Opdivo

Dosierungsformen und Stärken

Injektion: 40 mg / 4 ml (10 mg / ml), 100 mg / 10 ml (10 mg / ml) und 240 mg / 24 ml (10 mg / ml) klare bis opaleszierende, farblose bis hellgelbe Lösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.

Lagerung und Handhabung

OPDIVO^® (Nivolumab) Die Injektion ist wie folgt verfügbar:

Lagern Sie OPDIVO unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F). Schützen Sie OPDIVO vor Licht durch Lagerung in der Originalverpackung bis zum Zeitpunkt der Verwendung. Nicht einfrieren oder schütteln.

Hergestellt von: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 USA. Überarbeitet: Jan 2018

Unrezerstörbares oder metastasiertes Melanom

• OPDIVO^® als Einzelwirkstoff ist für die Behandlung von Patienten mit BRAF V600 Wildtyp angezeigt nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.
• OPDIVO als Einzelwirkstoff ist zur Behandlung von Patienten mit BRAF V600-Mutationspositiv angezeigt nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.

Diese Indikation wird unter beschleunigter Genehmigung basierend auf dem progressionsfreien Überleben zugelassen. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Angabe kann von der Überprüfung und Beschreibung von abhängen klinischer Nutzen in den Bestätigungsstudien.

• OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Patienten mit indiziert nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.

Diese Indikation wird unter beschleunigter Genehmigung basierend auf dem progressionsfreien Überleben zugelassen. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Angabe kann von der Überprüfung und Beschreibung von abhängen klinischer Nutzen in den Bestätigungsstudien.

Adjuvansbehandlung des Melanoms

OPDIVO ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom unter Beteiligung von indiziert Lymphknoten oder metastatische Erkrankungen, die einer vollständigen Resektion unterzogen wurden.

Metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

OPDIVO ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs indiziert (NSCLC) mit Progression bei oder nach einer Chemotherapie auf Platinbasis. Patienten mit EGFR oder ALK Genomtumoraberrationen sollten bei der FDA-zugelassenen Therapie für diese ein Fortschreiten der Krankheit aufweisen Aberrationen vor Erhalt von OPDIVO .

Nierenzellkarzinom

OPDIVO ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert, die haben zuvor eine antikiogene Therapie erhalten.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

OPDIVO ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) indiziert das ist nachgefallen oder fortgeschritten nach:

• autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und Brentuximab-Vedotin oder
• 3 oder mehr Zeilen systemischer Therapie, einschließlich autologer HSCT .

Diese Angabe wird unter beschleunigter Genehmigung basierend auf der Gesamtantwortrate genehmigt. Fortsetzung Die Genehmigung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens abhängen in Bestätigungsversuchen.

Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals

OPDIVO ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten Plattenepithelzellen indiziert Kopf- und Nackenkarzinom (SCCHN) mit Fortschreiten der Erkrankung auf oder nach Platinbasis Therapie.

Urothelialkarzinom

OPDIVO (Nivolumab) ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Patienten indiziert Urothelialkarzinom, das:

• während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie ein Fortschreiten der Erkrankung aufweisen
• innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit Krankheitsprogression haben platinhaltige Chemotherapie.

Diese Indikation wird unter beschleunigter Zulassung basierend auf der Tumorreaktionsrate und -dauer zugelassen der Antwort. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Angabe kann von einer Überprüfung und abhängig sein Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien.

Mikrosatelliten-Instabilität hoch (MSI-H) oder Nichtübereinstimmung Reparatur Mangelhaft (dMMR) Metastasierter Darmkrebs

OPDIVO ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren indiziert mikrosatelliteninstabilitätshoch (MSI-H) oder Nichtübereinstimmungsreparaturmangel (dMMR) metastasiertes kolorektal Krebs (CRC), der nach der Behandlung mit Fluorpyrimidin, Oxaliplatin und fortgeschritten ist Irinotecan.

Diese Angabe wird unter beschleunigter Genehmigung basierend auf der Gesamtantwortrate und -dauer genehmigt der Antwort. Die fortgesetzte Genehmigung für diese Angabe kann von einer Überprüfung und abhängig sein Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien.

Hepatozelluläres Karzinom

OPDIVO ist zur Behandlung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) indiziert, die haben wurde zuvor mit Sorafenib behandelt. Diese Angabe wird unter beschleunigter Genehmigung genehmigt basierend auf der Tumorreaktionsrate und der Haltbarkeit der Reaktion. Fortsetzung der Genehmigung für diese Angabe kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den Bestätigungsstudien abhängig sein .

Empfohlene Dosierung für nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom

Die empfohlene Dosis von OPDIVO als Einzelwirkstoff beträgt 240 mg intravenös Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 1 mg / kg, die als intravenöse Infusion verabreicht wird 30 Minuten, gefolgt von Ipilimumab am selben Tag, alle 3 Wochen für 4 Dosen. Die empfohlene nachfolgende Dosis von OPDIVO als Einzelwirkstoff beträgt 240 mg alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit über 30 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht oder inakzeptable Toxizität. Überprüfen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen für ipilimumab vor Einweihung.

Empfohlene Dosierung für die adjuvante Behandlung von Melanomen

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität für bis zu 1 Jahr.

Empfohlene Dosierung für NSCLC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für RCC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für cHL

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 3 mg / kg, die als intravenöse Infusion verabreicht werden 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für SCCHN

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 3 mg / kg, die als intravenöse Infusion verabreicht werden 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Urothelialkarzinom

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für CRC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für HCC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO beträgt 240 mg als intravenöse Infusion 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Dosisänderungen

Empfehlungen für OPDIVO-Änderungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Wenn OPDIVO ist In Kombination mit Ipilimumab sollte ipilimumab auch verabreicht werden, wenn OPDIVO zurückgehalten wird zurückgehalten.

Es gibt keine empfohlenen Dosisänderungen bei Hypothyreose oder Hyperthyreose.

Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Infusionsrate bei Patienten mit leichten oder mäßigen Infusionsreaktionen. Unterbrechen Sie OPDIVO bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für OPDIVO

Vorbereitung und Verwaltung

Überprüfen Sie die Arzneimittelproduktlösung vor der visuellen Untersuchung auf Partikel und Verfärbungen Verwaltung. OPDIVO ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis hellgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Fläschchen, wenn die Lösung trüb, verfärbt ist oder andere Fremdpartikel als einige enthält durchscheinende bis weiße, proteinhaltige Partikel. Schütteln Sie die Durchstechflasche nicht.

Vorbereitung

• Ziehen Sie das erforderliche OPDIVO-Volumen zurück und geben Sie es in einen intravenösen Behälter.
• OPDIVO entweder mit 0,9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose verdünnen Injektion, USP, um eine Infusion mit einer Endkonzentration im Bereich von 1 mg / ml vorzubereiten bis 10 mg / ml .
• Verdünnte Lösung durch sanfte Inversion mischen. Nicht schütteln.
• Entsorgen Sie teilweise verwendete Fläschchen oder leere Fläschchen von OPDIVO

Speicherung von Infusionen

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel.

Lagern Sie nach der Vorbereitung auch die OPDIVO-Infusion:

• bei Raumtemperatur nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Vorbereitung. Dies beinhaltet Raumtemperaturspeicherung der Infusion im IV-Behälter und Zeit für die Verabreichung der Infusion oder
• bei Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Infusionsvorbereitung.

Nicht einfrieren.

Verwaltung

Verabreichen Sie die Infusion über eine intravenöse Leitung, die ein steriles, nicht pyrogenes, niedriges Gehalt enthält Inline-Filter zur Proteinbindung (Porengröße von 0,2 Mikrometer bis 1,2 Mikrometer).

Coadministerisieren Sie andere Arzneimittel nicht über dieselbe intravenöse Leitung.

Spülen Sie die intravenöse Leitung am Ende der Infusion.

Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab zuerst OPDIVO infundieren, gefolgt von ipilimumab am selben Tag. Verwenden Sie für jede Infusion separate Infusionsbeutel und Filter.

Keiner.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Immunvermittelte Pneumonitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Pneumonitis verursachen, die als die Verwendung von Kortikosteroiden und definiert wird keine klare alternative Ätiologie. Tödliche Fälle wurden gemeldet.

Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer radiologischen Bildgebung und auf Symptome einer Pneumonitis. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalenten für mäßige (Klasse 2) oder schwerere (Klasse 3-4) Pneumonitis, gefolgt von Kortikosteroidverjüngung. Dauerhaft OPDIVO wegen schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Pneumonitis absetzen und zurückhalten OPDIVO bis zur Auflösung bei mittelschwerer Pneumonitis (Grad 2).

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 3,1% auf (61/1994) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer immunvermittelten Pneumonitis betrug 3,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22,3 Monate). Immunvermittelte Pneumonitis führte zum dauerhaften Absetzen von OPDIVO bei 1,1% und Zurückhalten von OPDIVO bei 1,3% der Patienten. Ungefähr 89% von Patienten mit Pneumonitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison) Äquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 26 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 6 Monate). Komplett Bei 67% der Patienten trat eine Auflösung der Symptome nach Kortikosteroidverjüngung auf. Ungefähr 8% der Patienten hatten nach erneuter Einleitung von OPDIVO ein erneutes Auftreten einer Pneumonitis

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat bei 6% eine immunvermittelte Pneumonitis auf (25/407) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer immunvermittelten Pneumonitis betrug 1,6 Monate (Bereich: 24 Tage bis 10,1 Monate). Immunvermittelte Pneumonitis führte zu einem dauerhaften Absetzen oder Zurückhalten von OPDIVO mit Ipilimumab bei 2,2% bzw. 3,7% der Patienten. Ungefähr 84% der Patienten mit Pneumonitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens) 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 30 Tagen (Bereich: 5 Tage bis 11,8 Monate). Bei 68% der Patienten trat eine vollständige Auflösung auf. Ungefähr 13% der Patienten hatten Wiederauftreten einer Pneumonitis nach erneuter Einleitung von OPDIVO mit Ipilimumab.

Immunvermittelte Kolitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Kolitis verursachen, definiert als die Verwendung von Kortikosteroiden ohne klare alternative Ätiologie.

Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis verabreichen 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalente, gefolgt von Kortikosteroidverjüngung bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher Behandlung (Grad 4) Kolitis. Kortikosteroide in einer Dosis von 0,5 bis 1 mg / kg / Tag Prednison verabreichen Äquivalente, gefolgt von einer Kortikosteroidverjüngung bei mäßiger (Grad 2) Kolitis von mehr als 5 Tagen Dauer; Wenn sich trotz Einleitung von Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung ergibt, erhöhen Sie die Dosis bis 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalente.

Halten Sie OPDIVO bei mittelschwerer oder schwerer Kolitis (Klasse 2 oder 3) zurück. Dauerhaft abbrechen OPDIVO für lebensbedrohliche (Grad 4) oder für wiederkehrende Kolitis bei erneuter Einleitung von OPDIVO .

Halten Sie bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab OPDIVO und Ipilimumab zurück mäßige Kolitis (Grad 2). OPDIVO und Ipilimumab dauerhaft wegen schwerer oder lebensbedrohlicher Behandlung abbrechen (Grad 3 oder 4) Kolitis oder bei rezidivierender Kolitis.

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine immunvermittelte Kolitis bei 2,9% auf (58/1994) der Patienten; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 5,3 Monate (Bereich: 2 Tage bis 20,9 Monate). Immunvermittelte Kolitis führte zu einem dauerhaften Absetzen von OPDIVO in 0,7% und zum Zurückhalten von OPDIVO bei 1% der Patienten. Ungefähr 91% der Patienten mit Kolitis erhielten eine hohe Dosis Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 23 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 9,3 Monate). Vier Patienten mussten Infliximab zu einer hohen Dosis hinzufügen Kortikosteroide. Bei 74% der Patienten trat eine vollständige Auflösung auf. Ungefähr 16% der Patienten hatte ein erneutes Auftreten von Kolitis nach erneuter Einleitung von OPDIVO .

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat bei 26% eine immunvermittelte Kolitis auf (107/407) von Patienten, einschließlich drei tödlicher Fälle. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Immunsystems Kolitis betrug 1,6 Monate (Bereich: 3 Tage bis 15,2 Monate). Immunvermittelte Kolitis führte zu einer dauerhaften Absetzen oder Zurückhalten von OPDIVO mit Ipilimumab bei 16% und 7% der Patienten, beziehungsweise. Ungefähr 96% der Patienten mit Kolitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (at mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 1,1 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 12 Monate). Ungefähr 23% der Patienten benötigten die Zugabe von Infliximab zu einer hohen Dosis Kortikosteroide. Bei 75% der Patienten trat eine vollständige Auflösung auf. Ungefähr 28% der Patienten hatte ein erneutes Auftreten von Kolitis nach erneuter Einleitung von OPDIVO mit Ipilimumab.

Immunvermittelte Hepatitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Hepatitis verursachen, definiert als die Verwendung von Kortikosteroiden und nein klare alternative Ätiologie. Überwachen Sie Patienten vor und während des Zeitraums auf abnormale Lebertests Behandlung. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalenten verabreichen gefolgt von einer Kortikosteroidverjüngung bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Transaminase Erhöhungen mit oder ohne gleichzeitige Erhöhung des gesamten Bilirubins. Kortikosteroide verabreichen bei eine Dosis von 0,5 bis 1 mg / kg / Tag Prednisonäquivalenten für mäßige (Grad 2) Transaminase Erhebungen.

Bei Patienten ohne hepatozelluläres Karzinom (HCC): OPDIVO für mäßige (Grad 2) zurückhalten immunvermittelte Hepatitis und dauerhaftes Absetzen von OPDIVO bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) immunvermittelte Hepatitis. Bei Patienten mit HCC OPDIVO je nach Schweregrad dauerhaft absetzen, zurückhalten oder fortsetzen der immunvermittelten Hepatitis und der AST- und ALT-Ausgangswerte, wie in Tabelle 1 beschrieben. Zusätzlich Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis verabreichen 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalente, gefolgt von Kortikosteroidverjüngung, wenn OPDIVO zurückgehalten wird oder wegen immunvermittelter Hepatitis abgesetzt.

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 1,8% auf (35/1994) der Patienten; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 3,3 Monate (Bereich: 6 Tage bis 9 Monate). Immunvermittelte Hepatitis führte zu einem dauerhaften Absetzen von OPDIVO in 0,7% und zum Zurückhalten von OPDIVO bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (at mindestens 40 mg Prednisonäquivalente) für eine mittlere Dauer von 23 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2 Monate). Zwei Patienten benötigten die Zugabe von Mycophenolsäure zu hochdosierten Kortikosteroiden. Komplett Die Auflösung trat bei 74% der Patienten auf. Ungefähr 29% der Patienten hatten ein erneutes Auftreten von Hepatitis nach erneuter Einleitung von OPDIVO .

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat bei 13% eine immunvermittelte Hepatitis auf (51/407) der Patienten; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,1 Monate (Bereich: 15 Tage bis 11 Monate). Immunvermittelte Hepatitis führte zum dauerhaften Absetzen oder Zurückhalten von OPDIVO mit Ipilimumab bei 6% bzw. 5% der Patienten. Ungefähr 92% der Patienten mit Hepatitis erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für einen Median Dauer von 1,1 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 13,2 Monate). In 75% von trat eine vollständige Auflösung auf Patienten. Ungefähr 11% der Patienten hatten nach erneuter Einleitung von OPDIVO ein erneutes Auftreten von Hepatitis mit ipilimumab.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Hypophysitis

OPDIVO kann eine immunvermittelte Hypophysitis verursachen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis. Verabreichen Sie den Hormonersatz wie klinisch angezeigt und die Kortikosteroide in einer Dosis von 1 mg / kg / Tag Prednisonäquivalenten, gefolgt von Kortikosteroidverjüngung bei mäßiger (Grad 2) oder größere Hypophysitis. Halten Sie OPDIVO für mäßig (Klasse 2) oder schwer (Klasse 3) zurück. Dauerhaft OPDIVO wegen lebensbedrohlicher Hypophysitis (Grad 4) absetzen.

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine Hypophysitis in 0,6% (12/1994) von auf Patienten; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 4,9 Monate (Bereich: 1,4 bis 11 Monate). Hypophysitis führte zu dauerhafter Abbruch von OPDIVO bei 0,1% und Zurückhalten von OPDIVO bei 0,2% der Patienten. Ungefähr 67% der Patienten mit Hypophysitis erhielten eine Hormonersatztherapie und 33% erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für einen Median Dauer von 14 Tagen (Bereich: 5 bis 26 Tage).

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat bei 9% (36/407) der Patienten eine Hypophysitis auf Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,7 Monate (Bereich: 27 Tage bis 5,5 Monate). Hypophysitis führte zu dauerhafte Einstellung oder Zurückhaltung von OPDIVO mit Ipilimumab in 1,0% und 3,9% von Patienten. Ungefähr 75% der Patienten mit Hypophysitis erhielten Hormon Ersatztherapie und 56% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison) Äquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 19 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2,0 Monate).

Nebenniereninsuffizienz

OPDIVO kann eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz verursachen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag verabreichen Prednisonäquivalente, gefolgt von einer Kortikosteroidverjüngung bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher Wirkung (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz. Halten Sie OPDIVO für mäßig (Klasse 2) und dauerhaft zurück OPDIVO wegen schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz absetzen.

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz in 1% auf (20/1994) der Patienten und die mittlere Zeit bis zum Einsetzen betrug 4,3 Monate (Bereich: 15 Tage bis 21 Monate). Nebennieren Unzulänglichkeit führte zu einem dauerhaften Absetzen von OPDIVO in 0,1% und zum Zurückhalten von OPDIVO bei 0,5% der Patienten. Ungefähr 85% der Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erhielten Hormon Ersatztherapie und 25% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison) Äquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 11 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 1 Monat).

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat bei 5% (21/407) von eine Nebenniereninsuffizienz auf Patienten und die mittlere Zeit bis zum Einsetzen betrug 3,0 Monate (Bereich: 21 Tage bis 9,4 Monate). Nebennieren Unzulänglichkeit führte zu einem dauerhaften Absetzen oder Zurückhalten von OPDIVO mit Ipilimumab in 0,5% bzw. 1,7% der Patienten. Ungefähr 57% der Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erhielt eine Hormonersatztherapie und 33% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg) Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 9 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2,7 Monate).

Hypothyreose und Hyperthyreose

OPDIVO kann Autoimmun-Schilddrüsenerkrankungen verursachen. Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor und regelmäßig während der OPDIVO-Behandlung. Verabreichen Sie die Hormonersatztherapie für Hypothyreose. Initiieren Sie ein medizinisches Management zur Kontrolle von Hyperthyreose. Es gibt keine empfohlene Dosisanpassungen von OPDIVO bei Hypothyreose oder Hyperthyreose.

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhalten, führt eine Hypothyreose oder eine Schilddrüsenentzündung dazu Eine Hypothyreose trat bei 9% (171/1994) der Patienten auf; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,9 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate). Ungefähr 79% der Patienten mit Hypothyreose erhielten Levothyroxin und 4% benötigten auch Kortikosteroide. Bei 35% der Patienten trat eine Auflösung auf.

Hyperthyreose trat bei 2,7% (54/1994) der Patienten auf, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten; das Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 14,2 Monate). Ungefähr 26% von Patienten mit Hyperthyreose erhielten Methimazol, 9% Carbimazol und 4% Propylthiouracil und 9% erhielten Kortikosteroide. Bei 76% der Patienten trat eine Auflösung auf.

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab, Hypothyreose oder Schilddrüsenentzündung erhalten, führt dies zu Eine Hypothyreose trat bei 22% (89/407) der Patienten auf; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 10,1 Monate). Ungefähr 73% der Patienten mit Hypothyreose oder Schilddrüsenentzündung erhielt Levothyroxin. Bei 45% der Patienten trat eine Auflösung auf.

Hyperthyreose trat bei 8% (34/407) der Patienten auf, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten: die Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 23 Tage (Bereich: 3 Tage bis 3,7 Monate). Ungefähr 29% der Patienten mit Hyperthyreose erhielt Methimazol und 24% Carbimazol. Auflösung aufgetreten bei 94% der Patienten.

Typ 1 Diabetes Mellitus

OPDIVO kann Typ-1-Diabetes mellitus verursachen. Monitor für Hyperglykämie. Halten Sie OPDIVO zurück Fälle von schwerer Hyperglykämie (Grad 3), bis eine Stoffwechselkontrolle erreicht ist. Dauerhaft OPDIVO wegen lebensbedrohlicher Hyperglykämie (Grad 4) absetzen.

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat Diabetes bei 0,9% (17/1994) der Patienten auf einschließlich zwei Fälle von diabetischer Ketoazidose. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 4,4 Monate (Bereich: 15 Tage bis 22 Monate).

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat Diabetes bei 1,5% (6/407) der Patienten auf. das Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,5 Monate (Bereich: 1,3 bis 4,4 Monate). OPDIVO mit Ipilimumab war bei einem Patienten zurückgehalten und bei einem zweiten Patienten, der an Diabetes erkrankt war, dauerhaft abgesetzt.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

OPDIVO kann immunvermittelte Nephritis verursachen, definiert als Nierenfunktionsstörung oder ≥ Grad 2 erhöhtes Kreatinin, Bedarf an Kortikosteroiden und keine klare alternative Ätiologie. Überwachen Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin vor und regelmäßig während der Behandlung. Verwalten Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalenten, gefolgt von Kortikosteroid Die Verjüngung für lebensbedrohliches (Grad 4) erhöhtes Serumkreatinin. Kortikosteroide an einem verabreichen Dosis von 0,5 bis 1 mg / kg / Tag Prednisonäquivalente für mäßige (Grad 2) oder schwere (Grad 3) Erhöhtes Serumkreatinin, wenn eine Verschlechterung oder keine Verbesserung auftritt, erhöhen Sie die Dosis von Kortikosteroide bis 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednisonäquivalente.

Halten Sie OPDIVO für mäßiges (Grad 2) oder schweres (Grad 3) erhöhtes Serumkreatinin zurück. OPDIVO dauerhaft wegen lebensbedrohlicher (Grad 4) erhöhter Serumkreatinin-Krankheit absetzen.

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhalten, immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung trat bei 1,2% (23/1994) der Patienten auf; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 4,6 Monate (Bereich: 23 Tage) bis 12,3 Monate). Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung führten zu einer dauerhaften Absetzen von OPDIVO bei 0,3% und Zurückhalten von OPDIVO bei 0,8% der Patienten. Alle Patienten erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für einen Median Dauer von 21 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 15,4 Monate). In 48% von trat eine vollständige Auflösung auf Patienten. Nach erneuter Einleitung von hatten keine Patienten ein erneutes Auftreten von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen OPDIVO .

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab, immunvermittelter Nephritis und Nierenfunktionsstörung erhalten trat bei 2,2% (9/407) der Patienten auf; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,7 Monate (Bereich: 9 Tage bis 7,9 Monate). Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung führten zu einem dauerhaften Absetzen oder Zurückhalten von OPDIVO mit Ipilimumab bei 0,7% bzw. 0,5% der Patienten. Ungefähr 67% der Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison) Äquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 13,5 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 1,1 Monate). Komplett Die Auflösung trat bei allen Patienten auf. Zwei Patienten nahmen OPDIVO mit Ipilimumab ohne wieder auf Wiederauftreten von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung.

Immunvermittelte Hautunreaktionen

OPDIVO kann immunvermittelten Hautausschlag verursachen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), einige Fälle mit tödlichem Ausgang. Für Symptome oder Anzeichen von SJS oder TEN, halten Sie OPDIVO zurück und überweisen Sie den Patienten zur speziellen Behandlung zur Beurteilung und Behandlung. Wenn SJS oder TEN wird bestätigt, OPDIVO dauerhaft einstellen .

Verabreichen Sie bei immunvermitteltem Hautausschlag Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednison Äquivalente, gefolgt von einer Kortikosteroidverjüngung bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Ausschlag. Halten Sie OPDIVO bei schwerem Hautausschlag (Grad 3) zurück und stellen Sie OPDIVO dauerhaft für lebensbedrohliche Zwecke ein (Klasse 4) Hautausschlag.

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat bei 9% (171/1994) ein immunvermittelter Hautausschlag auf von Patienten; Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen betrug 2,8 Monate (Bereich: <1 Tag bis 25,8 Monate). Immunemediated Hautausschlag führte zu einer dauerhaften Einstellung von OPDIVO in 0,3% und zum Zurückhalten von OPDIVO bei 0,8% der Patienten. Ungefähr 16% der Patienten mit Hautausschlag erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 Tage bis 8,9 Monate) und 85% erhielten topische Kortikosteroide. In 48% von trat eine vollständige Auflösung auf Patienten. Das Wiederauftreten des Hautausschlags trat bei 1,4% der Patienten auf, die OPDIVO nach der Auflösung wieder aufnahmen von Ausschlag.

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO mit Ipilimumab erhielten, trat ein immunvermittelter Hautausschlag bei 22,6% auf (92/407) der Patienten; Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 18 Tage (Bereich: 1 Tag bis 9,7 Monate). Immunemediated Hautausschlag führte zu einer dauerhaften Einstellung oder Zurückhaltung von OPDIVO mit Ipilimumab in 0,5% bzw. 3,9% der Patienten. Ungefähr 17% der Patienten mit Hautausschlag erhielten eine hohe Dosis Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 14 Tage (Bereich: 2 Tage bis 4,7 Monate). Bei 47% der Patienten trat eine vollständige Auflösung auf. Ungefähr 6% der Patienten, die OPDIVO und Ipilimumab nach der Auflösung wieder einnahmen, hatten Wiederauftreten von Hautausschlag.

Immunvermittelte Enzephalitis

OPDIVO kann ohne klare alternative Ätiologie eine immunvermittelte Enzephalitis verursachen. Bewertung von Patienten mit neurologischen Symptomen können unter anderem die Konsultation mit a umfassen Neurologe, Gehirn-MRT und Lendenpunktion.

Halten Sie OPDIVO bei Patienten mit neu auftretenden mittelschweren bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen zurück und bewerten, um infektiöse oder andere Ursachen für eine mittelschwere bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschließen. Wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind, verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg / kg / Tag Prednison Äquivalente für Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis, gefolgt von Kortikosteroidverjüngung. OPDIVO bei immunvermittelter Enzephalitis dauerhaft absetzen.

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als Einzelwirkstoff erhielten, trat eine Enzephalitis in 0,2% auf (3/1994). Tödlich limbische Enzephalitis trat bei einem Patienten nach 7,2 Monaten Exposition trotz Absetzen von auf OPDIVO und Verabreichung von Kortikosteroiden. Bei den beiden anderen Patienten trat eine Enzephalitis auf postallogene HSCT .

OPDIVO Mit Ipilimumab

Eine Enzephalitis trat bei einem Patienten auf, der nach 1,7 Monaten OPDIVO mit Ipilimumab (0,2%) erhielt der Exposition.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

OPDIVO kann andere klinisch signifikante und möglicherweise tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen Reaktionen. Immunvermittelte Nebenwirkungen können nach Absetzen von OPDIVO auftreten Therapie. Schließen Sie bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen andere Ursachen aus. Basierend auf die Schwere der Nebenwirkung, OPDIVO dauerhaft absetzen oder zurückhalten, verabreichen hochdosierte Kortikosteroide und gegebenenfalls Hormonersatztherapie einleiten. Auf Verbesserung des Grades 1 oder weniger, Auslösung der Kortikosteroidverjüngung und weitere Verjüngung über mindestens 1 Monat. Erwägen Sie einen Neustart von OPDIVO nach Abschluss der Kortikosteroidverjüngung, basierend auf dem Schweregrad der Veranstaltung.

In klinischen Studien mit OPDIVO als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit verabreicht Ipilimumab, die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen, einige mit tödlicher Ausgang, der bei weniger als 1,0% der Patienten auftrat, die OPDIVO erhielten: Myokarditis, Rhabdomyolyse, Myositis, Uveitis, Iritis, Pankreatitis, Gesichts- und Abducens-Nervenparese Demyelinisierung, Polymyalgie rheumatica, Autoimmunneuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Hypopititarismus, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, Gastritis, Zwölffingerdarmentzündung, Sarkoidose, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), motorische Dysfunktion, Vaskulitis, und myasthenisches Syndrom.

Infusionsreaktionen

OPDIVO kann schwere Infusionsreaktionen verursachen, über die in weniger als 1,0% von berichtet wurde Patienten in klinischen Studien. Unterbrechen Sie OPDIVO bei Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Infusion Reaktionen. Unterbrechen oder verlangsamen Sie die Infusionsrate bei Patienten mit leichten oder mäßigen Infusionsreaktionen .

OPDIVO als Einzelagent

Bei Patienten, die OPDIVO als 60-minütige intravenöse Infusion erhielten, infusionsbedingte Reaktionen trat bei 6,4% (127/1994) der Patienten auf.

In einer Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik und Sicherheit einer schnelleren Infusion, in der Patienten erhielt OPDIVO als 60-minütige intravenöse Infusion oder als 30-minütige intravenöse Infusion infusionsbedingte Reaktionen traten bei 2,2% (8/368) bzw. 2,7% (10/369) Patienten auf. Zusätzlich traten bei 0,5% (2/368) bzw. 1,4% (5/369) der Patienten nachteilige Auswirkungen auf Reaktionen innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion, die zu Dosisverzögerung, dauerhaftem Absetzen oder führten Zurückhalten von OPDIVO .

OPDIVO Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die OPDIVO als 60-minütige intravenöse Infusion vor der Infusion von erhielten Ipilimumab, infusionsbedingte Reaktionen traten bei 2,5% (10/407) der Patienten auf.

Komplikationen allogener HSCT nach OPDIVO

Komplikationen, einschließlich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten auf, die danach allogene HSCT erhielten OPDIVO. Die Ergebnisse wurden bei 17 Patienten aus dem CHECKMATE-205 und bewertet CHECKMATE-039-Studien, die nach Absetzen von OPDIVO allogenem HSCT unterzogen wurden (15 mit Konditionierung mit reduzierter Intensität, zwei mit myeloablativer Konditionierung). Das Durchschnittsalter bei HSCT war 33 (Bereich: 18 bis 56), und ein Median von 9 Dosen OPDIVO wurde verabreicht (Bereich: 4 bis 16). Sechs von 17 Patienten (35%) starben nach OPDIVO an den Folgen allogener HSCT. Fünf Todesfälle traten bei schwerer oder refraktärer GVHD auf. Grad 3 oder höher akute GVHD war berichtet bei 5/17 Patienten (29%). Hyperakute GVHD, definiert als GVHD, die innerhalb von 14 Tagen auftritt nach Stammzellinfusion wurde bei 2 Patienten (20%) berichtet. Ein Steroid-erforderliches fieberhaftes Syndrom ohne identifizierte infektiöse Ursache wurde bei sechs Patienten (35%) innerhalb der ersten 6 Wochen berichtet Nach der Transplantation sprechen fünf Patienten auf Steroide an. Zwei Fälle von Enzephalitis waren berichtet: ein Fall von lymphozytischer Enzephalitis Grad 3 ohne identifizierte infektiöse Ursache Dies trat bei Steroiden auf und löste sich auf, und ein Fall von vermuteter viraler Enzephalitis 3. Grades was mit antiviraler Behandlung behoben wurde. Eine hepatische venöse Verschlusskrankheit (VOD) trat in auf Ein Patient, der eine konditionierte allogene HSCT mit reduzierter Intensität erhielt und an GVHD starb und Multiorganversagen.

Andere Fälle von Leber-VOD nach konditionierter allogener HSCT mit reduzierter Intensität waren ebenfalls berichtet bei Patienten mit Lymphom, die zuvor einen PD-1-Rezeptor-blockierenden Antikörper erhalten hatten Transplantation. Fälle von tödlich hyperakuter GVHD wurden ebenfalls gemeldet.

Diese Komplikationen können trotz dazwischenliegender Therapie zwischen PD-1-Blockade und Allogenität auftreten HSCT .

Folgen Sie den Patienten genau, um frühzeitig Anzeichen von transplantationsbedingten Komplikationen wie Hyperakut zu erhalten GVHD, schweres (Grad 3 bis 4) akutes GVHD, steroidbedürftiges fieberhaftes Syndrom, Leber-VOD und andere immunvermittelte Nebenwirkungen und sofort eingreifen.

Embryo-Fetal-Toxizität

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann OPDIVO fetale Schäden verursachen bei Verabreichung an eine schwangere Frau. In Tierreproduktionsstudien wurde die Verabreichung von Nivolumab an Cynomolgus-Affen vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung führte dazu erhöhte Abtreibung und vorzeitiger Kindstod. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für a Fötus. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden mit einem OPDIVO-haltigen Regime und für mindestens 5 Monate nach der letzten OPDIVO-Dosis .

Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).

Informieren Sie die Patienten über das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen, die Kortikosteroid erfordern können Behandlung und Zurückhalten oder Absetzen von OPDIVO, einschließlich:

• Pneumonitis: Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden neuer oder sich verschlimmernder Husten, Brustschmerzen oder Atemnot.
• Kolitis: Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, um Durchfall zu bekommen oder starke Bauchschmerzen.
• Hepatitis: Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden starke Übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen auf der rechten Seite des Bauches, Lethargie oder leichte Blutergüsse oder Blutungen.
• Endokrinopathien: Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden Anzeichen oder Symptome von Hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose und Diabetes mellitus.
• Nephritis und Nierenfunktionsstörung: Weisen Sie Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden sofort auf Anzeichen oder Symptome einer Nephritis, einschließlich verminderter Urinausstoß, Blut im Urin Schwellung der Knöchel, Appetitlosigkeit und andere Symptome einer Nierenfunktionsstörung .
• Hautunrichtige Reaktionen: Weisen Sie Patienten darauf hin, sich sofort an ihren Arzt zu wenden für Ausschlag.
• Enzephalitis: Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden neurologische Anzeichen oder Symptome einer Enzephalitis.
• Infusionsreaktionen: Informieren Sie die Patienten über das potenzielle Risiko einer Infusionsreaktion.
• Komplikationen allogener HSCT nach OPDIVO: Informieren Sie Patienten über das potenzielle Risiko von Komplikationen nach der Transplantation.
• Frauen mit Fortpflanzungspotential: Weibchen über das Fortpflanzungspotential der potenzielles Risiko für einen Fötus und die Information seines Gesundheitsdienstleisters über einen bekannten oder vermuteten Schwangerschaft. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren, um während der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden mit OPDIVO und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von OPDIVO .
• Stillzeit: Weisen Sie Frauen darauf hin, während der Einnahme von OPDIVO nicht zu stillen

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das Potenzial von Nivolumab für Karzinogenität oder zu bewerten Genotoxizität. Fruchtbarkeitsstudien wurden mit Nivolumab nicht durchgeführt. In 1 Monat und 3 Monaten Toxikologische Studien mit wiederholter Gabe bei Affen, es gab keine nennenswerten Wirkungen bei Männern und Frauen Fortpflanzungsorgane; Die meisten Tiere in diesen Studien waren jedoch nicht geschlechtsreif.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann OPDIVO fetale Schäden verursachen bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Im Tier Reproduktionsstudien, Verabreichung von Nivolumab an Cynomolgus-Affen von Anfang an Die Organogenese durch Entbindung führte zu einer erhöhten Abtreibung und einem vorzeitigen Kindstod. Es ist bekannt, dass menschliches IgG4 die Plazentaschranke überschreitet, und Nivolumab ist ein Immunglobulin G4 (IgG4); Daher kann Nivolumab von der Mutter auf die übertragen werden sich entwickelnder Fötus. Die Auswirkungen von OPDIVO dürften im zweiten und dritten Fall größer sein Trimester der Schwangerschaft. Es liegen keine menschlichen Daten vor, die das drogenassoziierte Risiko belegen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung besteht unbekannt; Das Hintergrundrisiko in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwere Geburtsfehler besteht jedoch darin 2% bis 4% und die Fehlgeburt beträgt 15% bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Eine zentrale Funktion des PD-1 / PD-L1-Weges besteht darin, die Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der Mutter zu erhalten Immuntoleranz gegenüber dem Fötus. Die Blockade der PD-L1-Signalisierung wurde in murinen Modellen von gezeigt Schwangerschaft, um die Toleranz gegenüber dem Fötus zu stören und den Verlust des Fötus zu erhöhen. Die Wirkung von Nivolumab auf Die pränatale und postnatale Entwicklung wurde bei Affen bewertet, die zweimal Nivolumab erhielten wöchentlich vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung bei Expositionsniveaus zwischen 9 und 42-mal höher als bei der klinischen Dosis von 3 mg / kg Nivolumab (basierend auf AUC). Die Verabreichung von Nivolumab führte zu einem nicht dosisabhängigen Anstieg der spontanen Abtreibung und erhöhter Neugeborenen-Tod. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann eine fetale Exposition gegenüber Nivolumab auftreten Erhöhen Sie das Risiko, immunvermittelte Störungen zu entwickeln oder das normale Immunsystem zu verändern Ansprechen und immunvermittelte Störungen wurden bei PD-1-Knockout-Mäusen berichtet. Beim Überleben Säuglinge (18 von 32 im Vergleich zu 11 von 16 fahrzeugexponierten Säuglingen) von behandelten Cynomolgus-Affen Bei Nivolumab gab es keine offensichtlichen Missbildungen und keine Auswirkungen auf das Neuroverhalten immunologische oder klinische pathologische Parameter während der 6-monatigen postnatalen Periode.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob OPDIVO in der Muttermilch enthalten ist. Weil viele Drogen, einschließlich Antikörper werden in die Muttermilch ausgeschieden und können schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen Weisen Sie Frauen bei stillenden Säuglingen von OPDIVO auf, das Stillen während der Behandlung abzubrechen mit OPDIVO .

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann OPDIVO bei Verabreichung an eine Schwangere fetale Schäden verursachen Frau. Weibchen über das Fortpflanzungspotential informieren wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung mit OPDIVO und für mindestens 5 Monate nach dem letzten Dosis von OPDIVO .

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren festgestellt und älter mit Mikrosatelliteninstabilität hoch (MSI-H) oder Nichtübereinstimmung Reparaturmangel (dMMR) metastasierter Darmkrebs (mCRC), der nach der Behandlung mit a fortgeschritten ist Fluorpyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan. Die Verwendung von OPDIVO für diese Indikation wird unterstützt von Hinweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien zu OPDIVO bei Erwachsenen mit MSI-H oder dMMR mCRC mit zusätzlichen populationspharmakokinetischen Daten, die dieses Alter und Körpergewicht belegen hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die stationäre Exposition von Nivolumab, dieser Arzneimittelexposition ist im Allgemeinen ähnlich zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren für monoklonale Patienten Antikörper, und dass der Verlauf von MSI-H oder dMMR mCRC bei Erwachsenen und ausreichend ähnlich ist pädiatrische Patienten, um die Extrapolation von Daten bei Erwachsenen auf pädiatrische Patienten zu ermöglichen. Das empfohlene Die Dosis bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren ist für diese Indikation dieselbe wie bei Erwachsenen . Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei pädiatrischen Patienten nicht weniger nachgewiesen (1) als 12 Jahre mit MSI-H oder dMMR mCRC oder (2) bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren für die anderen zugelassenen Angaben.

Geriatrische Anwendung

Von den 1359 Patienten, die in CHECKMATE-017 zu OPDIVO mit einem Agenten randomisiert wurden, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 und CHECKMATE-067, 39% waren 65 Jahre oder älter und 9% waren 75 Jahre oder älter. Keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede oder Die Wirksamkeit wurde zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten berichtet.

Bei CHECKMATE-275 (Urothelial Cancer) waren 55% der Patienten 65 Jahre oder älter und 14% 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Menschen gemeldet Patienten und jüngere Patienten.

Bei CHECKMATE-238 (Adjuvansbehandlung des Melanoms) waren 26% der Patienten 65 Jahre oder älter und 3% waren 75 Jahre oder älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit gemeldet zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 und CHECKMATE-142, a

SEITENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Immunvermittelte Pneumonitis
• Immunvermittelte Kolitis
• Immunvermittelte Hepatitis
• Immunvermittelte Endokrinopathien
• Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• Immunvermittelte Hautunreaktionen
• Immunvermittelte Enzephalitis
• Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• Infusionsreaktionen
• Komplikationen der allogenen HSCT nach OPDIVO

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind die Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien von verglichen werden ein anderes Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten im Abschnitt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln die Exposition gegenüber OPDIVO als Einzelwirkstoff wider für klinisch signifikante Nebenwirkungen im Jahr 1994 Patienten, die am CHECKMATE-037 eingeschlossen waren, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039-Versuche oder ein einarmiger Versuch in NSCLC (n = 117), das OPDIVO als Einzelwirkstoff verwaltet. Im Zusätzlich waren klinisch signifikante Nebenwirkungen von OPDIVO, die mit Ipilimumab verabreicht wurden bewertet bei 407 Patienten mit Melanom, die an CHECKMATE-067 (n = 313) oder einer Phase 2 teilnahmen randomisierte Studie (n = 94) zur Verabreichung von OPDIVO mit Ipilimumab, ergänzt durch immunemiert Berichte über Nebenwirkungen in laufenden klinischen Studien.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber OPDIVO als Einzelwirkstoff in CHECKMATE-037 wider CHECKMATE-066 und CHECKMATE-067 sowie OPDIVO mit ipilimumab in CHECKMATE-067, randomisierte, aktiv kontrollierte Studien, die bei Patienten mit durchgeführt wurden nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom. Im Folgenden werden auch OPDIVO-Daten für Einzelagenten beschrieben CHECKMATE-238, eine randomisierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständiger Behandlung reseziertes Melanom im Stadium IIIB / C und IV, CHECKMATE-017 und CHECKMATE-057, die sind randomisierte Studien bei Patienten mit metastasiertem NSCLC, CHECKMATE-025, die randomisiert ist Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC, CHECKMATE-205 und CHECKMATE-039, die sind offene Mehrfachkohortenstudien bei Patienten mit cHL, CHECKMATE-141, eine randomisierte Studie in Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN, CHECKMATE-275, einer einarmigen Studie in Patienten mit Urothelialkarzinom und CHECKMATE-040, einer offenen Multiplikator Studie bei Patienten mit HCC .

Unrezerstörbares oder metastasiertes Melanom

Zuvor behandeltes metastasiertes Melanom

Die Sicherheit von OPDIVO als Einzelwirkstoff wurde in CHECKMATE-037, einem randomisierten, bewertet offene Studie, in der 370 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom 3 mg / kg erhielten von OPDIVO durch intravenöse Infusion alle 2 Wochen (n = 268) oder Wahl des Prüfers Chemotherapie (n = 102), entweder Dacarbazin 1000 mg / m² alle 3 Wochen oder die Kombination von Carboplatin AUC 6 alle 3 Wochen plus Paclitaxel 175 mg / m² alle 3 Wochen. Die mittlere Expositionsdauer betrug 5,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 13,8+ Monate) in OPDIVO-behandelte Patienten und war 2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 9,6+ Monate) in der Chemotherapie behandelt Patienten. In dieser laufenden Studie erhielten 24% der Patienten länger als 6 Monate OPDIVO und 3% der Patienten erhielten OPDIVO für mehr als 1 Jahr.

In CHECKMATE-037 hatten die Patienten das Fortschreiten der Erkrankung nach der Behandlung mit dokumentiert Ipilimumab und, wenn die BRAF V600-Mutation positiv ist, ein BRAF-Inhibitor. Die Studie schloss Patienten aus bei Autoimmunerkrankungen frühere ipilimumab-bedingte Nebenwirkungen 4. Grades (außer Endokrinopathien) oder Ipilimumab-bedingte Nebenwirkungen 3. Grades, die nicht abgeklungen waren oder waren Patienten mit einer erforderlichen Erkrankung innerhalb von 12 Wochen nach dem auslösenden Ereignis unzureichend kontrolliert chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressive Medikamente, ein positiver Test für Hepatitis B oder C und eine Vorgeschichte von HIV

Die Merkmale der Versuchspopulation in der OPDIVO-Gruppe und der Chemotherapiegruppe waren ähnlich: 66% männlich, Durchschnittsalter 59,5 Jahre, 98% weiß, Grundlinie Eastern Cooperative Oncology Gruppenleistungsstatus (ECOG) 0 (59%) oder 1 (41%), 74% bei Morbus M1c-Stadium, 73% bei kutanes Melanom, 11% mit Schleimhautmelanom, 73% erhielten zwei oder mehr vorherige Therapien für fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen und 18% hatten eine Hirnmetastasierung. Es gab mehr Patienten in der OPDIVO-Gruppe mit erhöhter LDH zu Studienbeginn (51% vs. 38%).

OPDIVO wurde bei 9% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt. 26 Prozent der Patienten Der Erhalt von OPDIVO hatte eine Arzneimittelverzögerung wegen einer Nebenwirkung. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten auf bei 41% der Patienten, die OPDIVO erhielten. Nebenwirkungen 3. und 4. Grades traten bei 42% der Patienten auf OPDIVO erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 berichteten in 2% bis weniger als 5% der Patienten, die OPDIVO erhielten, waren Bauchschmerzen, Hyponatriämie und erhöhtes Aspartat Aminotransferase und erhöhte Lipase.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten aufgetreten sind in CHECKMATE-037. Die häufigste Nebenwirkung (berichtet bei mindestens 20% der Patienten) war Hautausschlag.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der behandelten OPDIVO auftreten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Chemotherapie-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥ 2% [Klasse 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten in CHECKMATE-037 waren:

Herzerkrankungen: ventrikuläre Arrhythmie

Augenerkrankungen: Iridocyclitis

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf der Verwaltungsstelle: infusionsbedingte Reaktionen

Untersuchungen: erhöhte Amylase, erhöhte Lipase

Störungen des Nervensystems: Schwindel, periphere und sensorische Neuropathie

Haut- und subkutane Gewebestörungen: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Vitiligo, Psoriasis

Tabelle 3: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Chemotherapie-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-037)

Zuvor unbehandeltes metastasiertes Melanom

CHECKMATE-066

Die Sicherheit von OPDIVO wurde auch in CHECKMATE-066, einem randomisierten Doppelblind, bewertet aktiv kontrollierte Studie, in der 411 zuvor unbehandelte Patienten mit BRAF V600-Wildtyp Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhielt 3 mg / kg OPDIVO durch intravenöse Infusion 2 Wochen (n = 206) oder Dacarbazin 1000 mg / m² alle 3 Wochen (n = 205). Die mittlere Expositionsdauer betrug bei OPDIVO-behandelt 6,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate) Patienten. In dieser Studie erhielten 47% der Patienten OPDIVO für mehr als 6 Monate und 12% von Patienten erhielten OPDIVO für mehr als 1 Jahr.

Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen und Patienten mit chronischen systemischen Erkrankungen aus Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamente.

Die Merkmale der Versuchspopulation in der OPDIVO-Gruppe und der Dacarbazin-Gruppe: 59% Männer, Durchschnittsalter 65 Jahre, 99,5% weiß, 61% mit Morbus M1c-Stadium, 74% mit kutanem Melanom, 11% mit Schleimhautmelanom, 4% mit Hirnmetastasierung und 37% mit erhöhter LDH zu Studienbeginn. Es gab mehr Patienten in der OPDIVO-Gruppe mit dem ECOG-Leistungsstatus 0 (71% vs. 59%).

Nebenwirkungen führten bei 7% der Patienten und der Dosis zu einem dauerhaften Absetzen von OPDIVO Unterbrechung bei 26% der Patienten; Keine einzige Art von Nebenwirkung machte die Mehrheit aus OPDIVO-Abbrüche. Bei 36% der Patienten, die erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf OPDIVO. Nebenwirkungen 3. und 4. Grades traten bei 41% der Patienten auf, die OPDIVO erhielten. Das Die häufigsten Nebenwirkungen 3. und 4. Grades wurden bei mindestens 2% der Patienten berichtet, die sie erhielten OPDIVO waren ein Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (3,9%) und Durchfall (3,4%).

Tabelle 4 fasst ausgewählte Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Nebenwirkungen aufgetreten sind Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der Patienten und bei einem höheren Inzidenz als im Dacarbazinarm) waren Müdigkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag und Juckreiz.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% des behandelten OPDIVO auftreten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Dacarbazin-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥ 2% [Klasse 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten in CHECKMATE-066 waren:

Störungen des Nervensystems: periphere Neuropathie

Tabelle 5: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Dacarbazin-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Die Sicherheit von OPDIVO, das mit Ipilimumab oder als Einzelwirkstoff verabreicht wurde, wurde in bewertet CHECKMATE-067, eine randomisierte (1: 1: 1), eine doppelblinde Studie in die 937 Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erhielten:

• OPDIVO 1 mg / kg mit Ipilimumab 3 mg / kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von OPDIVO 3 mg / kg als Einzelwirkstoff alle 2 Wochen (OPDIVO plus Ipilimumab Arm; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg alle 2 Wochen (OPDIVO-Arm; n = 313) oder
• Ipilimumab 3 mg / kg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen (ipilimumab-Arm; n = 311).

Die mittlere Expositionsdauer gegenüber OPDIVO betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 18,8 Monate) für der OPDIVO plus Ipilimumab-Arm und 6,6 Monate (Bereich: 1 Tag bis 17,3 Monate) für den OPDIVO Arm. Im OPDIVO plus Ipilimumab-Arm waren 39% ≥ 6 Monate lang OPDIVO ausgesetzt und 24% exponiert für> 1 Jahr. Im OPDIVO-Arm wurden 53% für ≥ 6 Monate und 32% für> 1 exponiert Jahr.

CHECKMATE-067 schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen aus, eine Krankheit, die eine Krankheit erfordert systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie, ein positives Testergebnis für Hepatitis B oder C oder eine Vorgeschichte von HIV .

Die Merkmale der Versuchspopulation waren: 65% Männer, Durchschnittsalter 61 Jahre, 97% Weiße, Grundlinie ECOG-Leistungsstatus 0 (73%) oder 1 (27%), 93% bei AJCC-Krankheit im Stadium IV, 58% bei M1c Stadium Krankheit; 36% mit erhöhter LDH zu Studienbeginn, 4% mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen und 22% hatte eine adjuvante Therapie erhalten.

In CHECKMATE-067 führen schwerwiegende Nebenwirkungen (73% und 37%) zu Nebenwirkungen dauerhafter Abbruch (43% und 14%) oder zu Dosierungsverzögerungen (55% und 28%) und Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen (72% und 44%) traten im OPDIVO plus ipilimumab häufiger auf Arm relativ zum OPDIVO Arm.

Die häufigsten (≥ 10%) schwerwiegenden Nebenwirkungen im OPDIVO plus Ipilimumab Arm und im Der OPDIVO-Arm bestand aus Durchfall (13% und 2,6%), Kolitis (10% bzw. 1,6%) und Pyrexie (10% und 0,6%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen beider Arzneimittel führen Der OPDIVO plus Ipilimumab-Arm und der OPDIVO im OPDIVO-Arm waren Durchfall (8% und 1,9%), Kolitis (8% und 0,6%), erhöhte ALT (4,8% und 1,3%), erhöhte AST (4,5% und 0,6%) und Pneumonitis (1,9% und 0,3%). Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen im OPDIVO plus Ipilimumab Arm waren Müdigkeit, Hautausschlag, Durchfall, Übelkeit, Pyrexie, Erbrechen und Atemnot. Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen im OPDIVO-Arm waren Müdigkeit, Hautausschlag Durchfall und Übelkeit. Tabelle 6 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die zumindest bei auftreten 10% der Patienten in einem OPDIVO-haltigen Arm in CHECKMATE-067.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten im OPDIVO auftreten plus Ipilimumab Arm oder der OPDIVO Arm und bei einem höheren Inzidenz als im Ipilimumab-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-067)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit beiden behandelten Patienten OPDIVO mit Ipilimumab oder Single-Agent OPDIVO in CHECKMATE-067 waren:

Magen-Darm-Störungen: Stomatitis, Darmperforation

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Vitiligo

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, Sjogren-Syndrom Spondyloarthropathie

Störungen des Nervensystems: Neuritis, Peronealnervenlähmung

Tabelle 7: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 20% der mit OPDIVO behandelten Patienten mit Ipilimumab oder Single-Agent OPDIVO und bei höherer Inzidenz als in der Ipilimumab Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-067)

Adjuvansbehandlung des Melanoms

Die Sicherheit von OPDIVO als Einzelwirkstoff wurde in CHECKMATE-238, einem randomisierten (1: 1), bewertet Doppelblindstudie, in der 905 Patienten mit vollständig reseziertem Stadium IIIB / C oder Stadium IV Das Melanom erhielt alle 2 Wochen 3 mg / kg OPDIVO durch intravenöse Infusion (n = 452) oder 10 mg / kg Ipilimumab (n = 453) durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Dosen dann alle 12 Wochen ab Woche 24 für bis zu einem Jahr. Die mittlere Dauer von Die Exposition betrug bei mit OPDIVO behandelten Patienten 11,5 Monate und bei mit Ipilimumab behandelten Patienten 2,7 Monate Patienten. In dieser laufenden Studie erhielten 74% der Patienten länger als 6 Monate OPDIVO.

Die Studientherapie wurde bei 9% der mit OPDIVO behandelten Patienten und 42% wegen Nebenwirkungen abgebrochen von mit Ipilimumab behandelten Patienten. 28 Prozent der mit OPDIVO behandelten Patienten hatten mindestens einen weggelassene Dosis für eine Nebenwirkung. Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades traten bei 25% der mit OPDIVO behandelten Nebenwirkungen auf Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 wurden bei mindestens 2% der Befragten gemeldet Mit OPDIVO behandelte Patienten waren Durchfall und erhöhte Lipase und Amylase. Ernsthaft negativ Reaktionen traten bei 18% der mit OPDIVO behandelten Patienten auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der mit OPDIVO behandelten Patienten) waren Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, obere Atemwege Infektion und Bauchschmerzen. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hautausschlag (16%), Durchfall / Politis (6%) und Hepatitis (3%).

Tabelle 8 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten aufgetreten sind in CHECKMATE-238.

Nebenwirkungen treten bei ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten auf (CHECKMATE-238)

Tabelle 9: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten (CHECKMATE-238)

Risikozusammenfassung

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann OPDIVO fetale Schäden verursachen bei Verabreichung an eine schwangere Frau. Im Tier Reproduktionsstudien, Verabreichung von Nivolumab an Cynomolgus-Affen von Anfang an Die Organogenese durch Entbindung führte zu einer erhöhten Abtreibung und einem vorzeitigen Kindstod. Es ist bekannt, dass menschliches IgG4 die Plazentaschranke überschreitet, und Nivolumab ist ein Immunglobulin G4 (IgG4); Daher kann Nivolumab von der Mutter auf die übertragen werden sich entwickelnder Fötus. Die Auswirkungen von OPDIVO dürften im zweiten und dritten Fall größer sein Trimester der Schwangerschaft. Es liegen keine menschlichen Daten vor, die das drogenassoziierte Risiko belegen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung besteht unbekannt; Das Hintergrundrisiko in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung für schwere Geburtsfehler besteht jedoch darin 2% bis 4% und die Fehlgeburt beträgt 15% bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Eine zentrale Funktion des PD-1 / PD-L1-Weges besteht darin, die Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der Mutter zu erhalten Immuntoleranz gegenüber dem Fötus. Die Blockade der PD-L1-Signalisierung wurde in murinen Modellen von gezeigt Schwangerschaft, um die Toleranz gegenüber dem Fötus zu stören und den Verlust des Fötus zu erhöhen. Die Wirkung von Nivolumab auf Die pränatale und postnatale Entwicklung wurde bei Affen bewertet, die zweimal Nivolumab erhielten wöchentlich vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung bei Expositionsniveaus zwischen 9 und 42-mal höher als bei der klinischen Dosis von 3 mg / kg Nivolumab (basierend auf AUC). Die Verabreichung von Nivolumab führte zu einem nicht dosisabhängigen Anstieg der spontanen Abtreibung und erhöhter Neugeborenen-Tod. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann eine fetale Exposition gegenüber Nivolumab auftreten Erhöhen Sie das Risiko, immunvermittelte Störungen zu entwickeln oder das normale Immunsystem zu verändern Ansprechen und immunvermittelte Störungen wurden bei PD-1-Knockout-Mäusen berichtet. Beim Überleben Säuglinge (18 von 32 im Vergleich zu 11 von 16 fahrzeugexponierten Säuglingen) von behandelten Cynomolgus-Affen Bei Nivolumab gab es keine offensichtlichen Missbildungen und keine Auswirkungen auf das Neuroverhalten immunologische oder klinische pathologische Parameter während der 6-monatigen postnatalen Periode.

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Immunvermittelte Pneumonitis
• Immunvermittelte Kolitis
• Immunvermittelte Hepatitis
• Immunvermittelte Endokrinopathien
• Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• Immunvermittelte Hautunreaktionen
• Immunvermittelte Enzephalitis
• Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
• Infusionsreaktionen
• Komplikationen der allogenen HSCT nach OPDIVO

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, sind die Nebenwirkungen beobachtet in den klinischen Studien eines Arzneimittels kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien von verglichen werden ein anderes Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die Daten im Abschnitt Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln die Exposition gegenüber OPDIVO als Einzelwirkstoff wider für klinisch signifikante Nebenwirkungen im Jahr 1994 Patienten, die am CHECKMATE-037 eingeschlossen waren, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039-Versuche oder ein einarmiger Versuch in NSCLC (n = 117), das OPDIVO als Einzelwirkstoff verwaltet. Im Zusätzlich waren klinisch signifikante Nebenwirkungen von OPDIVO, die mit Ipilimumab verabreicht wurden bewertet bei 407 Patienten mit Melanom, die an CHECKMATE-067 (n = 313) oder einer Phase 2 teilnahmen randomisierte Studie (n = 94) zur Verabreichung von OPDIVO mit Ipilimumab, ergänzt durch immunemiert Berichte über Nebenwirkungen in laufenden klinischen Studien.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber OPDIVO als Einzelwirkstoff in CHECKMATE-037 wider CHECKMATE-066 und CHECKMATE-067 sowie OPDIVO mit ipilimumab in CHECKMATE-067, randomisierte, aktiv kontrollierte Studien, die bei Patienten mit durchgeführt wurden nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom. Im Folgenden werden auch OPDIVO-Daten für Einzelagenten beschrieben CHECKMATE-238, eine randomisierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständiger Behandlung reseziertes Melanom im Stadium IIIB / C und IV, CHECKMATE-017 und CHECKMATE-057, die sind randomisierte Studien bei Patienten mit metastasiertem NSCLC, CHECKMATE-025, die randomisiert ist Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC, CHECKMATE-205 und CHECKMATE-039, die sind offene Mehrfachkohortenstudien bei Patienten mit cHL, CHECKMATE-141, eine randomisierte Studie in Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem SCCHN, CHECKMATE-275, einer einarmigen Studie in Patienten mit Urothelialkarzinom und CHECKMATE-040, einer offenen Multiplikator Studie bei Patienten mit HCC .

Unrezerstörbares oder metastasiertes Melanom

Zuvor behandeltes metastasiertes Melanom

Die Sicherheit von OPDIVO als Einzelwirkstoff wurde in CHECKMATE-037, einem randomisierten, bewertet offene Studie, in der 370 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom 3 mg / kg erhielten von OPDIVO durch intravenöse Infusion alle 2 Wochen (n = 268) oder Wahl des Prüfers Chemotherapie (n = 102), entweder Dacarbazin 1000 mg / m² alle 3 Wochen oder die Kombination von Carboplatin AUC 6 alle 3 Wochen plus Paclitaxel 175 mg / m² alle 3 Wochen. Die mittlere Expositionsdauer betrug 5,3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 13,8+ Monate) in OPDIVO-behandelte Patienten und war 2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 9,6+ Monate) in der Chemotherapie behandelt Patienten. In dieser laufenden Studie erhielten 24% der Patienten länger als 6 Monate OPDIVO und 3% der Patienten erhielten OPDIVO für mehr als 1 Jahr.

In CHECKMATE-037 hatten die Patienten das Fortschreiten der Erkrankung nach der Behandlung mit dokumentiert Ipilimumab und, wenn die BRAF V600-Mutation positiv ist, ein BRAF-Inhibitor. Die Studie schloss Patienten aus bei Autoimmunerkrankungen frühere ipilimumab-bedingte Nebenwirkungen 4. Grades (außer Endokrinopathien) oder Ipilimumab-bedingte Nebenwirkungen 3. Grades, die nicht abgeklungen waren oder waren Patienten mit einer erforderlichen Erkrankung innerhalb von 12 Wochen nach dem auslösenden Ereignis unzureichend kontrolliert chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressive Medikamente, ein positiver Test für Hepatitis B oder C und eine Vorgeschichte von HIV

Die Merkmale der Versuchspopulation in der OPDIVO-Gruppe und der Chemotherapiegruppe waren ähnlich: 66% männlich, Durchschnittsalter 59,5 Jahre, 98% weiß, Grundlinie Eastern Cooperative Oncology Gruppenleistungsstatus (ECOG) 0 (59%) oder 1 (41%), 74% bei Morbus M1c-Stadium, 73% bei kutanes Melanom, 11% mit Schleimhautmelanom, 73% erhielten zwei oder mehr vorherige Therapien für fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen und 18% hatten eine Hirnmetastasierung. Es gab mehr Patienten in der OPDIVO-Gruppe mit erhöhter LDH zu Studienbeginn (51% vs. 38%).

OPDIVO wurde bei 9% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt. 26 Prozent der Patienten Der Erhalt von OPDIVO hatte eine Arzneimittelverzögerung wegen einer Nebenwirkung. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten auf bei 41% der Patienten, die OPDIVO erhielten. Nebenwirkungen 3. und 4. Grades traten bei 42% der Patienten auf OPDIVO erhalten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 berichteten in 2% bis weniger als 5% der Patienten, die OPDIVO erhielten, waren Bauchschmerzen, Hyponatriämie und erhöhtes Aspartat Aminotransferase und erhöhte Lipase.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten aufgetreten sind in CHECKMATE-037. Die häufigste Nebenwirkung (berichtet bei mindestens 20% der Patienten) war Hautausschlag.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der behandelten OPDIVO auftreten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Chemotherapie-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥ 2% [Klasse 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten in CHECKMATE-037 waren:

Herzerkrankungen: ventrikuläre Arrhythmie

Augenerkrankungen: Iridocyclitis

Allgemeine Störungen und Bedingungen auf der Verwaltungsstelle: infusionsbedingte Reaktionen

Untersuchungen: erhöhte Amylase, erhöhte Lipase

Störungen des Nervensystems: Schwindel, periphere und sensorische Neuropathie

Haut- und subkutane Gewebestörungen: exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Vitiligo, Psoriasis

Tabelle 3: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Chemotherapie-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-037)

Zuvor unbehandeltes metastasiertes Melanom

CHECKMATE-066

Die Sicherheit von OPDIVO wurde auch in CHECKMATE-066, einem randomisierten Doppelblind, bewertet aktiv kontrollierte Studie, in der 411 zuvor unbehandelte Patienten mit BRAF V600-Wildtyp Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhielt 3 mg / kg OPDIVO durch intravenöse Infusion 2 Wochen (n = 206) oder Dacarbazin 1000 mg / m² alle 3 Wochen (n = 205). Die mittlere Expositionsdauer betrug bei OPDIVO-behandelt 6,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate) Patienten. In dieser Studie erhielten 47% der Patienten OPDIVO für mehr als 6 Monate und 12% von Patienten erhielten OPDIVO für mehr als 1 Jahr.

Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen und Patienten mit chronischen systemischen Erkrankungen aus Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamente.

Die Merkmale der Versuchspopulation in der OPDIVO-Gruppe und der Dacarbazin-Gruppe: 59% Männer, Durchschnittsalter 65 Jahre, 99,5% weiß, 61% mit Morbus M1c-Stadium, 74% mit kutanem Melanom, 11% mit Schleimhautmelanom, 4% mit Hirnmetastasierung und 37% mit erhöhter LDH zu Studienbeginn. Es gab mehr Patienten in der OPDIVO-Gruppe mit dem ECOG-Leistungsstatus 0 (71% vs. 59%).

Nebenwirkungen führten bei 7% der Patienten und der Dosis zu einem dauerhaften Absetzen von OPDIVO Unterbrechung bei 26% der Patienten; Keine einzige Art von Nebenwirkung machte die Mehrheit aus OPDIVO-Abbrüche. Bei 36% der Patienten, die erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf OPDIVO. Nebenwirkungen 3. und 4. Grades traten bei 41% der Patienten auf, die OPDIVO erhielten. Das Die häufigsten Nebenwirkungen 3. und 4. Grades wurden bei mindestens 2% der Patienten berichtet, die sie erhielten OPDIVO waren ein Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (3,9%) und Durchfall (3,4%).

Tabelle 4 fasst ausgewählte Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Nebenwirkungen aufgetreten sind Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der Patienten und bei einem höheren Inzidenz als im Dacarbazinarm) waren Müdigkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag und Juckreiz.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% des behandelten OPDIVO auftreten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Dacarbazin-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥ 2% [Klasse 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten in CHECKMATE-066 waren:

Störungen des Nervensystems: periphere Neuropathie

Tabelle 5: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten und bei höherer Inzidenz als im Dacarbazin-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Die Sicherheit von OPDIVO, das mit Ipilimumab oder als Einzelwirkstoff verabreicht wurde, wurde in bewertet CHECKMATE-067, eine randomisierte (1: 1: 1), eine doppelblinde Studie in die 937 Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erhielten:

• OPDIVO 1 mg / kg mit Ipilimumab 3 mg / kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von OPDIVO 3 mg / kg als Einzelwirkstoff alle 2 Wochen (OPDIVO plus Ipilimumab Arm; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg alle 2 Wochen (OPDIVO-Arm; n = 313) oder
• Ipilimumab 3 mg / kg alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen (ipilimumab-Arm; n = 311).

Die mittlere Expositionsdauer gegenüber OPDIVO betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 18,8 Monate) für der OPDIVO plus Ipilimumab-Arm und 6,6 Monate (Bereich: 1 Tag bis 17,3 Monate) für den OPDIVO Arm. Im OPDIVO plus Ipilimumab-Arm waren 39% ≥ 6 Monate lang OPDIVO ausgesetzt und 24% exponiert für> 1 Jahr. Im OPDIVO-Arm wurden 53% für ≥ 6 Monate und 32% für> 1 exponiert Jahr.

CHECKMATE-067 schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen aus, eine Krankheit, die eine Krankheit erfordert systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie, ein positives Testergebnis für Hepatitis B oder C oder eine Vorgeschichte von HIV .

Die Merkmale der Versuchspopulation waren: 65% Männer, Durchschnittsalter 61 Jahre, 97% Weiße, Grundlinie ECOG-Leistungsstatus 0 (73%) oder 1 (27%), 93% bei AJCC-Krankheit im Stadium IV, 58% bei M1c Stadium Krankheit; 36% mit erhöhter LDH zu Studienbeginn, 4% mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen und 22% hatte eine adjuvante Therapie erhalten.

In CHECKMATE-067 führen schwerwiegende Nebenwirkungen (73% und 37%) zu Nebenwirkungen dauerhafter Abbruch (43% und 14%) oder zu Dosierungsverzögerungen (55% und 28%) und Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen (72% und 44%) traten im OPDIVO plus ipilimumab häufiger auf Arm relativ zum OPDIVO Arm.

Die häufigsten (≥ 10%) schwerwiegenden Nebenwirkungen im OPDIVO plus Ipilimumab Arm und im Der OPDIVO-Arm bestand aus Durchfall (13% und 2,6%), Kolitis (10% bzw. 1,6%) und Pyrexie (10% und 0,6%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen beider Arzneimittel führen Der OPDIVO plus Ipilimumab-Arm und der OPDIVO im OPDIVO-Arm waren Durchfall (8% und 1,9%), Kolitis (8% und 0,6%), erhöhte ALT (4,8% und 1,3%), erhöhte AST (4,5% und 0,6%) und Pneumonitis (1,9% und 0,3%). Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen im OPDIVO plus Ipilimumab Arm waren Müdigkeit, Hautausschlag, Durchfall, Übelkeit, Pyrexie, Erbrechen und Atemnot. Die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen im OPDIVO-Arm waren Müdigkeit, Hautausschlag Durchfall und Übelkeit. Tabelle 6 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die zumindest bei auftreten 10% der Patienten in einem OPDIVO-haltigen Arm in CHECKMATE-067.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten im OPDIVO auftreten plus Ipilimumab Arm oder der OPDIVO Arm und bei einem höheren Inzidenz als im Ipilimumab-Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-067)

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit beiden behandelten Patienten OPDIVO mit Ipilimumab oder Single-Agent OPDIVO in CHECKMATE-067 waren:

Magen-Darm-Störungen: Stomatitis, Darmperforation

Haut- und subkutane Gewebestörungen: Vitiligo

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, Sjogren-Syndrom Spondyloarthropathie

Störungen des Nervensystems: Neuritis, Peronealnervenlähmung

Tabelle 7: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 20% der mit OPDIVO behandelten Patienten mit Ipilimumab oder Single-Agent OPDIVO und bei höherer Inzidenz als in der Ipilimumab Arm (Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% [Alle Klassen] oder ≥2% [Klasse 3-4]) (CHECKMATE-067)

Adjuvansbehandlung des Melanoms

Die Sicherheit von OPDIVO als Einzelwirkstoff wurde in CHECKMATE-238, einem randomisierten (1: 1), bewertet Doppelblindstudie, in der 905 Patienten mit vollständig reseziertem Stadium IIIB / C oder Stadium IV Das Melanom erhielt alle 2 Wochen 3 mg / kg OPDIVO durch intravenöse Infusion (n = 452) oder 10 mg / kg Ipilimumab (n = 453) durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Dosen dann alle 12 Wochen ab Woche 24 für bis zu einem Jahr. Die mittlere Dauer von Die Exposition betrug bei mit OPDIVO behandelten Patienten 11,5 Monate und bei mit Ipilimumab behandelten Patienten 2,7 Monate Patienten. In dieser laufenden Studie erhielten 74% der Patienten länger als 6 Monate OPDIVO.

Die Studientherapie wurde bei 9% der mit OPDIVO behandelten Patienten und 42% wegen Nebenwirkungen abgebrochen von mit Ipilimumab behandelten Patienten. 28 Prozent der mit OPDIVO behandelten Patienten hatten mindestens einen weggelassene Dosis für eine Nebenwirkung. Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades traten bei 25% der mit OPDIVO behandelten Nebenwirkungen auf Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4 wurden bei mindestens 2% der Befragten gemeldet Mit OPDIVO behandelte Patienten waren Durchfall und erhöhte Lipase und Amylase. Ernsthaft negativ Reaktionen traten bei 18% der mit OPDIVO behandelten Patienten auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der mit OPDIVO behandelten Patienten) waren Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, obere Atemwege Infektion und Bauchschmerzen. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hautausschlag (16%), Durchfall / Politis (6%) und Hepatitis (3%).

Tabelle 8 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten aufgetreten sind in CHECKMATE-238.

Nebenwirkungen treten bei ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten auf (CHECKMATE-238)

Tabelle 9: Laboranomalien Verschlechterung von der Grundlinie ≥ 10% der mit OPDIVO behandelten Patienten (CHECKMATE-238)

Es gibt keine Informationen zur Überdosierung mit OPDIVO

Basierend auf Dosis- / Expositionswirksamkeit und Sicherheitsbeziehungen gibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen einer Nivolumab-Dosis von 240 mg oder 3 mg / kg alle 2 Wochen bei Patienten mit Melanom, NSCLC, RCC, Urothelialkarzinom, MSI-H CRC und HCC

Die Pharmakokinetik von Nivolumab (PK) wurde unter Verwendung eines Populations-PK-Ansatzes für beide bewertet Einzelagent OPDIVO und OPDIVO mit Ipilimumab.

OPDIVO als Einzelagent

Die PK des Single-Agent-Nivolumab wurde bei Patienten über einer Dosis untersucht Bereich von 0,1 bis 20 mg / kg, verabreicht als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis von OPDIVO als 60- winzige intravenöse Infusion alle 2 oder 3 Wochen. Die Nivolumab-Clearance nimmt mit der Zeit mit a ab mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient [CV%]) gegenüber Basiswerten von 24,5% (47,6%), was zu einer geometrischen mittleren stationären Clearance (CLss) (CV%) von 8,2 ml / h (53,9%) führt bei Patienten mit metastasierten Tumoren; Die Abnahme von CLss wird als klinisch nicht relevant angesehen. Die Nivolumab-Clearance nimmt bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Laufe der Zeit nicht ab da die geometrische mittlere Populationsclearance bei dieser Patientenpopulation um 24% niedriger ist als bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Steady-State. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen bei Der stationäre Zustand (Vss) (CV%) beträgt 6,8 l (27,3%), und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1 / 2) beträgt 25 Tage (77,5%). Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab wurden nach 12 Wochen erreicht, als alle 2 Wochen mit 3 mg / kg verabreicht, und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Die Exposition gegenüber Nivolumab erhöht die Dosis proportional über den Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg / kg, der jeweils verabreicht wird 2 Wochen. Die vorhergesagte Exposition von Nivolumab nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar damit beobachtet mit einer 60-minütigen Infusion.

OPDIVO Mit Ipilimumab

Der geometrische Mittelwert (CV%) CL, Vss und die terminale Halbwertszeit von Nivolumab betrug 10,0 ml / h (50,3%), 7,92 l (30,1%) bzw. 24,8 Tage (94,3%). Wann in Kombination verabreicht, war der CL von Nivolumab um 24% erhöht, während es keinen gab Wirkung auf die Clearance von Ipilimumab.

Bei kombinierter Verabreichung erhöhte sich die Clearance von Nivolumab in Gegenwart um 42% von Anti-Nivolumab-Antikörpern. Es gab keine Wirkung von Anti-Ipilimumab-Antikörpern auf die Clearance von ipilimumab.