Сорафениб

Hepatozelluläres Karzinom

Сорафениб^® ist zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom (HCC) indiziert.

Nierenzellkarzinom

Сорафениб ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Сорафениб ist zur Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, progressivem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) indiziert, das auf die Behandlung mit radioaktivem Jod refraktär ist.

Empfohlene Dosis für hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom und differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Die empfohlene Tagesdosis von Сорафениб beträgt 400 mg (2 x 200 mg Tabletten), die zweimal täglich ohne Nahrung eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der Patient klinisch nicht mehr von einer Therapie profitiert oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisänderungen bei vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб empfohlen.

Eine vorübergehende Unterbrechung oder dauerhafte Einstellung von Сорафениб kann für Folgendes erforderlich sein:

• Herzischämie oder Infarkt :
• Blutung, die ein medizinisches Eingreifen erfordert
• Schwere oder anhaltende Hypertonie trotz angemessener blutdrucksenkender Therapie
• Gastrointestinale Perforation
• QTc-Verlängerung
• Schwere medikamenteninduzierte Leberschädigung

Dosisänderungen bei hepatozellulärem Karzinom und Nierenzellkarzinom

Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die Dosis Сорафениб einmal täglich auf 400 mg reduziert werden. Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann Сорафениб jeden zweiten Tag auf eine einzelne Dosis von 400 mg reduziert werden.

Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Vorgeschlagene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit hepatozellulärem oder Nierenzellkarzinom

Dosisänderungen für differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Tabelle 2: Empfohlene Dosen für Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, die eine Dosisreduktion erfordern

Wenn für dermatologische Toxizitäten eine Dosisreduktion erforderlich ist, reduzieren Sie die Dosis Сорафениб, wie in Tabelle 3 unten angegeben.

Tabelle 3: Empfohlene Dosisänderungen für dermatologische Toxizitäten bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom

Nach einer Verbesserung der dermatologischen Toxizität 2. oder 3. Grades auf Grad 0–1 nach mindestens 28 Tagen Behandlung mit einer reduzierten Dosis von Сорафениб kann die Dosis von Сорафениб um eine Dosisstufe gegenüber der reduzierten Dosis erhöht werden. Es wird erwartet, dass ungefähr 50% der Patienten, die eine Dosisreduktion für dermatologische Toxizität benötigen, diese Kriterien für die Wiederaufnahme der höheren Dosis erfüllen, und ungefähr 50% der Patienten, die die vorherige Dosis wieder einnehmen, tolerieren die höhere Dosis (das ist, Halten Sie die höhere Dosis ohne wiederkehrende dermatologische Toxizität 2. Grades oder höher aufrecht).

• Сорафениб ist bei Patienten mit bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegen Sorafenib oder eine andere Komponente von Сорафениб kontraindiziert.
• Сорафениб in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Risiko einer Herzischämie und / oder eines Unfalls

In der HCC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug 2,7% bei mit Сорафениб behandelten Patienten im Vergleich zu 1,3% in der mit Placebo behandelten Gruppe, in der RCC-Studie 1, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt war in der mit Сорафениб behandelten Gruppe höher (2,9%) verglichen mit der placebokontrollierten Gruppe (0,4%) und in der DTC-Studie, Die Inzidenz von Herzischämie / -infarkt betrug in der mit Сорафениб behandelten Gruppe 1,9%, verglichen mit 0% in der mit Placebo behandelten Gruppe. Patienten mit instabiler Koronararterienerkrankung oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Bei Patienten mit Herzischämie und / oder Infarkt sollte ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Сорафениб in Betracht gezogen werden.

Blutungsrisiko

Nach Verabreichung von Сорафениб kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten. In der HCC-Studie war ein Blutungsüberschuss unabhängig von der Kausalität nicht erkennbar, und die Blutungsrate aufgrund von Speiseröhrungsvarizen betrug 2,4% bei mit Сорафениб behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Blutungen mit tödlichem Ausgang von einer beliebigen Stelle wurden bei 2,4% der mit Сорафениб behandelten Patienten und 4% bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde bei 15,3% der Patienten in der mit Сорафениб behandelten Gruppe und 8,2% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe über Blutungen unabhängig von der Kausalität berichtet. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen 3. und 4. Grades betrug 2% bzw. 0% bei mit Сорафениб behandelten Patienten und 1,3% bzw. 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten. In jeder Behandlungsgruppe gab es in RCC-Studie 1 eine tödliche Blutung. In der DTC-Studie wurde über Blutungen bei 17,4% der mit Сорафениб behandelten Patienten und 9,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen 3. Grades betrug jedoch 1% bei mit Сорафениб behandelten Patienten und 1,4% bei mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine Blutungen 4. Grades gemeldet und es gab eine tödliche Blutung bei einem mit Placebo behandelten Patienten. Wenn eine Blutung einen medizinischen Eingriff erfordert, sollte ein dauerhafter Absetzen von Сорафениб in Betracht gezogen werden. Aufgrund des potenziellen Risikos von Blutungen sollte die Infiltration von Tracheal, Bronchial und Speiseröhre vor der Verabreichung von Сорафениб bei Patienten mit DTC mit lokaler Therapie behandelt werden

Risiko von Bluthochdruck

Überwachen Sie den Blutdruck wöchentlich in den ersten 6 Wochen von Сорафениб. Überwachen Sie anschließend den Blutdruck und behandeln Sie Bluthochdruck bei Bedarf gemäß der üblichen medizinischen Praxis. In der HCC-Studie wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 9,4% der mit Сорафениб behandelten Patienten und 4,3% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der RCC-Studie 1 wurde über Bluthochdruck bei ungefähr 16,9% der mit Сорафениб behandelten Patienten und 1,8% der Patienten in der mit Placebo behandelten Gruppe berichtet. In der DTC-Studie wurde über Bluthochdruck bei 40,6% der mit Сорафениб behandelten Patienten und 12,4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Hypertonie war normalerweise leicht bis mittelschwer, trat zu Beginn der Behandlung auf und wurde mit einer Standard-Antihypertensivtherapie behandelt. In Fällen schwerer oder anhaltender Hypertonie trotz Einleitung einer blutdrucksenkenden Therapie sollten Sie ein vorübergehendes oder dauerhaftes Absetzen von Сорафениб in Betracht ziehen. Ein dauerhafter Abbruch aufgrund von Bluthochdruck trat bei 1 von 297 mit Сорафениб behandelten Patienten in der HCC-Studie, 1 von 451 mit Сорафениб behandelten Patienten in der RCC-Studie 1 und 1 von 207 mit Сорафениб behandelten Patienten in der DTC-Studie auf.

Risiko dermatologischer Toxizitäten

Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag stellen die häufigsten Nebenwirkungen dar, die Сорафениб zugeschrieben werden. Hautausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktion sind normalerweise CTCAE Grad 1 und 2 und treten im Allgemeinen während der ersten sechs Wochen der Behandlung mit Сорафениб auf. Das Management dermatologischer Toxizitäten kann topische Therapien zur symptomatischen Linderung, vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung und / oder Dosisanpassung von Сорафениб oder in schweren oder anhaltenden Fällen ein dauerhaftes Absetzen von Сорафениб umfassen. Ein dauerhafter Abbruch der Therapie aufgrund einer Hand-Fuß-Hautreaktion trat bei 4 (1,3%) von 297 mit Сорафениб behandelten Patienten mit HCC, 3 (0,7%) von 451 mit Сорафениб behandelten Patienten mit RCC und 11 (5,3%) auf 207 Сораф

Es gab Berichte über schwere dermatologische Toxizitäten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Diese Fälle können lebensbedrohlich sein. Unterbrechen Sie Сорафениб, wenn SJS oder TEN vermutet werden.

Risiko einer gastrointestinalen Perforation

Gastrointestinale Perforation ist eine seltene Nebenwirkung und wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die Сорафениб einnahmen. In einigen Fällen war dies nicht mit einem offensichtlichen intraabdominalen Tumor verbunden. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation Сорафениб absetzen.

Warfarin

Bei einigen Patienten, die Warfarin einnehmen, wurde unter Сорафениб über seltene Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet. Überwachen Sie Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit (PT), der INR oder klinischer Blutungen.

Wundheilungskomplikationen

Es wurden keine formalen Studien zur Wirkung von Сорафениб auf die Wundheilung durchgeführt. Bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, wird eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб empfohlen. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen hinsichtlich des Zeitpunkts der Wiedereinführung von Сорафениб nach größeren chirurgischen Eingriffen vor. Daher sollte die Entscheidung, Сорафениб nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung einer angemessenen Wundheilung beruhen.

Erhöhte Mortalität beobachtet mit Сорафениб In Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel und Gemcitabin / Cisplatin bei Plattenepithel-Lungenkrebs verabreicht

In einer Teilmengenanalyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien bei chemo-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV, Patienten mit Plattenepithelkarzinom zeigten eine höhere Mortalität mit Zusatz von Сорафениб im Vergleich zu Patienten, die nur mit Carboplatin / Paclitaxel behandelt wurden (HR 1.81, 95% CI 1,19–2,74) und Gemcitabin / Cisplatin allein (HR 1.22, 95% CI 0,82-1,80). Die Anwendung von Сорафениб in Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs kontraindiziert. Сорафениб in Kombination mit Gemcitabin / Cisplatin wird bei Patienten mit Plattenepithelzell-Lungenkrebs nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Сорафениб wurde bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nicht nachgewiesen.

Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls

Сорафениб kann das QT / QTc-Intervall verlängern. Eine Verlängerung des QT / QTc-Intervalls erhöht das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Vermeiden Sie Сорафениб bei Patienten mit angeborenem langen QT-Syndrom. Überwachen Sie Elektrolyte und Elektrokardiogramme bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien (Magnesium, Kalium, Kalzium). Unterbrechen Sie Сорафениб, wenn das QTc-Intervall größer als 500 Millisekunden ist oder wenn der Ausgangswert um 60 Millisekunden oder mehr steigt.

Arzneimittelinduzierte Hepatitis

Sorafenib-induzierte Hepatitis ist gekennzeichnet durch ein hepatozelluläres Muster von Leberschäden mit einem signifikanten Anstieg der Transaminasen, die zu Leberversagen und Tod führen können. Es kann auch zu einem Anstieg von Bilirubin und INR kommen. Die Inzidenz schwerer arzneimittelinduzierter Leberschäden, definiert als erhöhte Transaminase-Spiegel über dem 20-fachen der Obergrenze normaler oder Transaminase-Erhöhungen mit signifikanten klinischen Folgen (z. B. erhöhte INR, Aszites, tödliche oder Transplantation), betrug zwei von 3.357 Patienten (0,06%) in einer globalen Monotherapie-Datenbank. Überwachen Sie regelmäßig Leberfunktionstests. Bei signifikant erhöhten Transaminasen ohne alternative Erklärung wie Virushepatitis oder fortschreitender zugrunde liegender Malignität Сорафениб absetzen.

Embryofetales Risiko

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Сорафениб bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Beraten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, um eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Сорафениб, da der Fötus möglicherweise gefährdet ist.

Beeinträchtigung der Schilddrüsen-stimulierenden Hormon-Unterdrückung bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom

Сорафениб beeinträchtigt die exogene Schilddrüsenunterdrückung. In der DTC-Studie hatten 99% der Patienten einen TSH-Spiegel (Basis Thyreoid Stimulating Hormon) von weniger als 0,5 mU / l. Bei 41% der mit Сорафениб behandelten Patienten wurde eine Erhöhung des TSH-Spiegels über 0,5 mU / l beobachtet, verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten mit eingeschränkter TSH-Unterdrückung während der Einnahme von Сорафениб betrug die mittlere maximale TSH 1,6 mU / l und 25% hatten TSH-Spiegel von mehr als 4,4 mU / l

Überwachen Sie die TSH-Spiegel monatlich und passen Sie die Schilddrüsenersatzmedikamente nach Bedarf bei Patienten mit DTC an

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassen PATIENTE INFORMATIONEN

Herzischämie; Infarkt

Besprechen Sie mit Patienten, dass während der Behandlung mit Сорафениб über Herzischämie und / oder Infarkt berichtet wurde und dass sie sofort Episoden von Brustschmerzen oder anderen Symptomen einer Herzischämie melden sollten.

Blutung

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Сорафениб das Blutungsrisiko erhöhen kann und dass sie unverzüglich Blutungen melden sollten.

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten, die Warfarin während der Einnahme von Сорафениб einnehmen, Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet wurden und dass ihre INR regelmäßig überwacht werden sollte.

Hypertonie

Informieren Sie die Patienten darüber, dass sich während der Behandlung mit Сорафениб Bluthochdruck entwickeln kann, insbesondere während der ersten sechs Wochen der Therapie, und dass der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.

Hautreaktionen

Informieren Sie die Patienten über das mögliche Auftreten von Hand-Fuß-Hautreaktionen und Hautausschlag während der Behandlung mit Сорафениб und geeignete Gegenmaßnahmen.

Gastrointestinale Perforation

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Сорафениб einnehmen, Fälle von gastrointestinaler Perforation gemeldet wurden.

Wundheilungskomplikationen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die sich größeren chirurgischen Eingriffen unterziehen, eine vorübergehende Unterbrechung von Сорафениб empfohlen wird.

QT Intervallverlängerung

Informieren Sie Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte darüber, dass Сорафениб den Zustand verschlimmern kann.

Arzneimittelinduzierte Hepatitis

Informieren Sie die Patienten, dass Сорафениб Hepatitis verursachen kann, die zu Leberversagen und Tod führen kann. Informieren Sie die Patienten darüber, dass Leberfunktionstests während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollten, und melden Sie Anzeichen und Symptome einer Hepatitis.

Geburtsfehler und Fettabbau

Informieren Sie die Patienten, dass Сорафениб Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl männliche als auch weibliche Patienten an, während der Behandlung mit Сорафениб und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Informieren Sie Patientinnen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Сорафениб schwanger werden.

Stillende Mütter

Weisen Sie Mütter an, während der Einnahme von Сорафениб nicht zu stillen.

Verpasste Dosen

Weisen Sie die Patienten an, dass, wenn eine Dosis von Сорафениб versäumt wird, die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden sollte und nicht die doppelte Dosis. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie zu viel Сорафениб einnehmen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden mit Sorafenib nicht durchgeführt. Sorafenib war beim Testen in einem klastogen in vitro Säugetierzelltest (Ovarial des chinesischen Hamsters) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung. Sorafenib war in der nicht mutagen in vitro Ames Bakterienzelltest oder klastogen in einem in vivo Maus-Mikronukleus-Assay. Ein Zwischenprodukt im Herstellungsprozess, das auch in der endgültigen Arzneimittelsubstanz vorhanden ist (<0,15%), war positiv für die Mutagenese in einem in vitro Bakterienzelltest (Ames-Test), wenn er unabhängig getestet wird.

An Tieren wurden keine spezifischen Studien mit Sorafenib durchgeführt, um die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten. Ergebnisse der Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe legen jedoch nahe, dass Sorafenib die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Bei männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen wurden mehrere Nebenwirkungen beobachtet, wobei die Ratte anfälliger war als Mäuse oder Hunde. Typische Veränderungen bei Ratten bestanden aus Hodenatrophie oder Degeneration, Degeneration von Nebenhoden, Prostata- und Samenbläschen, zentraler Nekrose der Corpora lutea und verhafteter Follikelentwicklung. Sorafenib-bedingte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane von Ratten zeigten sich bei täglichen oralen Dosen ≥ 5 mg / kg (30 mg / m)²). Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,5-fache der AUC beträgt. Hunde zeigten eine tubuläre Degeneration in den Hoden bei 30 mg / kg / Tag (600 mg / m)²/ Tag). Diese Dosis führt zu einer Exposition, die bei der empfohlenen menschlichen Dosis ungefähr das 0,3-fache der AUC beträgt. Oligospermie wurde bei Hunden mit 60 mg / kg / Tag (1200 mg / m) beobachtet²/ Tag) von Sorafenib.

Während der Therapie und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie sollte eine angemessene Empfängnisverhütung angewendet werden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D .

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann Сорафениб bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Sorafenib verursachte bei Tieren bei mütterlicher Exposition embryo-fetale Toxizitäten, die in der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition des Menschen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Сорафениб anwenden. Informieren Sie Patienten über das gebärfähige Potenzial, dass Сорафениб Geburtsfehler oder fetalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit Сорафениб und mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Geburtenkontrolle anzuwenden. Weibliche Patienten beraten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie während der Einnahme von Сорафениб schwanger werden.

Bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese war Sorafenib teratogen und induzierte embryo-fetale Toxizität (einschließlich erhöhtem Verlust nach der Implantation, Resorptionen, Skelettverzögerungen und verzögertem Fötusgewicht). Die Wirkungen traten bei Dosen auf, die erheblich unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 400 mg zweimal täglich lagen (ungefähr 500 mg / m)²/ Tag auf Körperoberflächenbasis). Unerwünschte intrauterine Entwicklungseffekte wurden bei Dosen ≥ 0,2, mg / kg / Tag (1,2 mg / m) beobachtet²/ Tag) bei Ratten und 0,3 mg / kg / Tag (3,6 mg / m)²/ Tag) bei Kaninchen. Diese Dosen führen zu Expositionen (AUC), die ungefähr das 0,008-fache der AUC betragen, die bei Patienten mit der empfohlenen menschlichen Dosis beobachtet wird. Ein NOAEL (kein beobachteter Nebenwirkungsgrad) wurde für keine der beiden Arten definiert, da niedrigere Dosen nicht getestet wurden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und bei stillenden Säuglingen von Сорафениб schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Sorafenib an stillende Wistar-Ratten wurden ungefähr 27% der Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Das AUC-Verhältnis von Milch zu Plasma betrug ungefähr 5: 1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Сорафениб bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Die wiederholte Dosierung von Sorafenib bei jungen und wachsenden Hunden führte bei täglichen Sorafenib-Dosen ≥ 600 mg / m zu einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte² (ungefähr das 0,3-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis), Hypozellularität des an die Wachstumsplatte angrenzenden Knochenmarks bei 200 mg / m²/ Tag (ungefähr das 0,1-fache der AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis) und Veränderungen der Dentinzusammensetzung bei 600 mg / m²/ Tag. Ähnliche Effekte wurden bei erwachsenen Hunden nicht beobachtet, wenn sie 4 Wochen oder weniger dosiert wurden.

Geriatrische Anwendung

Insgesamt waren 59% der mit Сорафениб behandelten HCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 19% 75 Jahre und älter. Insgesamt waren 32% der mit Сорафениб behandelten RCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 4% 75 Jahre und älter. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

In einer Studie mit HCC-Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung lag die systemische Exposition (AUC) von Sorafenib innerhalb des Bereichs, der bei Patienten ohne Leberfunktionsstörung beobachtet wurde. In einer anderen Studie bei Probanden ohne HCC war die mittlere AUC bei Probanden mit leichter (n = 15) und mittelschwerer (n = 14) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden (n = 15) mit normaler Leberfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von Сорафениб 400 mg an Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Nierenfunktion wurde keine Korrelation zwischen Sorafenib-Exposition und Nierenfunktion beobachtet (CLcr 50–80 ml / min) mäßig (CLcr 30– <50 ml / min) oder schwer (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysiert werden. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Sorafenib wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Cardiac ischemia, infarction
• Hemorrhage
• Hypertension
• Hand-foot skin reaction, rash, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis
• Gastrointestinal perforation
• QT Interval Prolongation
• Drug-Induced Hepatitis
• Impairment of TSH suppression in DTC

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The data described in sections 6.1, 6.2 and 6.3 reflect exposure to Сорафениб in 955 patients who participated in placebo controlled studies in hepatocellular carcinoma (N=297), advanced renal cell carcinoma (N=451), or differentiated thyroid carcinoma (N = 207).

The most common adverse reactions (≥20%), which were considered to be related to Сорафениб, in patients with HCC, RCC or DTC are diarrhea, fatigue, infection, alopecia, hand-foot skin reaction, rash, weight loss, decreased appetite, nausea, gastrointestinal and abdominal pains, hypertension, and hemorrhage.

Adverse Reactions In HCC Study

Table 4 shows the percentage of patients with HCC experiencing adverse reactions that were reported in at least 10% of patients and at a higher rate in the Сорафениб arm than the placebo arm. CTCAE Grade 3 adverse reactions were reported in 39% of patients receiving Сорафениб compared to 24% of patients receiving placebo. CTCAE Grade 4 adverse reactions were reported in 6% of patients receiving Сорафениб compared to 8% of patients receiving placebo.

Table 4: Adverse Reactions Reported in at Least 10% of Patients and at a Higher Rate in Сорафениб Arm than the Placebo Arm – HCC Study

Hypertension was reported in 9% of patients treated with Сорафениб and 4% of those treated with placebo. CTCAE Grade 3 hypertension was reported in 4% of Сорафениб-treated patients and 1% of placebo-treated patients. No patients were reported with CTCAE Grade 4 reactions in either treatment group.

Hemorrhage/bleeding was reported in 18% of those receiving Сорафениб and 20% of placebo-treated patients. The rates of CTCAE Grade 3 and 4 bleeding were also higher in the placebo-treated group (CTCAE Grade 3 – 3% Сорафениб and 5% placebo and CTCAE Grade 4 – 2% Сорафениб and 4% placebo). Bleeding from esophageal varices was reported in 2.4% in Сорафениб-treated patients and 4% of placebo-treated patients.

Renal failure was reported in <1% of patients treated with Сорафениб and 3% of placebo-treated patients.

The rate of adverse reactions (including those associated with progressive disease) resulting in permanent discontinuation was similar in both the Сорафениб and placebo-treated groups (32% of Сорафениб-treated patients and 35% of placebo-treated patients).

Laboratory Abnormalities

The following laboratory abnormalities were observed in patients with HCC:

Hypophosphatemia was a common laboratory finding observed in 35% of Сорафениб-treated patients compared to 11% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 hypophosphatemia (1–2 mg/dL) occurred in 11% of Сорафениб-treated patients and 2% of patients in the placebo-treated group; there was 1 case of CTCAE Grade 4 hypophosphatemia (<1 mg/dL) reported in the placebo-treated group. The etiology of hypophosphatemia associated with Сорафениб is not known.

Elevated lipase was observed in 40% of patients treated with Сорафениб compared to 37% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 9% of patients in each group. Elevated amylase was observed in 34% of patients treated with Сорафениб compared to 29% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 2% of patients in each group. Many of the lipase and amylase elevations were transient, and in the majority of cases Сорафениб treatment was not interrupted. Clinical pancreatitis was reported in 1 of 297 Сорафениб-treated patients (CTCAE Grade 2).

Elevations in liver function tests were comparable between the 2 arms of the study. Hypoalbuminemia was observed in 59% of Сорафениб-treated patients and 47% of placebo-treated patients; no CTCAE Grade 3 or 4 hypoalbuminemia was observed in either group.

INR elevations were observed in 42% of Сорафениб-treated patients and 34% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 INR elevations were reported in 4% of Сорафениб-treated patients and 2% of placebo-treated patients; there was no CTCAE Grade 4 INR elevation in either group.

Lymphopenia was observed in 47% of Сорафениб-treated patients and 42% of placebo-treated patients.

Thrombocytopenia was observed in 46% of Сорафениб-treated patients and 41% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 or 4 thrombocytopenia was reported in 4% of Сорафениб-treated patients and less than 1% of placebo-treated patients.

Hypocalcemia was reported in 27% of Сорафениб-treated patients and 15% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypocalcemia (6–7 mg /dL) occurred in 2% of Сорафениб-treated patients and 1% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 4 hypocalcemia (<6 mg/dL) occurred in 0.4% of Сорафениб-treated patients and in no placebo-treated patients.

Hypokalemia was reported in 9.5% of Сорафениб-treated patients compared to 5.9% of placebo-treated patients. Most reports of hypokalemia were low grade (CTCAE Grade 1). CTCAE Grade 3 hypokalemia occurred in 0.4% of Сорафениб-treated patients and 0.7% of placebo-treated patients. There were no reports of Grade 4 hypokalemia.

Adverse Reactions In RCC Study 1

Table 5 shows the percentage of patients with RCC experiencing adverse reactions that were reported in at least 10% of patients and at a higher rate in the Сорафениб arm than the placebo arm. CTCAE Grade 3 adverse reactions were reported in 31% of patients receiving Сорафениб compared to 22% of patients receiving placebo. CTCAE Grade 4 adverse reactions were reported in 7% of patients receiving Сорафениб compared to 6% of patients receiving placebo.

Table 5: Adverse Reactions Reported in at Least 10% of Patients and at a Higher Rate in Сорафениб Arm than the Placebo Arm – RCC Study 1

The rate of adverse reactions (including those associated with progressive disease) resulting in permanent discontinuation was similar in both the Сорафениб and placebo-treated groups (10% of Сорафениб-treated patients and 8% of placebo-treated patients).

Laboratory Abnormalities

The following laboratory abnormalities were observed in patients with RCC in Study 1:

Hypophosphatemia was a common laboratory finding observed in 45% of Сорафениб-treated patients compared to 11% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypophosphatemia (1–2 mg/dL) occurred in 13% of Сорафениб-treated patients and 3% of patients in the placebo-treated group. There were no cases of CTCAE Grade 4 hypophosphatemia (<1 mg/dL) reported in either Сорафениб or placebo-treated patients. The etiology of hypophosphatemia associated with Сорафениб is not known.

Elevated lipase was observed in 41% of patients treated with Сорафениб compared to 30% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 12% of patients in the Сорафениб-treated group compared to 7% of patients in the placebo-treated group. Elevated amylase was observed in 30% of patients treated with Сорафениб compared to 23% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 1% of patients in the Сорафениб-treated group compared to 3% of patients in the placebo-treated group. Many of the lipase and amylase elevations were transient, and in the majority of cases Сорафениб treatment was not interrupted. Clinical pancreatitis was reported in 3 of 451 Сорафениб- treated patients (one CTCAE Grade 2 and two Grade 4) and 1 of 451 patients (CTCAE Grade 2) in the placebo-treated group.

Lymphopenia was observed in 23% of Сорафениб-treated patients and 13% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 lymphopenia was reported in 13% of Сорафениб-treated patients and 7% of placebo-treated patients. Neutropenia was observed in 18% of Сорафениб-treated patients and 10% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 neutropenia was reported in 5% of Сорафениб-treated patients and 2% of placebo-treated patients.

Anemia was observed in 44% of Сорафениб-treated patients and 49% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 anemia was reported in 2% of Сорафениб-treated patients and 4% of placebo-treated patients.

Thrombocytopenia was observed in 12% of Сорафениб-treated patients and 5% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 thrombocytopenia was reported in 1% of Сорафениб-treated patients and in no placebo-treated patients.

Hypocalcemia was reported in 12% of Сорафениб-treated patients and 8% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypocalcemia (6–7 mg/dL) occurred in 1% of Сорафениб-treated patients and 0.2% of placebo-treated patients, and CTCAE Grade 4 hypocalcemia (<6 mg/dL) occurred in 1% of Сорафениб-treated patients and 0.5% of placebo-treated patients.

Hypokalemia was reported in 5.4% of Сорафениб-treated patients compared to 0.7% of placebo-treated patients. Most reports of hypokalemia were low grade (CTCAE Grade 1). CTCAE Grade 3 hypokalemia occurred in 1.1% of Сорафениб-treated patients and 0.2% of placebo-treated patients. There were no reports of Grade 4 hypokalemia.

Adverse Reactions In DTC Study

The safety of Сорафениб was evaluated in 416 patients with locally recurrent or metastatic, progressive differentiated thyroid carcinoma (DTC) refractory to radioactive iodine (RAI) treatment randomized to receive 400 mg twice daily Сорафениб (n=207) or matching placebo (n=209) until disease progression or intolerable toxicity in a double-blind trial. The data described below reflect a median exposure to Сорафениб for 46 weeks (range 0.3 to 135). The population exposed to Сорафениб was 50% male, and had a median age of 63 years.

Dose interruptions for adverse reactions were required in 66% of patients receiving Сорафениб and 64% of patients had their dose reduced. Drug-related adverse reactions that resulted in treatment discontinuation were reported in 14% of Сорафениб-treated patients compared to 1.4% of placebo-treated patients.

Table 6 shows the percentage of DTC patients experiencing adverse reactions at a higher rate in Сорафениб-treated patients than placebo-treated patients in the double-blind phase of the DTC study. CTCAE Grade 3 adverse reactions occurred in 53% of Сорафениб-treated patients compared to 23% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 4 adverse reactions occurred in 12% of Сорафениб-treated patients compared to 7% of placebo-treated patients.

Table 6: Per-Patient Incidence of Selected Adverse Reactions Occurring at a Higher Incidence in Сорафениб-Treated Patients [Between Arm Difference of ≥ 5% (All Grades)¹ or ≥ 2% (Grades 3 and 4)]

Laboratory Abnormalities

Elevated TSH levels are discussed elsewhere in the labeling. The relative increase for the following laboratory abnormalities observed in Сорафениб-treated DTC patients as compared to placebo-treated patients is similar to that observed in the RCC and HCC studies: lipase, amylase, hypokalemia, hypophosphatemia, neutropenia, lymphopenia, anemia, and thrombocytopenia.

Serum ALT and AST elevations were observed in 59% and 54% of the Сорафениб-treated patients as compared to 24% and 15% of placebo-treated patients, respectively. High grade (≥ 3) ALT and AST elevations were observed in 4% and 2%, respectively, in the Сорафениб-treated patients as compared to none of the placebo-treated patients.

Hypocalcemia was more frequent and more severe in patients with DTC, especially those with a history of hypoparathyroidism, compared to patients with RCC or HCC. Hypocalcemia was observed in 36% of DTC patients receiving Сорафениб (with 10% ≥ Grade 3) as compared with 11% of placebo-treated patients (3% ≥ Grade 3). In the DTC study, serum calcium levels were monitored monthly.

Additional Data From Multiple Clinical Trials

The following additional drug-related adverse reactions and laboratory abnormalities were reported from clinical trials of Сорафениб (very common 10% or greater, common 1 to less than 10%, uncommon 0.1% to less than 1%, rare less than 0.1 %):

Cardiovascular: Common: congestive heart failure*^† , myocardial ischemia and/or infarction Uncommon: hypertensive crisis* Rare: QT prolongation*

Dermatologic: Very common: erythema Common: exfoliative dermatitis, acne, flushing, folliculitis, hyperkeratosis Uncommon: eczema, erythema multiforme

Digestive:Very common: increased lipase, increased amylase Common: mucositis, stomatitis (including dry mouth and glossodynia), dyspepsia, dysphagia, gastrointestinal reflux Uncommon: pancreatitis, gastritis, gastrointestinal perforations*, cholecystitis, cholangitis

Note that elevations in lipase are very common (41%, see below); a diagnosis of pancreatitis should not be made solely on the basis of abnormal laboratory values

General Disorders: Very common: infection, hemorrhage (including gastrointestinal* and respiratory tract* and uncommon cases of cerebral hemorrhage*), asthenia, pain (including mouth, bone, and tumor pain), pyrexia, decreased appetite Common: influenza-like illness

Hematologic: Very common: leukopenia, lymphopenia Common: anemia, neutropenia, thrombocytopenia Uncommon: INR abnormal

Hepatobiliary disorders: Rare: drug-induced hepatitis (including hepatic failure and death)

Metabolic and Nutritional: Very common: hypophosphatemia Common: transient increases in transaminases, hypocalcemia, hypokalemia, hyponatremia, hypothyroidism Uncommon: dehydration, transient increases in alkaline phosphatase, increased bilirubin (including jaundice), hyperthyroidism

Musculoskeletal: Very common: arthralgia Common: myalgia, muscle spasms

Nervous System and Psychiatric: Common: depression, dysgeusia Uncommon: tinnitus, reversible posterior leukoencephalopathy*

Renal and Genitourinary: Common: renal failure, proteinuria Rare: nephrotic syndrome

Reproductive: Common: erectile dysfunction Uncommon: gynecomastia

Respiratory: Common: rhinorrhea Uncommon: interstitial lung disease-like events (includes reports of pneumonitis, radiation pneumonitis, acute respiratory distress, interstitial pneumonia, pulmonitis and lung inflammation)

In addition, the following medically significant adverse reactions were uncommon during clinical trials of Сорафениб: transient ischemic attack, arrhythmia, and thromboembolism. For these adverse reactions, the causal relationship to Сорафениб has not been established.

*adverse reactions may have a life-threatening or fatal outcome.
^†reported in 1.9% of patients treated with Сорафениб (N= 2276).

Postmarketing Experience

The following adverse drug reactions have been identified during post-approval use of Сорафениб. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Dermatologic: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (TEN)

Hypersensitivity: Angioedema

Musculoskeletal: Rhabdomyolysis, osteonecrosis of the jaw

Respiratory: Interstitial lung disease-like events (which may have a life-threatening or fatal outcome)

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Сорафениб.

Die höchste klinisch untersuchte Dosis von Сорафениб beträgt 800 mg zweimal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Durchfall und dermatologisch. In oralen Studien zur akuten Toxizität bei Tieren, die an Tieren durchgeführt wurden, liegen keine Informationen zu Symptomen einer akuten Überdosierung bei Tieren vor.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollte Сорафениб zurückgehalten und eine unterstützende Pflege eingeleitet werden.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Сорафениб 400 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einer multizentrischen, offenen, nicht randomisierten Studie bei 53 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs bewertet. In der Studie wurden keine großen Änderungen der mittleren QTc-Intervalle (dh> 20 ms) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Nach einem 28-tägigen Behandlungszyklus wurde die größte mittlere QTc-Intervalländerung von 8,5 ms (obere Bindung des zweiseitigen 90% -Konfidenzintervalls, 13,3 ms) 6 Stunden nach der Dosis am Tag 1 von Zyklus 2 beobachtet.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Sorafenib betrug ungefähr 25 bis 48 Stunden. Mehrere Dosen von Сорафениб über 7 Tage führten zu einer 2,5- bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis. Steady-State-Plasma-Sorafenib-Konzentrationen wurden innerhalb von 7 Tagen mit einem Peak-to-Trough-Verhältnis der mittleren Konzentrationen von weniger als 2 erreicht.

Die Steady-State-Konzentrationen von Sorafenib nach zweimal täglicher Verabreichung von 400 mg Сорафениб wurden bei DTC-, RCC- und HCC-Patienten bewertet. Patienten mit DTC haben mittlere Steady-State-Konzentrationen, die 1,8-fach höher sind als Patienten mit HCC und 2,3-fach höher als Patienten mit RCC. Der Grund für erhöhte Sorafenib-Konzentrationen bei DTC-Patienten ist unbekannt.

Absorption und Verteilung

Nach Verabreichung von Сорафениб-Tabletten betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer oralen Lösung 38–49%. Nach oraler Verabreichung erreichte Sorafenib in ungefähr 3 Stunden maximale Plasmaspiegel. Bei einer mäßig fetten Mahlzeit (30% Fett; 700 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit ähnlich wie im nüchternen Zustand. Bei einer fettreichen Mahlzeit (50% Fett; 900 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit im nüchternen Zustand um 29% verringert. Es wird empfohlen, Сорафениб ohne Nahrung zu verabreichen.

Die mittlere Cmax und AUC nahmen weniger als proportional über die zweimal täglich verabreichten oralen Dosen von 400 mg hinaus zu. In vitro Die Bindung von Sorafenib an menschliche Plasmaproteine betrug 99,5%.

Stoffwechsel und Beseitigung

Sorafenib unterliegt einem oxidativen Metabolismus durch hepatische CYP3A4 sowie einer Glucuronidierung durch UGT1A9. Induktoren der CYP3A4-Aktivität können die systemische Exposition von Sorafenib verringern.

Sorafenib machte ungefähr 70–85% der zirkulierenden Analyten im Plasma im Steady-State aus. Es wurden acht Metaboliten von Sorafenib identifiziert, von denen 5 im Plasma nachgewiesen wurden. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sorafenib, dem Pyridin-N-oxid, das ungefähr 9–16% der zirkulierenden Analyten im Steady-State umfasst, zeigte sich in vitro Potenz ähnlich der von Sorafenib.

Nach oraler Verabreichung einer 100-mg-Dosis einer Lösungsformulierung von Sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen zurückgewonnen, wobei 77% der Dosis in Kot ausgeschieden wurden und 19% der Dosis als glucuronidierte Metaboliten im Urin ausgeschieden wurden. Unverändertes Sorafenib, das 51% der Dosis ausmacht, wurde im Kot, aber nicht im Urin gefunden.

Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Sorafenib ergab, dass die mittlere AUC von Sorafenib in Asiaten (N = 78) 30% niedriger war als in Kaukasiern (N = 40). Geschlecht und Alter haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib.

Nierenfunktionsstörung

Leichte (CLcr 50-80 ml / min), mäßige (CLcr 30 - <50 ml / min) und schwere (CLcr <30 ml / min) Nierenfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.