituximab und Y-90 Zevamab Abbrechen. Verwalten Sie Rituxan/Zevamab nur in Einrichtungen, in denen sofortiger Zugang zu reanimationsmaßnahmen verfügbar ist.

Verlängerte und Schwere Zytopenie

Zytopenie mit verzögertem Beginn und längerer Dauer, von denen einige durch Blutungen und schwere Infektionen kompliziert sind, sind die häufigsten schweren Nebenwirkungen Des zevamab-therapieschemas. Bei Anwendung gemäß den empfohlenen Dosen sind die Inzidenz schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie bei Patienten mit leichter baseline-Thrombozytopenie ( ≥ 100.000, aber ≤ 149.000/mm³) im Vergleich zu Patienten mit normaler Vorbehandlung größer thrombozytenzahlen. Schwere zytopenien, die länger als 12 Wochen nach der Verabreichung anhalten, können auftreten. Überwachen Sie das vollständige Blutbild (CBC) und die Thrombozytenzahl nach dem zevamab-Therapieschema wöchentlich, bis sich die Spiegel erholen oder klinisch angezeigt sind..

Verabreichen Sie Das zevamab-Therapieschema nicht an Patienten mit & ge; 25% iger Beteiligung am lymphommark und/oder beeinträchtigter knochenmarksreserve. Überwachen Sie Patienten bis zu 3 Monate nach Anwendung Des zevamab-therapieschemas auf Zytopenie und deren Komplikationen (Z. B. fieberhafte Neutropenie, Blutung). Vermeiden Sie die Verwendung von Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion oder-Koagulation beeinträchtigen, nach dem therapeutischen Schema von Zevamab.

Schwere Haut-und Schleimhautreaktionen

Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse dermatitis und exfoliative dermatitis, einige tödlich, wurden in post-marketing-Erfahrung berichtet. Die Zeit bis zum einsetzen dieser Reaktionen war variabel und reichte von einigen Tagen bis zu 4 Monaten nach Verabreichung Des zevamab-therapieschemas. Beenden Sie Das zevamab-Therapieschema bei Patienten, bei denen eine schwere kutane oder mukokutane Reaktion Auftritt.

Veränderte Bioverteilung

In einem post-marketing-Register zur Erfassung von biodistributionsbildern und anderen Informationen in gemeldeten Fällen einer veränderten biodistribution wurde bei 12 (1,3%) Patienten eine veränderte biodistribution bei 953 registrierten Patienten festgestellt.

Risiko, Myelodysplastisches Syndrom, Leukämie und Andere Malignome zu Entwickeln

Die Strahlendosis, die sich aus der therapeutischen Exposition Gegenüber Y-90-zevamab mit radioaktiv markiertem Zevamab ergibt, kann zu sekundären Malignomen führen.

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) und / oder die akute myeloische Leukämie (AML) wurden bei 5, 2% (11/211) der Patienten mit rezidivierender oder refraktärer NHL, die in klinischen Studien eingeschrieben waren, und 1, 5% (8/535) der Patienten, die in die expanded-access-Studie aufgenommen wurden, mit medianem follow-up von 6, 5 bzw. Unter den 19 gemeldeten Fällen Betrug die mittlere Zeit bis zur Diagnose von MDS oder AML 1, 9 Jahre nach der Behandlung mit Dem zevamab-Therapieschema; die kumulative Inzidenz nimmt jedoch weiterhin zu.

Von 204 Patienten, die nach einer erstlinientherapie Y-90 Zevamab erhielten, 26 (12.7%) Patienten im zevamab-arm entwickelten eine zweite primäre Malignität im Vergleich zu 14 (6.8%) der Patienten im Kontrollarm. Sieben Patienten (3.4%, 7/204) wurden nach Erhalt von Zevamab mit MDS/AML diagnostiziert, verglichen mit einem Patienten (0.5%, 1/205) im Kontrollarm, mit einem medianen follow-up von 7.3 Jahre. Todesfälle aufgrund von zweiter primärer Malignität eingeschlossen 8 (3.9%) Patienten Im zevamab-arm im Vergleich zu 3 (1.5%) Patienten im Kontrollarm. Todesfälle durch MDS / AML enthalten fünf (2.5%) Patienten Im zevamab-arm im Vergleich zu keinen Patienten im Kontrollarm.

Extravasation

Überwachen Sie die Patienten genau auf Hinweise auf eine extravasation während Der zevamab-infusion. Beenden Sie die infusion sofort, wenn Anzeichen oder Symptome einer extravasation auftreten, und starten Sie Sie in einem anderen Glied neu.

Risiken der Immunisierung

Die Sicherheit der Immunisierung mit lebenden virusimpfstoffen nach dem therapeutischen Schema von Zevamab wurde nicht untersucht. Verabreichen Sie keine lebenden virusimpfstoffe an Patienten, die kürzlich Zevamab erhalten haben. Die Fähigkeit, nach Dem zevamab-Therapieschema eine Immunantwort auf einen Impfstoff zu erzeugen, wurde nicht untersucht.

Vorsichtsmaßnahmen für Radionuklide

Minimieren Sie während und nach der radioaktiven Markierung von Zevamab mit Y-90 die Strahlenexposition gegenüber Patienten und medizinischem Personal, im Einklang mit den bewährten strahlensicherheitspraktiken und patientenmanagementverfahren.

Embryo-Fetale Toxizität

Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevamab bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Wenn Das zevamab-Therapieschema während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte der patient über die potenzielle Gefahr für einen Fötus informiert werden. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, mindestens zwölf Monate lang eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitäts - und mutogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Strahlung ist jedoch ein potenzielles Karzinogen und mutagen.

Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, um die Auswirkungen von Zevamab auf die Fruchtbarkeit bei Männern oder Frauen zu bestimmen. In klinischen Studien führt Das zevamab-Therapieschema zu einer signifikanten Strahlendosis für die Hoden: die Strahlendosis für die Eierstöcke wurde nicht festgestellt. Es besteht ein potenzielles Risiko, dass Das zevamab-Therapieschema toxische Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Gonaden haben kann. Wirksame Verhütungsmethoden sollten während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach dem therapeutischen Regime von Zevamab angewendet werden.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Risikoübersicht

Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevamab bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen.

Es ist bekannt, dass Immunglobuline die Plazenta überqueren. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tier reproduktive Toxikologie Studien von Zevamab wurden nicht durchgeführt.

Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, mindestens zwölf Monate lang eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Informieren Sie Frauen, die Schwanger werden, während Sie Zevamab erhalten, über die potenziellen Risiken des Fötus.

Stillende Mütter

Da menschliches IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird erwartet, dass Zevamab in der Muttermilch vorhanden ist. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von Y-90 Zevamab sollte entschieden werden, die Stillzeit abzubrechen oder das zevamab-Therapieschema nicht zu verabreichen, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zevamab wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Von 349 Patienten mit rezidivierender / refraktärer NHL, die in klinischen Studien mit Dem zevamab-Therapieschema behandelt wurden, waren 38% (132 Patienten) 65 Jahre und älter, während 12% (41 Patienten) 75 Jahre und älter waren.

Von 414 Patienten, die an Studie 4 (Zevamab nach erstlinienchemotherapie) Teilnahmen, erhielten 206 Patienten Zevamab. Von diesen Patienten waren 14% (29 Patienten) 65 Jahre und älter, während 2% (4 Patienten) 75 Jahre und älter waren. Im Kontrollarm waren 10% (21 Patienten) 65 Jahre oder älter und 0% (0 Patienten) 75 Jahre oder älter.

Es wurden keine Allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts Ausführlicher erörtert:

• Schwerwiegende Infusionsreaktionen.
• Verlängerte und Schwere Zytopenie.
• Schwere Kutane und Mukokutane Reaktionen.
• Leukämie und Myelodysplastisches Syndrom.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Zevamab sind Zytopenie, Müdigkeit, nasopharyngitis, übelkeit, Bauchschmerzen, Asthenie, Husten, Durchfall und Pyrexie.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Zevamab sind verlängerte und schwere Zytopenie (Thrombozytopenie, Anämie, lymphopenie, Neutropenie) und sekundäre Malignome.

Da Das zevamab-Therapieschema die Verwendung von rituximab umfasst, siehe verschreibungsinformationen für rituximab.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die berichteten Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Zevamab bei 349 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer, minderwertiger, follikulärer oder Transformierter NHL in 5 Studien (4 einzelarm und 1 randomisiert) und bei 206 Patienten mit zuvor unbehandelter follikulärer NHL in einer randomisierten Studie wider (Studie 4), die einen Teil des zevamab-therapieschemas erhielten. Die Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Zevamab bei 270 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer NHL mit Thrombozytenzahl wider & ge; 150.000 / mm³ wer erhielt 0.4 mCi/kg (14.8 MBq / kg) von Y-90 Zevamab (Gruppe 1 in Tabelle 4), 65 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer NHL mit Thrombozytenzahl von & ge; 100.000, aber ≤ 149.000 / mm & sup3;, die 0 erhielten.3 mCi/kg (11.1 MBq / kg) von Y-90 Zevamab (Gruppe 2 in Tabelle 4) und 204 Patienten mit zuvor unbehandelter NHL mit Thrombozytenzahl ≥ 150.000 / mm & sup3;, die 0 erhielten.4 mCi/kg (14.8 MBq / kg) von Y-90 Zevamab; alle Patienten erhielten einen einzigen Kurs von Zevamab.

Tabelle 2 zeigt ausgewählte Inzidenzraten von Nebenwirkungen bei Patienten, die nach einer erstlinienchemotherapie einen Teil Des zevamab-therapieschemas (n=206) oder keine weitere Therapie (n=203) erhalten haben (Studie 4).max.0

Tabelle 3 zeigt hämatologische toxizitäten bei 349 mit Zevamab behandelten Patienten mit rezidivierender oder refraktärer, minderwertiger, follikulärer oder Transformierter B-Zell-NHL. Hämatologische Toxizität Grad 2-4 trat bei 86% der mit Zevamab behandelten Patienten auf.max

Patienten in klinischen Studien durften keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren erhalten, die 2 Wochen vor der Verabreichung des therapeutischen Regimes von Zevamab begannen.

Die Inzidenz und Dauer einer schweren hämatologischen Toxizität bei zuvor behandelten NHL-Patienten (N=335) und bei zuvor unbehandelten Patienten (Studie 4), die Y-90 Zevamab erhalten, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Schwere Hämatologische Toxizität bei Patienten, die Zevamab

Baseline-Thrombozytenzahl	Gruppe 1 (n=270) ≥ von 150.000/mm³	Gruppe 2 (n=65 ) ≥ 100,000 aber ≤ 149,000/mm³	Studie 4 (n=204) ≥ von 150.000/mm³
Y-90 Zevamab Dosis	0.4 mCi/kg (14.8 MBq/kg)	0.3 mCi/kg (11.1 MBq/kg)	0.4 mCi/kg (14.max Zytopenias waren bei elf (5%) Patienten, die Zevamab nach fludarabin Erster Linie oder einer fludarabinhaltigen Chemotherapie erhielten, schwerer und länger anhaltender als bei Patienten, die nicht fludarabinkontaktierende Therapien erhielten. Unter diesen elf Patienten Betrug das mittlere thrombozytenaddir 13,000 / mm & sup3; mit einer mittleren thrombozytendauer unter 50,000 / mm & sup3; von 56 Tagen und die mittlere Zeit für die thrombozytenwiederherstellung von nadir zu Toxizität des Grades 1 oder baseline Betrug 35 Tage. Der Mediane ANC Betrug 355 / mm & sup3;, mit einer medianen Dauer von ANC unter 1,000 / mm & sup3; von 37 Tagen und die Mediane Zeit für die ANC-Erholung von Nadir zu Toxizität oder Ausgangswert des Grades 1 Betrug 20 Tage. Die Mediane Zeit bis zur Zytopenie war bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem NHL und Patienten, die eine erstlinientherapie absolvierten, ähnlich, wobei das Mediane ANC-nadir nach 61-62 Tagen, das thrombozytenndir nach 49-53 Tagen und das Hämoglobin-nadir nach 68-69 Tagen nach der Verabreichung von Y-90-Zevamab. Informationen zur Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und thrombozytentransfusionen basieren auf 211 Patienten mit rezidivierender / refraktärer NHL und 206 Patienten nach einer erstlinienchemotherapie. Filgrastim wurde 13% der Patienten und Erythropoetin 8% mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung verabreicht; 14% der Patienten, die Zevamab nach einer erstlinienchemotherapie erhielten, erhielten Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren und 5% erhielten erythopoese-stimulierende Mittel. Etwa 22% aller mit Zevamab behandelten Patienten erhielten thrombozytentransfusionen. 20% der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL und 2% der Patienten, die Zevamab nach einer erstlinienchemotherapie erhielten, erhielten Transfusionen von roten Blutkörperchen. Infektionen Bei rezidivierten oder refraktären NHL-Patienten traten Infektionen bei 29% der 349 Patienten in den ersten 3 Monaten nach Beginn Des zevamab-therapieschemas auf, und 3% entwickelten schwere Infektionen (Harnwegsinfektion, fieberhafte Neutropenie, sepsis, Lungenentzündung, cellulitis, Kolitis, Durchfall, osteomyelitis und Infektion der oberen Atemwege). Lebensbedrohliche Infektionen wurden in 2% berichtet (sepsis, Empyem, Lungenentzündung, fieberhafte Neutropenie, Fieber und Gallenstent-assoziierte cholangitis). Von 3 Monaten bis 4 Jahre nach der Behandlung mit Zevamab entwickelten 6% der Patienten Infektionen; 2% waren schwerwiegend (Harnwegsinfektion, bakterielle oder virale Pneumonie, fieberhafte Neutropenie, perihilares infiltrat, Perikarditis und intravenöse drogenassoziierte Virushepatitis) und 1% waren lebensbedrohliche Infektionen (bakterielle Pneumonie, Atemwegserkrankungen und sepsis). Bei Verabreichung nach einer erstlinientherapie (Tabelle 2) traten Infektionen des Grades 3-4 bei 8% der mit Zevamab behandelten Patienten und bei 2% der Kontrollen auf und umfassten neutropenische sepsis (1%), bronchitis, kathetersepsis, Divertikulitis, herpes zoster, influenza, Infektion der unteren Atemwege, sinusitis und Infektion der oberen Atemwege. Leukämie und Myelodysplastisches Syndrom Unter 746 Patienten mit rezidiviertem / refraktärem NHL, 19 (2.6%) Patienten entwickelten MDS / AML mit einem medianen follow-up von 4.4 Jahren. Die gesamtinzidenz von MDS / AML bei den 211 Patienten, die in die klinischen Studien einbezogen wurden, Betrug 5.2% (11/211), mit einem medianen follow-up von 6.5 Jahre und mittlere Zeit bis zur Entwicklung von MDS / AML von 2.9 Jahre. Die kumulative Kaplan-Meier geschätzte Inzidenz von MDS / sekundärer Leukämie in dieser Patientenpopulation war 2.2% nach 2 Jahren und 5.9% nach 5 Jahren. Die Inzidenz von MDS / AML unter den 535 Patienten in den erweiterten zugangsprogrammen Betrug 1.5% (8/535) mit einem medianen follow-up von 4.4 Jahre und mittlere Zeit bis zur Entwicklung von MDS / AML von 1.5 Jahren. Mehrere zytogenetische Anomalien wurden beschrieben, am häufigsten mit den Chromosomen 5 und/oder 7. Das Risiko von MDS / AML war nicht mit der Anzahl der vorherigen Behandlungen verbunden (0-1 versus 2-10). Unter 204 Patienten, die Y-90-Zevamab nach einer Erstbehandlung erhielten, entwickelten 7 (3%) Patienten zwischen etwa 2 und 7 Jahren nach der Verabreichung von Zevamab eine MDS/AML. Erfahrung Nach dem Marketing Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung Des zevamab-therapieschemas nach der Zulassung bei hämatologischen Malignomen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen. Entscheidungen zur Einbeziehung dieser Reaktionen in die Kennzeichnung basieren typischerweise auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren: (1) schwere der Reaktion, (2) Häufigkeit der Berichterstattung oder (3) Stärke des kausalzusammenhangs mit dem therapeutischen Regime von Zevamab. Haut-und schleimhautreaktionen: erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse dermatitis und exfoliative dermatitis. Infusionsstelle Erythem und Ulzeration nach extravasation. Strahlenverletzung in Geweben in der Nähe von lymphomatösen Bereichen innerhalb eines Monats nach Verabreichung von Zevamab. Immunogenität Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Inzidenz der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen können Vergleiche der Inzidenz von HAMA / HACA mit dem therapeutischen Regime von Zevamab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein. Hama-und HACA-ansprechdaten zu 446 Patienten aus 8 klinischen Studien, die über einen Zeitraum von 10 Jahren durchgeführt wurden, sind verfügbar. Insgesamt zeigten 11/446 (2,5%) Hinweise auf HAMA-Bildung (N=8) oder HACA-Bildung (N=4). Sechs dieser Patienten entwickelten HAMA/HACA nach Behandlung mit Zevamab und 5 waren zu Studienbeginn Hama / HACA-positiv. Von den 6, DIE Hama/HACA positiv waren, war nur einer für beide positiv. Darüber hinaus kehrte die HAMA/HACA bei 6 der 11 Patienten innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten auf negativ zurück. Keine Patienten hatten am Ende der Studien steigende Hama/HACA-Spiegel. Nur 6/446 Patienten (1,3%) hatten nach der Behandlung mit Zevamab Hinweise auf eine Antikörperbildung entwickelt, von denen viele entweder negativ waren oder im Laufe der Zeit Abnahmen. Diese Daten zeigen, dass sich HAMA / HACA selten entwickeln, typischerweise vorübergehend sind und nicht mit der Zeit zunehmen. Überdosis bei höheren Dosen als der empfohlenen maximalen Gesamtdosis von 32 mCi (1184 MBq) traten Schwere zytopenien auf, die möglicherweise eine stammzellunterstützung erfordern. Pharmakodynamik In klinischen Studien führte die Verabreichung Des zevamab-therapieschemas zu einer anhaltenden Erschöpfung zirkulierender B-Zellen. Nach vier Wochen war die mittlere Anzahl zirkulierender B-Zellen null (Bereich 0-1084 / mm & sup3;). Die B-Zell-Erholung begann ungefähr 12 Wochen nach der Behandlung, und der mittlere Spiegel der B-Zellen lag 9 Monate nach der Behandlung im normalen Bereich (32 bis 341/mm³) . Die mittleren Serumspiegel von IgG und IgA blieben während Der gesamten B-Zell-Erschöpfung im normalen Bereich. Die medianen IgM-Serumspiegel fielen nach der Behandlung unter den Normalwert (median 49 mg/dL, Bereich 13 - 3990 mg/dL) und erholten sich nach 6 Monaten nach der Therapie auf normale Werte. Pharmakokinetik Pharmakokinetische und Studien zur biodistribution durchgeführt wurden mit In-111 Zevamab (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg ibritumomab tiuxetan). In einer frühen Studie zur Beurteilung des Bedarfs an nicht markiertem Antikörper vor der Verabreichung wurden nur 18% der bekannten krankheitsstellen abgebildet, als In-111 Zevamab ohne nicht markiertem ibritumomab verabreicht wurde. Bei Voranstellung von nicht markiertem ibritumomab (1,0 mg/kg oder 2,5 mg/kg) entdeckte In-111 Zevamab 56% bzw. Diese Studien wurden mit Einem zevamab-Therapieschema durchgeführt, das nicht markiertes ibritumomab enthielt. In pharmakokinetischen Studien von Patienten, die Das zevamab-Therapieschema erhielten, Betrug die mittlere effektive Halbwertszeit für die Y-90-Aktivität im Blut 30 Stunden und die mittlere Fläche unter der Fraktion der injizierten Aktivität (FIA) vs. zeitkurve im Blut Betrug 39 Stunden. Über 7 Tage wurde ein median von 7,2% der injizierten Aktivität im Urin ausgeschieden. Verfügbar in Ländern Colombia A-Z index: ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVYZ