Нексавар

Hepatozelluläres Karzinom

Нексавар^® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) indiziert.

Nierenzellkarzinom

Нексавар ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Нексавар ist zur Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, progressivem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, das auf die Behandlung mit radioaktivem Jod refraktär ist.

Empfohlene Dosis für hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom und differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Die empfohlene Tagesdosis von Нексавар beträgt 400 mg (2 x 200 mg Tabletten), die zweimal täglich ohne Nahrung eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von einer Therapie profitiert oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisänderungen bei vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Нексавар empfohlen.

Eine vorübergehende Unterbrechung oder dauerhafte Einstellung von Нексавар kann für Folgendes erforderlich sein:

• Herzischämie oder Infarkt :
• Blutung, die ein medizinisches Eingreifen erfordert
• Schwere oder anhaltende Hypertonie trotz angemessener blutdrucksenkender Therapie
• Gastrointestinale Perforation
• QTc-Verlängerung
• Schwere medikamenteninduzierte Leberschädigung

Dosisänderungen bei hepatozellulärem Karzinom und Nierenzellkarzinom

Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis Нексавар einmal täglich auf 400 mg reduziert werden. Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann Нексавар jeden zweiten Tag auf eine einzelne Dosis von 400 mg reduziert werden.

Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit hepatozellulärem oder Nierenzellkarzinom

Dosisänderungen für differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Tabelle 2: Empfohlene Dosen für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die eine Dosisreduktion erfordern

Wenn für dermatologische Toxizitäten eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosis Нексавар, wie in Tabelle 3 unten angegeben.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom

Nach einer Verbesserung der dermatologischen Toxizität 2. oder 3. Grades auf Grad 0–1 nach mindestens 28 Tagen Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Нексавар kann die Dosis von Нексавар um eine Dosisstufe gegenüber der reduzierten Dosis erhöht werden. Es wird erwartet, dass ungefähr 50% der Patienten, die eine Dosisreduktion für dermatologische Toxizität benötigen, diese Kriterien für die Wiederaufnahme der höheren Dosis erfüllen, und ungefähr 50% der Patienten, die die vorherige Dosis wieder einnehmen, tolerieren die höhere Dosis (das ist, Halten Sie die höhere Dosis ohne wiederkehrende dermatologische Toxizität 2. Grades oder höher aufrecht).

• Нексавар ist bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder eine andere Komponente von Нексавар kontraindiziert.
• Нексавар in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiko einer Herzischämie und / oder eines Unfalls

In der HCC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug 2,7% bei mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe, in der RCC-Studie 1, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt war in der mit Нексавар behandelten Gruppe höher (2,9%) verglichen mit der placebokontrollierten Gruppe (0,4%) und in der DTC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug in der mit Нексавар behandelten Gruppe 1,9%, verglichen mit 0% in der mit Placebo behandelten Gruppe. Patienten mit instabiler Koronararterienerkrankung oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Нексавар sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Herzischämie und / oder einen Infarkt entwickeln.

Blutungsrisiko

Nach der Verabreichung von Нексавар kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten. In der HCC-Studie war ein Blutungsüberschuss unabhängig von der Kausalität nicht erkennbar, und die Blutungsrate aus Speiseröhrungsvarizen betrug 2,4% bei mit Нексавар behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Blutungen mit tödlichem Ausgang von einer beliebigen Stelle wurden bei 2,4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde bei 15,3% der Patienten in der mit Нексавар behandelten Gruppe und 8,2% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe über Blutungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen 3. und 4. Grades betrug 2% bzw. 0% bei mit Нексавар behandelten Patienten und 1,3% bzw. 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. In jeder Behandlungsgruppe gab es in RCC-Studie 1 eine tödliche Blutung. In der DTC-Studie wurde über Blutungen bei 17,4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 9,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen 3. Grades betrug jedoch 1% bei mit Нексавар behandelten Patienten und 1,4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine Blutungen 4. Grades gemeldet und es gab eine tödliche Blutung bei einem mit Placebo behandelten Patienten. Wenn eine Blutung einen medizinischen Eingriff erfordert, sollte ein dauerhafter Absetzen von Нексавар in Betracht gezogen werden. Aufgrund des potenziellen Risikos von Blutungen sollte die Infiltration von Tracheal, Bronchial und Speiseröhre vor der Verabreichung von Нексавар bei Patienten mit DTC mit lokaler Therapie behandelt werden

Risiko von Bluthochdruck

Überwachen Sie den Blutdruck wöchentlich in den ersten 6 Wochen von Нексавар. Überwachen Sie anschließend den Blutdruck und behandeln Sie Bluthochdruck bei Bedarf gemäß der üblichen medizinischen Praxis. In der HCC-Studie wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 9,4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 4,3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 16,9% der mit Нексавар behandelten Patienten und 1,8% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der DTC-Studie wurde über Bluthochdruck bei 40,6% der mit Нексавар behandelten Patienten und 12,4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Hypertonie war normalerweise leicht bis mittelschwer, trat zu Beginn der Behandlung auf und wurde mit einer Standard-Antihypertensivtherapie behandelt. Erwägen Sie bei schwerer oder anhaltender Hypertonie trotz Einleitung einer blutdrucksenkenden Therapie ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Нексавар. Ein dauerhafter Abbruch aufgrund von Bluthochdruck trat bei 1 von 297 mit Нексавар behandelten Patienten in der HCC-Studie, 1 von 451 mit Нексавар behandelten Patienten in der RCC-Studie 1 und 1 von 207 mit Нексавар behandelten Patienten in der DTC-Studie auf.

Risiko dermatologischer Toxizitäten

Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag stellen die häufigsten Nebenwirkungen dar, die Нексавар zugeschrieben werden. Hautausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktion sind normalerweise CTCAE Grad 1 und 2 und treten im Allgemeinen während der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Нексавар auf. Das Management dermatologischer Toxizitäten kann topische Therapien zur symptomatischen Linderung, vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung und / oder Dosisanpassung von Нексавар oder in schweren oder anhaltenden Fällen ein dauerhaftes Absetzen von Нексавар umfassen. Ein dauerhafter Abbruch der Therapie aufgrund einer Hand-Fuß-Hautreaktion trat bei 4 (1,3%) von 297 mit UTексавар behandelten Patienten mit HCC, 3 (0,7%) von 451 mit UT

Es gab Berichte über schwere dermatologische Toxizitäten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Diese Fälle können lebensbedrohlich sein. Unterbrechen Sie Нексавар, wenn SJS oder TEN vermutet werden.

Risiko einer gastrointestinalen Perforation

Gastrointestinale Perforation ist eine seltene Nebenwirkung und wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die Нексавар einnahmen. In einigen Fällen war dies nicht mit einem offensichtlichen intraabdominalen Tumor verbunden. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation Нексавар absetzen.

Warfarin

Bei einigen Patienten, die Warfarin während der Einnahme von Нексавар einnehmen, wurde über seltene Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet. Überwachen Sie Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit (PT), der INR oder klinischer Blutungen.

Wundheilungskomplikationen

Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Нексавар auf die Wundheilung durchgeführt. Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Нексавар empfohlen. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen hinsichtlich des Zeitpunkts der Wiedereinführung von Нексавар nach größeren chirurgischen Eingriffen vor. Daher sollte die Entscheidung, Нексавар nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung einer angemessenen Wundheilung beruhen.

Erhöhte Mortalität beobachtet mit Нексавар in Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel und Gemcitabin / Cisplatin bei Plattenepithel-Lungenkrebs verabreicht

In einer Teilmengenanalyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien bei chemo-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV, Patienten mit Plattenepithelkarzinom zeigten mit Zusatz von Нексавар eine höhere Mortalität als Patienten, die nur mit Carboplatin / Paclitaxel behandelt wurden (HR 1.81, 95% CI 1,19–2,74) und Gemcitabin / Cisplatin allein (HR 1.22, 95% CI 0,82-1,80). Die Anwendung von Нексавар in Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert. Нексавар in Kombination mit Gemcitabin / Cisplatin wird bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Нексавар wurde bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nicht nachgewiesen.

Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls

Нексавар kann das QT / QTc-Intervall verlängern. Eine Verlängerung des QT / QTc-Intervalls erhöht das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Vermeiden Sie Нексавар bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom. Überwachen Sie Elektrolyte und Elektrokardiogramme bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien (Magnesium, Kalium, Kalzium). Unterbrechen Sie Нексавар, wenn das QTc-Intervall größer als 500 Millisekunden ist oder um eine Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert von 60 Millisekunden oder mehr zu erreichen.

Arzneimittelinduzierte Hepatitis

Sorafenib-induzierte Hepatitis ist gekennzeichnet durch ein hepatozelluläres Muster von Leberschäden mit einem signifikanten Anstieg der Transaminasen, die zu Leberversagen und Tod führen können. Es kann auch zu einem Anstieg von Bilirubin und INR kommen. Die Inzidenz schwerer arzneimittelinduzierter Leberschäden, definiert als erhöhte Transaminase-Spiegel über dem 20-fachen der Obergrenze normaler oder Transaminase-Erhöhungen mit signifikanten klinischen Folgen (z. B. erhöhte INR, Aszites, tödliche oder Transplantation), betrug zwei von 3.357 Patienten (0,06%) in einer globalen Monotherapie-Datenbank. Überwachen Sie regelmäßig Leberfunktionstests. Bei signifikant erhöhten Transaminasen ohne alternative Erklärung wie Virushepatitis oder fortschreitender zugrunde liegender Malignität Нексавар absetzen.

Embryofetales Risiko

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Нексавар bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, um eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Aufgrund der potenziellen Gefahr für den Fötus.

Beeinträchtigung der Schilddrüsen-stimulierenden Hormon-Unterdrückung bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom

Нексавар beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In der DTC-Studie hatten 99% der Patienten einen TSH-Spiegel (Basis Thyreoid Stimulating Hormon) von weniger als 0,5 mU / l. Bei 41% der mit Нексавар behandelten Patienten wurde eine Erhöhung des TSH-Spiegels über 0,5 mU / l beobachtet, verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten mit eingeschränkter TSH-Unterdrückung während der Einnahme von Нексавар betrug die mittlere maximale TSH 1,6 mU / l und 25% hatten TSH-Spiegel von mehr als 4,4 mU / l

Überwachen Sie die TSH-Spiegel monatlich und passen Sie die Schilddrüsenersatzmedikamente nach Bedarf bei Patienten mit DTC an

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassen PATIENTE INFORMATIONEN

Herzischämie; Infarkt

Besprechen Sie mit Patienten, dass während der Behandlung mit Нексавар über Herzischämie und / oder Infarkt berichtet wurde und dass sie sofort Episoden von Brustschmerzen oder anderen Symptomen einer Herzischämie melden sollten.

Blutung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Нексавар das Blutungsrisiko erhöhen kann und dass sie unverzüglich Blutungen melden sollten.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten, die Warfarin während der Einnahme von Нексавар einnehmen, Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) gemeldet wurden und dass ihre INR regelmäßig überwacht werden sollte.

Hypertonie

Informieren Sie die Patienten darüber, dass sich während der Behandlung mit Нексавар, insbesondere während der ersten sechs Wochen der Therapie, Bluthochdruck entwickeln kann und dass der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.

Hautreaktionen

Informieren Sie die Patienten über das mögliche Auftreten von Hand-Fuß-Hautreaktionen und Hautausschlag während der Behandlung mit Нексавар und geeignete Gegenmaßnahmen.

Gastrointestinale Perforation

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Нексавар einnehmen, Fälle von gastrointestinaler Perforation gemeldet wurden.

Wundheilungskomplikationen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, eine vorübergehende Unterbrechung von Нексавар empfohlen wird.

QT Intervallverlängerung

Informieren Sie Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte darüber, dass Нексавар den Zustand verschlimmern kann.

Arzneimittelinduzierte Hepatitis

Informieren Sie die Patienten, dass Нексавар Hepatitis verursachen kann, die zu Leberversagen und Tod führen kann. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Leberfunktionstests während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollten, und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Hepatitis.

Geburtsfehler und Fettabbau

Informieren Sie die Patienten, dass Нексавар Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl männliche als auch weibliche Patienten an, während der Behandlung mit Нексавар und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Informieren Sie Patientinnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Нексавар schwanger werden.

Stillende Mütter

Weisen Sie Mütter an, während der Einnahme von Нексавар nicht zu stillen.

Verpasste Dosen

Weisen Sie die Patienten an, dass bei einem Verfall einer Dosis von Нексавар die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden sollte und nicht die doppelte Dosis. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie zu viel Нексавар einnehmen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Sorafenib nicht durchgeführt. Sorafenib war beim Testen in einem klastogen in vitro Säugetierzelltest (Ovarial des chinesischen Hamsters) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung. Sorafenib war in der nicht mutagen in vitro Ames Bakterienzelltest oder klastogen in einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay. Ein Zwischenprodukt im Herstellungsprozess, das auch in der endgültigen Arzneimittelsubstanz vorhanden ist (<0,15%), war positiv für die Mutagenese in einem in vitro Bakterienzelltest (Ames-Test), wenn er unabhängig getestet wird.

An Tieren wurden keine spezifischen Studien mit Sorafenib durchgeführt, um die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten. Ergebnisse der Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe legen jedoch nahe, dass Sorafenib die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Bei männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen wurden mehrere Nebenwirkungen beobachtet, wobei die Ratte anfälliger war als Mäuse oder Hunde. Typische Veränderungen bei Ratten bestanden aus Hodenatrophie oder Degeneration, Degeneration von Nebenhoden, Prostata- und Samenbläschen, zentraler Nekrose der Corpora lutea und verhafteter Follikelentwicklung. Sorafenib-bedingte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane von Ratten zeigten sich bei täglichen oralen Dosen ≥ 5 mg / kg (30 mg / m)²). Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,5-fache der AUC beträgt. Hunde zeigten eine tubuläre Degeneration in den Hoden bei 30 mg / kg / Tag (600 mg / m)²/ Tag). Diese Dosis führt zu einer Exposition, die bei der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,3-fache der AUC beträgt. Oligospermie wurde bei Hunden mit 60 mg / kg / Tag (1200 mg / m) beobachtet²/ Tag) von Sorafenib.

Während der Therapie und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie sollte eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D .

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Нексавар bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Нексавар anwenden. Informieren Sie Patienten über das gebärfähige Potenzial, dass Нексавар Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit Нексавар und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Weibliche Patienten auffordern, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Нексавар schwanger werden.

Bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese war Sorafenib teratogen und induzierte embryo-fetale Toxizität (einschließlich erhöhtem Verlust nach der Implantation, Resorptionen, Skelettverzögerungen und verzögertem Fötusgewicht). Die Wirkungen traten bei Dosen auf, die erheblich unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 400 mg zweimal täglich lagen (ungefähr 500 mg / m)²/ Tag auf Körperoberflächenbasis). Unerwünschte intrauterine Entwicklungseffekte wurden bei Dosen ≥ 0,2, mg / kg / Tag (1,2 mg / m) beobachtet²/ Tag) bei Ratten und 0,3 mg / kg / Tag (3,6 mg / m)²/ Tag) bei Kaninchen. Diese Dosen führen zu Expositionen (AUC), die ungefähr das 0,008-fache der AUC betragen, die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis beobachtet wird. Ein NOAEL (kein beobachteter Nebenwirkungsgrad) wurde für keine der beiden Arten definiert, da niedrigere Dosen nicht getestet wurden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Нексавар auftreten können, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Sorafenib an stillende Wistar-Ratten wurden ungefähr 27% der Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Das AUC-Verhältnis von Milch zu Plasma betrug ungefähr 5: 1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Нексавар bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Die wiederholte Dosierung von Sorafenib bei jungen und wachsenden Hunden führte bei täglichen Sorafenib-Dosen ≥ 600 mg / m zu einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte² (ungefähr das 0,3-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis), Hypozellularität des an die Wachstumsplatte angrenzenden Knochenmarks bei 200 mg / m²/ Tag (ungefähr das 0,1-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis) und Veränderungen der Dentinzusammensetzung bei 600 mg / m²/ Tag. Ähnliche Effekte wurden bei erwachsenen Hunden nicht beobachtet, wenn sie 4 Wochen oder weniger verabreicht wurden.

Geriatrische Anwendung

Insgesamt waren 59% der mit Нексавар behandelten HCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 19% 75 Jahre und älter. Insgesamt waren 32% der mit Нексавар behandelten RCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 4% 75 Jahre und älter. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

In einer Studie mit HCC-Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung lag die systemische Exposition (AUC) von Sorafenib innerhalb des Bereichs, der bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurde. In einer anderen Studie bei Probanden ohne HCC war die mittlere AUC bei Probanden mit leichter (n = 15) und mittelschwerer (n = 14) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden (n = 15) mit normaler Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von Нексавар 400 mg an Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Nierenfunktion wurde keine Korrelation zwischen Sorafenib-Exposition und Nierenfunktion beobachtet (CLcr 50–80 ml / min) mäßig (CLcr 30– <50 ml / min) oder schwer (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysiert werden. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herzischämie, Infarkt
• Blutung
• Hypertonie
• Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• Gastrointestinale Perforation
• QT Intervallverlängerung
• Arzneimittelinduzierte Hepatitis
• Beeinträchtigung der TSH-Unterdrückung in DTC

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in den Abschnitten 6.1, 6.2 und 6.3 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Нексавар bei 955 Patienten wider, die an placebokontrollierten Studien zum hepatozellulären Karzinom (N = 297), zum fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (N = 451) oder zum differenzierten Schilddrüsenkarzinom (N = 207) teilnahmen ).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%), die bei Patienten mit HCC, RCC oder DTC als mit Нексавар verwandt angesehen wurden, sind Durchfall, Müdigkeit, Infektion, Alopezie, Hautreaktion von Handfuß, Hautausschlag, Gewichtsverlust, verminderter Appetit , Übelkeit, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Bluthochdruck und Blutungen.

Nebenwirkungen in der HCC-Studie

Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit HCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren Rate im Arm Нексавар als im Placebo-Arm gemeldet wurden. Nebenwirkungen vom Grad 3 von CTCAE wurden bei 39% der Patienten berichtet, die Нексавар erhielten, verglichen mit 24% der Patienten, die Placebo erhielten. Nebenwirkungen vom Grad 4 der CTCAE wurden bei 6% der Patienten berichtet, die Нексавар erhielten, verglichen mit 8% der Patienten, die Placebo erhielten.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten und bei Нексавар Arm mit höherer Rate gemeldet wurden als die Placebo Arm - HCC-Studie

Hypertonie wurde bei 9% der mit Нексавар behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypertonie wurde bei 4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In keiner der Behandlungsgruppen wurden Patienten mit CTCAE-Reaktionen 4. Grades berichtet.

Blutungen / Blutungen wurden bei 18% der Patienten, die Нексавар erhielten, und bei 20% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Raten der CTCAE-Blutungen 3. und 4. Grades waren auch in der mit Placebo behandelten Gruppe höher (CTCAE Grad 3 - 3% Нексавар und 5% Placebo und CTCAE Grad 4 - 2% Нексавар und 4% Placebo). Blutungen aufgrund von Speiseröhrungsvarizen wurden bei 2,4% bei mit Нексавар behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Nierenversagen wurde bei <1% der mit Нексавар behandelten Patienten und 3% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Die Rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit einer fortschreitenden Erkrankung verbunden sind), die zu einem dauerhaften Absetzen führten, war sowohl in der mit Нексавар und Placebo behandelten Gruppe (32% der mit Нексавар behandelten Patienten und 35% der mit Placebo behandelten Patienten) ähnlich.

Laboranomalien

Die folgenden Laboranomalien wurden bei Patienten mit HCC beobachtet:

Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 35% der mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurde; Hypophosphatämie Grad 3 CTCAE (1–2 mg / dl) trat bei 11% der mit Нексавар behandelten Patienten und 2% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe auf; Es gab 1 Fall von CTCAE Grade 4 Hypophosphatämie (<1 mg / dl) berichtet in der placebokontrollierten Gruppe. Die mit Нексавар verbundene Ätiologie der Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

Bei 40% der mit Нексавар behandelten Patienten wurde eine erhöhte Lipase beobachtet, verglichen mit 37% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Lipasenerhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 9% der Patienten in jeder Gruppe auf. Erhöhte Amylase wurde bei 34% der mit Нексавар behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 29% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 2% der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Viele der Lipase- und Amylase-Erhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Нексавар nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 1 von 297 mit CTCAE Grad 2 behandelten Patienten berichtet.

Erhöhungen der Leberfunktionstests waren zwischen den beiden Armen der Studie vergleichbar. Hypoalbuminämie wurde bei 59% der mit Нексавар behandelten Patienten und 47% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; In beiden Gruppen wurde keine CTCAE-Hypoalbuminämie Grad 3 oder 4 beobachtet.

INR-Erhöhungen wurden bei 42% der mit Нексавар behandelten Patienten und 34% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 INR-Erhöhungen wurden bei 4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; In beiden Gruppen gab es keine CTCAE Grad 4 INR-Erhöhung.

Lymphopenie wurde bei 47% der mit Нексавар behandelten Patienten und 42% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Thrombozytopenie wurde bei 46% der mit Нексавар behandelten Patienten und 41% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet; Eine Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades der CTCAE wurde bei 4% der mit Нексавар behandelten Patienten und weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Hypokalzämie wurde bei 27% der mit Нексавар behandelten Patienten und 15% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dl) trat bei 2% der mit Нексавар behandelten Patienten und 1% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Eine Hypokalzämie Grad 4 CTCAE (<6 mg / dl) trat bei 0,4% der mit Нексавар behandelten Patienten und bei keinen mit Placebo behandelten Patienten auf.

Hypokaliämie wurde bei 9,5% der mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 5,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren von geringer Qualität (CTCAE Grad 1). Eine Hypokaliämie 3. Grades trat bei 0,4% der mit Нексавар behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie 4. Grades.

Nebenwirkungen in der RCC-Studie 1

Tabelle 5 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit RCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren Rate im Arm Нексавар als im Placebo-Arm gemeldet wurden. Nebenwirkungen vom Grad 3 von CTCAE wurden bei 31% der Patienten berichtet, die Нексавар erhielten, verglichen mit 22% der Patienten, die Placebo erhielten. Nebenwirkungen vom Grad 4 der CTCAE wurden bei 7% der Patienten berichtet, die Нексавар erhielten, verglichen mit 6% der Patienten, die Placebo erhielten.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patienten und bei Нексавар Arm mit höherer Rate gemeldet wurden als der Placebo-Arm - RCC-Studie 1

Die Rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit einer fortschreitenden Erkrankung verbunden sind), die zu einem dauerhaften Absetzen führten, war sowohl in der mit Нексавар und Placebo behandelten Gruppe (10% der mit Нексавар behandelten Patienten und 8% der mit Placebo behandelten Patienten) ähnlich.

Laboranomalien

Die folgenden Laboranomalien wurden bei Patienten mit RCC in Studie 1 beobachtet:

Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 45% der mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 Hypophosphatämie (1–2 mg / dl) trat bei 13% der mit Нексавар behandelten Patienten und 3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe auf. Es wurden weder bei mit Нексавар noch bei mit Placebo behandelten Patienten Fälle von CTCAE-Hypophosphatämie Grad 4 (<1 mg / dl) berichtet. Die mit Нексавар verbundene Ätiologie der Hypophosphatämie ist nicht bekannt.

Bei 41% der mit Нексавар behandelten Patienten wurde eine erhöhte Lipase beobachtet, verglichen mit 30% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Lipasenerhöhungen 3. oder 4. Grades traten bei 12% der Patienten in der mit Нексавар behandelten Gruppe auf, verglichen mit 7% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. Erhöhte Amylase wurde bei 30% der mit Нексавар behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 23% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe. CTCAE-Amylase-Erhöhungen 3. oder 4. Grades wurden bei 1% der Patienten in der mit Нексавар behandelten Gruppe im Vergleich zu 3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. Viele der Lipase- und Amylase-Erhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die Behandlung mit Нексавар nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 3 von 451 mit Нексавар behandelten Patienten (ein CTCAE Grad 2 und zwei Grad 4) und 1 von 451 Patienten (CTCAE Grad 2) in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet.

Lymphopenie wurde bei 23% der mit Нексавар behandelten Patienten und 13% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Lymphopenie wurde bei 13% der mit Нексавар behandelten Patienten und 7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Neutropenie wurde bei 18% der mit Нексавар behandelten Patienten und 10% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Nutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei 5% der mit Нексавар behandelten Patienten und 2% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Anämie wurde bei 44% der mit Нексавар behandelten Patienten und 49% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Anämie 3. oder 4. CTCAE-Grad wurde bei 2% der mit Нексавар behandelten Patienten und 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Thrombozytopenie wurde bei 12% der mit Нексавар behandelten Patienten und 5% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde bei 1% der mit Нексавар behandelten Patienten und bei keinen mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Hypokalzämie wurde bei 12% der mit Нексавар behandelten Patienten und 8% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE-Hypokalzämie Grad 3 (6–7 mg / dl) trat bei 1% der mit Нексавар behandelten Patienten und 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten und der mit CTCAE Grad 4 behandelten Hypokalzämie (<6 mg / dl) bei 1% der mit Нексавар behandelten Patienten auf. behandeltes.

Hypokaliämie wurde bei 5,4% der mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren von geringer Qualität (CTCAE Grad 1). Eine Hypokaliämie 3. Grades trat bei 1,1% der mit Нексавар behandelten Patienten und 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie 4. Grades.

Unerwünschte Reaktionen in der DTC-Studie

Die Sicherheit von Нексавар wurde bei 416 Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, progressiv differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) bewertet, das auf eine Behandlung mit radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist und randomisiert 400 mg zweimal täglich Нексавар (n = 207) oder passendes Placebo (n 209) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unerträglich. Die unten beschriebenen Daten spiegeln eine mittlere Exposition gegenüber Нексавар für 46 Wochen wider (Bereich 0,3 bis 135). Die Bevölkerung, die Нексавар ausgesetzt war, war zu 50% männlich und hatte ein Durchschnittsalter von 63 Jahren.

Bei 66% der Patienten, die Нексавар erhielten, waren Dosisunterbrechungen wegen Nebenwirkungen erforderlich, und bei 64% der Patienten war die Dosis reduziert. Bei 14% der mit Нексавар behandelten Patienten wurden arzneimittelbedingte Nebenwirkungen berichtet, die zum Absetzen der Behandlung führten, verglichen mit 1,4% der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 6 zeigt den Prozentsatz der DTC-Patienten, bei denen bei mit Нексавар behandelten Patienten häufiger Nebenwirkungen auftreten als bei mit Placebo behandelten Patienten in der Doppelblindphase der DTC-Studie. Nebenwirkungen vom Grad 3 von CTCAE traten bei 53% der mit Нексавар behandelten Patienten auf, verglichen mit 23% der mit Placebo behandelten Patienten. CTCAE-Abwirkungen 4. Grades traten bei 12% der mit Нексавар behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 6: Inzidenz ausgewählter Nebenwirkungen pro Patient bei höherer Inzidenz bei Нексавар-behandelten Patienten [Zwischen Armdifferenz von ≥ 5% (alle Klassen)¹ oder ≥ 2% (Klasse 3 und 4)]

Laboranomalien

Erhöhte TSH-Werte werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert. Der relative Anstieg für die folgenden Laboranomalien, die bei mit Нексавар behandelten DTC-Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten beobachtet wurden, ähnelt dem in den RCC- und HCC-Studien beobachteten: Lipase, Amylase, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Neutropenie, Lymphopenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Serum-ALT- und AST-Erhöhungen wurden bei 59% und 54% der mit Нексавар behandelten Patienten im Vergleich zu 24% bzw. 15% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei den mit Нексавар behandelten Patienten wurden bei 4% bzw. 2% hochgradige (≥ 3) ALT- und AST-Erhöhungen beobachtet, verglichen mit keinem der mit Placebo behandelten Patienten.

Hypokalzämie war bei Patienten mit DTC häufiger und schwerwiegender, vor allem diejenigen mit einer Hypoparathyreose in der Vorgeschichte, im Vergleich zu Patienten mit RCC oder HCC. Hypokalzämie wurde bei 36% der DTC-Patienten beobachtet, die Нексавар erhielten (mit 10% ≥ Grad 3) im Vergleich zu 11% der mit Placebo behandelten Patienten (3% ≥ Grad 3). In der DTC-Studie wurden die Serumcalciumspiegel monatlich überwacht.

Zusätzliche Daten aus mehreren klinischen Studien

Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen und Laboranomalien wurden aus klinischen Studien mit Нексавар (sehr häufig 10% oder mehr gemeinsam 1 bis weniger als 10% ungewöhnlich 0,1% bis weniger als 1%, selten weniger als 0,1%):

Herz-Kreislauf: Häufig: Herzinsuffizienz *^† Myokardischämie und / oder Infarkt Gelegentlich: hypertensive Krise * Selten: QT-Verlängerung *

Dermatologisch: Sehr häufig: Erythem Häufig: Peelingdermatitis, Akne, Spülung, Follikulitis, Hyperkeratose Gelegentlich: Ekzem, Erythema multiforme

Verdauungsstörungen:Sehr häufig: erhöhte Lipase, erhöhte Amylase Häufig: Mukositis, Stomatitis (einschließlich Mundtrockenheit und Glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastrointestinaler Reflux Gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, gastrointestinale Perforationen *, Cholezystitis, Cholangitis

Beachten Sie, dass Erhöhungen der Lipase sehr häufig sind (41%, siehe unten); Eine Diagnose einer Pankreatitis sollte nicht nur auf der Grundlage abnormaler Laborwerte gestellt werden

Allgemeine Störungen: Sehr häufig: Infektion, Blutung (einschließlich Magen-Darm- * und Atemwege * und seltene Fälle von Gehirnblutung *), Asthenie, Schmerzen (einschließlich Mund-, Knochen- und Tumorschmerzen), Pyrexie, verminderter Appetit Häufig: grippeähnliche Krankheit

Hämatologisch: Sehr häufig: Leukopenie, Lymphopenie Häufig: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Gelegentlich: INR abnormal

Hepatobiliäre Störungen: Selten: medikamenteninduzierte Hepatitis (einschließlich Leberversagen und Tod)

Stoffwechsel und Ernährung: Sehr häufig: Hypophosphatämie Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypothyreose Gelegentlich: Dehydration, vorübergehender Anstieg der alkalischen Phosphatase, erhöhtes Bilirubin (einschließlich Gelbsucht), Hyperthyreose

Bewegungsapparat: Sehr häufig: Arthralgie Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe

Nervensystem und psychiatrisch: Häufig: Depression, Dysgeusie Gelegentlich: Tinnitus, reversible hintere Leukoenzephalopathie *

Nieren und Urogenital: Häufig: Nierenversagen, Proteinurie Selten: nephrotisches Syndrom

Fortpflanzung: Häufig: erektile Dysfunktion Gelegentlich: Gynäkomastie

Atemwege: Häufig: Rhinorrhoe Gelegentlich: interstitielle lungenkrankheitsähnliche Ereignisse (enthält Berichte über Pneumonitis, Strahlenpneumonitis, akute Atemnot, interstitielle Pneumonie, Lungenentzündung und Lungenentzündung)

Darüber hinaus waren die folgenden medizinisch signifikanten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Нексавар ungewöhnlich: vorübergehender ischämischer Anfall, Arrhythmie und Thromboembolie. Für diese Nebenwirkungen wurde der Kausalzusammenhang zu Нексавар nicht festgestellt.

* Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen.
^†berichtet bei 1,9% der mit Нексавар behandelten Patienten (N = 2276).

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Anwendung von Нексавар nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Überempfindlichkeit: Angioödem

Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, Osteonekrose des Kiefers

Atemwege: Interstitielle Ereignisse wie Lungenerkrankungen (die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können)

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Нексавар beträgt 800 mg zweimal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Durchfall und dermatologisch. In oralen Studien zur akuten Toxizität bei Tieren, die an Tieren durchgeführt wurden, liegen keine Informationen zu Symptomen einer akuten Überdosierung bei Tieren vor.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Нексавар zurückgehalten und eine unterstützende Pflege eingeleitet werden.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Нексавар 400 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer multizentrischen, offenen, nicht randomisierten Studie bei 53 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs bewertet. In der Studie wurden keine großen Änderungen der mittleren QTc-Intervalle (dh> 20 ms) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Nach einem 28-tägigen Behandlungszyklus wurde die größte mittlere QTc-Intervalländerung von 8,5 ms (obere Bindung des zweiseitigen 90% -Konfidenzintervalls, 13,3 ms) 6 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 2 beobachtet.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Sorafenib betrug ungefähr 25 bis 48 Stunden. Mehrere Dosen von Нексавар für 7 Tage führten zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis. Steady-State-Plasma-Sorafenib-Konzentrationen wurden innerhalb von 7 Tagen mit einem Peak-to-Trough-Verhältnis der mittleren Konzentrationen von weniger als 2 erreicht.

Die Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach zweimal täglicher Verabreichung von 400 mg Нексавар wurden bei DTC-, RCC- und HCC-Patienten bewertet. Patienten mit DTC haben mittlere Steady-State-Konzentrationen, die 1,8-fach höher sind als Patienten mit HCC und 2,3-fach höher als Patienten mit RCC. Der Grund für erhöhte Sorafenib-Konzentrationen bei DTC-Patienten ist unbekannt.

Absorption und Verteilung

Nach Verabreichung von Нексавар-Tabletten betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer oralen Lösung 38–49%. Nach oraler Verabreichung erreichte Sorafenib in ungefähr 3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Bei einer mäßig fetten Mahlzeit (30% Fett; 700 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit ähnlich wie im nüchternen Zustand. Bei einer fettreichen Mahlzeit (50% Fett; 900 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit im nüchternen Zustand um 29% verringert. Es wird empfohlen, Нексавар ohne Nahrung zu verabreichen.

Die mittlere Cmax und AUC nahmen weniger als proportional über die zweimal täglich verabreichten oralen Dosen von 400 mg hinaus zu. In vitro Die Bindung von Sorafenib an menschliche Plasmaproteine betrug 99,5%.

Stoffwechsel und Beseitigung

Sorafenib unterliegt einem oxidativen Metabolismus durch hepatische CYP3A4 sowie einer Glucuronidierung durch UGT1A9. Induktoren der CYP3A4-Aktivität können die systemische Exposition von Sorafenib verringern.

Sorafenib machte ungefähr 70–85% der zirkulierenden Analyten im Plasma im Steady-State aus. Es wurden acht Metaboliten von Sorafenib identifiziert, von denen 5 im Plasma nachgewiesen wurden. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sorafenib, dem Pyridin-N-oxid, das ungefähr 9–16% der zirkulierenden Analyten im Steady-State umfasst, zeigte sich in vitro Potenz ähnlich der von Sorafenib.

Nach oraler Verabreichung einer 100-mg-Dosis einer Lösungsformulierung von Sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen zurückgewonnen, wobei 77% der Dosis in Kot ausgeschieden wurden und 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Sorafenib, das 51% der Dosis ausmacht, wurde im Kot, aber nicht im Urin gefunden.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Sorafenib ergab, dass die mittlere AUC von Sorafenib in Asiaten (N = 78) 30% niedriger war als in Kaukasiern (N = 40). Geschlecht und Alter haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib.

Nierenfunktionsstörung

Leichte (CLcr 50-80 ml / min), mäßige (CLcr 30 - <50 ml / min) und schwere (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.