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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 19.03.2022
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Darreichungsformen Und Stärken
Tabletten, die sorafenib-tosylat (274 mg) enthalten, das 200 mg sorafenib entspricht.
NEXAVAR Tabletten sind Runde, Bikonvexe, rote filmtabletten, debossed mit dem “Bayer-Kreuz” auf einer Seite und “200” auf der anderen Seite.
Lagerung Und Handhabung
NEXAVAR Tabletten werden als Runde, Bikonvexe, rote filmtabletten geliefert ,die mit dem“Bayer-Kreuz” auf einer Seite und “200” auf der anderen Seite, jeweils mit sorafenib-tosylat entspricht 200 mg sorafenib.
Flaschen mit 120 Tabletten: NDC 50419-488-58
Lagerung
Shop bei 25° C (77° F); Ausflüge bis 15–30° C (59–86° F) (siehe USP kontrollierte Raumtemperatur). An einem trockenen Ort lagern.
Hergestellt für: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Whippany, NJ 07981. Überarbeitet: Dez 2017
Hepatozelluläres Karzinom
NEXAVAR® ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit inoperablem hepatozellulären Karzinom (HCC).
Nierenzellkarzinom
NEXAVAR ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC).
Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
NEXAVAR ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem, progressivem, differenziertem schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegen eine Behandlung mit radioaktivem JOD refraktär ist.
Empfohlene Dosis für Hepatozelluläres Karzinom, Nierenzellkarzinom und Differenziertes Schilddrüsenkarzinom
Die empfohlene Tagesdosis von NEXAVAR beträgt 400 mg (2 x 200 mg Tabletten), die zweimal täglich ohne Nahrung eingenommen werden (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der patient klinisch nicht mehr von der Therapie profitiert oder bis eine inakzeptable Toxizität Auftritt.
Dosisänderungen bei Verdacht auf Nebenwirkungen von Arzneimitteln
Eine vorübergehende Unterbrechung von NEXAVAR wird bei Patienten empfohlen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen Unterziehen.
Eine vorübergehende Unterbrechung oder ein dauerhaftes absetzen von NEXAVAR kann für Folgendes erforderlich sein:
- Herzischämie oder Infarkt:
- Blutung, die einen medizinischen Eingriff erfordert
- Schwere oder anhaltende Hypertonie trotz adäquater antihypertensiver Therapie
- Magen-Darm-perforation
- QTc-Verlängerung
- Schwere medikamenteninduzierte leberverletzung
Dosisänderungen bei Hepatozellulärem Karzinom und Nierenzellkarzinom
Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, kann die NEXAVAR-Dosis einmal täglich auf 400 mg reduziert werden. Wenn eine zusätzliche Dosisreduktion erforderlich ist, kann NEXAVAR jeden zweiten Tag auf eine Einzeldosis von 400 mg reduziert werden.
Empfohlene dosisänderungen für dermatologische toxizitäten sind in Tabelle 1 beschrieben.max
Wenn eine Dosisreduktion für dermatologische toxizitäten erforderlich ist, reduzieren Sie die NEXAVAR-Dosis wie in Tabelle 3 unten angegeben.max
Nach Verbesserung Der Grad 2 oder 3 dermatologische Toxizität auf Grad 0–1 nach mindestens 28 Tage der Behandlung auf einer reduzierten Dosis von NEXAVAR, die Dosis von NEXAVAR kann eine dosisstufe von der reduzierten Dosis erhöht werden. Ungefähr 50% der Patienten, die eine Dosisreduktion für dermatologische Toxizität benötigen, werden voraussichtlich diese Kriterien für die Wiederaufnahme der höheren Dosis erfüllen, und ungefähr 50% der Patienten, die die Vorherige Dosis wieder aufnehmen, werden voraussichtlich die höhere Dosis tolerieren (dh das höhere dosisniveau ohne wiederkehrende dermatologische Toxizität des Grades 2 oder höher beibehalten).
- NEXAVAR ist bei Patienten mit bekannter schwerer überempfindlichkeit gegen sorafenib oder einen anderen Bestandteil von NEXAVAR kontraindiziert.
- NEXAVAR in Kombination mit carboplatin und paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil des "VORKEHRUNGEN" Abschnitt
VORSICHTSMAßNAHMEN
Risiko für Herzischämie und / Oder Infarkt
In der HCC-Studie Betrug die Inzidenz von herzischämie/ - Infarkt 2.7% bei mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 1.3% in der mit placebo behandelten Gruppe war in der RCC-Studie 1 die Inzidenz von herzischämie/-Infarkt in der mit NEXAVAR behandelten Gruppe höher (2.9%) im Vergleich zur placebo-behandelten Gruppe (0.4%) und in der DTC-Studie Betrug die Inzidenz von herzischämie/ - Infarkt 1.9% in der mit NEXAVAR behandelten Gruppe im Vergleich zu 0% in der mit placebo behandelten Gruppe. Patienten mit instabiler koronarer Herzkrankheit oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Ein vorübergehendes oder dauerhaftes absetzen von NEXAVAR sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine herzischämie und/oder einen Infarkt entwickeln.
Blutungsrisiko
Nach der Verabreichung von NEXAVAR kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten. In der HCC-Studie, ein überschuss an Blutungen unabhängig von der Kausalität war nicht offensichtlich und die blutungsrate von ösophagusvarizen war 2.4% bei mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% bei mit placebo behandelten Patienten. Blutungen mit tödlichem Ausgang von jeder Stelle wurden berichtet in 2.4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten. In der RCC-Studie 1, die Blutung, die unabhängig von der Kausalität wurde berichtet, in 15.3% der Patienten in der NEXAVAR behandelten Gruppe und 8.2% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. Die Inzidenz von CTCAE-Blutungen des Grades 3 und 4 Betrug bei mit NEXAVAR behandelten Patienten 2% bzw..3% und 0.2% bei placebo-behandelten Patienten. Es gab eine tödliche Blutung in jeder Behandlungsgruppe in RCC-Studie 1. In der DTC-Studie wurde über Blutungen in 17 berichtet.4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 9.6% der mit placebo behandelten Patienten; die Inzidenz VON ctcae-Blutungen des Grades 3 Betrug jedoch 1% bei mit NEXAVAR behandelten Patienten und 1.4% bei placebo-behandelten Patienten. Es wurde keine Blutung des Grades 4 berichtet und es gab eine tödliche Blutung bei einem placebo-behandelten Patienten. Wenn eine Blutung einen medizinischen Eingriff erfordert, sollte ein dauerhaftes absetzen von NEXAVAR in Betracht gezogen werden. Aufgrund des potenziellen blutungsrisikos sollte die tracheale, bronchiale und ösophagus-infiltration vor der Verabreichung von NEXAVAR bei Patienten mit DTC mit lokaler Therapie behandelt werden.
Risiko für Bluthochdruck
Überwachen Sie den Blutdruck wöchentlich während der ersten 6 Wochen von NEXAVAR. Überwachen Sie danach den Blutdruck und behandeln Sie gegebenenfalls Bluthochdruck gemäß der üblichen medizinischen Praxis. In der HCC-Studie wurde Hypertonie in etwa 9 berichtet.4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4.3% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. In RCC-Studie 1 wurde Hypertonie in etwa 16.9% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 1.8% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. In der DTC-Studie wurde Hypertonie in 40 berichtet.6% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 12.4% der mit placebo behandelten Patienten. Hypertonie war in der Regel leicht bis mittelschwer, trat früh im Verlauf der Behandlung auf und wurde mit einer standard-blutdrucksenkenden Therapie behandelt. Bei schwerer oder anhaltender Hypertonie trotz Einrichtung einer blutdrucksenkenden Therapie sollten Sie ein vorübergehendes oder dauerhaftes absetzen von NEXAVAR in Betracht ziehen. Ein dauerhafter Abbruch aufgrund von Bluthochdruck trat bei 1 von 297 mit NEXAVAR behandelten Patienten in der HCC-Studie, 1 von 451 mit NEXAVAR behandelten Patienten in der RCC-Studie 1 und 1 von 207 mit NEXAVAR behandelten Patienten in der DTC-Studie auf.
Risiko Von Dermatologischen Toxizitäten
Hand-Fuß-Hautreaktion und Hautausschlag stellen die häufigsten Nebenwirkungen dar, die NEXAVAR zugeschrieben werden. Hautausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktion sind in der Regel CTCAE Grad 1 und 2 und erscheinen in der Regel während der ersten sechs Wochen der Behandlung mit NEXAVAR. Die Behandlung von dermatologischen toxizitäten kann topische Therapien zur symptomatischen Linderung, vorübergehende Unterbrechung der Behandlung und/oder dosisänderung von NEXAVAR oder in schweren oder anhaltenden Fällen ein dauerhaftes absetzen von NEXAVAR umfassen. Ein dauerhafter Abbruch der Therapie aufgrund einer Hand-Fuß-Hautreaktion trat bei 4 (1) auf.3%) von 297 NEXAVAR behandelten Patienten mit HCC, 3 (0.7%) von 451 NEXAVAR-behandelten Patienten mit RCC und 11 (5.3%) von 207 NEXAVAR behandelten Patienten mit DTC.
Es gab Berichte über schwere dermatologische toxizitäten, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Diese Fälle können lebensbedrohlich sein. Beenden Sie NEXAVAR, wenn SJS oder TEN vermutet werden.
Risiko einer Gastrointestinalen Perforation
Gastrointestinale perforation ist eine ungewöhnliche Nebenwirkung und wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die NEXAVAR einnehmen. In einigen Fällen war dies nicht mit einem offensichtlichen intraabdominalen tumor verbunden. Im Falle einer gastrointestinalen perforation NEXAVAR Abbrechen.
Warfarin
Bei einigen Patienten, die warfarin während der Einnahme von NEXAVAR Einnahmen, wurde über seltene Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet. Überwachen Sie Patienten, die gleichzeitig warfarin regelmäßig einnehmen, auf änderungen der Prothrombinzeit (PT), der INR oder der klinischen blutungsepisoden.
Komplikationen bei der Wundheilung
Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von NEXAVAR auf die Wundheilung durchgeführt. Eine vorübergehende Unterbrechung von NEXAVAR wird bei Patienten empfohlen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen Unterziehen. Es gibt begrenzte klinische Erfahrung in Bezug auf den Zeitpunkt der reinitiation von NEXAVAR nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Entscheidung, NEXAVAR nach einem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Beurteilung einer angemessenen Wundheilung beruhen.
Erhöhte Mortalität Beobachtet mit NEXAVAR in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel und Gemcitabin/Cisplatin Bei Plattenepithelkarzinomen
In einer Teilmengen-Analyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien an chemo-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB-IV Wiesen Patienten mit Plattenepithelkarzinom eine höhere Mortalität unter Zusatz von NEXAVAR auf als Patienten, die allein mit carboplatin/paclitaxel behandelt wurden (HR 1.81, 95% CI 1.19–2.74) und Gemcitabin/cisplatin allein (HR 1.22, 95% CI 0.82-1.80). Die Anwendung von NEXAVAR in Kombination mit carboplatin / paclitaxel ist bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom kontraindiziert. NEXAVAR in Kombination mit Gemcitabin / cisplatin wird bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von NEXAVAR wurde bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nicht nachgewiesen.
Risiko einer QT-Intervallverlängerung
NEXAVAR kann DAS Qt/QTc-Intervall verlängern. Die Verlängerung des QT/QTc-Intervalls erhöht das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Vermeiden Sie NEXAVAR bei Patienten mit angeborenem long-QT-Syndrom. Überwachen Sie Elektrolyte und Elektrokardiogramme bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, bradyarrhythmien und Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie das QT-Intervall verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III. Korrekte Elektrolyt-Anomalien (magnesium, Kalium, Kalzium). Unterbrechen Sie NEXAVAR, wenn das QTc-Intervall größer als 500 Millisekunden oder für einen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert von 60 Millisekunden oder mehr ist.
Medikamenteninduzierte Hepatitis
Sorafenib-induzierte hepatitis ist durch ein hepatozelluläres Muster von Leberschäden mit signifikanten Erhöhungen von Transaminasen gekennzeichnet, die zu Leberversagen und Tod führen können. Erhöhungen von bilirubin und INR können ebenfalls auftreten. Die Inzidenz schwerer medikamenteninduzierter leberverletzungen, definiert als erhöhte transaminasespiegel über dem 20-fachen der Obergrenze normaler oder transaminasehöhen mit signifikanten klinischen Folgen (Z. B. erhöhte INR, Aszites, tödlich oder transplantation), Betrug zwei von 3,357 Patienten (0.06%) in einer globalen Monotherapie Datenbank. Überwachen Sie regelmäßig leberfunktionstests. Bei signifikant erhöhten Transaminasen ohne alternative Erklärung, wie Virushepatitis oder fortschreitender zugrunde liegender Malignität, Nexavar absetzen.
Embryofetales Risiko
Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann NEXAVAR bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Sorafenib verursachte embryo-fetale toxizitäten bei Tieren bei mütterlicher Exposition, die bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition beim Menschen. Raten Sie Frauen im gebärfähigen Alter, aufgrund der potenziellen Gefahr für den Fötus eine Schwangerschaft auf NEXAVAR zu vermeiden.
Beeinträchtigung der Schilddrüsenstimulierenden Hormonunterdrückung bei Differenziertem Schilddrüsenkarzinom
NEXAVAR beeinträchtigt exogene Schilddrüsen-Unterdrückung. In der DTC-Studie hatten 99% der Patienten einen schilddrüsenstimulierenden grundhormonspiegel (TSh) von weniger als 0,5 mU/L. bei 41% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine Erhöhung des TSH-Spiegels über 0,5 mU/L beobachtet, verglichen mit 16% der mit placebo behandelten Patienten. Bei Patienten mit eingeschränkter TSH-Unterdrückung während der Einnahme von NEXAVAR Betrug das mittlere maximale TSH 1,6 mU / L und 25% hatten TSH-Spiegel von mehr als 4,4 mU / L.
Überwachen Sie die TSH-Spiegel monatlich und passen Sie die schilddrüsenersatzmedikation bei Patienten mit DTC nach Bedarf an.
Patientenberatung Informationen
Siehe FDA-zugelassene PATIENTENINFORMATIONEN
Herzischämie; Infarkt
Besprechen Sie mit Patienten, dass während der NEXAVAR-Behandlung über herzischämie und/oder Infarkt berichtet wurde und dass Sie sofort Episoden von Brustschmerzen oder anderen Symptomen einer herzischämie melden sollten.
Blutung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass NEXAVAR das Blutungsrisiko erhöhen kann und dass Sie alle blutungserscheinungen unverzüglich melden sollten.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten, die warfarin während der Einnahme von NEXAVAR einnehmen, Blutungen oder Erhöhungen des International Normalized Ratio (INR) berichtet wurden UND dass Ihre INR regelmäßig überwacht werden sollte.
Hypertonie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass sich während der NEXAVAR-Behandlung, insbesondere während der ersten sechs therapiewochen, Bluthochdruck entwickeln kann und dass der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.
Hautreaktionen
Informieren Sie Patienten über das mögliche auftreten von hand-Fuß-Hautreaktionen und Hautausschlag während der NEXAVAR-Behandlung und geeignete Gegenmaßnahmen.
Magen-Darm-Perforation
Weisen Sie Patienten darauf hin, dass bei Patienten, die NEXAVAR einnehmen, Fälle von gastrointestinaler perforation berichtet wurden.
Komplikationen bei der Wundheilung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine vorübergehende Unterbrechung von NEXAVAR bei Patienten empfohlen wird, die sich größeren chirurgischen Eingriffen Unterziehen.
QT-Intervall-Verlängerung
Informieren Sie Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall in der Vorgeschichte, dass NEXAVAR den Zustand verschlimmern kann.
Medikamenteninduzierte Hepatitis
Informieren Sie die Patienten darüber, dass NEXAVAR hepatitis verursachen kann, die zu Leberversagen und Tod führen kann. Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass leberfunktionstests während der Behandlung regelmäßig überwacht und Anzeichen und Symptome einer hepatitis gemeldet werden sollten.
Geburtsfehler und Verlust des Fötus
Informieren Sie die Patienten darüber, dass NEXAVAR Geburtsfehler oder fötalen Verlust verursachen kann. Beraten Sie sowohl männliche als auch weibliche Patienten, während der Behandlung mit NEXAVAR und mindestens 2 Wochen nach absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Informieren Sie Patientinnen, Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn Sie während der Einnahme von NEXAVAR Schwanger werden.
Stillende Mütter
Raten Sie Müttern, während der Einnahme von NEXAVAR nicht zu stillen.
Verpasste Dosen
Weisen Sie die Patienten an, dass, wenn eine Dosis von NEXAVAR verpasst wird, die nächste Dosis zum regelmäßig geplanten Zeitpunkt eingenommen werden sollte und nicht die doppelte Dosis. Weisen Sie Patienten an, sich sofort an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie zu viel NEXAVAR einnehmen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden mit sorafenib nicht durchgeführt.Sorafenib war clastogen, wenn es in einem in vitro säugetierzelltest (chinesischer hamster-Eierstock) in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung getestet wurde. Sorafenib war im in vitro Ames-bakterienzelltest nicht mutagenisch oder in einem in vivo - Maus-Mikronukleus-Test clastogen. Ein Zwischenprodukt im Herstellungsprozess, das auch in der endgültigen Arzneimittelsubstanz vorhanden ist (< 0,15%), war positiv für die Mutagenese in einem in vitro bakterienzelltest (Ames-test), wenn er unabhängig getestet wurde.
Es wurden keine spezifischen Studien mit sorafenib an Tieren durchgeführt, um die Wirkung auf die Fruchtbarkeit zu bewerten. Die Ergebnisse der Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung legen jedoch nahe, dass sorafenib die Fortpflanzungsfunktion und die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. Bei männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorganen wurden mehrere Nebenwirkungen beobachtet, wobei die Ratte anfälliger war als Mäuse oder Hunde. Typische Veränderungen bei Ratten bestanden aus Hodenatrophie oder-degeneration, degeneration von Nebenhoden, Prostata und samenbläschen, zentraler Nekrose der corpora lutea und gestörter follikelentwicklung. Sorafenib-bezogene Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane von Ratten zeigten sich bei täglichen oralen Dosen ≥ 5 mg / kg (30 mg / m2). Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die ungefähr 0 beträgt.5 mal die AUC bei Patienten in der empfohlenen menschlichen Dosis. Hunde zeigten tubuläre degeneration in den Hoden bei 30 mg/kg/Tag (600 mg/m2/Tag). Diese Dosis führt zu einer Exposition, die ungefähr 0 beträgt.3 mal die AUC in der empfohlenen menschlichen Dosis. Oligospermie wurde bei Hunden bei 60 mg/kg/Tag (1200 mg/m2/Tag) von sorafenib beobachtet.
Eine adäquate Empfängnisverhütung sollte während der Therapie und mindestens 2 Wochen nach Abschluss der Therapie angewendet werden.
Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie D.
Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann NEXAVAR bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Sorafenib verursachte embryo-fetale toxizitäten bei Tieren bei mütterlicher Exposition, die bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition beim Menschen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit NEXAVAR. Informieren Sie Patienten über das gebärfähige Potenzial, dass NEXAVAR Geburtsfehler oder fötalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit NEXAVAR und mindestens 2 Wochen nach absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Patientinnen, sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie während der Einnahme von NEXAVAR Schwanger werden.
Bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während der Organogenese war sorafenib teratogen und induzierte embryo-fetale Toxizität (einschließlich erhöhtem Verlust nach der implantation, resorptionen, skelettverzögerungen und verzögertem fötalen Gewicht). Die Wirkungen traten bei Dosen auf, die deutlich unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 400 mg zweimal täglich Lagen (ungefähr 500 mg / m2 / Tag auf körperoberflächenbasis). Unerwünschte intrauterine entwicklungseffekte wurden bei Dosen ≥0 beobachtet.2.mg/kg/Tag (1.2 mg/m2/Tag) an Ratten und 0,.3 mg/kg/Tag (3.6 mg/m2/Tag) bei Kaninchen. Diese Dosen führen zu Expositionen (AUC) von ungefähr 0.008 mal die AUC bei Patienten in der empfohlenen menschlichen Dosis gesehen. Ein NOAEL (no observed adverse effect level) wurde für beide Arten nicht definiert, da niedrigere Dosen nicht getestet wurden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob sorafenib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und bei stillenden Säuglingen von NEXAVAR schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem sorafenib an laktierende Wistar-Ratten wurden etwa 27% der Radioaktivität in die Milch ausgeschieden. Das auc-Verhältnis von Milch zu plasma Betrug ungefähr 5: 1.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von NEXAVAR bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Wiederholte Dosierung von sorafenib an junge und wachsende Hunde führte zu einer unregelmäßigen Verdickung der oberschenkelwachstumsplatte bei täglichen sorafenib-Dosen ≥ 600 mg/m2 (ungefähr 0,3 mal die AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis), hypozellularität des Knochenmarks neben der wachstumsplatte bei 200 mg/m2/Tag (ungefähr 0,1 mal die AUC bei der empfohlenen menschlichen Dosis) und Veränderungen der dentinzusammensetzung bei 600 mg/m2sup > /Tag. Ähnliche Effekte wurden bei Erwachsenen Hunden nicht beobachtet, wenn Sie 4 Wochen oder weniger dosiert wurden.
Geriatrische Anwendung
Insgesamt waren 59% der mit NEXAVAR behandelten HCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 19% 75 Jahre und älter. Insgesamt waren 32% der mit NEXAVAR behandelten RCC-Patienten 65 Jahre oder älter und 4% 75 Jahre und älter. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Patienten Mit Leberfunktionsstörung
In einer Studie mit HCC-Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) leberfunktionsstörung lag die systemische Exposition (AUC) von sorafenib innerhalb des bei Patienten ohne leberfunktionsstörung beobachteten Bereichs. In einer anderen Studie an Probanden ohne HCC war die mittlere AUC bei Probanden mit leichter (n=15) und mäßiger (n=14) leberfunktionsstörung ähnlich wie bei Probanden (n=15) mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von sorafenib wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.
Patienten Mit Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine Korrelation zwischen der sorafenib-Exposition und der Nierenfunktion nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von NEXAVAR 400 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leichter (CLcr 50–80 mL/min), mittelschwerer (CRCL 30–<50 mL/min) oder schwerer (CRCL < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörungen, die nicht dialysiert werden. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse erhalten, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von sorafenib wurde bei Dialysepatienten nicht untersucht.
Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Herzischämie, Infarkt
- Blutung
- Hypertonie
- Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
- Magen-Darm-perforation
- QT-Intervall-Verlängerung
- Medikamenteninduzierte Hepatitis
- Beeinträchtigung der TSh-Unterdrückung bei DTC
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen in der klinische Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und dürfen nicht spiegeln Sie die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die in den Abschnitten 6.1, 6.2 und 6.3 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber NEXAVAR bei 955 Patienten wider, die an placebokontrollierte Studien an hepatozellulärem Karzinom (N=297), fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (N=451) oder differenziertes schilddrüsenkarzinom (N = 207).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%), die als mit NEXAVAR verwandt angesehen wurden, bei Patienten mit HCC, RCC oder DTC sind Durchfall, Müdigkeit, Infektion, Alopezie, Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Gewichtsverlust, vermindert Appetit, übelkeit, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, Bluthochdruck und Blutungen.
Nebenwirkungen in der HCC-Studie
Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit HCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren rate im NEXAVAR-arm als im placebo-arm berichtet wurden. Nebenwirkungen DES ctcae-Grades 3 wurden bei 39% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 24% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 4 wurden bei 6% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 8% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet.max
Hypertonie wurde bei 9% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE-Hypertonie Grad 3 wurde bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 1% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. In keiner der beiden Behandlungsgruppen wurden Patienten MIT ctcae-Reaktionen des Grades 4 berichtet.
Blutungen / Blutungen wurden bei 18% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, und 20% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die blutungsraten von CTCAE Grad 3 und 4 waren auch in der mit placebo behandelten Gruppe höher (CTCAE Grad 3 – 3% NEXAVAR und 5% placebo und CTCAE Grad 4 – 2% NEXAVAR und 4% placebo). Blutungen aus ösophagusvarizen wurden bei 2,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Nierenversagen wurde berichtet <1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 3% der mit placebo behandelten Patienten.
Die rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit fortschreitender Erkrankung einhergehen), die zu einem dauerhaften absetzen führten, war sowohl in der mit NEXAVAR als auch mit placebo behandelten Gruppe ähnlich (32% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 35% der mit placebo behandelten Patienten).
Laboranomalien
Die folgenden laboranomalien wurden bei Patienten mit HCC beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 35% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 hypophosphatämie (1–2 mg/dL) trat bei 11% der NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe; es gab 1 Fall von CTCAE Grad 4 hypophosphatemia (<1 mg / dL) in der mit placebo behandelten Gruppe berichtet. Die ätiologie der mit NEXAVAR verbundenen hypophosphatämie ist nicht bekannt.
Bei 40% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte lipase beobachtet, verglichen mit 37% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grad 3 oder 4 lipase-Erhöhungen traten bei 9% der Patienten in jeder Gruppe. Erhöhte amylase wurde bei 34% der mit NEXAVAR behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 29% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grade 3 oder 4 amylase Erhöhungen wurden in 2% der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Viele der Lipase - und amylaseerhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die NEXAVAR-Behandlung nicht unterbrochen. Eine klinische Pankreatitis wurde bei 1 von 297 mit NEXAVAR behandelten Patienten (ctcae Grad 2) berichtet.
Erhöhungen in leberfunktionstests waren zwischen den beiden Armen der Studie vergleichbar. Hypoalbuminämie wurde bei 59% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 47% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; in beiden Gruppen wurde keine CTCAE-hypalbuminämie Grad 3 oder 4 beobachtet.
INR-Erhöhungen wurden bei 42% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 34% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 INR-Erhöhungen wurden bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der mit placebo behandelten Patienten berichtet; es gab keine CTCAE Grad 4 INR-Erhöhung in beiden Gruppen.
Lymphopenie wurde bei 47% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 42% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet.
Thrombozytopenie wurde bei 46% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 41% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und weniger als 1% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 27% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 15% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dL) trat bei 2% von NEXAVAR-behandelten Patienten und 1% von placebo-behandelten Patienten. CTCAE Grad 4 Hypokalzämie (<6 mg / dL) traten bei 0,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und bei keinem mit placebo behandelten Patienten auf.
Hypokaliämie wurde bei 9, 5% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 5, 9% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren niedriggradig (CTCAE Grad 1). CTCAE Grad 3 Hypokaliämie trat bei 0,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,7% der mit placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie Grad 4.
Nebenwirkungen in RCC-Studie 1
Tabelle 5 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit RCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren rate im NEXAVAR-arm als im placebo-arm berichtet wurden. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 3 wurden bei 31% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 22% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet. Ctcae Grade 4 Nebenwirkungen wurden bei 7% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 6% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet.max
Die rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit fortschreitender Erkrankung einhergehen), die zu einem dauerhaften absetzen führten, war sowohl in der mit NEXAVAR als auch mit placebo behandelten Gruppe ähnlich (10% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 8% der mit placebo behandelten Patienten).
Laboranomalien
Die folgenden laboranomalien wurden bei Patienten mit RCC in Studie 1 beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 45% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 hypophosphatämie (1–2 mg / dL) trat bei 13% der NEXAVAR-behandelten Patienten und 3% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. Es gab keine Fälle von CTCAE Grad 4 hypophosphatämie (<1 mg / dL) entweder bei mit NEXAVAR oder placebo behandelten Patienten berichtet. Die ätiologie der mit NEXAVAR verbundenen hypophosphatämie ist nicht bekannt.
Bei 41% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte lipase beobachtet, verglichen mit 30% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE-Lipase-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten bei 12% der Patienten in der mit NEXAVAR behandelten Gruppe auf, verglichen mit 7% der Patienten in der mit placebo behandelten Gruppe. Bei 30% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte amylase beobachtet, verglichen mit 23% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grad 3 oder 4 amylase-Erhöhungen wurden bei 1% der Patienten in der NEXAVAR-behandelten Gruppe im Vergleich zu 3% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe berichtet. Viele der Lipase - und amylaseerhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die NEXAVAR-Behandlung nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 3 von 451 mit NEXAVAR behandelten Patienten (ein CTCAE - Grad 2 Und zwei Grad 4) und 1 von 451 Patienten (CTCAE-Grad 2) in der placebo-behandelten Gruppe berichtet.
Lymphopenie wurde bei 23% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 13% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-lymphopenie Grad 3 oder 4 wurde bei 13% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 7% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Neutropenie wurde bei 18% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 10% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei 5% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Anämie wurde bei 44% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 49% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Anämie wurde bei 2% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Thrombozytopenie wurde bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 5% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde in 1% der NEXAVAR-behandelten Patienten und in keinem placebo-behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 8% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dL) aufgetreten in 1% von NEXAVAR-behandelten Patienten und 0.2% von placebo-behandelten Patienten, und CTCAE Grad 4 Hypokalzämie (<6 mg / dL) traten bei 1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,5% der mit placebo behandelten Patienten auf.
Hypokaliämie wurde bei 5, 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 0, 7% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren niedriggradig (CTCAE Grad 1). CTCAE Grad 3 Hypokaliämie trat bei 1,1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,2% der mit placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie Grad 4.
Nebenwirkungen in der DTC-Studie
Die Sicherheit von NEXAVAR wurde bei 416 Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem, progressivem differenziertem schilddrüsenkarzinom (dtc), das auf radioaktives JOD (RAI) refraktär ist, randomisiert untersucht, um 400 mg zweimal täglich zu erhalten NEXAVAR (n=207) oder passendes placebo (n=209) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unerträgliche Toxizität in einer Doppelblindstudie. Die unten beschriebenen Daten spiegeln eine mittlere Exposition gegenüber NEXAVAR für 46 Wochen wider (Bereich 0.3 bis 135). Die Bevölkerung, die NEXAVAR ausgesetzt war, war zu 50% Männlich und hatte ein Durchschnittsalter von 63 Jahren.
Bei 66% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, waren dosisunterbrechungen für Nebenwirkungen erforderlich, und bei 64% der Patienten wurde die Dosis reduziert. Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, wurden bei 14% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 1, 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Tabelle 6 zeigt den Prozentsatz der DTC-Patienten, bei denen in der doppelblindphase der DTC-Studie Nebenwirkungen mit einer höheren rate bei mit NEXAVAR behandelten Patienten auftraten als bei mit placebo behandelten Patienten. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 3 traten bei 53% der mit NEXAVAR behandelten Patienten auf, verglichen mit 23% der mit placebo behandelten Patienten. Nebenwirkungen DES ctcae-Grades 4 traten bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der mit placebo behandelten Patienten.max.5 Stomatitis3 24 2 3 0 Erbrechen 11 0.max.max.5 11 0 Trockene Haut 13 0.5 5 0 Erythem 10 0 0.5 0 Hyperkeratose 7 0 0 0 Gefäßerkrankungen Hypertonie6 41 10 12 2 1 Nationales Krebsinstitut Gemeinsame Terminologiekriterien für Unerwünschte Ereignisse Version 3.max
Erhöhte TSH-Spiegel werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert. Relativ Anstieg bei den folgenden laboranomalien, die bei mit NEXAVAR behandelten DTC-Patienten beobachtet wurden, im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten ist ähnlich wie in den RCC und HCC Studien beobachtet: lipase, amylase, Hypokaliämie, hypophosphatämie, Neutropenie, lymphopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Serum-ALT - und AST-Erhöhungen wurden bei 59% und 54% der mit NEXAVAR behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 24% bzw. High grade (≥ 3) ALT-und AST-Erhöhungen beobachtet wurden in 4% und 2%, beziehungsweise, in der NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu keinem der mit placebo behandelten Patienten.
Hypokalzämie war häufiger und schwerer bei Patienten mit DTC, insbesondere solche mit einer Geschichte von Hypoparathyreoidismus, im Vergleich zu Patienten mit RCC oder HCC. Hypokalzämie wurde bei 36% der DTC-Patienten beobachtet, die NEXAVAR erhielten (mit 10% ≥ Grad 3) im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten (3% ≥ Grad 3). In der DTC-Studie wurden die serumcalziumspiegel monatlich überwacht.
Zusätzliche Daten Aus Mehreren Klinischen Studien
Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen und laboranomalien wurden aus klinischen Studien mit NEXAVAR berichtet (sehr Häufig 10% oder mehr, Häufig 1 bis weniger als 10%, gelegentlich 0,1% bis weniger als 1%, selten weniger als 0,1 %):
Herz-Kreislauf: Häufig: Herzinsuffizienz * & Dolch;, Myokardischämie und / oder Infarkt Gelegentlich: hypertensive Krise * Selten: QT-Verlängerung*
Dermatologisch: Sehr Häufig: Erythem Häufig: exfoliative dermatitis, Akne, Rötung, Follikulitis, Hyperkeratose Gelegentlich: Ekzem, erythema multiforme
Verdauungsfördernd:Sehr Häufig: erhöhte lipase, erhöhte amylase Häufig: Mukositis, stomatitis (einschließlich Mundtrockenheit und glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastrointestinaler reflux Gelegentlich: Pankreatitis, gastritis, gastrointestinale Perforationen*, Cholezystitis, cholangitis
Beachten Sie, dass Erhöhungen der lipase sehr Häufig sind (41%, siehe unten); eine Diagnose einer Pankreatitis sollte nicht nur auf der Grundlage abnormaler Laborwerte gestellt werden
Allgemeine Störungen: Sehr Häufig: Infektion, Blutung (einschließlich Magen-Darm* und Atemwege* und seltene Fälle von Hirnblutungen*), Asthenie, Schmerzen (einschließlich Mund -, Knochen-und Tumorschmerzen), Pyrexie, verminderter Appetit Häufig: grippeähnliche Erkrankung
Hämatologisch: Sehr Häufig: Leukopenie, lymphopenie Häufig: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Gelegentlich: INR abnormal
Hepatobiliäre Störungen: Selten: medikamenteninduzierte hepatitis (einschließlich Leberversagen und Tod)
Überempfindlichkeit: Gelegentlich: überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische ReaktionStoffwechsel Und Ernährung: Sehr Häufig: hypophosphatämie Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypothyreose Gelegentlich: Dehydratation, vorübergehender Anstieg der alkalischen phosphatase, erhöhtes bilirubin (einschließlich Gelbsucht), Hyperthyreose
Muskel-Skelett -: Sehr Häufig: Arthralgie Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe
Nervensystem und Psychiatrie: Häufig: depression, Dysgeusie Gelegentlich: tinnitus, reversible hintere leukoenzephalopathie*
Nieren - und urogenital: Häufig: Nierenversagen, Proteinurie Selten: nephrotisches Syndrom
reproduktive: Häufig: erektile Dysfunktion Gelegentlich: Gynäkomastie
Atemwege: Gemeinsam: Schnupfen Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankungen-wie Veranstaltungen (Berichte der Lungenentzündung, die Strahlung pneumonitis, akutes atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, pulmonitis-und Lungen-Entzündung)
Darüber hinaus waren die folgenden medizinisch signifikanten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit NEXAVAR ungewöhnlich: vorübergehende ischämische Attacke, Arrhythmie und Thromboembolie. Für diese Nebenwirkungen wurde der ursächliche Zusammenhang mit NEXAVAR nicht festgestellt.
*Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich sein.
& dagger;berichtet bei 1,9% der mit NEXAVAR behandelten Patienten (N= 2276).
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von NEXAVAR nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Überempfindlichkeit: Angioödem
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, Osteonekrose des Kiefers
Respiratory: Interstitielle Lungenerkrankung ähnliche Ereignisse (die einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Ausgang haben können)
Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN
Wirkung Starker CYP3A4-Induktoren auf Sorafenib
Rifampin, ein starker CYP3A4-Induktor, der 5 Tage lang in einer Dosis von 600 mg einmal täglich mit einer oralen Einzeldosis von NEXAVAR 400 mg bei gesunden Probanden verabreicht wurde, führte zu einer Abnahme der mittleren auc von sorafenib um 37%. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Dexamethason, phenobarbital, phenytoin, rifampin, rifabutin, St. John’ s Würze), wenn möglich, weil diese Medikamente können die systemische Exposition gegenüber sorafenib verringern.
Wirkung Starker CYP3A4-Hemmer auf Sorafenib
Ketoconazol, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein, der 7 Tage lang einmal täglich in einer Dosis von 400 mg verabreicht wurde, veränderte die mittlere AUC einer oralen Einzeldosis von NEXAVAR 50 mg bei gesunden Probanden nicht.
Wirkung von Sorafenib auf Andere Arzneimittel
NEXAVAR 400 mg zweimal täglich für 28 Tage erhöhte nicht die systemische Exposition von gleichzeitig verabreichtem midazolam (CYP3A4-Substrat), dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) und Omeprazol (CYP2C19-Substrat).
Neomycin
Neomycin, das 5 Tage lang dreimal täglich als orale Dosis von 1 g verabreicht wurde, verringerte die mittlere auc von sorafenib bei gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von NEXAVAR 400 mg erhielten, um 54%. Die Auswirkungen anderer Antibiotika auf die Pharmakokinetik von sorafenib wurden nicht untersucht.
Medikamente, die den pH-Wert des Magens Erhöhen
Die wässrige Löslichkeit von sorafenib ist pH-abhängig, wobei ein höherer pH-Wert zu einer geringeren Löslichkeit führt. Omeprazol, ein Protonenpumpenhemmer, der 5 Tage lang einmal täglich in einer Dosis von 40 mg verabreicht wurde, führte jedoch nicht zu einer klinisch signifikanten änderung der sorafenib-Einzeldosis-Exposition. Für NEXAVAR ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangerschaft Kategorie D.
Aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner Befunde bei Tieren kann NEXAVAR bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden verursachen. Sorafenib verursachte embryo-fetale toxizitäten bei Tieren bei mütterlicher Exposition, die bei der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich signifikant niedriger waren als die Exposition beim Menschen. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit NEXAVAR. Informieren Sie Patienten über das gebärfähige Potenzial, dass NEXAVAR Geburtsfehler oder fötalen Verlust verursachen kann. Weisen Sie sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter an, während der Behandlung mit NEXAVAR und mindestens 2 Wochen nach absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Patientinnen, sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn Sie während der Einnahme von NEXAVAR Schwanger werden.
Bei Verabreichung an Ratten und Kaninchen während der Organogenese war sorafenib teratogen und induzierte embryo-fetale Toxizität (einschließlich erhöhtem Verlust nach der implantation, resorptionen, skelettverzögerungen und verzögertem fötalen Gewicht). Die Wirkungen traten bei Dosen auf, die deutlich unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 400 mg zweimal täglich Lagen (ungefähr 500 mg / m2 / Tag auf körperoberflächenbasis). Unerwünschte intrauterine entwicklungseffekte wurden bei Dosen ≥0 beobachtet.2.mg/kg/Tag (1.2 mg/m2/Tag) an Ratten und 0,.3 mg/kg/Tag (3.6 mg/m2/Tag) bei Kaninchen. Diese Dosen führen zu Expositionen (AUC) von ungefähr 0.008 mal die AUC bei Patienten in der empfohlenen menschlichen Dosis gesehen. Ein NOAEL (no observed adverse effect level) wurde für beide Arten nicht definiert, da niedrigere Dosen nicht getestet wurden.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Herzischämie, Infarkt
- Blutung
- Hypertonie
- Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
- Magen-Darm-perforation
- QT-Intervall-Verlängerung
- Medikamenteninduzierte Hepatitis
- Beeinträchtigung der TSh-Unterdrückung bei DTC
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, werden Nebenwirkungen in der klinische Studien eines Arzneimittels können nicht direkt mit raten in klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und dürfen nicht spiegeln Sie die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die in den Abschnitten 6.1, 6.2 und 6.3 beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber NEXAVAR bei 955 Patienten wider, die an placebokontrollierte Studien an hepatozellulärem Karzinom (N=297), fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (N=451) oder differenziertes schilddrüsenkarzinom (N = 207).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%), die als mit NEXAVAR verwandt angesehen wurden, bei Patienten mit HCC, RCC oder DTC sind Durchfall, Müdigkeit, Infektion, Alopezie, Hand-Fuß-Hautreaktion, Hautausschlag, Gewichtsverlust, vermindert Appetit, übelkeit, Magen-Darm-und Bauchschmerzen, Bluthochdruck und Blutungen.
Nebenwirkungen in der HCC-Studie
Tabelle 4 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit HCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren rate im NEXAVAR-arm als im placebo-arm berichtet wurden. Nebenwirkungen DES ctcae-Grades 3 wurden bei 39% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 24% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 4 wurden bei 6% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 8% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet.max
Hypertonie wurde bei 9% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE-Hypertonie Grad 3 wurde bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 1% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. In keiner der beiden Behandlungsgruppen wurden Patienten MIT ctcae-Reaktionen des Grades 4 berichtet.
Blutungen / Blutungen wurden bei 18% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, und 20% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die blutungsraten von CTCAE Grad 3 und 4 waren auch in der mit placebo behandelten Gruppe höher (CTCAE Grad 3 – 3% NEXAVAR und 5% placebo und CTCAE Grad 4 – 2% NEXAVAR und 4% placebo). Blutungen aus ösophagusvarizen wurden bei 2,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Nierenversagen wurde berichtet <1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 3% der mit placebo behandelten Patienten.
Die rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit fortschreitender Erkrankung einhergehen), die zu einem dauerhaften absetzen führten, war sowohl in der mit NEXAVAR als auch mit placebo behandelten Gruppe ähnlich (32% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 35% der mit placebo behandelten Patienten).
Laboranomalien
Die folgenden laboranomalien wurden bei Patienten mit HCC beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 35% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 hypophosphatämie (1–2 mg/dL) trat bei 11% der NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe; es gab 1 Fall von CTCAE Grad 4 hypophosphatemia (<1 mg / dL) in der mit placebo behandelten Gruppe berichtet. Die ätiologie der mit NEXAVAR verbundenen hypophosphatämie ist nicht bekannt.
Bei 40% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte lipase beobachtet, verglichen mit 37% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grad 3 oder 4 lipase-Erhöhungen traten bei 9% der Patienten in jeder Gruppe. Erhöhte amylase wurde bei 34% der mit NEXAVAR behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 29% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grade 3 oder 4 amylase Erhöhungen wurden in 2% der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Viele der Lipase - und amylaseerhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die NEXAVAR-Behandlung nicht unterbrochen. Eine klinische Pankreatitis wurde bei 1 von 297 mit NEXAVAR behandelten Patienten (ctcae Grad 2) berichtet.
Erhöhungen in leberfunktionstests waren zwischen den beiden Armen der Studie vergleichbar. Hypoalbuminämie wurde bei 59% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 47% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; in beiden Gruppen wurde keine CTCAE-hypalbuminämie Grad 3 oder 4 beobachtet.
INR-Erhöhungen wurden bei 42% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 34% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 INR-Erhöhungen wurden bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der mit placebo behandelten Patienten berichtet; es gab keine CTCAE Grad 4 INR-Erhöhung in beiden Gruppen.
Lymphopenie wurde bei 47% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 42% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet.
Thrombozytopenie wurde bei 46% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 41% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet; CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde bei 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und weniger als 1% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 27% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 15% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dL) trat bei 2% von NEXAVAR-behandelten Patienten und 1% von placebo-behandelten Patienten. CTCAE Grad 4 Hypokalzämie (<6 mg / dL) traten bei 0,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und bei keinem mit placebo behandelten Patienten auf.
Hypokaliämie wurde bei 9, 5% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 5, 9% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren niedriggradig (CTCAE Grad 1). CTCAE Grad 3 Hypokaliämie trat bei 0,4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,7% der mit placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie Grad 4.
Nebenwirkungen in RCC-Studie 1
Tabelle 5 zeigt den Prozentsatz der Patienten mit RCC, bei denen Nebenwirkungen auftraten, die bei mindestens 10% der Patienten und mit einer höheren rate im NEXAVAR-arm als im placebo-arm berichtet wurden. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 3 wurden bei 31% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 22% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet. Ctcae Grade 4 Nebenwirkungen wurden bei 7% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, im Vergleich zu 6% der Patienten, die placebo erhielten, berichtet.max
Die rate der Nebenwirkungen (einschließlich derjenigen, die mit fortschreitender Erkrankung einhergehen), die zu einem dauerhaften absetzen führten, war sowohl in der mit NEXAVAR als auch mit placebo behandelten Gruppe ähnlich (10% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 8% der mit placebo behandelten Patienten).
Laboranomalien
Die folgenden laboranomalien wurden bei Patienten mit RCC in Studie 1 beobachtet:
Hypophosphatämie war ein häufiger Laborbefund, der bei 45% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet wurde. CTCAE Grad 3 hypophosphatämie (1–2 mg / dL) trat bei 13% der NEXAVAR-behandelten Patienten und 3% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. Es gab keine Fälle von CTCAE Grad 4 hypophosphatämie (<1 mg / dL) entweder bei mit NEXAVAR oder placebo behandelten Patienten berichtet. Die ätiologie der mit NEXAVAR verbundenen hypophosphatämie ist nicht bekannt.
Bei 41% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte lipase beobachtet, verglichen mit 30% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE-Lipase-Erhöhungen des Grades 3 oder 4 traten bei 12% der Patienten in der mit NEXAVAR behandelten Gruppe auf, verglichen mit 7% der Patienten in der mit placebo behandelten Gruppe. Bei 30% der mit NEXAVAR behandelten Patienten wurde eine erhöhte amylase beobachtet, verglichen mit 23% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe. CTCAE Grad 3 oder 4 amylase-Erhöhungen wurden bei 1% der Patienten in der NEXAVAR-behandelten Gruppe im Vergleich zu 3% der Patienten in der placebo-behandelten Gruppe berichtet. Viele der Lipase - und amylaseerhöhungen waren vorübergehend, und in den meisten Fällen wurde die NEXAVAR-Behandlung nicht unterbrochen. Klinische Pankreatitis wurde bei 3 von 451 mit NEXAVAR behandelten Patienten (ein CTCAE - Grad 2 Und zwei Grad 4) und 1 von 451 Patienten (CTCAE-Grad 2) in der placebo-behandelten Gruppe berichtet.
Lymphopenie wurde bei 23% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 13% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-lymphopenie Grad 3 oder 4 wurde bei 13% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 7% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Neutropenie wurde bei 18% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 10% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE-Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei 5% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 2% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Anämie wurde bei 44% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 49% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Anämie wurde bei 2% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Thrombozytopenie wurde bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 5% der mit placebo behandelten Patienten beobachtet. CTCAE Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie wurde in 1% der NEXAVAR-behandelten Patienten und in keinem placebo-behandelten Patienten berichtet.
Hypokalzämie wurde bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 8% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. CTCAE Grad 3 Hypokalzämie (6–7 mg / dL) aufgetreten in 1% von NEXAVAR-behandelten Patienten und 0.2% von placebo-behandelten Patienten, und CTCAE Grad 4 Hypokalzämie (<6 mg / dL) traten bei 1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,5% der mit placebo behandelten Patienten auf.
Hypokaliämie wurde bei 5, 4% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 0, 7% der mit placebo behandelten Patienten berichtet. Die meisten Berichte über Hypokaliämie waren niedriggradig (CTCAE Grad 1). CTCAE Grad 3 Hypokaliämie trat bei 1,1% der mit NEXAVAR behandelten Patienten und 0,2% der mit placebo behandelten Patienten auf. Es gab keine Berichte über Hypokaliämie Grad 4.
Nebenwirkungen in der DTC-Studie
Die Sicherheit von NEXAVAR wurde bei 416 Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasierendem, progressivem differenziertem schilddrüsenkarzinom (dtc), das auf radioaktives JOD (RAI) refraktär ist, randomisiert untersucht, um 400 mg zweimal täglich zu erhalten NEXAVAR (n=207) oder passendes placebo (n=209) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder unerträgliche Toxizität in einer Doppelblindstudie. Die unten beschriebenen Daten spiegeln eine mittlere Exposition gegenüber NEXAVAR für 46 Wochen wider (Bereich 0.3 bis 135). Die Bevölkerung, die NEXAVAR ausgesetzt war, war zu 50% Männlich und hatte ein Durchschnittsalter von 63 Jahren.
Bei 66% der Patienten, die NEXAVAR erhielten, waren dosisunterbrechungen für Nebenwirkungen erforderlich, und bei 64% der Patienten wurde die Dosis reduziert. Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen, die zum absetzen der Behandlung führten, wurden bei 14% der mit NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu 1, 4% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Tabelle 6 zeigt den Prozentsatz der DTC-Patienten, bei denen in der doppelblindphase der DTC-Studie Nebenwirkungen mit einer höheren rate bei mit NEXAVAR behandelten Patienten auftraten als bei mit placebo behandelten Patienten. Nebenwirkungen von CTCAE Grad 3 traten bei 53% der mit NEXAVAR behandelten Patienten auf, verglichen mit 23% der mit placebo behandelten Patienten. Nebenwirkungen DES ctcae-Grades 4 traten bei 12% der mit NEXAVAR behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der mit placebo behandelten Patienten.max.5 Stomatitis3 24 2 3 0 Erbrechen 11 0.max.max.5 11 0 Trockene Haut 13 0.5 5 0 Erythem 10 0 0.5 0 Hyperkeratose 7 0 0 0 Gefäßerkrankungen Hypertonie6 41 10 12 2 1 Nationales Krebsinstitut Gemeinsame Terminologiekriterien für Unerwünschte Ereignisse Version 3.max
Erhöhte TSH-Spiegel werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert. Relativ Anstieg bei den folgenden laboranomalien, die bei mit NEXAVAR behandelten DTC-Patienten beobachtet wurden, im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten ist ähnlich wie in den RCC und HCC Studien beobachtet: lipase, amylase, Hypokaliämie, hypophosphatämie, Neutropenie, lymphopenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Serum-ALT - und AST-Erhöhungen wurden bei 59% und 54% der mit NEXAVAR behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 24% bzw. High grade (≥ 3) ALT-und AST-Erhöhungen beobachtet wurden in 4% und 2%, beziehungsweise, in der NEXAVAR behandelten Patienten im Vergleich zu keinem der mit placebo behandelten Patienten.
Hypokalzämie war häufiger und schwerer bei Patienten mit DTC, insbesondere solche mit einer Geschichte von Hypoparathyreoidismus, im Vergleich zu Patienten mit RCC oder HCC. Hypokalzämie wurde bei 36% der DTC-Patienten beobachtet, die NEXAVAR erhielten (mit 10% ≥ Grad 3) im Vergleich zu 11% der mit placebo behandelten Patienten (3% ≥ Grad 3). In der DTC-Studie wurden die serumcalziumspiegel monatlich überwacht.
Zusätzliche Daten Aus Mehreren Klinischen Studien
Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbedingten Nebenwirkungen und laboranomalien wurden aus klinischen Studien mit NEXAVAR berichtet (sehr Häufig 10% oder mehr, Häufig 1 bis weniger als 10%, gelegentlich 0,1% bis weniger als 1%, selten weniger als 0,1 %):
Herz-Kreislauf: Häufig: Herzinsuffizienz * & Dolch;, Myokardischämie und / oder Infarkt Gelegentlich: hypertensive Krise * Selten: QT-Verlängerung*
Dermatologisch: Sehr Häufig: Erythem Häufig: exfoliative dermatitis, Akne, Rötung, Follikulitis, Hyperkeratose Gelegentlich: Ekzem, erythema multiforme
Verdauungsfördernd:Sehr Häufig: erhöhte lipase, erhöhte amylase Häufig: Mukositis, stomatitis (einschließlich Mundtrockenheit und glossodynie), Dyspepsie, Dysphagie, gastrointestinaler reflux Gelegentlich: Pankreatitis, gastritis, gastrointestinale Perforationen*, Cholezystitis, cholangitis
Beachten Sie, dass Erhöhungen der lipase sehr Häufig sind (41%, siehe unten); eine Diagnose einer Pankreatitis sollte nicht nur auf der Grundlage abnormaler Laborwerte gestellt werden
Allgemeine Störungen: Sehr Häufig: Infektion, Blutung (einschließlich Magen-Darm* und Atemwege* und seltene Fälle von Hirnblutungen*), Asthenie, Schmerzen (einschließlich Mund -, Knochen-und Tumorschmerzen), Pyrexie, verminderter Appetit Häufig: grippeähnliche Erkrankung
Hämatologisch: Sehr Häufig: Leukopenie, lymphopenie Häufig: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie Gelegentlich: INR abnormal
Hepatobiliäre Störungen: Selten: medikamenteninduzierte hepatitis (einschließlich Leberversagen und Tod)
Überempfindlichkeit: Gelegentlich: überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische ReaktionStoffwechsel Und Ernährung: Sehr Häufig: hypophosphatämie Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypothyreose Gelegentlich: Dehydratation, vorübergehender Anstieg der alkalischen phosphatase, erhöhtes bilirubin (einschließlich Gelbsucht), Hyperthyreose
Muskel-Skelett -: Sehr Häufig: Arthralgie Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe
Nervensystem und Psychiatrie: Häufig: depression, Dysgeusie Gelegentlich: tinnitus, reversible hintere leukoenzephalopathie*
Nieren - und urogenital: Häufig: Nierenversagen, Proteinurie Selten: nephrotisches Syndrom
reproduktive: Häufig: erektile Dysfunktion Gelegentlich: Gynäkomastie
Atemwege: Gemeinsam: Schnupfen Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankungen-wie Veranstaltungen (Berichte der Lungenentzündung, die Strahlung pneumonitis, akutes atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, pulmonitis-und Lungen-Entzündung)
Darüber hinaus waren die folgenden medizinisch signifikanten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit NEXAVAR ungewöhnlich: vorübergehende ischämische Attacke, Arrhythmie und Thromboembolie. Für diese Nebenwirkungen wurde der ursächliche Zusammenhang mit NEXAVAR nicht festgestellt.
*Nebenwirkungen können lebensbedrohlich oder tödlich sein.
& dagger;berichtet bei 1,9% der mit NEXAVAR behandelten Patienten (N= 2276).
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von NEXAVAR nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Dermatologisch: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Überempfindlichkeit: Angioödem
Bewegungsapparat: Rhabdomyolyse, Osteonekrose des Kiefers
Respiratory: Interstitielle Lungenerkrankung ähnliche Ereignisse (die einen lebensbedrohlichen oder tödlichen Ausgang haben können)
es gibt keine spezifische Behandlung für NEXAVAR überdosierung.
die höchste klinisch untersuchte Dosis von NEXAVAR beträgt 800 mg zweimal täglich. Die Nebenwirkungen, die bei dieser Dosis beobachtet wurden, waren in Erster Linie Durchfall und dermatologisch. Aufgrund der Sättigung der Resorption in oralen Studien zur akuten Toxizität bei Tieren liegen keine Informationen zu Symptomen einer akuten überdosierung bei Tieren vor.
bei Verdacht auf eine überdosierung sollte NEXAVAR einbehalten und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
Kardiale Elektrophysiologie
die Wirkung von NEXAVAR 400 mg zweimal täglich auf das QTc-Intervall wurde in einem multizentrischen open-label bewertet, nicht-randomisierte Studie bei 53 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Keine großen änderungen in den mittleren QTc-Intervallen (das heißt, >20 ms) vom Ausgangswert wurden in der Studie nachgewiesen. Nach einem 28-tägigen Behandlungszyklus das größte mittlere QTc-Intervall Veränderung von 8,5 ms (Obergrenze des beidseitigen 90% - Konfidenzintervalls, 13,3 ms) wurde 6 Stunden nach der Dosis beobachtet an Tag 1 von Zyklus 2.
Die mittlere eliminationshalbwertszeit von sorafenib Betrug etwa 25 bis 48 Stunden. Mehrere Dosen von NEXAVAR für 7 Tage führten zu einer 2,5 - bis 7-fachen Akkumulation im Vergleich zu einer Einzeldosis. Stationäres plasma sorafenib die Konzentrationen wurden innerhalb von 7 Tagen mit einem peak-to-trough-Verhältnis von mittleren Konzentrationen von weniger als 2 erreicht.
Die steady-state-Konzentrationen von sorafenib nach Verabreichung von 400 mg NEXAVAR zweimal täglich waren evaluiert bei DTC -, RCC-und HCC-Patienten. Patienten mit DTC haben mittlere steady-state-Konzentrationen, die 1,8-Fach sind höher als bei Patienten mit HCC und 2,3-Fach höher als bei Patienten mit RCC. Der Grund für erhöhte sorafenib Konzentrationen bei DTC-Patienten sind unbekannt.
Absorption und Verteilung
Nach Verabreichung von NEXAVAR-Tabletten Betrug die mittlere relative Bioverfügbarkeit 38–49% im Vergleich zu einer Lösung zum einnehmen. Nach oraler Verabreichung erreichte sorafenib in etwa 3 Stunden spitzenplasmaspiegel. Bei einer fettarmen Mahlzeit (30% Fett; 700 Kalorien) war die Bioverfügbarkeit ähnlich der im nüchternen Zustand. Bei einer fettreichen Mahlzeit (50% Fett; 900 Kalorien) wurde die Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Fasten um 29% reduziert. Es wird empfohlen, NEXAVAR ohne Nahrung zu verabreichen.
Mittlere Cmax und AUC stiegen weniger als proportional über die zweimal täglich verabreichten oralen Dosen von 400 mg hinaus. in vitro die Bindung von sorafenib an menschliche Plasmaproteine Betrug 99,5%.
Stoffwechsel und Elimination
Sorafenib unterliegt einem oxidativen Metabolismus durch hepatisches CYP3A4 sowie einer Glucuronidierung durch UGT1A9. Induktoren der CYP3A4-Aktivität können die systemische Exposition von sorafenib verringern.
Sorafenib entfielen etwa 70–85% der zirkulierenden Analyten im plasma im stationären Zustand. Acht Metaboliten von sorafenib wurden identifiziert, von denen 5 im plasma nachgewiesen wurden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit von sorafenib, das pyridin-N-OXID, das ungefähr 9 enthält–16% von zirkulierenden Analyten im steady-state, zeigte in vitro Potenz ähnlich der von sorafenib.
Nach oraler Verabreichung einer 100 mg-Dosis einer lösungsformulierung von sorafenib wurden 96% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiederhergestellt, wobei 77% der Dosis im Stuhl und 19% der Dosis im Urin als glucuronidierte Metaboliten ausgeschieden wurden. Unverändertes sorafenib, das 51% der Dosis ausmacht, wurde im Kot, aber nicht im Urin gefunden.
Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Rasse
Eine Studie zur Pharmakokinetik von sorafenib zeigte, dass die mittlere auc von sorafenib bei Asiaten (N=78) 30% niedriger war als bei Kaukasiern (N=40). Geschlecht und Alter haben keine klinisch aussagekräftige Wirkung auf die Pharmakokinetik von sorafenib.
Nierenfunktionsstörung
Milder (CRCL 50-80 mL/min), mittelschwerer (CRCL 30 -<50 mL/min) und schwerer (CRCL < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von sorafenib nicht. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Leichte (Child-Pugh A) und mäßige (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.