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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 15.03.2022
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- Akute nonlymphozytische Leukämien: Thioguanin der Marke Thiosix ist zur Remissionsinduktion und Remissionskonsolidierungsbehandlung von akuten nicht-lymphozytischen Leukämien indiziert. Aufgrund des hohen Risikos einer Lebertoxizität wird die Anwendung während einer Erhaltungstherapie oder ähnlicher kontinuierlicher Langzeitbehandlungen nicht empfohlen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN).
Das Ansprechen auf diesen Wirkstoff hängt vom Alter des Patienten ab (jüngere Patienten schneiden besser ab als älter) und davon, ob Thioguanin bei zuvor behandelten oder zuvor unbehandelten Patienten angewendet wird. Die Relanz auf Thioguanin allein ist selten für die anfängliche Remissionsinduktion akuter nichtlymphozytischer Leukämien gerechtfertigt, da eine kombinierte Chemotherapie einschließlich Thioguanin zu einer häufigeren Remissionsinduktion und einer längeren Remissionsdauer führt als Thioguanin allein. - Andere Neoplasmen: Thioguanin der Marke Thiosix ist bei chronischer lymphozytischer Leukämie, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom oder soliden Tumoren nicht wirksam. Obwohl Thioguanin eines von mehreren Wirkstoffen ist, die bei der Behandlung der chronischen Phase chronischer myeloischer Leukämie aktiv sind, werden bei MYLERAN® (Busulfan) objektivere Reaktionen beobachtet, weshalb Busulfan normalerweise als bevorzugtes Arzneimittel angesehen wird.
Thioguanin der Marke Thiosix wird oral verabreicht. Die Dosierung, die toleriert und wirksam wird, variiert je nach Stadium und Art des behandelten neoplastischen Prozesses. Da die üblichen Therapien für akute nicht-lymphozytische Leukämien bei Erwachsenen und Kindern die Verwendung von Thioguanin mit anderen Wirkstoffen in Kombination beinhalten, sollten Ärzte, die für die Verabreichung dieser Therapien verantwortlich sind, Erfahrung in der Anwendung der Krebschemotherapie und im gewählten Protokoll haben.
Es gibt Personen mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressiven Wirkungen von Thioguanin reagieren und nach Beginn der Behandlung eine schnelle Knochenmarksuppression entwickeln können. Um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Knochenmarksuppression bei diesen Patienten zu vermeiden, können erhebliche Dosisreduktionen erforderlich sein (siehe WARNHINWEISE). Die Verschreiber sollten sich darüber im Klaren sein, dass einige Laboratorien Tests auf TPMT-Mangel anbieten.
Sechsundneunzig (59%) von 163 pädiatrischen Patienten mit zuvor unbehandelter akuter nicht-lymphozytischer Leukämie erhielten eine vollständige Remission mit einem Mehrfach-Arzneimittel-Protokoll, einschließlich Thioguanin, Prednison, Cytarabin, Cyclophosphamid und Vincristin. Die Remission wurde mit täglichem Thioguanin, 4-Tage-Pulsen von Cytarabin und Cyclophosphamid und einer Einzeldosis Vincristin alle 28 Tage aufrechterhalten. Die mediane Remissionsdauer betrug 11,5 Monate.8
Dreiundfünfzig Prozent der zuvor unbehandelten Erwachsenen mit akuten nicht-lymphozytischen Leukämien erreichten nach Verwendung der Kombination von Thioguanin und Cytarabin eine Remission gemäß einem im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entwickelten Protokoll. Mit dem Mehrfachmedikamenten-Wartungsschema, das Thioguanin enthielt, wurde eine mittlere Remissionsdauer von 8,8 Monaten erreicht.
In den Fällen, in denen eine Chemotherapie mit einem Agenten mit Thioguanin angemessen sein kann, beträgt die übliche Anfangsdosis für pädiatrische Patienten und Erwachsene ungefähr 2 mg / kg Körpergewicht pro Tag. Wenn nach 4 Wochen bei dieser Dosierung keine klinische Verbesserung und keine Leukozyten- oder Thrombozytendepression vorliegt, kann die Dosierung vorsichtig auf 3 mg / kg / Tag erhöht werden. Die tägliche Gesamtdosis kann gleichzeitig verabreicht werden.
Die Dosierung des verwendeten Thioguanins hängt nicht davon ab, ob der Patient ZYLOPRIM (Allopurinol) erhält oder nicht Dies steht im Widerspruch zu der Dosisreduktion, die obligatorisch ist, wenn PURINETHOL (Mercaptopurin) oder IMURAN (Azathioprin) gleichzeitig mit Allopurinol verabreicht wird.
Verfahren für den ordnungsgemäßen Umgang und die Entsorgung von Krebsmedikamenten sollten in Betracht gezogen werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht.1-8
Es besteht keine allgemeine Übereinstimmung darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.
Thioguanin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, deren Krankheit zuvor Resistenzen gegen dieses Medikament gezeigt hat. Bei Tieren und Menschen besteht normalerweise eine vollständige Kreuzresistenz zwischen PURINETHOL (Mercaptopurin) und Thioguanin der Marke Thiosix.
WARNHINWEISE
DA DROGEN, DIE IN DER KREBS-CHEMOTHERAPIE VERWENDET WERDEN, POTENZIAL GEFÄHRLICH SIND, WIRD ERWÄHLT, DASS NUR PHYSIKER MIT DEN RISIKEN VON THIOGUANIN UND WISSEN IN DER NATÜRLICHEN GESCHICHTE DER NICHT MEPHOZYTISCHEN LEUKEMIAS ADMINIS ERWERSTELLEN
THIOGUANIN WIRD NICHT FÜR WARTETHERAPIE ODER ÄHNLICHE LANGFRISTIGE WEITERBEHANDLUNGEN DURCH DAS HOCHRISIKO DER LEBENSGIFTIGKEIT EMPFOHLEN, DIE MIT VASCULAR ENDOTHELIAL DAMAGE ZUGELASSEN IST (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG und NEBENWIRKUNGEN). Diese Lebertoxizität wurde bei einem hohen Anteil von Kindern beobachtet, die Thioguanin im Rahmen einer Erhaltungstherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie und unter anderen Bedingungen im Zusammenhang mit der kontinuierlichen Anwendung von Thioguanin erhielten. Diese Lebertoxizität ist bei Männern besonders verbreitet. Die Lebertoxizität tritt normalerweise als klinisches Syndrom einer hepatischen venösen Verschlusskrankheit (Hyperbilirubinämie, empfindliche Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention und Aszites) oder mit Anzeichen einer portalen Hypertonie (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Speiseröhrensvarizen) auf. Zu den mit dieser Toxizität verbundenen histopathologischen Merkmalen gehören Hepatoportale Sklerose, knotige regenerative Hyperplasie, Peliose-Hepatitis und periportale Fibrose.
Die Thioguanin-Therapie sollte bei Patienten mit Anzeichen einer Lebertoxizität abgebrochen werden, da bei Entzug eine Umkehrung der Anzeichen und Symptome einer Lebertoxizität berichtet wurde.
Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests). Frühe Anzeichen einer Lebertoxizität sind Anzeichen einer portalen Hypertonie wie Thrombozytopenie, die überproportional zu Neutropenie und Splenomegalie sind. Erhöhungen der Leberenzyme wurden ebenfalls im Zusammenhang mit Lebertoxizität berichtet, treten jedoch nicht immer auf.
Die beständigste dosisabhängige Toxizität ist die Knochenmarksuppression. Dies kann sich in Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder einer beliebigen Kombination davon manifestieren. Jeder dieser Befunde kann auch das Fortschreiten der Grunderkrankung widerspiegeln. Da Thioguanin eine verzögerte Wirkung haben kann, ist es wichtig, das Medikament vorübergehend zurückzuziehen, wenn das erste Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls in eines der gebildeten Elemente des Blutes vorliegt.
Es gibt Personen mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich empfindlich auf die myelosuppressiven Wirkungen von Thioguanin reagieren und nach Beginn der Behandlung eine schnelle Knochenmarksuppression entwickeln können. Um die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Knochenmarksuppression bei diesen Patienten zu vermeiden, können erhebliche Dosisreduktionen erforderlich sein. Die Verschreiber sollten sich darüber im Klaren sein, dass einige Laboratorien Tests auf TPMT-Mangel anbieten. Da die Unterdrückung des Knochenmarks mit anderen Faktoren als dem TPMT-Mangel verbunden sein kann, identifizieren TPMT-Tests möglicherweise nicht alle Patienten, bei denen ein Risiko für schwere Toxizität besteht. Daher ist eine genaue Überwachung der klinischen und hämatologischen Parameter wichtig. Die Knochenmarksuppression könnte durch gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die TPMT hemmen, wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulphasalazin, verschlimmert werden.
Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration oder den Hämatokrit, die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen und die Differentialzahl sowie die quantitative Thrombozytenzahl häufig zu bewerten, während sich der Patient in Thioguanintherapie befindet. In Fällen, in denen die Ursache für Schwankungen der gebildeten Elemente im peripheren Blut dunkel ist, kann die Knochenmarkuntersuchung für die Bewertung des Markstatus nützlich sein. Die Entscheidung, eine bestimmte Thioguanin-Dosis zu erhöhen, zu verringern, fortzusetzen oder abzusetzen, muss nicht nur auf den absoluten hämatologischen Werten beruhen, sondern auch auf der Schnelligkeit, mit der Änderungen auftreten. In vielen Fällen, insbesondere während der Induktionsphase der akuten Leukämie, muss das vollständige Blutbild häufiger durchgeführt werden, um die Wirkung der Therapie zu bewerten. Die Dosierung von Thioguanin muss möglicherweise reduziert werden, wenn dieses Mittel mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre Toxizität die Myelosuppression ist.
Myelosuppression ist während der Induktionsphase akuter nicht-lymphozytischer Leukämien bei Erwachsenen häufig unvermeidbar, wenn die Remissionsinduktion erfolgreich sein soll. Ob dies eine Änderung oder Beendigung der Dosierung erfordert oder nicht, hängt sowohl von der Reaktion der Grunderkrankung als auch von einer sorgfältigen Prüfung der möglicherweise verfügbaren unterstützenden Einrichtungen (Granulozyten- und Thrombozyten-Transfusionen) ab. Lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen wurden als Folgen von Thioguanin-induzierter Granulozytopenie und Thrombozytopenie beobachtet.
Die Wirkung von Thioguanin auf die Immunkompetenz von Patienten ist unbekannt.
Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie D. Arzneimittel wie Thioguanin sind potenzielle Mutagene und Teratogene. Thioguanin kann bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetalen Schaden anrichten. Es wurde gezeigt, dass Thioguanin bei Ratten teratogen ist, wenn es in Dosen verabreicht wird, die das Fünffache der menschlichen Dosis betragen. Bei der Übergabe an die Ratte am 4. und 5. Trächtigkeitstag enthielten 13% der überlebenden Plazentas keine Feten, und 19% der Nachkommen waren missgebildet oder verkümmert. Zu den festgestellten Missbildungen gehörten generalisierte Ödeme, Schädeldefekte und allgemeine Skeletthypoplasie, Hydrozephalus, Bauchhernie, Situsinversus und unvollständige Entwicklung der Gliedmaßen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme des Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines: Obwohl die primäre Toxizität von Thioguanin die Myelosuppression ist, wurden gelegentlich andere Toxizitäten beobachtet, insbesondere wenn Thioguanin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika gegen Krebs angewendet wird.
Bei Patienten mit Leukämie, die Thioguanin erhielten, wurden einige Fälle von Gelbsucht berichtet. Unter diesen befanden sich 2 erwachsene männliche Patienten und 4 pädiatrische Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und ein erwachsener Mann mit akuter lymphozytischer Leukämie, der während einer Chemotherapie wegen seiner Leukämie eine hepatische venöse okklusive Krankheit entwickelte. Sechs Patienten hatten vor der Behandlung mit Thioguanin Cytarabin erhalten, und einige erhielten zusätzlich zu Thioguanin eine andere Chemotherapie, als sie symptomatisch wurden. Während bei Patienten, die nur mit Thioguanin behandelt wurden, keine hepatische Veno-okklusive Erkrankung berichtet wurde, wird empfohlen, Thioguanin zurückzuhalten, wenn Anzeichen einer toxischen Hepatitis oder Gallenstase vorliegen, und geeignete klinische und Laboruntersuchungen einzuleiten, um die Ätiologie der Leber zu ermitteln Dysfunktion. Eine Verschlechterung der Leberfunktionsstudien während der Thioguanintherapie sollte zum Absetzen der Behandlung und zur Suche nach einer Erklärung der Hepatotoxizität führen.
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen an immungeschwächte Patienten sollte vermieden werden.
Labortests: Die Verschreiber sollten sich darüber im Klaren sein, dass einige Laboratorien Tests auf TPMT-Mangel anbieten (siehe WARNHINWEISE).
Es ist ratsam, Leberfunktionstests (Serumtransaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin) in wöchentlichen Abständen zu überwachen, wenn die Therapie zum ersten Mal beginnt, und danach in monatlichen Abständen. Es kann ratsam sein, Leberfunktionstests bei Patienten mit bekannter bereits bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, die Thioguanin und andere hepatotoxische Arzneimittel erhalten, häufiger durchzuführen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Thioguanin sofort abzusetzen, wenn klinischer Gelbsucht festgestellt wird (siehe WARNHINWEISE).
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: In Anbetracht seiner Wirkung auf zelluläre DNA ist Thioguanin möglicherweise mutagen und krebserregend, und das theoretische Risiko einer Karzinogenese bei Verabreichung von Thioguanin sollte berücksichtigt werden (siehe WARNHINWEISE).
Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie D. Siehe WARNHINWEISE Sektion.
Stillende Mütter: Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des für Thioguanin gezeigten Tumorigenitätspotenzials sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung: Sehen DOSIERUNG UND VERWALTUNG Sektion.
Geriatrische Anwendung: Klinische Studien zu Thioguanin umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen. Dies spiegelt die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie wider.
Die häufigste Nebenwirkung auf Thioguanin ist die Myelosuppression. Die Induktion einer vollständigen Remission einer akuten myeloischen Leukämie erfordert normalerweise eine Kombinationschemotherapie in Dosierungen, die eine Markhypoplasie hervorrufen. Da die Konsolidierung und Aufrechterhaltung der Remission auch durch Mehrfachmedikamente erfolgt, deren Bestandteile eine Myelosuppression verursachen, wird bei fast allen Patienten eine Panzytopenie beobachtet. Dosierungen und Zeitpläne müssen angepasst werden, um lebensbedrohliche Zytopenien zu verhindern, wenn diese Nebenwirkungen beobachtet werden.
Hyperurikämie tritt häufig bei Patienten auf, die Thioguanin als Folge einer schnellen Zelllyse erhalten, die mit der antineoplastischen Wirkung einhergeht. Unerwünschte Wirkungen können durch erhöhte Hydratation, Urinalkalisierung und prophylaktische Verabreichung eines Xanthinoxidasehemmers wie ZYLOPRIM® (Allopurinol) minimiert werden. Im Gegensatz zu PURINETHOL (Mercaptopurin) und IMURAN® (Azathioprin) kann Thioguanin in der üblichen Dosierung fortgesetzt werden, wenn Allopurinol zusammen verwendet wird, um die Harnsäurebildung zu hemmen.
Weniger häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Stomatitis. Darmnekrose und Perforation wurden bei Patienten berichtet, die eine Chemotherapie mit mehreren Medikamenten einschließlich Thioguanin erhielten.
Lebereffekte: Eine mit einer vaskulären Endothelschädigung verbundene Lebertoxizität wurde berichtet, wenn Thioguanin zur Aufrechterhaltung oder einer ähnlichen kontinuierlichen Langzeittherapie angewendet wird, was nicht empfohlen wird (siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Dies tritt normalerweise als klinisches Syndrom einer hepatischen venösen Verschlusskrankheit (Hyperbilirubinämie, empfindliche Hepatomegalie, Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention und Aszites) oder als Anzeichen und Symptome einer poralen Hypertonie (Splenomegalie, Thrombozytopenie und Speiseröhrensvarizen) auf. Es kann auch zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen, der alkalischen Phosphatase sowie der Gammaglutamyltransferase und Gelbsucht kommen. Zu den mit dieser Toxizität verbundenen histopathologischen Merkmalen gehören Hepatoportale Sklerose, knotige regenerative Hyperplasie, Peliose-Hepatitis und periportale Fibrose.
Die Lebertoxizität während der kurzfristigen zyklischen Therapie wird als venöse okklusive Krankheit dargestellt. Das Umkehren von Anzeichen und Symptomen dieser Lebertoxizität wurde beim Absetzen einer kurzfristigen oder langfristigen kontinuierlichen Therapie berichtet.
In einigen Fällen wurde über eine zentrilobuläre Lebernekrose berichtet. Die Berichte werden jedoch durch die Verwendung hoher Dosen von Thioguanin, anderen Chemotherapeutika sowie oralen Kontrazeptiva und chronischem Alkoholmissbrauch verwechselt.
Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können unmittelbar sein, wie Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Hypotonie und Diaphorese; oder verzögert, wie Myelosuppression und Azotämie. Es ist nicht bekannt, ob Thioguanin dialyzierbar ist. Es wird angenommen, dass die Hämodialyse aufgrund des raschen intrazellulären Einbaus von Thioguanin in aktive Metaboliten mit langer Persistenz nur geringfügig angewendet wird.
Die orale LD50 von Thioguanin wurde für männliche bzw. weibliche Ratten mit 823 mg / kg ± 50,73 mg / kg und 740 mg / kg ± 45,24 mg / kg bestimmt. Symptome einer Überdosierung können nach einer Einzeldosis von nur 2,0 bis 3,0 mg / kg Thioguanin auftreten. Bis zu 35 mg / kg wurden in einer oralen Einzeldosis verabreicht, wobei eine reversible Myelosuppression beobachtet wurde. Es ist kein pharmakologischer Antagonist von Thioguanin bekannt. Das Arzneimittel sollte sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung eine unbeabsichtigte Toxizität auftritt. Eine schwere hämatologische Toxizität kann eine unterstützende Therapie mit Blutplättchen-Transfusionen gegen Blutungen sowie Granulozyten-Transfusionen und Antibiotika erfordern, wenn eine Sepsis dokumentiert ist. Wenn ein Patient unmittelbar nach einer versehentlichen Überdosierung des Arzneimittels gesehen wird, kann es nützlich sein, Erbrechen zu induzieren.