Ultane Amerinet

Sevofluran ist zur Induktion und Aufrechterhaltung der Vollnarkose bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten für stationäre und ambulante Operationen indiziert.

Sevofluran sollte nur von Personen verabreicht werden, die in der Verabreichung von Vollnarkose geschult sind. Einrichtungen zur Aufrechterhaltung einer patentierten Atemwege, zur künstlichen Belüftung, zur Sauerstoffanreicherung und zur Umwälzung müssen sofort verfügbar sein. Da der Anästhesiegrad schnell verändert werden kann, sollten nur Verdampfer verwendet werden, die vorhersehbare Sevoflurankonzentrationen erzeugen.

Die Konzentration von Sevofluran, die während der Anästhesie von einem Verdampfer abgegeben wird, sollte bekannt sein. Dies kann durch Verwendung eines speziell für Sevofluran kalibrierten Verdampfers erreicht werden. Die Verabreichung einer Vollnarkose muss anhand der Reaktion des Patienten individualisiert werden.

Ersatz von ausgetrocknetem CO₂ Absorptionsmittel

Wenn ein Kliniker vermutet, dass der CO₂ saugfähig kann ausgetrocknet sein, es sollte ersetzt werden. Die exotherme Reaktion, die bei Sevofluran und CO auftritt₂ Absorptionsmittel werden erhöht, wenn der CO₂ absorbierend wird ausgetrocknet, beispielsweise nach einer längeren Zeit des Trockengasstroms durch das CO₂ saugfähige Kanister (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Präanästhetische Medikamente

Mit Sevofluran ist weder eine spezifische Prämedikation angezeigt noch kontraindiziert. Die Entscheidung, ob und welche Prämedikation vorab zu behandeln ist oder nicht, liegt im Ermessen des Anästhesisten.

Induktion

Sevofluran hat einen nicht scharfen Geruch und verursacht keine Reizbarkeit der Atemwege. Es ist für die Maskeninduktion bei Pädiatrie und Erwachsenen geeignet.

Wartung

Chirurgische Anästhesiewerte können normalerweise mit Konzentrationen von 0,5 - 3% Sevofluran mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von Lachgas erreicht werden. Sevofluran kann mit jeder Art von Anästhesiekreislauf verabreicht werden.

Tabelle 9: MAC-Werte für Erwachsene und pädiatrische Patienten nach Alter

Sevofluran kann eine bösartige Hyperthermie verursachen. Es sollte weder bei Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber Sevofluran oder anderen halogenierten Wirkstoffen noch bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Anfälligkeit für maligne Hyperthermie angewendet werden.

WARNHINWEISE

Obwohl Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit niedrigen Durchflussraten begrenzt sind, Ergebnisse aus Patienten- und Tierstudien legen nahe, dass aufgrund von Verbindung A eine Nierenverletzung vermutet wird. Tier- und Humanstudien zeigen, dass Sevofluran länger als 2 MAC · Stunden und bei Frischgasdurchflussraten von <2 L / verabreicht wird min kann assoziiert sein mit Proteinurie und Glykosurie.

Obwohl kein Expositionsgrad für Verbindung A festgestellt wurde, bei dem eine klinische Nephrotoxizität zu erwarten ist, ist es ratsam, alle Faktoren zu berücksichtigen, die zu einer Exposition gegenüber Verbindung A beim Menschen führen, insbesondere Expositionsdauer, Frischgasdurchflussrate und Konzentration von Sevofluran. Während der Sevoflurananästhesie sollte der Kliniker die inspirierte Konzentration und die Frischgasdurchflussrate anpassen, um die Exposition gegenüber Verbindung A zu minimieren. Um die Exposition gegenüber Verbindung A zu minimieren, sollte die Sevofluran-Exposition 2 MAC · Stunden bei Durchflussraten von 1 bis <2 L / min nicht überschreiten. Frischgasdurchflussraten <1 l / min werden nicht empfohlen.

Da die klinische Erfahrung bei der Verabreichung von Sevofluran an Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin> 1,5 mg / dl) begrenzt ist, wurde seine Sicherheit bei diesen Patienten nicht nachgewiesen.

Sevofluran kann mit Glykosurie und Proteinurie assoziiert sein, wenn es für lange Eingriffe bei niedrigen Durchflussraten verwendet wird. Die Sicherheit von Sevofluran mit geringem Durchfluss auf die Nierenfunktion wurde bei Patienten mit normaler präoperativer Nierenfunktion bewertet. In einer Studie wurde Sevofluran (N = 98) mit einer aktiven Kontrolle (N = 90) verglichen, die ≥ 2 Stunden bei einer Frischgasdurchflussrate von ≤ 1 Liter / Minute verabreicht wurde. Pro Studie definierte Kriterien (Hou et al.) Ein Patient in der Sevoflurangruppe entwickelte neben Glykosurie und Proteinurie auch Kreatininanstiege. Dieser Patient erhielt Sevofluran mit einem Frischgasdurchfluss von ≤ 800 ml / Minute. Unter Verwendung dieser Kriterien gab es keine Patienten in der aktiven Kontrollgruppe, die behandlungsbedingte Erhöhungen des Serumkreatinins entwickelten.

Sevofluran kann bei Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber flüchtigen halogenierten Anästhetika ein erhöhtes Risiko darstellen. KOH mit CO₂ Saugmittel werden für die Verwendung mit Sevofluran nicht empfohlen.

Berichte über eine QT-Verlängerung im Zusammenhang mit Torsade de Pointes (in Ausnahmefällen tödlich) sind eingegangen. Bei der Verabreichung von Sevofluran an anfällige Patienten (z. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder Patienten, die Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können).

Bösartige Hyperthermie

Bei anfälligen Personen können starke Inhalationsanästhetika, einschließlich Sevofluran, einen hypermetabolischen Zustand des Skelettmuskels auslösen, der zu einem hohen Sauerstoffbedarf und dem als maligne Hyperthermie bekannten klinischen Syndrom führt. Sevofluran kann bei genetisch anfälligen Personen eine maligne Hyperthermie induzieren, beispielsweise bei Personen mit bestimmten vererbten Ryanodinrezeptormutationen. Das klinische Syndrom wird durch Hyperkapnie signalisiert und kann Muskelsteifheit, Tachykardie, Tachypnoe, Zyanose, Arrhythmien und / oder instabilen Blutdruck umfassen. Einige dieser unspezifischen Anzeichen können auch bei Lichtanästhesie, akuter Hypoxie, Hyperkapnie und Hypovolämie auftreten.

In klinischen Studien wurde ein Fall von maligner Hyperthermie berichtet. Darüber hinaus gab es Postmarketing-Berichte über bösartige Hyperthermie. Einige dieser Fälle waren tödlich.

Die Behandlung von maligner Hyperthermie umfasst das Absetzen von Triggermitteln (z., Sevofluran), Verabreichung von intravenösem Dantrolen-Natrium (siehe Verschreibungsinformationen für intravenöses Dantrolen-Natrium für zusätzliche Informationen zur Patientenbehandlung) und Anwendung einer unterstützenden Therapie. Die unterstützende Therapie kann Bemühungen zur Wiederherstellung der Körpertemperatur, der Atem- und Kreislaufunterstützung, wie angegeben, und das Management von Elektrolyt-Säure-Base-Anomalien umfassen. Nierenversagen kann später auftreten, und der Urinfluss sollte überwacht und nach Möglichkeit aufrechterhalten werden.

Perioperative Hyperkaliämie

Die Verwendung von inhalativen Anästhetika wurde mit einem seltenen Anstieg der Serumkaliumspiegel in Verbindung gebracht, der während der postoperativen Phase zu Herzrhythmusstörungen und zum Tod bei pädiatrischen Patienten geführt hat. Patienten mit latenter und offener neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere Duchenne-Muskeldystrophie, scheinen am anfälligsten zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin wurde mit den meisten, aber nicht allen dieser Fälle in Verbindung gebracht. Bei diesen Patienten traten auch signifikante Erhöhungen der Serumkreatinkinase-Spiegel und in einigen Fällen Veränderungen des Urins im Einklang mit Myoglobinurie auf. Trotz der Ähnlichkeit bei der Darstellung mit maligner Hyperthermie zeigte keiner dieser Patienten Anzeichen oder Symptome einer Muskelsteifheit oder eines hypermetabolischen Zustands. Eine frühzeitige und aggressive Intervention zur Behandlung der Hyperkaliämie und resistenter Arrhythmien wird empfohlen. ebenso wie die anschließende Bewertung für latente neuromuskuläre Erkrankungen.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie führt eine Erhöhung der Sevoflurankonzentration zu einem dosisabhängigen Blutdruckabfall. Aufgrund der Unlöslichkeit von Sevofluran im Blut können diese hämodynamischen Veränderungen schneller auftreten als bei anderen flüchtigen Anästhetika. Übermäßiger Blutdruckabfall oder Atemdepression können mit der Anästhesietiefe zusammenhängen und durch Verringern der inspirierten Sevoflurankonzentration korrigiert werden.

Seltene Fälle von Anfällen wurden im Zusammenhang mit der Verwendung von Sevofluran gemeldet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN - Pädiatrische Anwendung und NEBENWIRKUNGEN).

Die Erholung von der Vollnarkose sollte sorgfältig bewertet werden, bevor ein Patient aus der Pflegeeinheit nach der Anästhesie entlassen wird.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien zur Karzinogenese wurden weder für Sevofluran noch für Verbindung A durchgeführt. Im Ames-Test, im Maus-Mikronukleus-Test, im Maus-Lymphom-Mutagenitätstest, im Human-Lymphozyten-Kultur-Assay und im Säugetierzell-Transformationstest wurde keine mutagene Wirkung von Sevofluran festgestellt ³²P-DNA-Addukt-Assay und keine Chromosomenaberrationen wurden in kultivierten Säugetierzellen induziert.

In ähnlicher Weise wurde im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest des chinesischen Hamsters und im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay keine mutagene Wirkung von Verbindung A festgestellt. Im humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest wurden jedoch positive Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen wurden nur bei hohen Konzentrationen und ohne metabolische Aktivierung (menschliches S-9) beobachtet.

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 1 MAC (minimale Alveolarkonzentration) ohne CO durchgeführt₂ saugfähig und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus aufgrund von Sevofluran bei 0,3 MAC, der höchsten ungiftigen Dosis, ergeben. Entwicklungs- und Reproduktionstoxizitätsstudien von Sevofluran bei Tieren in Gegenwart starker Alkalien (d. H.Der Abbau von Sevofluran und die Herstellung von Verbindung A) wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Sevofluran während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Arbeit und Lieferung

Sevofluran wurde im Rahmen der Vollnarkose für den elektiven Kaiserschnitt bei 29 Frauen eingesetzt. Es gab keine ungünstigen Wirkungen bei Mutter oder Neugeborenem (siehe Pharmakodynamik - Klinische Studien). Die Sicherheit von Sevofluran bei der Arbeit und Entbindung wurde nicht nachgewiesen.

Stillende Mütter

Die Sevoflurankonzentrationen in der Milch sind wahrscheinlich 24 Stunden nach der Anästhesie nicht klinisch wichtig. Aufgrund des schnellen Auswaschens wird vorausgesagt, dass die Sevoflurankonzentrationen in der Milch unter denen vieler anderer flüchtiger Anästhetika liegen.

Geriatrische Anwendung

MAC nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die durchschnittliche Sevoflurankonzentration zur Erreichung von MAC bei einem 80-Jährigen beträgt ungefähr 50% der bei einem 20-Jährigen erforderlichen.

Pädiatrische Anwendung

Die Induktion und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose mit Sevofluran wurde in kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren festgestellt (siehe Pharmakodynamik - Klinische Studien und NEBENWIRKUNGEN). Sevofluran hat einen nicht scharfen Geruch und eignet sich zur Maskeninduktion bei pädiatrischen Patienten.

Die zur Aufrechterhaltung der Vollnarkose erforderliche Sevoflurankonzentration ist altersabhängig. In Kombination mit Lachgas sollte die MAC-Äquivalentdosis von Sevofluran bei pädiatrischen Patienten reduziert werden. MAC bei Frühgeborenen wurde nicht bestimmt (siehe Drogeninteraktionen und DOSIERUNG UND VERWALTUNG für Empfehlungen bei pädiatrischen Patienten ab 1 Tag).

Die Verwendung von Sevofluran wurde mit Anfällen in Verbindung gebracht (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN). Die meisten davon traten bei Kindern und jungen Erwachsenen ab einem Alter von 2 Monaten auf, von denen die meisten keine prädisponierenden Risikofaktoren hatten. Bei der Anwendung von Sevofluran bei Patienten, bei denen möglicherweise ein Anfallsrisiko besteht, sollte ein klinisches Urteilsvermögen ausgeübt werden.

Unerwünschte Ereignisse stammen aus kontrollierten klinischen Studien, die in den USA, Kanada und Europa durchgeführt wurden. Die Referenzmedikamente waren Isofluran, Enfluran und Propofol bei Erwachsenen und Halothan bei pädiatrischen Patienten. Die Studien wurden unter Verwendung einer Vielzahl von Prämedikamenten, anderen Anästhetika und chirurgischen Eingriffen unterschiedlicher Länge durchgeführt. Die meisten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren mild und vorübergehend und können die chirurgischen Eingriffe, die Patienteneigenschaften (einschließlich Krankheiten) und / oder die verabreichten Medikamente widerspiegeln.

Von den 5182 Patienten, die in die klinischen Studien eingeschlossen waren, waren 2906 Sevofluran ausgesetzt, darunter 118 Erwachsene und 507 pädiatrische Patienten, die sich einer Maskeninduktion unterzogen. Jeder Patient wurde einmal für jede Art von unerwünschtem Ereignis gezählt. Unerwünschte Ereignisse, die bei Patienten in klinischen Studien berichtet wurden und als möglicherweise oder wahrscheinlich mit Sevofluran verwandt angesehen werden, werden in jedem Körpersystem in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit in den folgenden Auflistungen dargestellt. Ein Fall von maligner Hyperthermie wurde in klinischen Studien vor der Registrierung berichtet.

Unerwünschte Ereignisse während der Induktionsperiode (vom Beginn der Anästhesie durch Maskeninduktion bis zur chirurgischen Inzision) Inzidenz> 1%

Erwachsene Patienten (N = 118)

Herz-Kreislauf

Bradykardie 5%, Hypotonie 4%, Tachykardie 2%

Nervensystem

Agitation 7%

Atmungssystem

Laryngospasmus 8%, Atemwegsobstruktion 8%, Atemstillstand 5%, Husten um 5% erhöht

Pädiatrische Patienten (N = 507)

Herz-Kreislauf

Tachykardie 6%, Hypotonie 4%

Nervensystem

Agitation 15%

Atmungssystem

Atemstillstand 5%, Husten um 5% erhöht, Laryngospasmus 3%, Apnoe 2%

Verdauungssystem

Erhöhte Speichelflussmenge 2%

Unerwünschte Ereignisse während der Wartungs- und Auflaufzeiten, Inzidenz> 1% (N = 2906)

Körper als Ganzes

Fieber 1%, Zittern 6%, Hypothermie 1%, Bewegung 1%, Kopfschmerzen 1%

Herz-Kreislauf

Hypotonie 11%, Hypertonie 2%, Bradykardie 5%, Tachykardie 2%

Nervensystem

Schläfrigkeit 9%, Alterung 9%, Schwindel 4%, erhöhte Speichelfluss 4%

Verdauungssystem

Übelkeit 25%, Erbrechen 18%

Atmungssystem

Husten um 11%, Atemstillstand um 2%, Laryngospasmus um 2%

Unerwünschte Ereignisse, alle Patienten in klinischen Studien (N = 2906), alle Anästhesieperioden, Inzidenz <1% (berichtet bei 3 oder mehr Patienten)

Körper als Ganzes

Asthenie, Schmerz

Herz-Kreislauf

Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Extrasystolen, vollständiger AV-Block, Bigeminy, Blutung, umgekehrte T-Welle, Vorhofflimmern, Vorhofrhythmie zweiten Grades, Synkope, S-T depressiv

Nervensystem

Weinen, Nervosität, Verwirrung, Hypertonie, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit

Atmungssystem

Sputum erhöht, Apnoe, Hypoxie, Keuchen, Bronchospasmus, Hyperventilation, Pharyngitis, Schluckauf, Hypoventilation, Dyspnoe, Stridor

Stoffwechsel und Ernährung

Erhöhte LDH, AST, ALT, BUN, alkalische Phosphatase, Kreatinin, Bilirubinämie, Glykosurie, Fluorose, Albuminurie, Hypophosphatämie, Azidose, Hyperglykämie

Hämisches und Lymphsystem

Leukozytose, Thrombozytopenie

Haut und spezielle Sinne

Amblyopie, Pruritus, Geschmacksperversion, Hautausschlag, Bindehautentzündung

Urogenital

Urinieren beeinträchtigt, Urinanomalie, Harnverhaltung, Oligurie Siehe WARNHINWEISE für Informationen zu bösartiger Hyperthermie.

Unerwünschte Ereignisse nach dem Inverkehrbringen

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei der Verwendung von Ultane Amerinet (Sevofluran USP) nach der Zulassung festgestellt. Aufgrund der Spontanität dieser Berichte kann die tatsächliche Inzidenz und Beziehung von Ultane Amerinet zu diesen Ereignissen nicht mit Sicherheit festgestellt werden.

ZNS

Anfälle - Post-Marketing-Berichte weisen darauf hin, dass die Verwendung von Sevofluran mit Anfällen verbunden war. Die Mehrzahl der Fälle betraf Kinder und junge Erwachsene, von denen die meisten keine Anfälle in der Krankengeschichte hatten. In mehreren Fällen wurden keine Begleitmedikamente gemeldet, und mindestens ein Fall wurde durch EEG bestätigt. Obwohl es sich bei vielen Fällen um Einzelanfälle handelte, die spontan oder nach der Behandlung verschwanden, wurden auch Fälle von Mehrfachanfällen gemeldet. Krampfanfälle traten während oder kurz nach der Sevofluraninduktion, während des Auftretens und während der postoperativen Erholung bis zu einem Tag nach der Anästhesie auf.

Herz

Herzstillstand

Leber

• Fälle von leichter, mittelschwerer und schwerer postoperativer Leberfunktionsstörung oder Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht wurden berichtet. Für keinen der gemeldeten Hepatitis-Fälle wurden histologische Beweise vorgelegt. In den meisten dieser Fälle hatten die Patienten zugrunde liegende Lebererkrankungen oder wurden mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie eine Leberfunktionsstörung verursachen. Die meisten gemeldeten Ereignisse waren vorübergehend und wurden spontan behoben (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
• Lebernekrose
• Leberversagen

Andere

• Bösartige Hyperthermie (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE)
• Allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Bronchospasmus, anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (siehe KONTRAINDIKATIONEN)
• Berichte über Überempfindlichkeit (einschließlich Kontaktdermatitis, Hautausschlag, Atemnot, Keuchen, Beschwerden in der Brust, Schwellung des Gesichts oder anaphylaktische Reaktion) wurden erhalten, insbesondere in Verbindung mit einer langfristigen beruflichen Exposition gegenüber inhalativen Anästhetika, einschließlich Sevofluran (siehe Arbeitsschutz).

Laborergebnisse

• Wie bei der Verwendung anderer Anästhetika können vorübergehende Erhöhungen der Glukose, Leberfunktionstests und der Anzahl der weißen Blutkörperchen auftreten.

Im Falle einer Überdosierung oder einer Überdosierung sollten folgende Maßnahmen ergriffen werden: Absetzen der Verabreichung von Sevofluran, Aufrechterhalten einer patentierten Atemwege, Auslösen einer assistierten oder kontrollierten Belüftung mit Sauerstoff und Aufrechterhaltung einer angemessenen kardiovaskulären Funktion.

Aufnahme und Verteilung

Löslichkeit

Aufgrund der geringen Löslichkeit von Sevofluran im Blut (Blut- / Gas-Verteilungskoeffizient bei 37 ° C = 0,63-0,69) muss eine minimale Menge Sevofluran im Blut gelöst werden, bevor der alveoläre Partialdruck im Gleichgewicht mit dem arteriellen Partialdruck steht Druck. Daher gibt es während der Induktion eine schnelle Anstiegsrate der Alveolarkonzentration (End-Gezeiten-Konzentration) in Richtung der inspirierten Konzentration (FI).

Induktion von Anästhesie

In einer Studie, in der sieben gesunden männlichen Freiwilligen 30 Minuten lang 70% N2O / 30% O2 verabreicht wurden, gefolgt von 1,0% Sevofluran und 0,6% Isofluran für weitere 30 Minuten, war das FA / FI-Verhältnis für Sevofluran zu allen Zeitpunkten höher als für Isofluran. Die Zeit, in der die Konzentration in den Alveolen 50% der inspirierten Konzentration erreichte, betrug 4-8 Minuten für Isofluran und ungefähr 1 Minute für Sevofluran.

FA / FI-Daten aus dieser Studie wurden mit FA / FI-Daten anderer halogenierter Anästhetika aus einer anderen Studie verglichen. Wenn alle Daten auf Isofluran normalisiert wurden, wurde gezeigt, dass die Aufnahme und Verteilung von Sevofluran schneller als Isofluran und Halothan, jedoch langsamer als Desfluran ist. Die Ergebnisse sind in Abbildung 3 dargestellt.

Erholung von der Anästhesie

Die geringe Löslichkeit von Sevofluran ermöglicht eine schnelle Elimination über die Lunge. Die Eliminationsrate wird als Änderungsrate der alveolaren (End-Gezeiten-) Konzentration nach Beendigung der Anästhesie (FA) im Vergleich zur letzten Alveolarkonzentration (FaO) quantifiziert, die unmittelbar vor Absetzen des Anästhetikums gemessen wurde. In der oben beschriebenen Studie über gesunde Freiwillige war die Eliminationsrate von Sevofluran im Vergleich zu Desfluran ähnlich, jedoch schneller als Halothan oder Isofluran. Diese Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 3: Verhältnis der Konzentration von Anästhetikum in Alveolargas zu inspiriertem Gas

Abbildung 4: Konzentration des Anästhetikums in Alveolargas nach Beendigung der Anästhesie

Yasuda N, Lockhart S., Eger EI II et al.: Vergleich der Kinetik von Sevofluran und Isofluran beim Menschen. Anesth Analg 72: 316, 1991.

Proteinbindung

Die Auswirkungen von Sevofluran auf die Verdrängung von Arzneimitteln aus Serum- und Gewebeproteinen wurden nicht untersucht. Es wurde gezeigt, dass andere fluorierte flüchtige Anästhetika in vitro Arzneimittel aus Serum- und Gewebeproteinen verdrängen. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Klinische Studien haben keine ungünstigen Wirkungen gezeigt, wenn Sevofluran Patienten verabreicht wird, die Arzneimittel einnehmen, die stark gebunden sind und ein geringes Verteilungsvolumen aufweisen (z., Phenytoin).

Stoffwechsel

Sevofluran wird durch Cytochrom P450 2E1 zu Hexafluorisopropanol (HFIP) unter Freisetzung von anorganischem Fluorid und CO metabolisiert₂ Einmal gebildet, wird HFIP schnell mit Glucuronsäure konjugiert und als Harnstoffabolit eliminiert. Es wurden keine anderen Stoffwechselwege für Sevofluran identifiziert. In-vivo-Metabolismusstudien legen nahe, dass ungefähr 5% der Sevofluran-Dosis metabolisiert werden können.

Cytochrom P450 2E1 ist die Hauptisoform, die für den Sevofluranstoffwechsel identifiziert wurde. Dies kann durch chronische Exposition gegenüber Isoniazid und Ethanol induziert werden. Dies ähnelt dem Metabolismus von Isofluran und Enfluran und unterscheidet sich von dem von Methoxyfluran, das über eine Vielzahl von Cytochrom P450-Isoformen metabolisiert wird. Der Metabolismus von Sevofluran ist durch Barbiturate nicht induzierbar. Wie in Abbildung 5 dargestellt, erreichen die anorganischen Fluoridkonzentrationen innerhalb von 2 Stunden nach dem Ende der Sevoflurananästhesie ihren Höhepunkt und kehren in den meisten Fällen innerhalb von 48 Stunden nach der Anästhesie zu den Ausgangskonzentrationen zurück (67%). Die schnelle und umfassende pulmonale Elimination von Sevofluran minimiert die Menge an Anästhetikum, die für den Stoffwechsel verfügbar ist.

Abbildung 5: Serumanorganische Fluoridkonzentrationen für Sevofluran und andere flüchtige Anästhetika

Cousins M. J., Greenstein L. R., Hitt B. A., et al.: Stoffwechsel und Niereneffekte von Enfluran beim Menschen. Anästhesiologie 44:44; 1976 * und Sevo-93-044⁺ .

Legende: Pre-Anesth. = Voranästhesie

Beseitigung

Bis zu 3,5% der Sevofluran-Dosis erscheinen im Urin als anorganisches Fluorid. Studien zu Fluorid zeigen, dass bis zu 50% der Fluoridclearance nicht renal sind (wobei Fluorid in den Knochen aufgenommen wird).

Pharmakokinetik von Fluorid-Ionen

Die Fluoridionenkonzentrationen werden durch die Dauer der Anästhesie, die verabreichte Sevoflurankonzentration und die Zusammensetzung des Anästhesiegasgemisches beeinflusst. In Studien, in denen die Anästhesie für Zeiträume von 1 bis 6 Stunden rein mit Sevofluran aufrechterhalten wurde, Die maximalen Fluoridkonzentrationen lagen zwischen 12 μM und 90 μM. Wie in Abbildung 6 gezeigt, Spitzenkonzentrationen treten innerhalb von 2 Stunden nach Ende der Anästhesie auf und betragen weniger als 25 μM (475 ng / ml) für die Mehrheit der Bevölkerung nach 10 Stunden. Die Halbwertszeit liegt im Bereich von 15 bis 23 Stunden.

Es wurde berichtet, dass nach Verabreichung von Methoxyfluran die anorganischen Fluoridkonzentrationen im Serum> 50 μM mit der Entwicklung eines Vasopressin-resistenten, polyurischen Nierenversagens korrelierten. In klinischen Studien mit Sevofluran gab es keine Berichte über Toxizität im Zusammenhang mit erhöhten Fluoridionenspiegeln.

Abbildung 6: Fluorid-Ionen-Konzentrationen nach Verabreichung von Sevofluran (mittlere MAC = 1,27, mittlere Dauer = 2,06 Stunden) Mittlere Fluorid-Ionen-Konzentrationen (n = 48)

Fluoridkonzentrationen nach wiederholter Exposition und in speziellen Populationen

Die Fluoridkonzentrationen wurden nach einmaliger, verlängerter und wiederholter Exposition gegenüber Sevofluran in normalen chirurgischen und speziellen Patientenpopulationen gemessen und pharmakokinetische Parameter bestimmt.

Im Vergleich zu gesunden Personen war die Halbwertszeit des Fluoridions bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verlängert, nicht jedoch bei älteren Menschen. Eine Studie an 8 Patienten mit Leberfunktionsstörung deutet auf eine leichte Verlängerung der Halbwertszeit hin. Die mittlere Halbwertszeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion betrug durchschnittlich 33 Stunden (Bereich 21-61 Stunden) im Vergleich zu einem Mittelwert von ungefähr 21 Stunden (Bereich 10-48 Stunden) bei normalen gesunden Personen. Die mittlere Halbwertszeit bei älteren Menschen (über 65 Jahre) betrug ungefähr 24 Stunden (Bereich 18-72 Stunden). Die mittlere Halbwertszeit bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 23 Stunden (Bereich 16-47 Stunden). Die in Einzelstudien spezieller Populationen ermittelten mittleren maximalen Fluoridwerte (Cmax) sind nachstehend aufgeführt.

Tabelle 1: Fluorid-Ionen-Schätzungen in speziellen Populationen nach Verabreichung von Sevofluran