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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 15.03.2022
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Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Top 20 Medikamente mit dem gleichen Gebrauch:
Hepatozelluläres Karzinom
Сорафениб-натив® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) indiziert.
Nierenzellkarzinom
Сорафениб-натив ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert.
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Сорафениб-натив ist zur Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, progressivem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, das auf die Behandlung mit radioaktivem Jod refraktär ist.
Empfohlene Dosis für hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom und differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Die empfohlene Tagesdosis von Сорафениб-натив beträgt 400 mg (2 x 200 mg Tabletten), die zweimal täglich ohne Nahrung eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von einer Therapie profitiert oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisänderungen bei vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб-натив empfohlen.
Eine vorübergehende Unterbrechung oder dauerhafte Einstellung von Сорафениб-натив kann für Folgendes erforderlich sein:
- Herzischämie oder Infarkt :
- Blutung, die ein medizinisches Eingreifen erfordert
- Schwere oder anhaltende Hypertonie trotz angemessener blutdrucksenkender Therapie
- Gastrointestinale Perforation
- QTc-Verlängerung
- Schwere medikamenteninduzierte Leberschädigung
Dosisänderungen bei hepatozellulärem Karzinom und Nierenzellkarzinom
Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis Сорафениб-натив einmal täglich auf 400 mg reduziert werden. Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann Сорафениб-натив jeden zweiten Tag auf eine einzelne Dosis von 400 mg reduziert werden.
Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit hepatozellulärem oder Nierenzellkarzinom
Dermatologische Toxizitätsgrad | Vorkommen | Vorgeschlagene Dosisänderung |
Klasse 1: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung, Erythem oder Unbehagen der Hände oder Füße, die die normalen Aktivitäten des Patienten nicht stören | Jedes Ereignis | Setzen Sie die Behandlung mit Сорафениб-натив fort und erwägen Sie eine topische Therapie zur symptomatischen Linderung |
Klasse 2: Schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände oder Füße und / oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten des Patienten beeinträchtigen | 1st Vorkommen | Setzen Sie die Behandlung mit Сорафениб-натив fort und erwägen Sie eine topische Therapie zur symptomatischen Linderung. Wenn innerhalb von 7 Tagen keine Besserung erfolgt, siehe unten |
Keine Verbesserung innerhalb von 7 Tagen oder 2nd oder 3rd Vorkommen | Unterbrechen Sie die Behandlung Сорафениб-натив, bis die Toxizität auf Grad 0–1 abgeklungen ist. Wenn Sie die Behandlung wieder aufnehmen, verringern Sie die Dosis Сорафениб-натив um eine Dosisstufe (400 mg täglich oder 400 mg jeden zweiten Tag) | |
4th Vorkommen | Unterbrechen Sie die Behandlung Сорафениб-натив | |
Klasse 3: Feuchtes Abschuppung, Geschwüre, Blasenbildung oder starke Schmerzen der Hände oder Füße oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht in der Lage ist, zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen | 1st oder 2nd Vorkommen | Unterbrechen Sie die Behandlung mit Сорафениб-натив, bis die Toxizität auf Grad 0–1 abgeklungen ist Verringern Sie die Dosis Сорафениб-натив bei Wiederaufnahme der Behandlung um eine Dosisstufe (400 mg täglich oder 400 mg jeden zweiten Tag) |
3rd Vorkommen | Unterbrechen Sie die Behandlung Сорафениб-натив |
Dosisänderungen für differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Tabelle 2: Empfohlene Dosen für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die eine Dosisreduktion erfordern
Dosisreduktion | Сорафениб-натив Dosis | |
Erstes Dosisreduktions | 600 mg Tagesdosis | 400 mg und 200 mg im Abstand von 12 Stunden (2 Tabletten und 1 Tablette im Abstand von 12 Stunden - jede Dosis kann an erster Stelle stehen) |
Zweite Dosisreduktion | 400 mg Tagesdosis | 200 mg zweimal täglich (1 Tablette zweimal täglich) |
Reduzierung der dritten Dosis | 200 mg Tagesdosis | 200 mg einmal täglich (1 Tablette einmal täglich) |
Wenn für dermatologische Toxizitäten eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosis Сорафениб-натив, wie in Tabelle 3 unten angegeben.
Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom
Dermatologische Toxizitätsgrad | Vorkommen | Сорафениб-натив Dosisänderung |
Klasse 1: Taubheitsgefühl, Dysästhesie, Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung, Erythem oder Unbehagen der Hände oder Füße, die die normale Aktivität des Patienten nicht stören | Jedes Ereignis | Setzen Sie die Behandlung mit Сорафениб-натив fort |
Klasse 2: Schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände oder Füße und / oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten des Patienten beeinträchtigen | 1st Vorkommen | Verringern Sie die Dosis Сорафениб-натив auf 600 mg täglich Wenn innerhalb von 7 Tagen keine Verbesserung erfolgt, siehe unten |
Keine Verbesserung innerhalb von 7 Tagen bei reduzierter Dosis oder 2nd Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, bis es aufgelöst oder auf Grad 1 verbessert ist. Wenn Сорафениб-натив wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis (siehe Tabelle 2) | |
3rd Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, bis es aufgelöst oder auf Grad 1 verbessert ist. Wenn Сорафениб-натив wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis (siehe Tabelle 2) | |
4th Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив dauerhaft | |
Klasse 3: Feuchtes Abschuppung, Geschwüre, Blasenbildung oder starke Schmerzen der Hände oder Füße, was zu Arbeitsunfähigkeit oder Aktivitäten des täglichen Lebens führt | 1st Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, bis es aufgelöst oder auf Grad 1 verbessert ist. Wenn Сорафениб-натив wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um eine Dosisstufe (siehe Tabelle 2) |
2nd Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, bis es aufgelöst oder auf Grad 1 verbessert ist. Wenn Сорафениб-натив wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um 2 Dosisstufen (siehe Tabelle 2) | |
3rd Vorkommen | Unterbrechen Sie Сорафениб-натив dauerhaft |
Nach einer Verbesserung der dermatologischen Toxizität 2. oder 3. Grades auf Grad 0–1 nach mindestens 28 Tagen Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Сорафениб-натив kann die Dosis von Сорафениб-натив um eine Dosis von der reduzierten Dosis erhöht werden. Es wird erwartet, dass ungefähr 50% der Patienten, die eine Dosisreduktion für dermatologische Toxizität benötigen, diese Kriterien für die Wiederaufnahme der höheren Dosis erfüllen, und ungefähr 50% der Patienten, die die vorherige Dosis wieder einnehmen, tolerieren die höhere Dosis (das ist, Halten Sie die höhere Dosis ohne wiederkehrende dermatologische Toxizität 2. Grades oder höher aufrecht).
- Сорафениб-натив ist bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder eine andere Komponente von Сорафениб-натив kontraindiziert.
- Сорафениб-натив in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Risiko einer Herzischämie und / oder eines Unfalls
In der HCC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug 2,7% bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe, in der RCC-Studie 1, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt war in der mit Сорафениб-натив behandelten Gruppe höher (2,9%) verglichen mit der placebokontrollierten Gruppe (0,4%) und in der DTC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug in der mit Сорафениб-натив behandelten Gruppe 1,9%, verglichen mit 0% in der mit Placebo behandelten Gruppe. Patienten mit instabiler Koronararterienerkrankung oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Сорафениб-натив sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Herzischämie und / oder einen Infarkt entwickeln.
Blutungsrisiko
Nach der Verabreichung von Сорафениб-натив kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten. In der HCC-Studie war ein Blutungsüberschuss unabhängig von der Kausalität nicht erkennbar, und die Blutungsrate aufgrund von Speiseröhrungsvarizen betrug 2,4% bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Blutungen mit tödlichem Ausgang von einer beliebigen Stelle wurden bei 2,4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde bei 15,3% der Patienten in der mit Сорафениб-натив behandelten Gruppe und 8,2% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe über Blutungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen 3. und 4. Grades betrug 2% bzw. 0% bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 1,3% bzw. 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. In jeder Behandlungsgruppe gab es in RCC-Studie 1 eine tödliche Blutung. In der DTC-Studie wurde über Blutungen bei 17,4% der mit CTCAE Grad 3 behandelten Patienten und 9,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von mit CTCAE Grad 3-Blutungen betrug jedoch 1% bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 1,4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine Blutungen 4. Grades gemeldet und es gab eine tödliche Blutung bei einem mit Placebo behandelten Patienten. Wenn eine Blutung einen medizinischen Eingriff erfordert, sollte ein dauerhafter Absetzen von Сорафениб-натив in Betracht gezogen werden. Aufgrund des potenziellen Risikos von Blutungen sollte die Infiltration von Luftröhren, Bronchien und Speiseröhren vor der Verabreichung von Сорафениб-натив bei Patienten mit DTC mit lokaler Therapie behandelt werden
Risiko von Bluthochdruck
Überwachen Sie den Blutdruck wöchentlich in den ersten 6 Wochen von Сорафениб-натив. Überwachen Sie anschließend den Blutdruck und behandeln Sie Bluthochdruck bei Bedarf gemäß der üblichen medizinischen Praxis. In der HCC-Studie wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 9,4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 4,3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 16,9% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 1,8% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der DTC-Studie wurde über Bluthochdruck bei 40,6% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 12,4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Hypertonie war normalerweise leicht bis mittelschwer, trat zu Beginn der Behandlung auf und wurde mit einer Standard-Antihypertensivtherapie behandelt. In Fällen schwerer oder anhaltender Hypertonie trotz Einleitung einer blutdrucksenkenden Therapie sollten Sie ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Сорафениб-натив in Betracht ziehen. Ein dauerhafter Abbruch aufgrund von Bluthochdruck trat bei 1 von 297 mit Сорафениб-натив behandelten Patienten in der HCC-Studie auf, 1 von 451 mit Сорафениб-натив behandelten Patienten in der RCC-Studie 1 und 1 von 207 Сорафениб-натив.
Risiko dermatologischer Toxizitäten
Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag stellen die häufigsten Nebenwirkungen dar, die Сорафениб-натив zugeschrieben werden. Hautausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktion sind normalerweise CTCAE Grad 1 und 2 und treten im Allgemeinen während der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Сорафениб-натив auf. Das Management dermatologischer Toxizitäten kann topische Therapien zur symptomatischen Linderung, vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung und / oder Dosisanpassung von Сорафениб-натив oder in schweren oder anhaltenden Fällen das dauerhafte Absetzen von Сорафениб-натив umfassen. Ein dauerhafter Abbruch der Therapie aufgrund einer Hand-Fuß-Hautreaktion trat bei 4 (1,3%) von 297 Сорафениб-натив-behandelten Patienten mit HCC, 3 (0,7%) von 451 Сорафениб-натив-behandelten Patienten mit RCC und 11н (5,3%)
Es gab Berichte über schwere dermatologische Toxizitäten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Diese Fälle können lebensbedrohlich sein. Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, wenn SJS oder TEN vermutet werden.
Risiko einer gastrointestinalen Perforation
Gastrointestinale Perforation ist eine seltene Nebenwirkung und wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die Сорафениб-натив einnahmen. In einigen Fällen war dies nicht mit einem offensichtlichen intraabdominalen Tumor verbunden. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation Сорафениб-натив absetzen.
Warfarin
Bei einigen Patienten, die Warfarin einnehmen, wurde während der Einnahme von Сорафениб-натив über seltene Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet. Überwachen Sie Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit (PT), der INR oder klinischer Blutungen.
Wundheilungskomplikationen
Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Сорафениб-натив auf die Wundheilung durchgeführt. Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб-натив empfohlen. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen hinsichtlich des Zeitpunkts der Wiedereinführung von Сорафениб-натив nach größeren chirurgischen Eingriffen vor. Daher sollte die Entscheidung, Сорафениб-натив nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung einer angemessenen Wundheilung beruhen.
Erhöhte Mortalität beobachtet mit Сорафениб-натив In Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel und Gemcitabin / Cisplatin bei Plattenepithel-Lungenkrebs verabreicht
In einer Teilmengenanalyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien bei chemo-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV, Patienten mit Plattenepithelkarzinom zeigten mit Zusatz von Сорафениб-натив eine höhere Mortalität als Patienten, die nur mit Carboplatin / Paclitaxel behandelt wurden (HR 1.81, 95% CI 1,19–2,74) und Gemcitabin / Cisplatin allein (HR 1.22, 95% CI 0,82-1,80). Die Anwendung von Сорафениб-натив in Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert. Сорафениб-натив in Kombination mit Gemcitabin / Cisplatin wird bei Patienten mit Plattenepithel-Lungenkrebs nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Сорафениб-натив wurde bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nicht nachgewiesen.
Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls
Сорафениб-натив kann das QT / QTc-Intervall verlängern. Eine Verlängerung des QT / QTc-Intervalls erhöht das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Vermeiden Sie Сорафениб-натив bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom. Überwachen Sie Elektrolyte und Elektrokardiogramme bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien (Magnesium, Kalium, Kalzium). Unterbrechen Sie Сорафениб-натив, wenn das QTc-Intervall größer als 500 Millisekunden ist oder um den Ausgangswert von 60 Millisekunden oder mehr zu erhöhen.
Arzneimittelinduzierte Hepatitis
Sorafenib-induzierte Hepatitis ist gekennzeichnet durch ein hepatozelluläres Muster von Leberschäden mit einem signifikanten Anstieg der Transaminasen, die zu Leberversagen und Tod führen können. Es kann auch zu einem Anstieg von Bilirubin und INR kommen. Die Inzidenz schwerer arzneimittelinduzierter Leberschäden, definiert als erhöhte Transaminase-Spiegel über dem 20-fachen der Obergrenze normaler oder Transaminase-Erhöhungen mit signifikanten klinischen Folgen (z. B. erhöhte INR, Aszites, tödliche oder Transplantation), betrug zwei von 3.357 Patienten (0,06%) in einer globalen Monotherapie-Datenbank. Überwachen Sie regelmäßig Leberfunktionstests. Bei signifikant erhöhten Transaminasen ohne alternative Erklärung wie Virushepatitis oder fortschreitender zugrunde liegender Malignität die Сорафениб-натив absetzen.
Embryofetales Risiko
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Сорафениб-натив bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, um eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Сорафениб-натив wegen der potenziellen Gefahr für den Fötus.
Beeinträchtigung der Schilddrüsen-stimulierenden Hormon-Unterdrückung bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom
Сорафениб-натив beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In der DTC-Studie hatten 99% der Patienten einen TSH-Spiegel (Basis Thyreoid Stimuling Hormon) von weniger als 0,5 mU / l. Bei 41% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten wurde eine Erhöhung des TSH-Spiegels über 0,5 mU / l beobachtet, verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten mit eingeschränkter TSH-Unterdrückung während der Einnahme von Сорафениб-натив betrug die mittlere maximale TSH 1,6 mU / l und 25% hatten TSH-Spiegel von mehr als 4,4 mU / l
Überwachen Sie die TSH-Spiegel monatlich und passen Sie die Schilddrüsenersatzmedikamente nach Bedarf bei Patienten mit DTC an
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassen PATIENTE INFORMATIONEN
Herzischämie; Infarkt
Besprechen Sie mit Patienten, dass während der Behandlung mit Сорафениб-натив über Herzischämie und / oder Infarkt berichtet wurde und dass sie sofort Episoden von Brustschmerzen oder anderen Symptomen einer Herzischämie melden sollten.
Blutung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Сорафениб-натив das Blutungsrisiko erhöhen kann und dass sie unverzüglich Blutungen melden sollten.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten, die Warfarin während der Einnahme von Сорафениб-натив einnehmen, Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) gemeldet wurden und dass ihre INR regelmäßig überwacht werden sollte.
Hypertonie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sich während der Behandlung mit Сорафениб-натив Bluthochdruck entwickeln kann, insbesondere während der ersten sechs Wochen der Therapie, und dass der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.
Hautreaktionen
Informieren Sie die Patienten über das mögliche Auftreten von Hand-Fuß-Hautreaktionen und Hautausschlag während der Behandlung mit Сорафениб-натив und geeignete Gegenmaßnahmen.
Gastrointestinale Perforation
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Сорафениб-натив einnehmen, Fälle von gastrointestinaler Perforation gemeldet wurden.
Wundheilungskomplikationen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб-натив empfohlen wird.
QT Intervallverlängerung
Informieren Sie Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte darüber, dass Сорафениб-натив den Zustand verschlimmern kann.
Arzneimittelinduzierte Hepatitis
Informieren Sie die Patienten, dass Сорафениб-натив Hepatitis verursachen kann, die zu Leberversagen und Tod führen kann. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Leberfunktionstests während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollten, und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Hepatitis.
Geburtsfehler und Fettabbau
Informieren Sie die Patienten, dass Сорафениб-натив Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl männliche als auch weibliche Patienten an, während der Behandlung mit Сорафениб-натив und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Informieren Sie Patientinnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Сорафениб-натив schwanger werden.
Stillende Mütter
Weisen Sie Mütter an, während der Einnahme von Сорафениб-натив nicht zu stillen.
Verpasste Dosen
Weisen Sie die Patienten an, dass, wenn eine Dosis von Сорафениб-натив versäumt wird, die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden sollte und nicht die doppelte Dosis. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie zu viel Сорафениб-натив einnehmen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden mit Sorafenib nicht durchgeführt. Sorafenib war beim Testen in einem klastogen in vitro Säugetierzelltest (Ovarial des chinesischen Hamsters) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung. Sorafenib war in der nicht mutagen in vitro Ames Bakterienzelltest oder klastogen in einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay. Ein Zwischenprodukt im Herstellungsprozess, das auch in der endgültigen Arzneimittelsubstanz vorhanden ist (<0,15%), war positiv für die Mutagenese in einem in vitro Bakterienzelltest (Ames-Test), wenn er unabhängig getestet wird.
An Tieren wurden keine spezifischen Studien mit Sorafenib durchgeführt, um die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten. Ergebnisse der Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe legen jedoch nahe, dass Sorafenib die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Bei männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen wurden mehrere Nebenwirkungen beobachtet, wobei die Ratte anfälliger war als Mäuse oder Hunde. Typische Veränderungen bei Ratten bestanden aus Hodenatrophie oder Degeneration, Degeneration von Nebenhoden, Prostata- und Samenbläschen, zentraler Nekrose der Corpora lutea und verhafteter Follikelentwicklung. Sorafenib-bedingte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane von Ratten zeigten sich bei täglichen oralen Dosen ≥ 5 mg / kg (30 mg / m)2). Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,5-fache der AUC beträgt. Hunde zeigten eine tubuläre Degeneration in den Hoden bei 30 mg / kg / Tag (600 mg / m)2/ Tag). Diese Dosis führt zu einer Exposition, die bei der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,3-fache der AUC beträgt. Oligospermie wurde bei Hunden mit 60 mg / kg / Tag (1200 mg / m) beobachtet2/ Tag) von Sorafenib.
Während der Therapie und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie sollte eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D .
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Сорафениб-натив bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Сорафениб-натив verwenden. Informieren Sie Patienten über das gebärfähige Potenzial, dass Сорафениб-натив Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit Сорафениб-натив und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Weibliche Patienten auffordern, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Сорафениб-натив schwanger werden.
Bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese war Sorafenib teratogen und induzierte embryo-fetale Toxizität (einschließlich erhöhtem Verlust nach der Implantation, Resorptionen, Skelettverzögerungen und verzögertem Fötusgewicht). Die Wirkungen traten bei Dosen auf, die erheblich unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 400 mg zweimal täglich lagen (ungefähr 500 mg / m)2/ Tag auf Körperoberflächenbasis). Unerwünschte intrauterine Entwicklungseffekte wurden bei Dosen ≥ 0,2, mg / kg / Tag (1,2 mg / m) beobachtet2/ Tag) bei Ratten und 0,3 mg / kg / Tag (3,6 mg / m)2/ Tag) bei Kaninchen. Diese Dosen führen zu Expositionen (AUC), die ungefähr das 0,008-fache der AUC betragen, die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis beobachtet wird. Ein NOAEL (kein beobachteter Nebenwirkungsgrad) wurde für keine der beiden Arten definiert, da niedrigere Dosen nicht getestet wurden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Säuglingen von Сорафениб-натив schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll Mutter.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Sorafenib an stillende Wistar-Ratten wurden ungefähr 27% der Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Das AUC-Verhältnis von Milch zu Plasma betrug ungefähr 5: 1.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Сорафениб-натив bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Die wiederholte Dosierung von Sorafenib bei jungen und wachsenden Hunden führte bei täglichen Sorafenib-Dosen ≥ 600 mg / m zu einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte2 (ungefähr das 0,3-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis), Hypozellularität des an die Wachstumsplatte angrenzenden Knochenmarks bei 200 mg / m2/ Tag (ungefähr das 0,1-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis) und Veränderungen der Dentinzusammensetzung bei 600 mg / m2/ Tag. Ähnliche Effekte wurden bei erwachsenen Hunden nicht beobachtet, wenn sie 4 Wochen oder weniger dosiert wurden.
Geriatrische Anwendung
Insgesamt waren 59% der mit Сорафениб-натив behandelten HCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 19% 75 Jahre und älter. Insgesamt waren 32% der mit Сорафениб-натив behandelten RCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 4% 75 Jahre und älter. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
In einer Studie mit HCC-Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung lag die systemische Exposition (AUC) von Sorafenib innerhalb des Bereichs, der bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurde. In einer anderen Studie bei Probanden ohne HCC war die mittlere AUC bei Probanden mit leichter (n = 15) und mittelschwerer (n = 14) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden (n = 15) mit normaler Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von Сорафениб-натив 400 mg an Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Nierenfunktion wurde keine Korrelation zwischen Sorafenib-Exposition und Nierenfunktion beobachtet (CLcr 50–80 ml / min) mäßig (CLcr 30– <50 ml / min) oder schwer (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysiert werden. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:
- Herzischämie, Infarkt
- Blutung
- Hypertonie
- Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
- Gastrointestinale Perforation
- QT Intervallverlängerung
- Arzneimittelinduzierte Hepatitis
- Beeinträchtigung der TSH-Unterdrückung in DTC
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die in den Abschnitten 6.1, 6.2 und 6.3 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Сорафениб-натив bei 955 Patienten wider, die an placebokontrollierten Studien zum hepatozellulären Karzinom (N = 297), zum fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (N = 451) oder zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom teilnahmen (N 207).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), die bei Patienten mit HCC, RCC oder DTC als mit Сорафениб-натив verwandt angesehen wurden, sind Durchfall, Müdigkeit, Infektion, Alopezie, Hautreaktion von Handfüßen, Hautausschlag, Gewichtsverlust, verminderter Appetit, Übelkeit, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, Bluthochdruck und Blutungen.
Nebenwirkungen in der HCC-Studie
Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit HCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren Rate im Arm Сорафениб-натив als im Placebo-Arm gemeldet wurden. Nebenwirkungen vom Grad 3 von CTCAE wurden bei 39% der Patienten berichtet, die Сорафениб-натив erhielten, verglichen mit 24% der Patienten, die Placebo erhielten. Nebenwirkungen vom Grad 4 der CTCAE wurden bei 6% der Patienten berichtet, die Сорафениб-натив erhielten, verglichen mit 8% der Patienten, die Placebo erhielten.
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten und bei Сорафениб-натив Arm mit höherer Rate gemeldet wurden als die Placebo Arm-HCC-Studie
Сорафениб-натив N = 297 | Placebo N = 302 | |||||
Unerwünschte Reaktion NCI-CTCAE v3 Kategorie / Term | Alle Klassen % | Klasse 3 % | Klasse 4 % | Alle Klassen % | Klasse 3 % | Klasse 4 % |
Jede unerwünschte Reaktion | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Konstitutionelle Symptome | ||||||
Müdigkeit | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Gewichtsverlust | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatologie / Haut | ||||||
Hautausschlag / Abschuppung | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Pruritus | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Hand-Fuß-Hautreaktion | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Trockene Haut | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopezie | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastrointestinal | ||||||
Durchfall | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Magersucht | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Übelkeit | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Erbrechen | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Verstopfung | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hepatobiliary / Bauchspeicheldrüse | ||||||
Leberfunktionsstörung | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Schmerz | ||||||
Schmerz, Bauch | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Hypertonie wurde bei 9% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und bei 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypertonie wurde bei 4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In keiner der Behandlungsgruppen wurden Patienten mit CTCAE-Reaktionen 4. Grades berichtet.
Blutungen / Blutungen wurden bei 18% der Patienten, die Сорафениб-натив erhielten, und bei 20% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Raten der CTCAE-Blutungen 3. und 4. Grades waren auch in der mit Placebo behandelten Gruppe höher (CTCAE Grad 3 - 3% Сорафениб-натив und 5% Placebo und CTCAE Grad 4 - 2% Сорафениб-натив und 4% Placebo). Blutungen aufgrund von Speiseröhrungsvarizen wurden bei 2,4% bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Nierenversagen wurde bei <1% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Die Rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit einer fortschreitenden Erkrankung verbunden sind), die zu einem dauerhaften Absetzen führten, war sowohl bei den mit Сорафениб-натив- als auch bei mit Placebo behandelten Gruppen (32% der mit Сорафениб-натив-behandelten Patienten und 35% der mit Placebo behandelten Patienten) ähnlich ).
Laboranomalien
Die folgenden Laboranomalien wurden bei Patienten mit HCC beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 35% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurde; Hypophosphatämie Grad 3 CTCAE (1–2 mg / dl) trat bei 11% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 2% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe auf; Es gab 1 Fall von CTCAE Grade 4 Hypophosphatämie (<1 mg / dl) berichtet in der placebokontrollierten Gruppe. Die Ätiologie der Hypophosphatämie im Zusammenhang mit Сорафениб-натив ist nicht bekannt.
Bei 40% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten wurde eine erhöhte Lipase beobachtet, verglichen mit 37% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Lipasenerhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 9% der Patienten in jeder Gruppe auf. Erhöhte Amylase wurde bei 34% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 29% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 2% der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Viele der Lipase- und Amylase-Erhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Сорафениб-натив nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 1 von 297 mit CTCAE Grad 2 behandelten Patienten (CTCAE Grad 2) berichtet.
Erhöhungen der Leberfunktionstests waren zwischen den beiden Armen der Studie vergleichbar. Hypoalbuminämie wurde bei 59% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 47% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; In beiden Gruppen wurde keine CTCAE Grade 3 oder 4 Hypoalbuminämie beobachtet.
INR-Erhöhungen wurden bei 42% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 34% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 INR-Erhöhungen wurden bei 4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; Es gab keine CTCAE-Erhöhung.
Lymphopenie wurde bei 47% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 42% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Thrombozytopenie wurde bei 46% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 41% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde bei 4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 27% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 15% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dl) trat bei 2% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Eine Hypokalzämie Grad 4 (<6 mg / dl) trat bei 0,4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und bei keinen mit Placebo behandelten Patienten auf.
Hypokaliämie wurde bei 9,5% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 5,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren von geringer Qualität (CTCAE Grad 1). Eine Hypokaliämie 3. Grades trat bei 0,4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie 4. Grades.
Nebenwirkungen in der RCC-Studie 1
Tabelle 5 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit RCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren Rate im Arm Сорафениб-натив als im Placebo-Arm gemeldet wurden. Nebenwirkungen vom Grad 3 von CTCAE wurden bei 31% der Patienten berichtet, die Сорафениб-натив erhielten, verglichen mit 22% der Patienten, die Placebo erhielten. Nebenwirkungen vom Grad 4 der CTCAE wurden bei 7% der Patienten berichtet, die Сорафениб-натив erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Placebo erhielten.
Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten und bei Сорафениб-натив Arm mit höherer Rate gemeldet wurden als der Placebo Arm - RCC-Studie 1
Сорафениб-натив N = 451 | Placebo N = 451 | |||||
Unerwünschte Reaktionen NCI-CTCAE v3 Kategorie / Term | Alle Klassen % | Klasse 3 % | Klasse 4 % | Alle Klassen % | Klasse 3 % | Klasse 4 % |
Unerwünschte Reaktionen | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Herz-Kreislauf, Allgemeines | ||||||
Hypertonie | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Konstitutionelle Symptome | ||||||
Müdigkeit | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Gewichtsverlust | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatologie / Haut | ||||||
Hautausschlag / Abschuppung | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Hand-Fuß-Hautreaktion | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopezie | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Pruritus | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Trockene Haut | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Gastrointestinale Symptome | ||||||
Durchfall | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Übelkeit | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Magersucht | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Erbrechen | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Verstopfung | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Blutung / Blutung | ||||||
Blutung - alle Stellen | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurologie | ||||||
Neuropathie-sensorisch | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Schmerz | ||||||
Schmerz, Bauch | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Schmerz, Gelenk | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Schmerzen, Kopfschmerzen | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Lungen | ||||||
Dyspnoe | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Die Rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit einer fortschreitenden Erkrankung verbunden sind), die zu einem dauerhaften Absetzen führten, war sowohl bei den mit Сорафениб-натив- als auch bei mit Placebo behandelten Gruppen (10% der mit Сорафениб-натив-behandelten Patienten und 8% der mit Placebo behandelten Patienten) ähnlich ).
Laboranomalien
Die folgenden Laboranomalien wurden bei Patienten mit RCC in Studie 1 beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 45% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 Hypophosphatämie (1–2 mg / dl) trat bei 13% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Es wurden weder bei Сорафениб-натив noch bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von CTCAE-Hypophosphatämie Grad 4 (<1 mg / dl) berichtet. Die Ätiologie der Hypophosphatämie im Zusammenhang mit Сорафениб-натив ist nicht bekannt.
Bei 41% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten wurde eine erhöhte Lipase beobachtet, verglichen mit 30% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Lipasenerhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 12% der Patienten in der mit Сорафениб-натив behandelten Gruppe auf, verglichen mit 7% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Erhöhte Amylase wurde bei 30% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 23% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 1% der Patienten in der mit Сорафениб-натив behandelten Gruppe im Vergleich zu 3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. Viele der Lipase- und Amylase-Erhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Сорафениб-натив nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 3 von 451 mit CTCAE Grad 2 und zwei Grad 4 und 1 von 451 Patienten (CTCAE Grad 2) und 1 von 451 Patienten (CTCAE Grad 2) in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet.
Lymphopenie wurde bei 23% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 13% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Lymphopenie Grad 3 oder 4 wurde bei 13% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Neutropenie wurde bei 18% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 10% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Nutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei 5% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Anämie wurde bei 44% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 49% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Anämie 3. oder 4. CTCAE-Grad wurde bei 2% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Thrombozytopenie wurde bei 12% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde bei 1% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und bei keinen mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 12% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 8% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE-Hypokalzämie Grad 3 (6–7 mg / dl) trat bei 1% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten sowie bei mit CTCAE Grad 4 Hypokalzämie (<6 mg / dl) auf 1% der Соранфетиб-.
Hypokaliämie wurde bei 5,4% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren von geringer Qualität (CTCAE Grad 1). Eine Hypokaliämie 3. Grades trat bei 1,1% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten und 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie 4. Grades.
Unerwünschte Reaktionen in der DTC-Studie
Die Sicherheit von Сорафениб-натив wurde bei 416 Patienten mit lokal wiederkehrendem oder metastasiertem, progressiv differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) bewertet, das auf eine Behandlung mit radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist und bis zur Behandlung mit 400 mg zweimal täglich randomisiert wird 4000 фениб-натив (n). Die unten beschriebenen Daten spiegeln eine mittlere Exposition gegenüber Сорафениб-натив für 46 Wochen wider (Bereich 0,3 bis 135). Die Bevölkerung, die Сорафениб-натив ausgesetzt war, war zu 50% männlich und hatte ein Durchschnittsalter von 63 Jahren.
Bei 66% der Patienten, die Сорафениб-натив erhielten, waren Dosisunterbrechungen wegen Nebenwirkungen erforderlich, und bei 64% der Patienten war die Dosis reduziert. Bei 14% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten wurden arzneimittelbedingte Nebenwirkungen berichtet, die zum Absetzen der Behandlung führten, verglichen mit 1,4% der mit Placebo behandelten Patienten.
Tabelle 6 zeigt den Prozentsatz der DTC-Patienten, bei denen bei mit Сорафениб-натив behandelten Patienten häufiger Nebenwirkungen auftreten als bei mit Placebo behandelten Patienten in der Doppelblindphase der DTC-Studie. Nebenwirkungen vom CTCAE-Grad 3 traten bei 53% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten auf, verglichen mit 23% der mit Placebo behandelten Patienten. Nebenwirkungen vom Grad 4 der CTCAE traten bei 12% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten.
Tabelle 6: Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen pro Patient bei höherer Inzidenz bei Сорафениб-натив-behandelten Patienten [Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% (alle Klassen)1 oder ≥ 2% (Klasse 3 und 4)]
MedDRA Primary System Organ Class & Preferred Term | Сорафениб-натив N = 207 | Placebo N = 209 | ||
Alle Klassen (%) | Klassen 3 und 4 (%) | Alle Klassen (%) | Klassen 3 und 4 (%) | |
Gastrointestinale Störungen | ||||
Durchfall | 68 | 6 | 15 | 1 |
Übelkeit | 21 | 0 | 12 | 0 |
Bauchschmerzen2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Verstopfung | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
Stomatitis3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Erbrechen | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
Mundschmerzen4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der Verabreichungsstelle | ||||
Müdigkeit | 41 | 5 | 20 | 1 |
Asthenie | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pyrexie | 11 | 1 | 5 | 0 |
Untersuchungen | ||||
Gewichtsverlust | 49 | 6 | 14 | 1 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
Verminderter Appetit | 30 | 2 | 5 | 0 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||||
Schmerzen in den Extremitäten | 15 | 1 | 7 | 0 |
Muskelkrämpfe | 10 | 0 | 3 | 0 |
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert | ||||
Plattenepithelkarzinom der Haut | 3 | 3 | 0 | 0 |
Störungen des Nervensystems | ||||
Kopfschmerzen | 17 | 0 | 6 | 0 |
Dysgeusie | 6 | 0 | 0 | 0 |
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums | ||||
Dysphonie | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
Nasenbluten | 7 | 0 | 1 | 0 |
Haut- und Unterhautstörungen | ||||
PPES5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopezie | 67 | 0 | 8 | 0 |
Hautausschlag | 35 | 5 | 7 | 0 |
Pruritus | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
Trockene Haut | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
Erythem | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
Hyperkeratose | 7 | 0 | 0 | 0 |
Gefäßerkrankungen | ||||
Hypertonie6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Gemeinsame Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse Version 3.0 2 Enthält die folgenden Begriffe: Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden, Leberschmerzen, Speiseröhrenschmerzen, Speiseröhrenschmerzen, Bauchschmerzen unten, Bauchschmerzen oben, Bauchempfindlichkeit, Bauchsteifheit 3 Enthält die folgenden Begriffe: Stomatitis, aphthous Stomatitis, Mundgeschwüre, Schleimhautentzündung 4 Enthält die folgenden Begriffe: Mundschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, Glossitis, brennendes Mundsyndrom, Glossodynie 5 Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (Hand-Foot-Hautreaktion) 6 Enthält die folgenden Begriffe: Bluthochdruck, Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht |
Laboranomalien
Erhöhte TSH-Werte werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert. Der relative Anstieg für die folgenden Laboranomalien, die bei mit Сорафениб-натив behandelten DTC-Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurden, ähnelt dem in den RCC- und HCC-Studien beobachteten: Lipase, Amylase, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Neutropenie, Lymphopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Serum-ALT- und AST-Erhöhungen wurden bei 59% und 54% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten im Vergleich zu 24% bzw. 15% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei den mit Сорафениб-натив behandelten Patienten wurden bei 4% bzw. 2% hochgradige (≥ 3) ALT- und AST-Erhöhungen beobachtet, verglichen mit keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
Hypokalzämie war bei Patienten mit DTC häufiger und schwerwiegender, vor allem diejenigen mit einer Hypoparathyreose in der Vorgeschichte, im Vergleich zu Patienten mit RCC oder HCC. Hypokalzämie wurde bei 36% der DTC-Patienten beobachtet, die Сорафениб-натив erhielten (mit 10% ≥ Grad 3) im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten (3% ≥ Grad 3). In der DTC-Studie wurden die Serumcalciumspiegel monatlich überwacht.
Zusätzliche Daten aus mehreren klinischen Studien
Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen und Laboranomalien wurden aus klinischen Studien mit Сорафениб-натив (sehr häufig 10% oder mehr gemeinsam 1 bis weniger als 10% ungewöhnlich 0,1% bis weniger als 1%, selten weniger als 0,1%):
Herz-Kreislauf: Häufig: Herzinsuffizienz *† Myokardischämie und / oder Infarkt Gelegentlich: hypertensive Krise * Selten: QT-Verlängerung *
Dermatologisch: Sehr häufig: Erythem Häufig: Peelingdermatitis, Akne, Spülung, Follikulitis, Hyperkeratose Gelegentlich: Ekzem, Erythema multiforme
Verdauungsstörungen:Sehr häufig: erhöhte Lipase, erhöhte Amylase Häufig: Mukositis, Stomatitis (einschließlich Mundtrockenheit und Glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastrointestinaler Reflux Gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, gastrointestinale Perforationen *, Cholezystitis, Cholangitis
Beachten Sie, dass Erhöhungen der Lipase sehr häufig sind (41%, siehe unten); Eine Diagnose einer Pankreatitis sollte nicht nur auf der Grundlage abnormaler Laborwerte gestellt werden
Allgemeine Störungen: Sehr häufig: Infektion, Blutung (einschließlich Magen-Darm- * und Atemwege * und seltene Fälle von Gehirnblutung *), Asthenie, Schmerzen (einschließlich Mund-, Knochen- und Tumorschmerzen), Pyrexie, verminderter Appetit Häufig: grippeähnliche Krankheit
Hämatologisch: Sehr häufig: Leukopenie, Lymphopenie Häufig: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Gelegentlich: INR abnormal
Hepatobiliäre Störungen: Selten: medikamenteninduzierte Hepatitis (einschließlich Leberversagen und Tod)
Überempfindlichkeit: Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische ReaktionStoffwechsel und Ernährung: Sehr häufig: Hypophosphatämie Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypothyreose Gelegentlich: Dehydration, vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase, erhöhtes Bilirubin (einschließlich Gelbsucht), Hyperthyreose
Bewegungsapparat: Sehr häufig: Arthralgie Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe
Nervensystem und psychiatrisch: Häufig: Depression, Dysgeusie Gelegentlich: Tinnitus, reversible hintere Leukoenzephalopathie *
Nieren und Urogenital: Häufig: Nierenversagen, Proteinurie Selten: nephrotisches Syndrom
Fortpflanzung: Häufig: erektile Dysfunktion Gelegentlich: Gynäkomastie
Atemwege: Häufig: Rhinorrhoe Gelegentlich: interstitielle lungenkrankheitsähnliche Ereignisse (enthält Berichte über Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, akute Atemnot, interstitielle Pneumonie, Lungenentzündung und Lungenentzündung)
Darüber hinaus waren die folgenden medizinisch signifikanten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Сорафениб-натив ungewöhnlich: vorübergehender ischämischer Anfall, Arrhythmie und Thromboembolie. Für diese Nebenwirkungen wurde der Kausalzusammenhang zu Сорафениб-натив nicht festgestellt.
* Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen.
†berichtet bei 1,9% der mit Сорафениб-натив behandelten Patienten (N = 2276).
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Anwendung von Сорафениб-натив nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Überempfindlichkeit: Angioödem
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, Osteonekrose des Kiefers
Atemwege: Interstitielle Ereignisse wie Lungenerkrankungen (die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können)
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Сорафениб-натив.
Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Сорафениб-натив beträgt 800 mg zweimal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Durchfall und dermatologisch. In oralen Studien zur akuten Toxizität bei Tieren, die an Tieren durchgeführt wurden, liegen keine Informationen zu Symptomen einer akuten Überdosierung bei Tieren vor.
Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Сорафениб-натив zurückgehalten und eine unterstützende Pflege eingeführt werden.
Herzelektrophysiologie
Die Wirkung von Сорафениб-натив 400 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer multizentrischen, offenen, nicht randomisierten Studie bei 53 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs bewertet. In der Studie wurden keine großen Änderungen der mittleren QTc-Intervalle (dh> 20 ms) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Nach einem 28-tägigen Behandlungszyklus wurde die größte mittlere QTc-Intervalländerung von 8,5 ms (obere Bindung des zweiseitigen 90% -Konfidenzintervalls, 13,3 ms) 6 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 2 beobachtet.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Sorafenib betrug ungefähr 25 bis 48 Stunden. Mehrere Dosen von Сорафениб-натив über 7 Tage führten zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis. Steady-State-Plasma-Sorafenib-Konzentrationen wurden innerhalb von 7 Tagen mit einem Peak-to-Trough-Verhältnis der mittleren Konzentrationen von weniger als 2 erreicht.
Die Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach zweimal täglicher Verabreichung von 400 mg Сорафениб-натив wurden bei DTC-, RCC- und HCC-Patienten bewertet. Patienten mit DTC haben mittlere Steady-State-Konzentrationen, die 1,8-fach höher sind als Patienten mit HCC und 2,3-fach höher als Patienten mit RCC. Der Grund für erhöhte Sorafenib-Konzentrationen bei DTC-Patienten ist unbekannt.
Absorption und Verteilung
Nach Verabreichung von Сорафениб-натив-Tabletten betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer oralen Lösung 38–49%. Nach oraler Verabreichung erreichte Sorafenib in ungefähr 3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Bei einer mäßig fetten Mahlzeit (30% Fett; 700 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit ähnlich wie im nüchternen Zustand. Bei einer fettreichen Mahlzeit (50% Fett; 900 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit im nüchternen Zustand um 29% verringert. Es wird empfohlen, Сорафениб-натив ohne Nahrung zu verabreichen.
Die mittlere Cmax und AUC nahmen weniger als proportional über die zweimal täglich verabreichten oralen Dosen von 400 mg hinaus zu. In vitro Die Bindung von Sorafenib an menschliche Plasmaproteine betrug 99,5%.
Stoffwechsel und Beseitigung
Sorafenib unterliegt einem oxidativen Metabolismus durch hepatische CYP3A4 sowie einer Glucuronidierung durch UGT1A9. Induktoren der CYP3A4-Aktivität können die systemische Exposition von Sorafenib verringern.
Sorafenib machte ungefähr 70–85% der zirkulierenden Analyten im Plasma im Steady-State aus. Es wurden acht Metaboliten von Sorafenib identifiziert, von denen 5 im Plasma nachgewiesen wurden. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sorafenib, dem Pyridin-N-oxid, das ungefähr 9–16% der zirkulierenden Analyten im Steady-State umfasst, zeigte sich in vitro Potenz ähnlich der von Sorafenib.
Nach oraler Verabreichung einer 100-mg-Dosis einer Lösungsformulierung von Sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen zurückgewonnen, wobei 77% der Dosis in Kot ausgeschieden wurden und 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Sorafenib, das 51% der Dosis ausmacht, wurde im Kot, aber nicht im Urin gefunden.
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse
Eine Studie zur Pharmakokinetik von Sorafenib ergab, dass die mittlere AUC von Sorafenib in Asiaten (N = 78) 30% niedriger war als in Kaukasiern (N = 40). Geschlecht und Alter haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib.
Nierenfunktionsstörung
Leichte (CLcr 50-80 ml / min), mäßige (CLcr 30 - <50 ml / min) und schwere (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
However, we will provide data for each active ingredient