Adcetris

Valium Konzentrat für Infusionslösung: Masse oder Pulver, weiß oder fast weiß.

Rekonstituierte Lösung — von farblos bis gelblich, transparent oder leicht opaleszierend.

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem CD30+ Hodgkin-Lymphom nach autologer Stammzelltransplantation oder nach mindestens zwei Linien der vorangegangenen Therapien, wenn eine autologe Stammzelltransplantation oder eine kombinierte Chemotherapie gelten nicht als Behandlungsoption;

Behandlung von Patienten mit CD30 + Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Risiko für einen Rückfall oder Krankheitsverlauf * nach autologer Stammzelltransplantation;

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom.

* Faktoren für ein erhöhtes Risiko für einen Rückfall oder Progression der Krankheit sind: Hodgkin-Lymphom, resistent gegen die erste Linie der Therapie; Rezidiv oder Progression von Hodgkin-Lymphom für 12 Monate nach dem Ende der ersten Linie der Therapie; das Vorhandensein von extranodalen Läsionen, einschließlich der Verbreitung von nodalen Massen in lebenswichtigen Organen, mit einem Rückfall vor der autologischen Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen.

In/in, in Form von Infusionen.

Das Medikament sollte unter der Aufsicht eines Arztes verwendet werden, der Erfahrung mit antitumorpräparaten hat. Vor jeder Dosis sollte ein klinischer Bluttest durchgeführt werden. Die Patienten sollten während und nach der Infusion streng überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1,8 mg/kg als intravenöse Infusion für 30 Minuten alle 3 Wochen.

Wenn das Körpergewicht des Patienten 100 kg übersteigt, sollte bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg verwendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Hodgkin-Lymphom oder systemischem АККЛ, bei einer früheren Reaktion auf die Therapie брентуксимабом ведотином, beträgt 1,8 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen. Die Behandlung kann auch mit der letzten übertragenen Dosis beginnen.

Schwere Niereninsuffizienz

Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die empfohlene Anfangsdosis 1,2 mg/kg, intravenös in Form einer Infusion für 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit Niereninsuffizienz sollten streng überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Leberversagen

Für Patienten mit Leberinsuffizienz ist die empfohlene Anfangsdosis 1,2 mg/kg, intravenös in Form einer Infusion für 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht. Patienten mit Leberinsuffizienz sollten streng überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Dauer der Therapie

Bei stabilem Zustand oder positiven Verlauf der Krankheit der Patient c rezidivierendem/refraktärem Hodgkin-Lymphom oder systemischem АККЛ muss mindestens 8, aber nicht mehr als 16 Zyklen der Behandlung (etwa 1 Jahr).

Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom mit einem erhöhten Risiko für einen Rückfall oder das Fortschreiten der Krankheit nach autologer Stammzelltransplantation Anwendung brentuximab vedotin sollte nach der Wiederherstellung von autologer Stammzelltransplantation auf der Grundlage einer klinischen Bewertung beginnen. Solche Patienten müssen bis zu 16 therapiekurse absolvieren.

dosisberechnung

Berechnung des Gesamtvolumens (ml) der Lösung des Arzneimittels zur weiteren Verdünnung. Dosis (mg / kg) & times; Körpergewicht des Patienten (kg)/Konzentration der in der Flasche reduzierten Lösung (5 mg/ml) = Gesamtdosis des Arzneimittels (ml) zur weiteren Verdünnung.

Berechnung der erforderlichen Anzahl von Fläschchen des Arzneimittels. Gesamtdosis des Arzneimittels (ml) zur Verabreichung/Gesamtvolumen in einer Flasche (10 ml/Flasche) = erforderliche Menge an arzneimittelflaschen

Tabelle 1

Berechnungsbeispiele für Patienten mit einem Körpergewicht von 60 bis 120 kg. Verwendet werden die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg

_a Im Falle einer reduzierten Dosis wird ein Wert von 1,2 mg/kg berechnet.

_B zur Verdünnung in 150 ml Lösung und Verabreichung von intravenösen Infusionen für 30 Minuten alle 3 Wochen.

_in wenn das Körpergewicht des Patienten 100 kg übersteigt, sollte bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg verwendet werden.

_G die Maximale empfohlene Dosis beträgt 180 mg.

Dosisanpassung

Neutropenie. wenn Neutropenie während der Behandlung gefunden wird, um es zu kontrollieren, sollten die Intervalle zwischen den Dosen erhöht werden. Die entsprechenden dosierungsempfehlungen sind in der Tabelle angegeben. 2 (siehe auch «Besondere Hinweise»).

Tabelle 2

max. Bei der Entwicklung von Neutropenie 3. oder 4. Grades schwere der Zusatzbezeichnung rekombinanten hämatopoetischen Faktoren (Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor oder Granulozyten-макрофагальный колониестимулирующий Faktor)

_a die Klassifizierung basiert auf der «Allgemeinen Terminologie der Kriterien für unerwünschte Reaktionen» vonCTCAE ) v. 3.0 des Nationalen Krebsinstituts (NCI).

_B Bei der Entwicklung von lymphopenie der 3.und 4. schwere können Patienten die Behandlung unverändert fortsetzen.

Periphere Neuropathie. wenn eine periphere sensorische oder Motorische Neuropathie während der Behandlung Auftritt oder verschlimmert wird, müssen die folgenden dosierungsempfehlungen befolgt werden (Tabelle. 3).

Tabelle 3

max

_a Klassifizierung basiert auf «Gemeinsame Terminologie Kriterien für unerwünschte Reaktionen» (CTCAE) v. 3.0 des National Cancer Institute (NCI).

Ältere Patienten. die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Kinder. die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments bei Kindern unter 18 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Vorbereitung der Infusionslösung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Während der Verwendung des Medikaments ist es notwendig, aseptische Bedingungen einzuhalten.

Anleitung zur Herstellung der wiederhergestellten Lösung

1. Der Inhalt einer Flasche für den einmaligen Gebrauch muss in 10,5 ml sterilem Wasser zur Injektion gelöst werden, um eine Lösung von 11 ml (einschließlich gelöster Feststoffe) mit einer endkonzentration von brentuximab vedotin 5 mg/ml zu erhalten.Richten Sie den Strahl an der Wand der Flasche. Den Strahl nicht direkt auf die gefriergetrocknete Masse oder das Pulver richten.

2. Drehen Sie die Flasche vorsichtig, um die Auflösung zu erleichtern. Nicht schütteln.

3. Die in der Flasche wiederhergestellte Lösung sollte transparent oder leicht opaleszierend, farblos sein. Der endgültige pH-Wert sollte 6,6 sein.

4. Die wiederhergestellte Lösung muss auf das fehlen von mechanischen Einschlüssen und/oder Verfärbungen untersucht werden. Im Falle der Entdeckung von fremden mechanischen Einschlüssen und / oder Verfärbungen muss die Lösung zerstört werden.

Anleitung zur Herstellung der einführungslösung

Die erforderliche Menge der reduzierten Lösung des Medikaments sollte aus der Flasche(N) entfernt werden und in die infusionspaket mit einem Mindestvolumen von 100 ml, die Natriumchloridlösung für Injektionen 9 mg/ml (0,9%), um die endgültige Konzentration des Medikaments zu erhalten, gleich 0,4– 1,8 mg / ml.die Reduzierte Lösung kann auch mit einer 5% igen glucoselösung zur Injektion oder einer Ringer-laktatlösung zur Injektion verdünnt werden.

Drehen Sie den Beutel vorsichtig um, um die Lösung des Arzneimittels zu mischen. Nicht schütteln.

Es ist nicht erlaubt, andere Medikamente zu der vorbereiteten Infusionslösung oder in/im infusionssystem hinzuzufügen. Das infusionssystem sollte mit einer Natriumchloridlösung zur Injektion von 9 mg/ml (0,9%) oder mit einer 5% igen glucoselösung zur Injektion oder einer Ringer-laktatlösung zur Injektion gewaschen werden.

Die Infusion des Medikaments wird unmittelbar nach der Herstellung der Lösung durchgeführt.

Die gesamte Lagerzeit der Lösung vom Zeitpunkt der Auflösung bis zur Infusion sollte der Patient 24 h bei einer Temperatur von 2 bis 8 nicht überschreiten °C, weil das Medikament enthält keine Konservierungsstoffe.

Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis des Arzneimittels wird als Infusion für 30 Minuten verabreicht. Anweisungen zum auflösen und verdünnen vor der Verabreichung des Arzneimittels finden Sie unter Vorbereitung der Infusionslösung.

Es ist nicht erlaubt, die Lösung des Arzneimittels mit intravenöser oder Bolus-Injektion zu verabreichen. Die Lösung des Arzneimittels sollte durch einen separaten intravenösen Katheter verabreicht werden, während es nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden kann. Die Behandlung sollte im Falle des Fortschreitens der Krankheit oder unerwünschter Toxizität abgebrochen werden.

überempfindlichkeit gegen eine der Komponenten des Arzneimittels;

gemeinsame Verwendung von brentuximab vedotin mit Bleomycin aufgrund von lungentoxizität;

Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht bewiesen).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Notwendigkeit von schwangerschaftsschutz bei der Behandlung von brentuximab vedotin gewarnt werden und zwei Methoden der wirksamen Empfängnisverhütung während der Anwendung von brentuximab vedotin verwenden, sowie innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung. Im Falle einer Schwangerschaft während der Behandlung mit brentuximab vedotin sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Daten zur Anwendung von brentuximab vedotin bei schwangeren Frauen fehlen. Die Verwendung des Medikaments während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Es gibt keine Daten über die Ausscheidung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten zusammen mit der Muttermilch. Ein Risiko für das Baby kann nicht ausgeschlossen werden. Die Verwendung des Medikaments während des Stillens ist kontraindiziert.

Männliche Fruchtbarkeit. es ist nicht Bekannt, ob die Verwendung des Medikaments Auswirkungen auf die menschliche Spermatogenese hat. Während der präklinischen Studien wurde eine hodengift festgestellt, die zu einer Veränderung der männlichen Fruchtbarkeit führen kann. Das Vorhandensein von aneugenen Wirkungen in MMAE wurde festgestellt. Männern, die eine Behandlung mit brentuximab vedotin planen, wird empfohlen, vor Beginn der Therapie spermienproben zu hinterlegen. Männer, die mit brentuximab vedotin behandelt werden, sowie innerhalb von 6 Monaten nach der Verabreichung der letzten Dosis des Medikaments wird empfohlen, eine geeignete Methode der Barriere-Kontrazeption zu verwenden und es wird nicht empfohlen, die Empfängnis eines Kindes zu planen.

Unerwünschte Reaktionen auf das Medikament sind nach der systemischen Klasse geordnet und Stimmen mit den Begriffen der bevorzugten Verwendung überein (in übereinstimmung mit MedDRA) (siehe Tabelle. 4). Innerhalb der Kategorie der System-organklasse sind die Reaktionen nach der Häufigkeit des Auftretens gemäß dem folgenden Schema verteilt: sehr oft (≥1/10); oft (≥1/100 bis < 1/10); selten (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 10000 bis <1/1000); sehr selten (< 1/10000); Frequenz unbekannt (kann nicht auf der Grundlage der verfügbaren Daten berechnet werden).

Tabelle 4

max

_a Begriffe der bevorzugten Verwendung, die in der Klasse «Infektiöse und parasitäre Erkrankungen» registriert sind, umfassen Sepsis/septischen Schock, Infektion der oberen Atemwege, Gürtelrose und Lungenentzündung.

_B Einige dieser unerwünschten Reaktionen führten zum Tod.

_in sind die Begriffe der bevorzugten Verwendung im Zusammenhang mit der Klasse «Infusionsreaktionen» Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, übelkeit, Kurzatmigkeit, Juckreiz und Husten.

Selektive Beschreibung unerwünschter Reaktionen

Neutropenie führte zu einer Verzögerung der folgenden Infusionen bei 14 und 22% der Patienten, die an den Studien der Phasen II und III beteiligt waren.

Bei der Behandlung mit brentuximab vedotin kann sich eine schwere und verlängerte (>1 Woche) Neutropenie, und dies kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. In Studien der Phase II ist die Durchschnittliche Dauer der Neutropenie 3-TEN oder 4-TEN Grades beschränkt war (1 Woche ), bei 2% der Patienten beobachtet Neutropenie 4. Grades schwere dauerte > 7 Tage. Weniger als die Hälfte der Patienten Phase II Neutropenie 3. oder 4. Grades schwere war der Grund für die vorübergehende Entwicklung der Infektion die meisten Patienten mit assoziierten Infektionen Neutropenie hatten 1-TEN oder 2-TEN Grades.

Bei Patienten, die an Phase-III-Studien teilgenommen haben, wurde bei 22% der Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, eine Neutropenie der 4. schwere festgestellt — bei 7% der Patienten der gleichen Gruppe. Keiner der Patienten benötigte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung.

Bei Patienten, die an Phase-III-Studien Teilnahmen, wurden bei 9% der Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, schwere Infektionen festgestellt. In dieser Gruppe gab es keine Fälle von bakteriämie, Sepsis oder septischem Schock. Periphere sensorische Neuropathie führte zu einer Verzögerung der nächsten Infusion in 13 und 16% der Patienten in den Phasen II und III jeweils. Darüber hinaus führten eine periphere Motorische Neuropathie und eine Infektion der oberen Atemwege zu einer Verzögerung der nächsten Infusion bei 6% der Patienten in der Phase-III-Studie.

Periphere sensorische Neuropathie führte zu einer Verringerung der Dosis in 9 und 22% der Patienten in den Phasen II und III jeweils. Darüber hinaus führte die periphere Motorische Neuropathie auch zu einer Dosisreduktion bei 6% der Patienten in der Phase-III-Studie. 90 und 68% der Patienten der Phase II und III Studien erhielten jeweils die empfohlene Dosis von 1,8 mg / kg.

In Phase-II-Studien bei Patienten mit peripherer Neuropathie Betrug die Durchschnittliche beobachtungsdauer vom Ende der Behandlung bis zur letzten Bewertung ungefähr 48,9 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Bewertung wurde bei 83% der 89 Patienten mit peripherer Neuropathie ein verschwinden oder eine Linderung der Symptome der peripheren Neuropathie festgestellt. Die Durchschnittliche Dauer der Periode vom Beginn bis zur Auflösung oder Linderung der Symptome für alle unerwünschten Reaktionen Betrug 16 Wochen (Bereich 0,3– 106,6 Wochen).

Bei den Patienten der Phase-III-Studie, die die Entwicklung der peripheren Neuropathie bemerkten, Betrug der Median nach Beendigung der Behandlung und vor der letzten Bewertung des Zustandes etwa 98 Wochen. Während der letzten Bewertung bei 85% der Patienten, die die Entwicklung der peripheren Neuropathie in der Gruppe von brentuximab vedotin bemerkten, gab es ein verschwinden oder eine Verbesserung der Symptome der peripheren Neuropathie. Insgesamt Betrug der Median der Zeit bis zur Auflösung oder Verbesserung der peripheren Neuropathie in der Gruppe von brentuximab vedotin 23,4 Wochen (0,1 bis 138,3 Wochen). Bei 11 und 15% der Patienten in den Studien der Phase II und III wurden jeweils infusionsreaktionen registriert. Sowohl in Phase-II-Studien als auch in Phase-III-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten mit infusionsreaktionen assoziiert sind, leicht oder mittelschwer (1. oder 2. Grad). Dazu gehörten Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, übelkeit, Kurzatmigkeit, Juckreiz der Haut und Husten.

Fälle von Anaphylaxie wurden gemeldet (siehe «Besondere Hinweise»).

Symptome der Anaphylaxie können unter anderem: Urtikaria, angioneurotisches ödem, Hypotonie und Bronchospasmus.

Fälle von febriler Neutropenie wurden gemeldet (siehe «Dosierung und Verabreichung»). Febrile Neutropenie 5-TEN Grades trat bei Patienten, eingeschlossen in Phase I-Studien mit steigender Dosis, nach einer einzelnen Dosis von 3,6 mg/kg брентуксимаба ведотина.

Immunogenität

In zwei Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom oder systemischem ACCL Antikörper gegen brentuximab vedotin alle 3 Wochen mit einer empfindlichen elektrochemilumineszenz-immunanalyse identifiziert. Auch Patienten mit Hodgkin-Lymphom und einem erhöhten Risiko für einen Rückfall oder eine Progression nach autologer Stammzelltransplantation nahmen an der Phase-III-Studie Teil. Etwa 7% der Patienten, die an Studien der Phase II und 6% der Patienten, die an Phase-III-Studien, ergab die Gegenwart von Antikörpern gegen брентуксимабу ведотину (ATA). Bei 2 Patienten, die an Phase-II-Studien und 2 Patienten, die an Phase-III-Studien Teilnahmen, gab es unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Infusionen, die die Beendigung der Behandlung verursachten.

Das auftreten von Antikörpern gegen brentuximab vedotin korrelierte nicht mit einer klinisch signifikanten Abnahme der Serumspiegel von brentuximab vedotin, und führte nicht zu einer Abnahme der Wirksamkeit von brentuximab vedotin. Das auftreten von Antikörpern gegen brentuximab vedotin führte nicht unbedingt zur Entwicklung von infusionsreaktionen. Die Häufigkeit von infusionsreaktionen war höher in der Gruppe der ständig ATA-positiven Patienten (30%), verglichen mit der Gruppe der temporären ATA-positiven Patienten (12%) und einer Gruppe von Patienten, bei denen ATA nie bestimmt wurde (7%).

wiederholte Behandlung

Die erneute Behandlung mit brentuximab vedotin wurde 21 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom und 8 Patienten mit rezidivierendem systemischem ACCL verschrieben.

Die Durchschnittliche Anzahl der Kurse Betrug 7 (2 bis 37 Kurse). Die Art und schwere der unerwünschten Reaktionen entsprachen der beobachteten in kombinierten Studien der Phase II mit Ausnahme der peripheren motorischen Neuropathie, deren Häufigkeit höher war (28% im Vergleich zu 9% in Studien der Phase II), häufiger — 1. oder 2. Grad. Die Patienten hatten auch häufiger artralgie, Anämie 3.Grades und Rückenschmerzen im Vergleich zu den Patienten der Phase-II-Studien.

Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden, den Arzt über alle Fälle von unerwünschten Reaktionen zu informieren, einschließlich.nicht in dieser Beschreibung aufgeführt.

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel, um die Folgen einer überdosierung mit brentuximab vedotin zu neutralisieren. Im Falle einer überdosierung sollte der Patient unter strenger Aufsicht gestellt werden, um unerwünschte Reaktionen zu erkennen, insbesondere Neutropenie, zusammen mit dieser sollte eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Brentuximab vedotin — es ist ein Konjugat eines monoklonalen Antikörpers und antitumormittels, der an Tumorzellen abgegeben wird, die das CD30-Antigen exprimieren und Ihre selektive Apoptose verursachen. In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass die biologische Aktivität von brentuximab vedotin das Ergebnis eines mehrstufigen Prozesses ist. Die Bindung von antikörperkonjugat und antitumormittel an das Antigen CD30 auf der Zelloberfläche löst den Prozess der Endozytose aus, wodurch der Komplex "Konjugat-CD30" in die Zelle gelangt und zu den Lysosomen transportiert wird. Innerhalb der Zelle wird die aktive Komponente monomethylauristatin E (MMAE) als Folge der proteolytischen Spaltung freigesetzt. Die Bindung VON mmae an Tubulin führt zur Zerstörung des Mikrotubuli-Netzwerks innerhalb der Zelle, zur Unterdrückung des Zellzyklus und schließlich — Tod der CD30-exprimierenden Tumorzelle.

Bei Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom und systemischem anaplastischem großzelligem Lymphom (ACCL) wird das CD30-Antigen auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert. Diese Expression hängt nicht vom Stadium der Krankheit, der vorherigen Therapie und der Transplantation ab. Durch CD30-mit dem Ziel Wirkmechanismus, брентуксимаб ведотин in der Lage zu überwinden химиотерапевтическую Resistenz, da bei Patienten, auf Mehrkomponenten-Chemotherapie, konstant exprimierten CD30-Antigen, unabhängig vom vorangehenden Status der Transplantation.

Zusätzliche Mechanismen der Wirkung von Antikörpern aufgrund Ihrer anderen Eigenschaften können nicht ausgeschlossen werden. CD30-im Wirkmechanismus брентуксимаба ведотина, stabile Expression von CD30 bei Patienten mit klassischen Hodgkin-Lymphom und systemischen АККЛ, sowie die therapeutischen Spektren Anwendungen und klinischen Beweise für die Wirksamkeit des Medikaments für die Behandlung dieser beiden CD30-positiven Tumoren, auch nach mehreren vorangegangenen Zeilen Therapie, sind biologische Rechtfertigung für die Verwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom und systemischen АККЛ mit und ohne Vorherige autologe Stammzelltransplantation.

Absaugung

C_max brentuximab vedotin wurde typischerweise am Ende des infusionsverfahrens oder am Punkt der Probenahme, der dem Ende des Verfahrens am nächsten ist, beobachtet. Multiexponentielle Abnahme der serumkonzentrationen von brentuximab vedotin wurde mit einem letzten T_1/2 beobachtet, ungefähr gleich 4– 6 Tage. Die Konzentrationen waren ungefähr proportional zu den verabreichten Dosen. Die minimale Kumulierung von brentuximab vedotin oder dessen fehlen, bei wiederholten Dosen alle 3 Wochen beobachtet, mit der Bewertung der Dauer der letzten T_1/2 . Charakteristische Indikatoren für C_max und AUC für brentuximab vedotin nach einer Einzeldosis von 1,8 mg / kg, nach der Phase-I-Studie, waren 31,98 MCG / ml und 79,41 MCG & middot;Tag/ml bzw..

Der hauptmetabolit von brentuximab vedotin ist MMAE. Die Mediane C _max, AUC und T _max für MMAE nach einer Einzeldosis von 1,8 mg/kg, nach der Phase-I-Studie, waren 4,97 ng/ml, 37,03 ng·Tag/ml und 2,09 Tage jeweils. Der mmae-Spiegel sank nach wiederholten Dosen von brentuximab vedotin und Betrug etwa 50– 80% der ersten Dosis.

Weiter wird MMAE hauptsächlich zu einem Metaboliten metabolisiert, der eine äquivalente Aktivität aufweist. Die Exposition des Metaboliten ist jedoch um eine Größenordnung niedriger als die der MMAE. Somit wird die Aktivität dieses Metaboliten keinen signifikanten Einfluss auf die Manifestation der systemischen Wirkungen von MMAE haben.

Im ersten Zyklus korrelierte ein erhöhter MMAE-Spiegel mit einem absoluten Rückgang der Anzahl der Neutrophilen.

Verteilung

In Studien,in vitro das Niveau der Bindung VON mmae an menschliche Plasmaproteine variierte im Bereich von 68 bis 82%. Es wird nicht angenommen, dass MMAE andere Substanzen verdrängen oder durch Arzneimittel mit einem hohen Grad an Bindung an Plasmaproteine verdrängt werden. In Studien in vitro MMAE war ein Substrat von P-gp und hemmte es nicht in klinischen Konzentrationen. Eine Person hat eine Durchschnittliche V_d mit C_ss Konjugat der Droge — 6– 10 L. Auf der Grundlage von Daten der Bevölkerung pharmakokinetischen Analyse, die charakteristische scheinbare V_d (V_d Metabolit VM oder V_d in периферическом компартменте VMP) MMAE Betrug 7,37 und 36,4 L bzw..

Stoffwechsel

Es wird angenommen, dass brentuximab vedotin als Protein mit der wiederverwertung oder Ausscheidung einer aminosäurekomponente katabolisiert wird.

Forschungsdaten in vivo durchgeführt, an Tieren oder am Menschen, lassen vermuten, dass nur ein kleiner Bruchteil MMAE, freigesetzte aus брентуксимаба ведотина, metabolizmu. Die mmae-metabolitenspiegel im menschlichen Plasma wurden nicht gemessen. Mindestens ein Metabolit MMAE zeigte Aktivität in vitro.

MMAE ist ein Substrat von CYP3A4 und möglicherweise CYP2D6. Die Daten der Studienin vitro zeigen an, dass der mmae-Stoffwechsel hauptsächlich durch Oxidation durch CYP3A4/5 erfolgt. In den Studien in vitro mit menschlichen Leber-Mikrosomen gezeigt, dass MMAE hat eine hemmende Wirkung auf CYP3A4/5 nur bei Konzentrationen deutlich höher als die Konzentration, gültig für die klinische Anwendung. MMAE hemmt keine anderen Isoformen.

MMAE aktivierte keine der wichtigsten CYP450-Enzyme in den primären Kulturen von menschlichen Hepatozyten.

Ableitung

Die Ausscheidung von brentuximab vedotin erfolgt durch Katabolismus mit einer charakteristischen clearance und T _1/2 gleich 1,457 L / Tag und 4– 6 Tage entsprechend.

Die Ausscheidung von MMAE wurde durch die Geschwindigkeit seiner Freisetzung aus dem Konjugat mit einem monoklonalen Antikörper begrenzt, die charakteristische clearance und T _1/2 MMAE waren 19,99 L / Tag und 3– 4 Tage entsprechend. 24% der gesamten mmae, in Konjugat mit monoklonalen Antikörper während der Infusion von brentuximab vedotin eingeführt, wurde im Urin und Kot für 1 Wochen gefunden. Von dieser Menge wurden etwa 72% in Kot gefunden. Eine geringere Menge an MMAE (28%) wurde von den Nieren ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Die populative pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die anfängliche Konzentration von serumalbuminen signifikant die clearance von MMAE beeinflusst. Die Analyse zeigte, dass bei Patienten mit niedrigen Konzentrationen von serumalbuminen (< 3 G / DL) die mmae-clearance war 2 mal niedriger als bei Patienten mit normalen serumalbuminkonzentrationen.

Leberversagen. es wurden Studien zur Pharmakokinetik des Medikaments und MMAE nach der Verabreichung von 1,2 mg / kg des Medikaments an Patienten mit leichter (child-Pugh-Klasse A; n=1), mittlerer (child-Pugh-Klasse B; N=5) und schwerer (child-Pugh-Klasse C; n=1) Grad der Leberinsuffizienz durchgeführt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion bei Patienten mit Leberinsuffizienz erhöhte sich die Ausscheidung von MMAE um etwa 2,3-fache.

Nierenversagen. es wurden Studien zur Pharmakokinetik des Medikaments und MMAE nach der Verabreichung von 1,2 mg / kg des Arzneimittels an Patienten mit schwacher (N=4), mittlerer (N=3) und schwerer (n=3) Niereninsuffizienz durchgeführt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz erhöhte sich die Ausscheidung von MMAE um etwa das 1,9-fache.

Ältere Patienten. Klinische Studien von brentuximab vedotin umfassten nicht genügend Patienten über 65 Jahren. So könne derzeit nicht festgestellt werden, ob sich die behandlungsreaktionen bei älteren und Jungen Patienten unterscheiden.

Kinder. Klinische Studien von brentuximab vedotin umfassten nicht genügend Patienten unter 18 Jahren. So kann derzeit nicht festgestellt werden, ob sich die Pharmakokinetik bei Kindern und Erwachsenen Patienten unterscheidet.

• Antitumor — monoklonale Antikörper [Antitumormittel — monoklonale Antikörper]

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, metabolisiert mit CYP3A4 (CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren)

Durch die gemeinsame Anwendung брентуксимаба ведотина und Ketoconazol, ein starker Inhibitor der CYP3A4 und P-gp, es gab eine Zunahme der Konzentration антимикротубулинового Agent MMAE um etwa 73%, wobei das Niveau брентуксимаба ведотина im Plasma änderte sich nicht. Somit kann die Verwendung von brentuximab vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren zu einer Erhöhung der Häufigkeit der Neutropenie führen. Im Falle der Entwicklung von Neutropenie, siehe Tabelle. 2 (Dosierungsempfehlungen für Neutropenie, "Dosierung und Verabreichung").

Als Ergebnis der kombinierten Anwendung von brentuximab vedotin und Rifampicin, einem starken Induktor CYP3A4, änderte sich das Niveau von brentuximab vedotin im Plasma nicht. Obwohl das Volumen der pharmakokinetischen Daten begrenzt ist, scheint die gemeinsame Verabreichung von Rifampicin die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von MMAE zu reduzieren, deren Inhalt bestimmt werden kann.

Die kombinierte Anwendung von Midazolam, ein Substrat von CYP3A4, und brentuximab vedotin hat den Stoffwechsel von Midazolam nicht verändert. Daher wird nicht angenommen, dass brentuximab vedotin die Konzentration von Arzneimitteln ändert, die durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden.

außerhalb der Reichweite von Kindern Aufbewahren.

nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.

Lyophilisat zur Herstellung von Konzentrat zur Herstellung von Infusionslösung, 50 mg

Nach 50 mg brentuximab vedotin in einer Flasche aus klarem Glas Typ I, mit einem Gummistopfen verschlossen, mit einer Kappe aus Aluminium mit einem Deckel aus Polypropylen zusammengedrückt. Eine Flasche wird in einen Karton mit Gebrauchsanweisung gegeben.

Auf der Packung werden schutzaufkleber für die Kontrolle des ersten öffnens der Verpackung aufgeklebt.

auf Rezept.

Progressive Multi-Schritt-leukoenzephalopathie (PML)

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt werden, kann eine Reaktivierung des John Cunningham-Virus (JC-Virus) auftreten, was zur Entwicklung von PML und Tod führt. Fälle von PML wurden bei Patienten registriert, die sich dieser Behandlung nach mehreren früheren chemotherapeutischen Schemata Unterziehen. PML-Syndrom — diese seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die als Folge der Reaktivierung des latenten JC-Virus Auftritt, endet oft tödlich. Die Patienten müssen streng überwacht werden, um das auftreten oder die Verschlimmerung von neurologischen, kognitiven oder verhaltensmerkmalen oder Symptomen zu erkennen, die Vorboten von PML sein können. Bei Verdacht auf PML sollte die Ernennung von brentuximab vedotin ausgesetzt werden. Empfohlene Schema Definition PML beinhaltet die Konsultation des Neurologen, MRT des Gehirns mit dem Kontrast auf der Basis von Gadolinium-und Liquor-Analyse auf die Anwesenheit der DNA des JC-Virus durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder eine Biopsie des Gehirns bei den Symptomen eines JC-Virus. Ein negatives Ergebnis der PCR schließt PML nicht aus. Weitere Beobachtung und Bewertung sind gerechtfertigt, wenn keine Alternative Diagnose festgestellt wurde. Die Behandlung mit brentuximab vedotin sollte im Falle der Bestätigung der Diagnose von PML vollständig abgebrochen werden.

Der Arzt sollte besonders aufmerksam auf Symptome sein, die die Entwicklung von PML voraussetzen, die der Patient möglicherweise nicht bemerkt (Z. B. kognitive, neurologische oder psychische Symptome).

Pankreatitis

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, wurden Fälle von akuter Pankreatitis gemeldet, einschließlich.mit tödlichen Ergebnissen.

Patienten sollten unter strenger Aufsicht sein, um zuerst aufgetretene oder verstärkte Bauchschmerzen zu erkennen, die ein Zeichen für eine akute Pankreatitis sein können. Die Untersuchung des Patienten kann eine körperliche Untersuchung, Laboranalyse für Serum-Amylase und Serum-Lipase und Bildgebung der Bauchorgane durch Ultraschall oder andere geeignete diagnostische Methoden umfassen. Bei Verdacht auf akute Pankreatitis sollte die Ernennung von brentuximab vedotin ausgesetzt werden. Die Behandlung mit brentuximab vedotin sollte im Falle der Bestätigung der Diagnose einer akuten Pankreatitis vollständig abgebrochen werden.

Pulmonale Toxizität

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, gab es Fälle von lungentoxizität, einschließlich Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung, sowie ORDSV, in einigen Fällen tödlich. Obwohl es keine Beziehung von Lungen-Toxizität mit brentuximab vedotin gefunden wurde, kann das Risiko dieser unerwünschten Reaktion aufgrund der Verwendung von brentuximab vedotin nicht ausgeschlossen werden. Bei der Identifizierung oder Verschlimmerung von lungensymptomen (Z. B. Husten, Dyspnoe) ist es notwendig, eine angemessene diagnostische Bewertung und Behandlung von Patienten durchzuführen. Es ist notwendig, die Frage der Fortsetzung der Therapie mit brentuximab vedotin ab dem Zeitpunkt der Untersuchung des Patienten bis zur symptomatischen Verbesserung des Zustandes zu lösen.

Schwere und opportunistische Infektionen

Bei Patienten mit brentuximab vedotin wurden schwere und opportunistische Infektionen wie Lungenentzündung, Staphylokokken-bakteriämie, Gürtelrose, Candida Stomatitis, Sepsis/septischer Schock (einschließlich.mit tödlichen Ergebnissen) gemeldet. Um mögliche schwere und opportunistische Infektionen zu identifizieren, müssen die Patienten während der Behandlung streng überwacht werden.

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, wurden infusionsreaktionen registriert, einschließlich.anaphylaktische.

Die Patienten sollten während und nach der Infusion streng überwacht werden.

Mit der Entwicklung einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Einführung von brentuximab vedotin sofort gestoppt werden, und die weitere Behandlung mit diesem Medikament wird eingestellt. Geeignete therapeutische Maßnahmen sollten ergriffen werden, um die Reaktion zu stoppen.

Mit der Entwicklung von infusionsreaktionen sollte das Medikament sofort abgesetzt werden und die notwendigen therapeutischen Maßnahmen ergriffen werden, um die Reaktionen zu stoppen. Nach der Auflösung der Symptome kann die Infusion mit einer geringeren rate fortgesetzt werden. Patienten, die zuvor infusionsreaktionen beobachtet haben, vor der Verabreichung des Medikaments wird empfohlen, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen. Prämedikation kann paracetamol, ein Antihistaminikum oder ein Kortikosteroid umfassen.

Infusionsreaktionen sind häufiger und am ausgeprägtesten bei Patienten mit Antikörpern gegen brentuximab vedotin (siehe «Nebenwirkungen»).

Tumor-Lyse-Syndrom

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, wurde ein Tumor-Lyse-Syndrom registriert. Patienten mit einem schnell proliferierenden Tumor und einer großen Tumormasse haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Tumor-Lyse-Syndroms. Diese Patienten müssen streng überwacht werden, Ihre Behandlung sollte in übereinstimmung mit den optimalen Methoden der medizinischen Praxis durchgeführt werden. Die Behandlung des Tumor-Lyse-Syndroms umfasst eine aktive Flüssigkeitsfüllung im Körper, die Kontrolle der Nierenfunktion, die Korrektur von Störungen des Elektrolythaushalts, die antihyperurikämische Therapie sowie die symptomatische Therapie.

Periphere Neuropathie

Die Behandlung mit brentuximab vedotin kann die Entwicklung einer peripheren Neuropathie, sensorisch und motorisch verursachen. Periphere Neuropathie, verursacht durch die Einführung von brentuximab vedotin, ist in der Regel die Wirkung der kumulativen Wirkung dieses Medikaments und ist in den meisten Fällen reversibel. In klinischen Studien wurde bei den meisten Patienten eine Linderung der Symptome der peripheren Neuropathie beobachtet.

Bei Patienten, die an der grundlegenden Phase-II-Studie (SG035-0003 und SG035-0004) Teilnahmen, Betrug die Häufigkeit der vorangegangenen peripheren Neuropathie 24%. Die Behandlung für die entwickelte Neuropathie wurde von 56% der Patienten erhalten. Zum Zeitpunkt der letzten Bewertung hatten die meisten Patienten (83%) eine Linderung der Symptome der peripheren Neuropathie.

Bei Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie registriert wurde, wurde die Behandlung bei 17% gestoppt, die Dosis wurde bei 13% reduziert, die Verabreichung der nächsten Dosis wurde bei 21% der Patienten verzögert.

Die Häufigkeit der vorbestehenden peripheren Neuropathie bei Patienten mit rezidivierendem / refraktärem Hodgkin-Lymphom oder systemischem ACCL, behandelt mit brentuximab vedotin, war 48%. Behandlung für die entwickelte Neuropathie erhielten 69% der Patienten. Zum Zeitpunkt der letzten Bewertung bei den meisten Patienten (80%) gab es eine Linderung der Symptome der peripheren Neuropathie. Bei Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie registriert wurde, wurde die Behandlung bei 21% gestoppt, die Dosis wurde bei 34 reduziert%. In der Phase-III-Studie zum Zeitpunkt der letzten Bewertung bei den meisten Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden (85%), gab es eine Verbesserung oder das verschwinden der Symptome der peripheren Neuropathie. Bei Patienten, die die Entwicklung der peripheren Neuropathie bemerkten, die Beendigung der Therapie mit brentuximab vedotin trat bei 23% der Patienten auf, die Dosis wurde bei 29% der Patienten berichtet, und die Verzögerung der nächsten Infusion fand bei 22% der Patienten statt.

Die Patienten sollten überwacht werden, um Symptome einer Neuropathie wie hypästhesie, Hyperästhesie, parästhesie, Unbehagen, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche zu erkennen. Im Falle der Entwicklung oder Verschlimmerung der Symptome einer peripheren Neuropathie kann eine Verzögerung oder Anpassung der Dosis des Arzneimittels bis zum absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung und Verabreichung»).

Hämatologische Toxizität

Bei der Behandlung mit brentuximab vedotin können Anämie 3.oder 4. Grad, Thrombozytopenie und verlängerte (≥1 Woche) Neutropenie 3. oder 4. Grad entwickeln. Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, wurde eine febrile Neutropenie registriert. Ein klinischer Bluttest sollte vor jeder Verabreichung des Medikaments durchgeführt werden. Patienten sollten überwacht werden, um Anzeichen von Fieber zu erkennen. Im Falle von Neutropenie 3-TEN oder 4-TEN Grad, Sie müssen die Dosis des Medikaments bis zum absetzen der Behandlung ändern (siehe "Dosierung und Verabreichung").

Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, gab es Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermalnekrolyse, einschließlich.mit tödlichen Ergebnissen. Im Falle von Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse Behandlung brentuximabom vedotin sollte gestoppt werden, und geeignete therapeutische Maßnahmen sollten ergriffen werden.

Komplikationen aus dem Verdauungstrakt

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, waren Komplikationen aus dem Verdauungstrakt, wie Darmverschluss, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Erosion, Geschwür, Perforation und Blutungen, in einigen Fällen tödlich. Wenn Sie neue oder Verschlechterung der zuvor beobachteten Symptome aus dem Verdauungstrakt auftreten, müssen Sie eine sofortige diagnostische Untersuchung durchführen und eine adäquate Therapie beginnen.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit brentuximab vedotin behandelt wurden, wurden Manifestationen der Hepatotoxizität in Form eines isolierten Anstiegs der alt-und AST-Spiegel registriert. Auch schwere Fälle von Hepatotoxizität, einschließlich.mit tödlichem Ausgang.

Das Vorhandensein von Lebererkrankungen in der Geschichte, Begleiterkrankungen und die gemeinsame Einnahme von Medikamenten können das Risiko für Hepatotoxizität erhöhen. Die Leberfunktion sollte bei Patienten vor Beginn der Therapie beurteilt werden und während der gesamten Dauer der Therapie mit brentuximab vedotin regelmäßig überwacht werden (siehe «Nebenwirkungen»). Wenn der Patient Anzeichen von Hepatotoxizität hat, ist es notwendig, die Therapie mit brentuximab vedotin zu verschieben, die Dosis des Medikaments zu ändern oder die Therapie zu beenden.

Hyperglykämie

Hyperglykämie wurde in klinischen Studien bei Patienten mit erhöhtem BMI, sowohl mit der Anwesenheit und Abwesenheit von Diabetes mellitus in der Geschichte berichtet. Unabhängig von der Anamnese sollte das Niveau der serumglukose bei allen Patienten mit einem registrierten Fall von Hyperglykämie überwacht werden. Solche Patienten sollten ein geeignetes antidiabetisches Mittel erhalten.

Nieren-und Leberversagen

Erfahrung mit dem Medikament bei Patienten mit Nieren-oder Leberinsuffizienz ist begrenzt. Die verfügbaren Daten zeigten, dass die mmae-clearance bei schwerem Nierenversagen, Leberversagen, sowie bei niedrigen Konzentrationen von serumalbumin gestört werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).

Natriumgehalt als Hilfsstoff

Das Medikament enthält nicht mehr als 2,1 mmol (oder 47 mg) Natrium in einer Dosis. Patienten, die eine kontrollierte natriumdiät einhalten, sollten dies berücksichtigen.

Für den einmaligen Gebrauch

Lesen Sie die Anweisungen für die medizinische Verwendung sorgfältig durch, bevor Sie Sie verwenden.

Rückstände von unbenutzten Arzneimitteln und medizinische Abfälle müssen gemäß den nationalen Vorschriften entsorgt werden.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren. das Medikament kann aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen, die in dieser Gebrauchsanweisung angegeben sind, geringe Auswirkungen auf die fahrfähigkeit von Fahrzeugen und die Verwendung verschiedener Mechanismen haben.

• C81 Hodgkin-Krankheit [Chlamydien]
• C83.3 Крупноклеточная (diffus) non-Hodgkin-Lymphom
• C84.5 Sonstige und nicht näher bezeichnete T-Zell-Lymphom