Nivolumab BMS

Inoperablem Oder Metastasierendem Melanom

• BMS Nivolumab_® als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit BRAF-V600 Wildtyp nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom.
• Nivolumab BMS als einzelnes Mittel ist zur Behandlung von Patienten mit BRAF V600-Mutation indiziertpositives nicht resektierbares oder metastasiertes Melanom.

Diese Indikation ist aufgrund des progressionsfreien überlebens unter Beschleunigter Zulassung zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den bestätigungsversuchen abhängig sein.

• Nivolumab BMS ist in Kombination mit ipilimumab zur Behandlung von Patienten mit nicht resektierbarem oder metastasierendem Melanom indiziert.

Diese Indikation ist aufgrund des progressionsfreien überlebens unter Beschleunigter Zulassung zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den bestätigungsversuchen abhängig sein.

Adjuvante Behandlung von Melanomen

Nivolumab BMS ist indiziert für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Melanom unter Beteiligung von Lymphknoten oder metastasierten Erkrankungen, die einer vollständigen Resektion unterzogen wurden.

Metastasierter nicht-Kleinzelliger Lungenkrebs

Nivolumab BMS ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit progression bei oder nach platinbasierter Chemotherapie. Patienten mit EGFR-oder ALK-genomischen tumoraberrationen sollten vor Erhalt von Nivolumab BMS eine von der FDA zugelassene Therapie für diese Aberrationen durchführen.

Nierenzellkarzinom

Nivolumab BMS ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), die zuvor eine antiangiogene Therapie erhalten haben.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Nivolumab BMS ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL), das nach:

• autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und brentuximab vedotin oder
• 3 oder mehr Linien systemischer Therapie mit autologem HSCT rückfällig oder Fortgeschritten ist.

Diese Angabe wird unter Beschleunigter Genehmigung auf der Grundlage der gesamtantwortrate genehmigt. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigungsversuchen abhängen.

Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses

Nivolumab BMS ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) mit Fortschreiten der Erkrankung auf oder nach platinbasierter Therapie.

Urotheliales Karzinom

Nivolumab BMS (nivolumab) ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die:

• während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie
• innerhalb von 12 Monaten nach der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit platinhaltiger Chemotherapie eine krankheitsprogression aufweisen.

Diese Indikation wird unter Beschleunigter Zulassung auf der Grundlage der tumorreaktionsrate und der reaktionsdauer genehmigt. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigungsversuchen abhängen.

Mikrosatelliteninstabilität - hoher (MSI-H) oder Mismatch Repair Deficient (dMMR) Metastasierender Darmkrebs

Nivolumab BMS ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit mikrosatelliteninstabilität-hohem (MSI-H) oder nichtübereinstimmungsdefizientem (dMMR) metastasiertem Darmkrebs (CRC), der nach der Behandlung mit einem fluoropyrimidin, oxaliplatin und Irinotecan Fortgeschritten ist.

Diese Indikation wird unter Beschleunigter Genehmigung auf der Grundlage der gesamtantwortrate und der reaktionsdauer genehmigt. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigungsversuchen abhängen.

Hepatozelluläres Karzinom

Nivolumab BMS ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC), die zuvor mit sorafenib behandelt wurden. Diese Indikation wird unter Beschleunigter Zulassung auf der Grundlage der tumorreaktionsrate und der Dauerhaftigkeit der Reaktion genehmigt. Die weitere Zulassung dieser Indikation kann von der überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in den bestätigungsversuchen abhängig sein.

Empfohlene Dosierung Für nicht resezierbares Oder Metastasierendes Melanom

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS als einzelnes Mittel beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 1 mg / kg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten, gefolgt von ipilimumab am selben Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen. Die empfohlene nachdosis von Nivolumab BMS als einzelnes Mittel beträgt 240 mg, die alle 2 Wochen über 30 Minuten als intravenöse infusion verabreicht wird, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität Eintritt. Überprüfen Sie die Vollständigen Verschreibungsinformationen für ipilimumab vor der Einleitung.

Empfohlene Dosierung zur Adjuvanten Behandlung von Melanomen

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität für bis zu 1 Jahr.

Empfohlene Dosierung Für NSCLC

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für RCC

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für cHL

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 3 mg / kg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für SCCHN

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 3 mg / kg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Urothelkarzinom

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für CRC

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Empfohlene Dosierung Für HCC

Die empfohlene Dosis von Nivolumab BMS beträgt 240 mg, verabreicht als intravenöse infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.

Dosisänderungen

Empfehlungen für nivolumab BMS-Modifikationen sind in Tabelle 1 enthalten. Wenn Nivolumab BMS in Kombination mit ipilimumab verabreicht wird und Nivolumab BMS zurückgehalten wird, sollte ipilimumab ebenfalls zurückgehalten werden.

Es gibt keine empfohlenen dosisänderungen für Hypothyreose oder Hyperthyreose.

Unterbrechen oder verlangsamen Sie die infusionsrate bei Patienten mit leichten oder mäßigen infusionsreaktionen. Nivolumab BMS bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen infusionsreaktionen absetzen.max.max.max. Version 4.0 (NCI CTCAE)).
_a nehmen Sie die Behandlung wieder Auf, wenn sich die Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 verbessern.
_b HCC: hepatozelluläres Karzinom.
_c Behandlung Fortsetzen, wenn AST / ALT zum Ausgangswert zurückkehrt.

Vorbereitung und Verwaltung

Überprüfen Sie die arzneimittelproduktlösung vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Nivolumab BMS ist eine klare bis Opaleszierende, farblose bis hellgelbe Lösung. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn die Lösung trüb, verfärbt oder andere Fremdpartikel als einige durchscheinende bis weiße, proteinhaltige Partikel enthält. Schütteln Sie das Fläschchen nicht.

Zubereitung

• entnehmen Sie das erforderliche Volumen an Nivolumab BMS Und geben Sie es in einen intravenösen Behälter.
• nivolumab BMS entweder mit 0 Verdünnen.9% Natriumchlorid-Injektion, USP oder 5% Dextrose-Injektion, USP zur Herstellung einer infusion mit einer endkonzentration von 1 mg/mL bis 10 mg / mL.
• verdünnte Lösung durch sanfte inversion Mischen. Nicht schütteln.
• teilweise verwendete Fläschchen oder leere Fläschchen von Nivolumab BMS Entsorgen.

Lagerung der Infusion

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel.

Lagern Sie Die nivolumab BMS-infusion nach der Zubereitung entweder:

• bei Raumtemperatur nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung. Dies beinhaltet die Lagerung der infusion bei Raumtemperatur im IV-Behälter und die Zeit für die Verabreichung der infusion oder
• unter Kühlung bei 2°C bis 8°C (36°F bis 46°F) nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der infusionsvorbereitung.

Nicht einfrieren.

Verwaltung

Verabreichen Sie die infusion über eine intravenöse Leitung mit einem sterilen, nicht pyrogenen, proteinarmen inline-filter (Porengröße von 0,2 Mikrometer bis 1,2 Mikrometer).

Führen Sie andere Medikamente nicht über dieselbe intravenöse Leitung zusammen.

Spülen Sie die intravenöse Linie am Ende der infusion.

Wenn Nivolumab in Kombination mit ipilimumab verabreicht wird, infundieren Sie Nivolumab BMS zuerst gefolgt von ipilimumab am selben Tag. Verwenden Sie für jede infusion separate Infusionsbeutel und Filter.

Keiner.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt

VORSICHTSMAßNAHMEN

Immunvermittelte Pneumonitis

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte pneumonitis verursachen, die als die Verwendung von Kortikosteroiden und ohne klare Alternative ätiologie definiert ist. Tödliche Fälle wurden gemeldet.

Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen mit röntgenbildgebung und auf Symptome einer pneumonitis. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente für mittelschwere (Grad 2) oder schwerere (Grad 3-4) pneumonitis, gefolgt von Kortikosteroid Verjüngung. Nivolumab BMS bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) pneumonitis dauerhaft absetzen und Nivolumab BMS bis zur Auflösung bei mittelschwerer (Grad 2) pneumonitis zurückhalten.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten, trat eine immunvermittelte pneumonitis bei 3 auf.1% (61/1994) der Patienten, die. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen der immunvermittelten pneumonitis Betrug 3.5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 22.3 Monate). Immunvermittelte pneumonitis führte zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS in 1.1% und Einbehaltung von Nivolumab BMS in 1.3% der Patienten. Ungefähr 89% der Patienten mit pneumonitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 26 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 6 Monate). Vollständige Auflösung der Symptome nach Kortikosteroid-Verjüngung trat bei 67% der Patienten auf. Ungefähr 8% der Patienten hatten nach erneuter Einleitung von Nivolumab BMS ein Wiederauftreten einer pneumonitis.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat bei 6% (25/407) der Patienten eine immunvermittelte pneumonitis auf. Die mittlere Zeit bis zum einsetzen der immunvermittelten pneumonitis Betrug 1.6 Monate (Reichweite: 24 Tage bis 10.1 Monate). Immunvermittelte pneumonitis führte zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab in 2.2% und 3.7% der Patienten bzw.. Ungefähr 84% der Patienten mit pneumonitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 30 Tagen (Bereich: 5 Tage bis 11.8 Monate). Vollständige Auflösung trat bei 68% der Patienten auf. Ungefähr 13% der Patienten hatten ein Wiederauftreten einer pneumonitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS mit ipilimumab.

immunvermittelte Kolitis

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte Kolitis verursachen, die als die Verwendung von Kortikosteroiden ohne klare Alternative ätiologie definiert ist.

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer colitis. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente, gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 0, 5 bis 1 mg/kg/Tag prednisonäquivalenten, gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung bei mittelschwerer (Grad 2) Kolitis von mehr als 5 Tagen Dauer; wenn sich trotz Beginn der Kortikosteroide eine Verschlechterung oder keine Besserung einstellt, erhöhen Sie die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag prednisonäquivalente.

Halten Sie Nivolumab BMS bei mittelschwerer oder schwerer (Grad 2 oder 3) Kolitis zurück. Nivolumab BMS bei lebensbedrohlicher (Grad 4) oder bei rezidivierender Kolitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS dauerhaft absetzen.

Bei Verabreichung in Kombination mit ipilimumab Nivolumab BMS und ipilimumab bei mittelschwerer Kolitis (Grad 2) zurückhalten. Nivolumab BMS und ipilimumab bei schwerer oder lebensbedrohlicher (Grad 3 oder 4) Kolitis oder bei wiederkehrender Kolitis dauerhaft absetzen.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten, trat eine immunvermittelte Kolitis auf in 2.9% (58/1994) der Patienten; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 5.3 Monate (Bereich: 2 Tage bis 20.9 Monate). Immunvermittelte Kolitis führte zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS bei 0.7% und Einbehaltung von Nivolumab BMS bei 1% der Patienten. Ungefähr 91% der Patienten mit colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 23 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 9.3 Monate). Vier Patienten mussten infliximab zu hochdosierten Kortikosteroiden hinzufügen. Vollständige Auflösung trat bei 74% der Patienten auf. Ungefähr 16% der Patienten hatten ein Wiederauftreten von colitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat eine immunvermittelte Kolitis bei 26% (107/407) der Patienten auf, darunter drei tödliche Fälle. Die mittlere Zeit bis zum auftreten einer immunvermittelten Kolitis Betrug 1.6 Monate (Bereich: 3 Tage bis 15.2 Monaten). Immunvermittelte Kolitis führte bei 16% bzw. 7% der Patienten zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab. Ungefähr 96% der Patienten mit colitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 1.1 Monat (Bereich: 1 Tag bis 12 Monate). Ungefähr 23% der Patienten benötigten die Zugabe von infliximab zu hochdosierten Kortikosteroiden. Vollständige Auflösung trat bei 75% der Patienten auf. Ungefähr 28% der Patienten hatten ein Wiederauftreten von colitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS mit ipilimumab.

Immunvermittelte Hepatitis

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte hepatitis verursachen, die als die Verwendung von Kortikosteroiden und ohne klare Alternative ätiologie definiert ist. Überwachen Sie Patienten vor und regelmäßig während der Behandlung auf abnormale lebertests. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalenten, gefolgt von kortikosteroidkonus bei schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) transaminase-Erhöhungen mit oder ohne gleichzeitige Erhöhung des gesamtbilirubins. Verwalten Kortikosteroide in einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Prednison-äquivalente für moderate (Grad 2) - transaminase-Erhöhungen.

Für Patienten ohne hepatozelluläres Karzinom (HCC): nivolumab BMS bei mittelschwerer (Grad 2) immunvermittelter hepatitis zurückhalten und nivolumab BMS bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) immunvermittelter hepatitis dauerhaft absetzen. Bei Patienten mit HCC nivolumab BMS dauerhaft absetzen, zurückhalten oder fortsetzen, basierend auf dem Schweregrad der immunvermittelten hepatitis und den ast-und ALT-Ausgangswerten gemäß Tabelle 1. Darüber hinaus verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente, gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung, wenn Nivolumab BMS aufgrund einer immunvermittelten hepatitis zurückgehalten oder abgesetzt wird.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten, trat eine immunvermittelte hepatitis auf in 1.8% (35/1994) der Patienten; die mittlere Zeit bis zum Beginn war 3.3 Monate (Bereich: 6 Tage bis 9 Monate). Immunvermittelte hepatitis führte zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS in 0.7% und Einbehaltung von Nivolumab BMS bei 1% der Patienten. Alle Patienten mit hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente) für eine mittlere Dauer von 23 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2 Monate). Zwei Patienten benötigten die Zugabe von mycophenolsäure zu hochdosierten Kortikosteroiden. Vollständige Auflösung trat bei 74% der Patienten auf. Ungefähr 29% der Patienten hatten ein Wiederauftreten von hepatitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat bei 13% (51/407) der Patienten eine immunvermittelte hepatitis auf; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2.1 Monate (Bereich: 15 Tage bis 11 Monate). Immunvermittelte hepatitis führte bei 6% bzw. 5% der Patienten zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab. Ungefähr 92% der Patienten mit hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 1.1 Monat (Bereich: 1 Tag bis 13.2 Monaten). Vollständige Auflösung trat bei 75% der Patienten auf. Ungefähr 11% der Patienten hatten ein Wiederauftreten von hepatitis nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS mit ipilimumab.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Hypophysitis

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte hypophysitis verursachen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer hypophysitis. Verabreichen Sie Hormonersatz wie klinisch indiziert und Kortikosteroide in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag prednisonäquivalente gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung für moderate (Grad 2) oder größere hypophysitis. Halten Sie Nivolumab BMS für mittelschwere (Grad 2) oder schwere (Grad 3) zurück. Nivolumab BMS bei lebensbedrohlicher (Grad 4) hypophysitis dauerhaft absetzen.

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelwirkstoff erhielten, trat bei 0,6% (12/1994) der Patienten eine hypophysitis auf; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 4,9 Monate (Bereich: 1,4 bis 11 Monate). Hypophysitis führte zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS in 0,1% und Einbehaltung von Nivolumab BMS in 0,2% der Patienten. Ungefähr 67% der Patienten mit hypophysitis erhielten eine Hormonersatztherapie und 33% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 14 Tagen (Bereich: 5 bis 26 Tage).

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat bei 9% (36/407) der Patienten eine hypophysitis auf; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2,7 Monate (Bereich: 27 Tage bis 5,5 Monate). Hypophysitis führte bei 1,0% bzw. 3,9% der Patienten zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab. Ungefähr 75% der Patienten mit hypophysitis erhielten eine Hormonersatztherapie und 56% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 19 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2, 0 Monate).

Nebenniereninsuffizienz

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz verursachen. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente, gefolgt von einer kortikosteroidkapsel für schwere (Grad 3) oder lebensbedrohliche (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz. Nivolumab BMS bei mittelschwerer (Grad 2) und nivolumab BMS bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz dauerhaft absetzen.

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelwirkstoff erhielten, trat bei 1% (20/1994) der Patienten eine Nebenniereninsuffizienz auf, und die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 4, 3 Monate (Bereich: 15 Tage bis 21 Monate). Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei 0,1% zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS und bei 0,5% der Patienten zu einem zurückhalten von Nivolumab BMS. Ungefähr 85% der Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erhielten eine Hormonersatztherapie und 25% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 11 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 1 Monat).

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat bei 5% (21/407) der Patienten eine Nebenniereninsuffizienz auf und die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 3,0 Monate (Bereich: 21 Tage bis 9,4 Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 0,5% bzw. 1,7% der Patienten zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab. Ungefähr 57% der Patienten mit Nebenniereninsuffizienz erhielten eine Hormonersatztherapie und 33% erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 9 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 2, 7 Monate).

Hypothyreose Und Hyperthyreose

Nivolumab BMS kann Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse verursachen. Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung mit Nivolumab BMS. Verabreichen Sie eine Hormonersatztherapie bei Hypothyreose. Initiieren Sie ein medizinisches management zur Kontrolle der Hyperthyreose. Es gibt keine empfohlenen dosisanpassungen von Nivolumab BMS bei Hypothyreose oder Hyperthyreose.

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelwirkstoff erhielten, trat bei 9% (171/1994) der Patienten eine Hypothyreose oder Thyreoiditis auf, die zu einer Hypothyreose führte; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2, 9 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16, 6 Monate). Ungefähr 79% der Patienten mit Hypothyreose erhielten Levothyroxin und 4% benötigten auch Kortikosteroide. Die Auflösung trat bei 35% der Patienten auf.

Hyperthyreose trat bei 2,7% (54/1994) der Patienten auf, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 1,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 14,2 Monate). Etwa 26% der Patienten mit Hyperthyreose erhielten methimazol, 9% carbimazol, 4% propylthiouracil und 9% Kortikosteroide. Die Auflösung trat bei 76% der Patienten auf.

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat bei 22% (89/407) der Patienten eine Hypothyreose oder Thyreoiditis auf, die zu einer Hypothyreose führte; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2,1 Monate (Bereich: 1 Tag bis 10,1 Monate). Ungefähr 73% der Patienten mit Hypothyreose oder Thyreoiditis erhielten Levothyroxin. Die Auflösung trat bei 45% der Patienten auf.

Hyperthyreose trat bei 8% (34/407) der Patienten auf, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten: die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 23 Tage (Bereich: 3 Tage bis 3, 7 Monate). Ungefähr 29% der Patienten mit Hyperthyreose erhielten methimazol und 24% carbimazol. Die Auflösung trat bei 94% der Patienten auf.

Typ-1-Diabetes Mellitus

Nivolumab BMS kann Typ-1-diabetes mellitus verursachen. Monitor für Hyperglykämie. Halten Sie Nivolumab BMS bei schwerer (Grad 3) Hyperglykämie zurück, bis eine metabolische Kontrolle erreicht ist. Nivolumab BMS bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperglykämie dauerhaft absetzen.

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelwirkstoff erhielten, trat diabetes bei 0, 9% (17/1994) der Patienten auf, darunter zwei Fälle von diabetischer Ketoazidose. Die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 4,4 Monate (Bereich: 15 Tage bis 22 Monate).

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat diabetes bei 1,5% (6/407) der Patienten auf; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2,5 Monate (Bereich: 1,3 bis 4,4 Monate). Nivolumab BMS mit ipilimumab wurde bei einem Patienten einbehalten und bei einem zweiten Patienten mit diabetes dauerhaft abgesetzt.

Immunvermittelte Nephritis Und Nierenfunktionsstörung

Nivolumab BMS kann immunvermittelte nephritis verursachen, definiert als Nierenfunktionsstörung oder & ge;Grad 2 erhöhtes Kreatinin, Bedarf an Kortikosteroiden und keine eindeutige Alternative ätiologie. Überwachen Sie Patienten vor und regelmäßig während der Behandlung auf erhöhtes serumkreatinin. Verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente, gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung für lebensbedrohliche (Grad 4) erhöhte serumkreatinin. Kortikosteroide in einer Dosis von 0 verabreichen.5 bis 1 mg/kg/Tag prednisonäquivalente bei mäßigem (Grad 2) oder schwerem (Grad 3) erhöhtem serumkreatinin erhöhen Sie die Dosis von Kortikosteroiden auf 1 bis 2 mg/kg/Tag, wenn sich eine Verschlechterung oder keine Besserung einstellt prednisonäquivalente.

Halten Sie Nivolumab BMS für mäßiges (Grad 2) oder schweres (Grad 3) erhöhtes serumkreatinin zurück. Nivolumab BMS dauerhaft wegen lebensbedrohlichem (Grad 4) erhöhtem serumkreatinin absetzen.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten, traten immunvermittelte nephritis und Nierenfunktionsstörungen bei 1 auf.2% (23/1994) der Patienten; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 4.6 Monate (Bereich: 23 Tage bis 12.3 Monate). Immunvermittelte nephritis und Nierenfunktionsstörungen führten zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS bei 0.3% und Einbehaltung von Nivolumab BMS in 0.8% der Patienten. Alle Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 21 Tagen (Bereich: 1 Tag bis 15.4 Monate). Eine vollständige Auflösung trat bei 48% der Patienten auf. Keine Patienten hatten ein Wiederauftreten von nephritis oder Nierenfunktionsstörungen nach erneutem Beginn von Nivolumab BMS.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, traten immunvermittelte nephritis und Nierenfunktionsstörungen bei 2 auf.2% (9/407) der Patienten; die mittlere Zeit bis zum Beginn war 2.7 Monate (Bereich: 9 Tage bis 7.9 Monate). Immunvermittelte nephritis und Nierenfunktionsstörungen führten zu einem dauerhaften absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS mit ipilimumab bei 0.7% und 0.5% der Patienten bzw.. Ungefähr 67% der Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 13.5 Tage (Bereich: 1 Tag bis 1.1 Monate). Vollständige Auflösung trat bei allen Patienten auf. Zwei Patienten nahmen Nivolumab BMS mit ipilimumab ohne Wiederauftreten von nephritis oder Nierenfunktionsstörungen wieder auf.

Immunvermittelte Hautnebenwirkungen

Nivolumab BMS kann immunvermittelten Hautausschlag verursachen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), einige Fälle mit tödlichem Ausgang. Bei Symptomen oder Anzeichen von SJS oder TEN halten Sie Nivolumab BMS zurück und überweisen Sie den Patienten zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Versorgung. Wenn SJS oder TEN bestätigt wird, nivolumab BMS dauerhaft absetzen.

Bei immunvermitteltem Hautausschlag Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalenten verabreichen, gefolgt von einer kortikosteroidkapsel bei schwerem (Grad 3) oder lebensbedrohlichem (Grad 4) Hautausschlag. Nivolumab BMS bei schwerem Hautausschlag (Grad 3) zurückhalten und nivolumab BMS dauerhaft wegen lebensbedrohlichem Hautausschlag (Grad 4) absetzen.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelnes Mittel erhielten, trat bei 9% (171/1994) der Patienten ein immunvermittelter Hautausschlag auf; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 2.8 Monate (range: <1 Tag bis 25.8 Monate). Immunemediated Hautausschlag führte zu ständigen Abbruch der BMS Nivolumab in 0.3% und Einbehaltung von Nivolumab BMS in 0.8% der Patienten. Ungefähr 16% der Patienten mit Hautausschlag erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 12 Tagen (Bereich: 1 Tage bis 8.9 Monate) und 85% erhielten topische Kortikosteroide. Eine vollständige Auflösung trat bei 48% der Patienten auf. Wiederauftreten von Hautausschlag trat bei 1 auf.4% der Patienten, die Nivolumab BMS nach Auflösung des hautausschlags wieder aufgenommen haben.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS mit ipilimumab erhielten, trat immunvermittelter Hautausschlag bei 22 auf.6% (92/407) der Patienten; die mittlere Zeit bis zum Beginn Betrug 18 Tage (Bereich: 1 Tag bis 9.7 Monate). Immunemediated Hautausschlag führte zu permanenten Abbruch oder die Vorenthaltung von BMS Nivolumab mit ipilimumab in 0.5% und 3.9% der Patienten, bzw.. Ungefähr 17% der Patienten mit Hautausschlag erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg prednisonäquivalente pro Tag) für eine mittlere Dauer von 14 Tagen (Bereich: 2 Tage bis 4.7 Monate). Vollständige Auflösung trat bei 47% der Patienten auf. Ungefähr 6% der Patienten, die Nivolumab BMS und ipilimumab nach Auflösung wieder aufgenommen hatten, hatten ein Wiederauftreten von Hautausschlag.

Immunvermittelte Enzephalitis

Nivolumab BMS kann eine immunvermittelte Enzephalitis ohne klare Alternative ätiologie verursachen. Die Beurteilung von Patienten mit neurologischen Symptomen kann die Konsultation eines Neurologen, eine MRT des Gehirns und eine Lumbalpunktion umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Halten Sie Nivolumab BMS bei Patienten mit neu auftretenden mittelschweren bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen zurück und versuchen Sie, infektiöse oder andere Ursachen einer mittelschweren bis schweren neurologischen Verschlechterung auszuschließen. Wenn andere ätiologien ausgeschlossen sind, verabreichen Sie Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg / Tag prednisonäquivalente für Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis, gefolgt von Kortikosteroid-Verjüngung. Nivolumab BMS bei immunvermittelter Enzephalitis dauerhaft absetzen.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als einzelwirkstoff erhielten, trat bei 0,2% (3/1994) eine Enzephalitis auf. Eine tödliche limbische Enzephalitis trat bei einem Patienten nach 7, 2 Monaten Exposition trotz absetzen von Nivolumab BMS und Verabreichung von Kortikosteroiden auf. Bei den anderen beiden Patienten trat eine Enzephalitis nach der allogenen HSCT auf.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Enzephalitis trat bei einem Patienten auf, der Nivolumab BMS mit ipilimumab (0, 2%) nach 1, 7 Monaten Exposition erhielt.

Andere Immunvermittelte Nebenwirkungen

Nivolumab BMS kann andere klinisch signifikante und potenziell tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen. Immunvermittelte Nebenwirkungen können nach absetzen Der nivolumab BMS-Therapie auftreten. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen andere Ursachen ausschließen. Abhängig von der schwere der Nebenwirkungen nivolumab BMS dauerhaft absetzen oder zurückhalten, hochdosierte Kortikosteroide verabreichen und gegebenenfalls eine Hormonersatztherapie einleiten. Nach Verbesserung auf Grad 1 oder weniger, initiieren Kortikosteroid Verjüngung und weiterhin über mindestens 1 Monat verjüngen. Erwägen Sie, Nivolumab BMS nach Abschluss der Kortikosteroid-Verjüngung basierend auf dem Schweregrad des Ereignisses neu zu starten.

In klinischen Studien mit Nivolumab BMS, die als einzelnes Mittel oder in Kombination mit ipilimumab verabreicht wurden, traten die folgenden klinisch signifikanten immunvermittelten Nebenwirkungen auf, einige mit tödlichem Ausgang, traten in weniger als auf 1.0% der Patienten, die Nivolumab BMS erhalten: Myokarditis, Rhabdomyolyse, myositis, uveitis, iritis, Pankreatitis, Gesichts-und abducens nervenparese, demyelinisierung, polymyalgia rheumatica, autoimmunneuropathie, Guillain-Barré Syndrom, hypopituitarismus, systemisches entzündungsreaktionssyndrom, gastritis, duodenitis, Sarkoidose, histiozytäre nekrotisierende lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), Motorische Dysfunktion, Vaskulitis, und myasthenisches Syndrom.

Infusionsreaktionen

Nivolumab BMS kann schwere infusionsreaktionen hervorrufen, die bei weniger als 1,0% der Patienten in klinischen Studien berichtet wurden. Nivolumab BMS bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen infusionsreaktionen absetzen. Unterbrechen oder verlangsamen Sie die infusionsrate bei Patienten mit leichten oder mäßigen infusionsreaktionen.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als 60-minütige intravenöse infusion erhielten, traten bei 6, 4% (127/1994) der Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf.

In einer Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik und Sicherheit einer schnelleren infusion, in der Patienten Nivolumab BMS als 60-minütige intravenöse infusion oder 30-minütige intravenöse infusion erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 2, 2% (8/368) bzw. Darüber hinaus traten bei 0,5% (2/368) bzw. 1,4% (5/369) der Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der infusion Nebenwirkungen auf, die zu dosisverzögerungen, dauerhaftem absetzen oder zurückhalten von Nivolumab BMS führten.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Bei Patienten, die Nivolumab BMS als 60-minütige intravenöse infusion vor der infusion von ipilimumab erhielten, traten infusionsbedingte Reaktionen bei 2,5% (10/407) der Patienten auf.

Komplikationen der Allogenen HSCT Nach Nivolumab BMS

Komplikationen, einschließlich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten auf, die allogene HSCT nach Nivolumab BMS erhielten. Die Ergebnisse wurden bei 17 Patienten aus den CHECKMATE-205-und CHECKMATE-039-Studien ausgewertet, die sich nach absetzen von Nivolumab BMS einer allogenen HSCT unterzogen (15 mit Konditionierung mit reduzierter Intensität, zwei mit myeloablativer Konditionierung). Das mittlere Alter bei HSCT Betrug 33 (Bereich: 18 bis 56), und ein median von 9 Dosen Nivolumab BMS wurde verabreicht (Bereich: 4 bis 16). Sechs von 17 Patienten (35%) starben an Komplikationen der allogenen HSCT nach Nivolumab BMS. Fünf Todesfälle bei schwerem oder schwerem GVHD. Akute GVHD Grad 3 oder höher wurde bei 5/17 Patienten (29) berichtet%). Hyperakute GVHD, definiert als GVHD, die innerhalb von 14 Tagen nach der stammzellinfusion auftrat, wurde bei 2 Patienten berichtet (20%). Ein steroid-erforderliches fiebersyndrom ohne identifizierte infektiöse Ursache wurde bei sechs Patienten (35%) innerhalb der ersten 6 Wochen nach der transplantation berichtet, wobei fünf Patienten auf Steroide Ansprachen. Zwei Fälle von Enzephalitis wurden berichtet: ein Fall von lymphozytischer Enzephalitis Grad 3 ohne identifizierte infektiöse Ursache, die auf Steroiden auftrat und auflöste, und ein Fall von Verdacht auf virale Enzephalitis Grad 3, der mit antiviraler Behandlung behoben wurde. Hepatische veno-okklusive Erkrankung (VOD) trat bei einem Patienten auf, der eine konditionierte allogene HSCT mit reduzierter Intensität erhielt und an GVHD und Multiorganversagen starb.

Andere Fälle von Leber-VOD nach reduzierter Intensität konditionierter allogener HSCT wurden auch bei Patienten mit Lymphom berichtet, die vor der transplantation einen PD-1-rezeptorblockierenden Antikörper erhielten. Fälle von tödlichem hyperakutem GVHD wurden ebenfalls berichtet.

Diese Komplikationen können trotz intervenierender Therapie zwischen PD-1-blockade und allogener HSCT auftreten.

Verfolgen Sie die Patienten genau auf frühe Anzeichen von transplantationsbedingten Komplikationen wie hyperakute GVHD, schwere (Grad 3 bis 4) akute GVHD, steroid-erforderliches febriles Syndrom, Leber-VOD und andere immunvermittelte Nebenwirkungen und intervenieren Sie umgehend.

Embryo-Fetale Toxizität

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann Nivolumab BMS bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. In tiervermehrungsstudien führte die Verabreichung von nivolumab an cynomolgus-Affen vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung zu einer erhöhten Abtreibung und einem vorzeitigen Kindstod. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit einem Nivolumab BMS-haltigen Regime und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab BMS eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).

Informieren Sie Patienten über das Risiko immunvermittelter Nebenwirkungen, die möglicherweise eine kortikosteroidbehandlung erfordern, und halten Sie Nivolumab BMS zurück oder setzen Sie es ab, einschließlich:

• Pneumonitis: Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um neuen oder sich verschlimmernden Husten, Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit.
• Kolitis: Raten Sie Patienten, sich sofort bei Durchfall oder starken Bauchschmerzen an Ihren Arzt zu wenden.
• Hepatitis: Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Gelbsucht, starke übelkeit oder Erbrechen, Schmerzen auf der rechten Seite des Bauches, Lethargie oder leichte Blutergüsse oder Blutungen auftreten.
• Endokrinopathien: Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen oder Symptome von hypophysitis, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose und diabetes mellitus zu erkennen.
• Nephritis und Nierenfunktionsstörung: Raten Sie Patienten, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, um Anzeichen oder Symptome einer nephritis zu erkennen, einschließlich verminderter Urinausscheidung, Blut im Urin, Schwellung der Knöchel, Appetitlosigkeit und anderer Symptome einer Nierenfunktionsstörung.
• Haut Nebenwirkungen: Beraten Patienten zu Kontaktieren Ihre Arzt sofort für Hautausschlag.
• Enzephalitis: Raten Sie Patienten, sich sofort bei neurologischen Anzeichen oder Symptomen einer Enzephalitis an Ihren Arzt zu wenden.
• Infusionsreaktionen: Informieren Sie Patienten über das potenzielle Risiko einer infusionsreaktion.
• Komplikationen der allogenen HSCT nach Nivolumab BMS: Informieren Sie Patienten über ein potenzielles Risiko für Komplikationen nach der Transplantation.
• Frauen mit Fortpflanzungspotenzial: Beraten Sie Frauen über das fortpflanzungspotenzial des potenziellen Risikos für einen Fötus und informieren Sie Ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Nivolumab BMS und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab BMS eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Stillzeit: Frauen Raten, während der Einnahme von Nivolumab BMS nicht zu stillen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das Potenzial von nivolumab für Karzinogenität oder genotoxizität zu bewerten. Fertilität Studien wurden nicht durchgeführt, mit nivolumab. In 1-monatigen und 3-monatigen toxikologischen Studien zur Wiederholung der Dosis bei Affen gab es keine nennenswerten Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane; die meisten Tiere in diesen Studien waren jedoch nicht geschlechtsreif.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Daten aus Tierversuchen kann Nivolumab BMS bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. In tiervermehrungsstudien führte die Verabreichung von nivolumab an cynomolgus-Affen vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung zu einer erhöhten Abtreibung und einem vorzeitigen Kindstod. Es ist bekannt, dass menschliches IgG4 die plazentaschranke überschreitet, und nivolumab ist ein immunglobulin G4 (IgG4); daher kann nivolumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Die Auswirkungen von Nivolumab BMS sind wahrscheinlich im zweiten und Dritten Trimester der Schwangerschaft größer. Es liegen keine menschlichen Daten vor, die über das arzneimittelassoziierte Risiko informieren. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt; das hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler in der US-Allgemeinbevölkerung beträgt jedoch 2% bis 4% und für Fehlgeburten 15% bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Eine zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Pfades besteht darin, die Schwangerschaft durch Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu erhalten. Eine Blockade der PD-L1-Signalgebung wurde in murinen schwangerschaftsmodellen gezeigt, um die Toleranz gegenüber dem Fötus zu stören und den fetalen Verlust zu erhöhen. Die Auswirkungen von nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen untersucht, die nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese bis zur Entbindung erhielten, bei einer Exposition zwischen 9 und 42 mal höher als bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg nivolumab (basierend auf AUC).). Die Verabreichung von Nivolumab führte zu einem nicht dosisbedingten Anstieg des spontanen Abbruchs und zu einem erhöhten neonatalen Tod. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann die Exposition des Fötus gegenüber nivolumab das Risiko erhöhen, immunvermittelte Störungen zu entwickeln oder die normale Immunantwort zu verändern, und bei PD-1-knockout-Mäusen wurden immunvermittelte Störungen berichtet. Bei überlebenden Säuglingen (18 von 32 im Vergleich zu 11 von 16 fahrzeugexponierten Säuglingen) von cynomolgus-Affen, die mit nivolumab behandelt wurden, gab es während der gesamten 6-monatigen postnatalen Periode keine offensichtlichen Missbildungen und keine Auswirkungen auf neurobehaviorale, immunologische oder klinische pathologieparameter.

Laktation

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab BMS in der Muttermilch vorhanden ist. Da viele Arzneimittel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen aufgrund von Nivolumab BMS schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, raten Frauen, das stillen während der Behandlung mit Nivolumab BMS abzubrechen.

Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential

Empfängnisverhütung

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Nivolumab BMS bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Beraten Sie Frauen mit fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Nivolumab BMS und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab BMS eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab BMS wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit mikrosatelliteninstabilität-hohem (MSI-H) oder nichtübereinstimmungsdefizientem (dMMR) metastasiertem Darmkrebs (mCRC) festgestellt, der nach der Behandlung mit einem fluoropyrimidin, oxaliplatin und Irinotecan Fortgeschritten ist. Die Anwendung von Nivolumab BMS für diese Indikation wird durch Nachweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien von Nivolumab BMS bei Erwachsenen mit MSI-H-oder dMMR-mCRC mit zusätzlichen pharmakokinetischen populationsdaten gestützt, die belegen, dass Alter und Körpergewicht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die stationäre Exposition von nivolumab hatten, dass die arzneimittelexposition im Allgemeinen zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter bei monoklonalen Antikörpern ähnlich ist und dass der Verlauf von MSI-H oder dMMR-mCRC bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ausreichend ähnlich ist, um eine extrapolation von Daten bei Erwachsenen zu Pädiatrischen Patienten. Die empfohlene Dosis bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren für diese Indikation ist die gleiche wie bei Erwachsenen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab BMS wurde nicht nachgewiesen (1) bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit MSI-H oder dmmr mCRC oder (2) bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren für die anderen zugelassenen Indikationen.

Geriatrische Anwendung

Von den 1359 Patienten, die in CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 und CHECKMATE-067 randomisiert zu Single-agent Nivolumab BMS randomisiert wurden, waren 39% 65 Jahre oder älter und 9% waren 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten berichtet.

In CHECKMATE-275 (Urothelkrebs) waren 55% der Patienten 65 Jahre oder älter und 14% 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten berichtet.

In CHECKMATE-238 (Adjuvante Behandlung von Melanomen) waren 26% der Patienten 65 Jahre oder älter und 3% 75 Jahre oder älter. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten berichtet.

SCHACHMATT-037, SCHACHMATT-205, SCHACHMATT-039, SCHACHMATT-141 und SCHACHMATT-142, a

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert.

• Immunvermittelte Pneumonitis
• Immunvermittelte Kolitis
• immunvermittelte Hepatitis
• Immunvermittelte Endokrinopathien
• Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen
• Immunvermittelte Hautnebenwirkungen
• Immunvermittelte Enzephalitis
• Andere Immunvermittelte Nebenwirkungen
• infusionsreaktionen
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• Komplikationen der allogenen Hsct nach Nivolumab BMS

klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die Daten im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln die Exposition gegenüber Nivolumab BMS als einzelwirkstoff bei klinisch signifikanten Nebenwirkungen bei 1994 Patienten wider, die in den Studien CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 oder einer einarmigen Studie mit NSCLC (n=117) zur Verabreichung von Nivolumab BMS als einzelwirkstoff eingeschrieben waren.. Darüber hinaus wurden klinisch signifikante Nebenwirkungen von Nivolumab BMS, die mit ipilimumab verabreicht wurden, bei 407 Patienten mit Melanom untersucht, die an CHECKMATE-067 (n=313) oder einer randomisierten Phase-2-Studie (n=94) Teilnahmen und nivolumab BMS mit ipilimumab verabreichten, ergänzt durch immunmediierte Berichte über Nebenwirkungen in Laufenden klinischen Studien.

Die im folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Nivolumab BMS als einzelwirkstoff in CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 und CHECKMATE-067 sowie gegenüber Nivolumab BMS mit ipilimumab in CHECKMATE-067 wider, bei denen es sich um randomisierte, aktiv kontrollierte Studien handelt, die bei Patienten mit nicht nachweisbarem oder metastasierendem Melanom durchgeführt wurden.max.

nicht Nachweisbares oder Metastasiertes Melanom

Zuvor Behandeltes Metastasiertes Melanom

Die Sicherheit von Nivolumab BMS als einzelnes Mittel wurde in CHECKMATE-037 bewertet, einer randomisierten, offenen Studie, in der 370 Patienten mit nicht injizierbarem oder metastasierendem Melanom 3 mg/kg Nivolumab BMS erhielten intravenöse infusion alle 2 Wochen (n=268) oder Ermittler’s Wahl der Chemotherapie (n=102), die entweder dacarbazin 1000 mg/m₂ alle 3 Wochen oder die Kombination carboplatin AUC 6 alle 3 Wochen plus paclitaxel 175 mg/m₂ alle 3 Wochen. Die mittlere Expositionsdauer Betrug 5.3 Monate (Bereich: 1 Tag bis 13.8 + Monate) bei mit Nivolumab BMS behandelten Patienten und Betrug 2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 9.6 + Monate) bei chemotherapeutisch behandelten Patienten. In dieser Laufenden Studie erhielten 24% der Patienten nivolumab BMS für mehr als 6 Monate und 3% der Patienten nivolumab BMS für mehr als 1 Jahr.

In CHECKMATE-037 hatten Patienten das Fortschreiten der Erkrankung nach der Behandlung mit ipilimumab und, falls BRAF V600-mutation positiv, einem BRAF-inhibitor dokumentiert. Die Studie Schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen, früheren Ipilimumab-bedingten Nebenwirkungen des Grades 4 (mit Ausnahme von endokrinopathien) oder Ipilimumab-bedingten Nebenwirkungen des Grades 3 aus, die sich innerhalb von 12 Wochen nach Beginn des Ereignisses nicht aufgelöst hatten oder unzureichend kontrolliert wurden, Patienten mit einer Erkrankung, die eine chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich prednisonäquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente, ein positiver test auf hepatitis B oder C und eine HIV-Vorgeschichte.

Die studienpopulationsmerkmale in der Nivolumab BMS-Gruppe und der Chemotherapie-Gruppe waren ähnlich: 66% Männlich, Durchschnittsalter 59,5 Jahre, 98% weiß, Ausgangswert östliche Kooperative Onkologie-Gruppe (ECOG) Leistungsstatus 0 (59%) oder 1 (41%), 74% mit M1C-Stadium Krankheit, 73% mit hautmelanom, 11% mit schleimhautmelanom, 73% erhielten zwei oder mehr Vorherige Therapien für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen und 18% hatten hirnmetastasen. Es gab mehr Patienten in der Nivolumab BMS-Gruppe mit erhöhtem LDH zu Studienbeginn (51% vs. 38%).

Nivolumab BMS wurde bei 9% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgesetzt. Sechsundzwanzig Prozent der Patienten, die Nivolumab BMS erhielten, hatten eine arzneimittelverzögerung wegen einer Nebenwirkungen. Bei 41% der Patienten, die Nivolumab BMS erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 traten bei 42% der Patienten auf, die Nivolumab BMS erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3 und 4, die bei 2% bis weniger als 5% der Patienten, die Nivolumab BMS erhielten, berichtet wurden, waren Bauchschmerzen, Hyponatriämie, erhöhte aspartataminotransferase und erhöhte lipase.

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten in CHECKMATE-037 auftraten. Die häufigste Nebenwirkung (berichtet bei mindestens 20% der Patienten) war Hautausschlag.max.4 7 0   Pruritus 19 0 3.9 0 Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen   1 17 0 6 0 6           Infektion der Oberen Atemwege_b 11 0 2.0 0 Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle   Periphere ödeme 10 0 5 0 Toxizität wurde benotet pro NCI CTCAE v4.
_a Hautausschlag ist ein zusammengesetzter Begriff, der makulopapulösen Hautausschlag, erythematösen Hautausschlag, Juckreiz, follikelausschlag, makulaausschlag, papulösen Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, vesikulären Hautausschlag und akneiforme dermatitis umfasst.
_b Infektion der Oberen Atemwege ist ein zusammengesetzter Begriff, der rhinitis, pharyngitis und nasopharyngitis umfasst.

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit Nivolumab BMS in CHECKMATE-037 behandelten Patienten waren:

Herzerkrankungen: ventrikuläre Arrhythmie

Augenerkrankungen: Iridozyklitis

Allgemeine Störungen und Bedingungen An der Verabreichungsstelle: infusionsbedingte Reaktionen

Untersuchungen: erhöhte amylase, erhöhte lipase

Störungen des Nervensystems: Schwindel, periphere und sensorische Neuropathie

max.4 12 1.0 Erhöhte alkalische phosphatase 22 2.4 13 1.1 Hyponatriämie 25 5 18 1.1 Erhöhte ALT 16 1.6 5 0 Hyperkaliämie 15 2.0 6 0 _a Jede testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl eine Grundlinie als auch mindestens eine labormessung vor Ort hatten: Nivolumab BMS-Gruppe (Bereich: 252 bis 256 Patienten) und Chemotherapie-Gruppe (Bereich: 94 bis 96 Patienten).).

Bisher Unbehandeltes Metastasiertes Melanom

SCHACHMATT-066

Die Sicherheit von Nivolumab BMS wurde auch in CHECKMATE-066 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie, in der 411 zuvor unbehandelte Patienten mit BRAF V600-Wildtyp-nicht injizierbarem oder metastasierendem Melanom 3 mg/kg nivolumab BMS erhielten intravenöse infusion alle 2 Wochen (n=206) oder dacarbazin 1000 mg/m₂ alle 3 Wochen (n=205). Die Mediane Expositionsdauer Betrug 6,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 16,6 Monate) bei nivolumab-BMI-Patienten. In dieser Studie erhielten 47% der Patienten nivolumab BMS für mehr als 6 Monate und 12% der Patienten nivolumab BMS für mehr als 1 Jahr.

Die Studie Schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen und Patienten aus, die eine chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich prednisonäquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente.

Die studienpopulationsmerkmale in der Nivolumab BMS-Gruppe und der dacarbazin-Gruppe: 59% Männlich, Durchschnittsalter 65 Jahre, 99,5% weiß, 61% mit M1C-stadiumerkrankung, 74% mit hautmelanom, 11% mit schleimhautmelanom, 4% mit hirnmetastasierung und 37% mit erhöhtem LDH zu Studienbeginn. Es gab mehr Patienten in der Nivolumab BMS-Gruppe mit ECOG-Leistungsstatus 0 (71% vs. 59%).

Nebenwirkungen führten bei 7% der Patienten zu einem dauerhaften absetzen von Nivolumab BMS und bei 26% der Patienten zu einer dosisunterbrechung; keine einzige Art von Nebenwirkungen machte die Mehrheit Der nivolumab BMS-Absetzungen aus. Bei 36% der Patienten, die Nivolumab BMS erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Nebenwirkungen des Grades 3 und 4 traten bei 41% der Patienten auf, die Nivolumab BMS erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 und 4, die bei mindestens 2% der Patienten, die Nivolumab BMS erhielten, berichtet wurden, waren gamma-glutamyltransferase-Anstieg (3,9%) und Durchfall (3,4%).

Tabelle 4 fasst ausgewählte Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der Patienten und bei einer höheren Inzidenz als im dacarbazin-arm) waren Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen, Hautausschlag und pruritus.max.9 39 3.4   Ödem_a 12 1.5 4.9 0 Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes   Muskel-Skelett-Schmerzen_b 32 2.9 25 2.4 Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes   Hautausschlag_c 28 1.5 12 0   Pruritus 23 0.5 12 0   Erythem 10 0 2.9 0   Vitiligo 11 0 0.5 0 0   Infektion der Oberen Atemwege_d 17 0 6 0 Toxizität wurde benotet pro NCI CTCAE v4.
_a Umfasst periorbitales ödem, gesichtsödem, generalisiertes ödem, gravitationsödem, lokalisiertes ödem, peripheres ödem, Lungenödem und Lymphödem.
_b Umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Kiefer und Rückenschmerzen.
_c Umfasst makulopapulösen Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, follikelausschlag, makulaausschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag, Dermatitis, allergische dermatitis, exfoliative dermatitis, akneiforme dermatitis, arzneimittelausbruch und Hautreaktion.
_d Umfasst rhinitis, virale rhinitis, pharyngitis und nasopharyngitis.

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der mit Nivolumab BMS in CHECKMATE-066 behandelten Patienten waren:

max.0 19 0.5 Erhöhte AST 24 3.6 19 0.5 Erhöhte alkalische phosphatase 21 2.6 14 1.6 Erhöhtes bilirubin 13 3.1 6 0 _a Jede testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl eine Grundlinie als auch mindestens eine labormessung vor Ort hatten: Nivolumab BMS-Gruppe (Bereich: 194 bis 197 Patienten) und dacarbazin-Gruppe (Bereich: 186 bis 193 Patienten).).

SCHACHMATT-067

Die Sicherheit von Nivolumab BMS, verabreicht mit ipilimumab, oder als Monotherapie untersucht wurde MATT-067 , eine randomisierte (1:1:1), Doppel-blind-Studie, an der 937 Patienten mit zuvor unbehandeltem, inoperablem oder metastasierendem Melanom angezeigt bekommen:

• BMS Nivolumab 1 mg/kg mit ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von BMS Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen (BMS Nivolumab plus ipilimumab-arm; n=313),
• BMS Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen (BMS Nivolumab-arm; n=313), oder
• Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen (ipilimumab-arm; n=311).

Die Mediane Dauer der Exposition gegenüber Nivolumab BMS Betrug 2,8 Monate (Bereich: 1 Tag bis 18,8 Monate) für Den nivolumab BMS plus ipilimumab arm und 6,6 Monate (Bereich: 1 Tag bis 17,3 Monate) für Den nivolumab BMS arm. Im nivolumab BMS plus ipilimumab-arm waren 39% 6 Monate lang nivolumab BMS und 24% 6 Monate lang Nivolumab BMS ausgesetzt >1 Jahr. Im nivolumab BMS-arm wurden 53% für ≥6 Monate und 32% für >1 Jahr.

CHECKMATE-067 ausgeschlossene Patienten mit Autoimmunerkrankungen, einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 10 mg prednisonäquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der studientherapie erfordert, einem positiven Testergebnis für hepatitis B oder C oder einer HIV-Vorgeschichte.

Die Merkmale der versuchspopulation waren: 65% Männlich, Durchschnittsalter 61 Jahre, 97% Weiß, ECOG-ausgangsleistungsstatus 0 (73%) oder 1 (27%), 93% mit AJCC-Stadium IV-Krankheit, 58% mit M1C-Stadium Krankheit; 36% mit erhöhtem LDH zu Studienbeginn, 4% mit einer Vorgeschichte von hirnmetastasen und 22% hatten eine adjuvante Therapie erhalten.

In CHECKMATE-067 traten schwerwiegende Nebenwirkungen (73% und 37%), Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften absetzen führten (43% und 14%) oder zu dosisverzögerungen (55% und 28%), und Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 (72% und 44%) häufiger im nivolumab BMS plus ipilimumab arm im Vergleich zum nivolumab BMS arm auf.

Die häufigsten (≥10%) schwerwiegenden Nebenwirkungen im nivolumab BMS plus ipilimumab arm bzw. im nivolumab BMS arm waren Durchfall (13% und 2.6%), Kolitis (10% und 1.6%) und Pyrexie (10% und 0.6%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen beider Arzneimittel im arm Nivolumab BMS plus ipilimumab und im arm Nivolumab BMS im arm Nivolumab BMS führten, waren Durchfall (8% und 1.9%), Kolitis (8% und 0.6%), erhöhte ALT (4.8% und 1.3%), erhöhte AST (4.5% und 0.6%) und pneumonitis (1.9% und 0.3%). Die häufigsten (≥20%) Nebenwirkungen im nivolumab BMS plus ipilimumab arm waren Müdigkeit, Hautausschlag, Durchfall, übelkeit, Pyrexie, Erbrechen und Dyspnoe. Die häufigsten (≥20%) Nebenwirkungen im nivolumab BMS arm waren Müdigkeit, Hautausschlag, Durchfall und übelkeit. Tabelle 6 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der Patienten mit nivolumab BMS-haltigem arm in CHECKMATE-067 auftreten.max.9 50 3.9   Pyrexie 37 1.6 14 0 17 0.6 Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes   Hautausschlag_b 53 5 40 1.6 42 3.9 Magen-Darm-Erkrankungen   Durchfall 52 11 31 3.8 46 8   Übelkeit 40 3.5 28 0.6 29 1.9   Erbrechen 28 3.5 17 1.0 16 1.6 Respiratorische, Thorakale und Mediastinale Störungen   Dyspnoe 20 2.2 12 1.3 13 0.6 die Toxizität wurde nach NCI CTCAE eingestuft..
_a Müdigkeit ist ein zusammengesetzter Begriff, der Asthenie und Müdigkeit umfasst.
_B Hautausschlag ist ein zusammengesetzter Begriff, der pustulösen Hautausschlag, dermatitis, akneiforme dermatitis, allergische dermatitis, atopische dermatitis, bullöse dermatitis, exfoliative dermatitis, psoriasiforme dermatitis, arzneimittelausbruch, Erythem, exfoliativer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, morbilliformer Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, papulosquamöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag und seborrhoische Dermatitis.

Andere klinisch wichtige Nebenwirkungen bei weniger als 10% der Patienten, die entweder mit Nivolumab BMS mit ipilimumab oder single-agent Nivolumab BMS in CHECKMATE-067 behandelt wurden, waren:

Magen-Darm-Erkrankungen: stomatitis, darmperforation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: vitiligo

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, Sjögren’ s-Syndrom, spondyloarthropathie

max.0 28 2.7   Erhöhte AST 47 13 27 3.7 27 1.7   Hyponatriämie 42 9 20 3.3 25 7   Erhöhte lipase 41 20 29 9 23 7   Erhöhte alkalische phosphatase 40 6 24 2.0 22 2.0   Hypokalzämie 29 1.1 13 0.7 21 0.7   Erhöhte amylase 25 9.1 15 1.9 14 1.6   Erhöhtes Kreatinin 23 2.7 16 0.3 16 1.3 Hämatologie               Anämie 50 2.7 39 2.6 40 6   Lymphopenie 35 4.8 39 4.3 27 3.4 _a Jede testinzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten, die sowohl eine Grundlinie als auch mindestens eine labormessung vor Ort zur Verfügung hatten: Nivolumab BMS plus ipilimumab (Bereich: 241 bis 297); Nivolumab BMS (Bereich: 260 bis 306); ipilimumab (Bereich: 253 bis 304)

Adjuvante Behandlung Von Melanom

Die Sicherheit von Nivolumab BMS als einzelnes Mittel wurde in CHECKMATE-238 untersucht, einer randomisierten (1:1) Doppelblindstudie, in der 905 Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIB/C oder Stadium IV 3 mg/kg Nivolumab BMS erhielten durch intravenöse infusion alle 2 Wochen (n=452) oder 10 mg/kg ipilimumab (n=453), durch intravenöse infusion alle 3 Wochen für 4 Dosen dann alle 12 Wochen ab Woche 24 für bis zu einem 1 Jahr. Die Mediane Expositionsdauer Betrug bei mit Nivolumab BMS behandelten Patienten 11,5 Monate und bei mit ipilimumab behandelten Patienten 2,7 Monate. In dieser Laufenden Studie erhielten 74% der Patienten nivolumab BMS für mehr als 6 Monate.

Die studientherapie wurde wegen Nebenwirkungen bei 9% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten und 42% der mit ipilimumab behandelten Patienten abgebrochen. Achtundzwanzig Prozent der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten hatten mindestens eine unterlassene Dosis für eine Nebenwirkung. Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 traten bei 25% der BMI-Patienten mit Nivolumab Auf. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3 und 4, die bei mindestens 2% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten berichtet wurden, waren Durchfall und erhöhte lipase und amylase. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 18% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten) waren Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag, Muskel-Skelett-Schmerzen, Juckreiz, Kopfschmerzen, übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege und Bauchschmerzen. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hautausschlag (16%), Durchfall/Kolitis (6%) und hepatitis (3%).

Tabelle 8 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei mindestens 10% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten in CHECKMATE-238 auftraten.

Nebenwirkungen, die bei ≥10% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten auftreten (CHECKMATE-238)

Tabelle 9: Verschlechterung der laboranomalien gegenüber dem Ausgangswert bei ≥10% der mit Nivolumab BMS behandelten Patienten (CHECKMATE-238)

Überdosis

es liegen keine Informationen über eine überdosierung mit Nivolumab BMS vor.

Pharmakodynamik

Basierend auf Dosis / Exposition Wirksamkeit und Sicherheitsbeziehungen gibt es keine klinisch signifikanten Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen einer nivolumab-Dosis von 240 mg oder 3 mg/kg alle 2 Wochen bei Patienten mit Melanom, NSCLC, RCC, Urothelkarzinom, MSI-H CRC und HCC.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Nivolumab (PK) wurde unter Verwendung eines populations-PK-Ansatzes sowohl für nivolumab-BMS als auch für Nivolumab-BMS mit einzelwirkstoff mit ipilimumab bewertet.

Nivolumab BMS Als Einzelwirkstoff

Die PK von Single-agent nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0 untersucht.1 bis 20 mg / kg, verabreicht als Einzeldosis oder als mehrfachdosen von Nivolumab BMS als 60-minütige intravenöse infusion alle 2 oder 3 Wochen. Die nivolumab-clearance nimmt im Laufe der Zeit ab, mit einer mittleren maximalen Reduktion (Variationskoeffizient in % [CV%]) gegenüber den Ausgangswerten von 24.5% (47.6%), wodurch eine geometrische mittlere steady-state-clearance (CLss) (CV%) von 8.2 mL/h (53.9%) bei Patienten mit metastasierten Tumoren; die Abnahme der CLss gilt nicht als klinisch relevant. Die nivolumab-clearance nimmt bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Laufe der Zeit nicht ab, da die geometrische mittlere populationsclearance in dieser Patientenpopulation um 24% niedriger ist als bei Patienten mit metastasiertem Melanom im stationären Zustand. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im stationären Zustand (VSS) (CV%) beträgt 6.8 L (27.3%) und die mittlere eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 25 Tage (77.5%). Steady-state-Konzentrationen von nivolumab wurden nach 12 Wochen erreicht, wenn Sie alle 2 Wochen mit 3 mg/kg verabreicht wurden, und die systemische Akkumulation Betrug 3.7-Fach. Die Exposition gegenüber nivolumab erhöht die Dosis proportional über den Dosisbereich von 0.1 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen verabreicht. Die vorhergesagte Exposition von nivolumab nach einer 30-minütigen infusion ist vergleichbar mit der bei einer 60-minütigen infusion beobachteten.

BMS Nivolumab Mit Ipilimumab

Das geometrische Mittel (CV%) CL, Vss und Terminale Halbwertszeit von nivolumab waren 10,0 mL/h (50,3%), 7,92 L (30,1%) und 24,8 Tage (94,3%). Bei Verabreichung in Kombination wurde die clearance von nivolumab um 24% erhöht, während die clearance von ipilimumab nicht beeinflusst wurde.

Bei Verabreichung in Kombination erhöhte sich die clearance von nivolumab in Gegenwart von anti-nivolumab-Antikörpern um 42%. Es gab keine Wirkung von anti-ipilimumab-Antikörpern auf die clearance von ipilimumab.

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