Solvetra

Solvetra^® ist zur Behandlung von erektiler Dysfunktion indiziert.

Allgemeine Dosisinformationen

Bei den meisten Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Solvetra 10 mg, die nach Bedarf oral eingenommen wird, ungefähr 60 Minuten vor der sexuellen Aktivität. Die Dosis kann auf eine empfohlene Höchstdosis von 20 mg erhöht oder aufgrund der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen auf 5 mg verringert werden. Die maximal empfohlene Dosierungshäufigkeit beträgt einmal täglich. Für ein Ansprechen auf die Behandlung ist eine sexuelle Stimulation erforderlich.

Verwendung mit Lebensmitteln

Solvetra kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Geriatrie

Bei Patienten ≥ 65 Jahren sollte eine Anfangsdosis von 5 mg Solvetra in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wird eine Anfangsdosis von 5 mg Solvetra empfohlen. Die maximale Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte 10 mg nicht überschreiten.

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Nierenfunktionsstörung

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten unter Nierendialyse.

Begleitende Medikamente

Nitrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Nitraten und Stickoxidspendern in jeglicher Form ist kontraindiziert.

Guanylat Cyclase (GC) -Stimulatoren wie Riociguat: Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

CYP3A4-Inhibitoren

Die Dosierung von Solvetra kann eine Anpassung bei Patienten erfordern, die wirksame CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Atazanavir und Clarithromycin erhalten, sowie bei anderen Patienten, die mittelschwere CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin erhalten. Bei Ritonavir sollte eine Einzeldosis von 2,5 mg Solvetra innerhalb von 72 Stunden nicht überschritten werden. Für Indinavir, Saquinavir, Atazanavir, Ketoconazol 400 mg täglich, Itraconazol 400 mg täglich und Clarithromycin sollte eine Einzeldosis von 2,5 mg Solvetra innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden. Bei Ketoconazol 200 mg täglich, Itraconazol 200 mg täglich und Erythromycin sollte eine Einzeldosis von 5 mg Solvetra innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten werden.

Alpha-Blocker

Bei Patienten, die unter Alpha-Blocker-Therapie stabil sind, sollten Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5) -Inhibitoren mit der niedrigsten empfohlenen Anfangsdosis eingeleitet werden. Die gleichzeitige Behandlung sollte nur eingeleitet werden, wenn der Patient bei seiner Alpha-Blocker-Therapie stabil ist. Eine schrittweise Erhöhung der Alpha-Blocker-Dosis kann mit einer weiteren Senkung des Blutdrucks bei Patienten verbunden sein, die einen Phosphodiesterase (PDE5) -Inhibitor einschließlich Vardenafil einnehmen. Bei Patienten, die unter Alpha-Blocker-Therapie stabil sind, sollte Solvetra in einer Dosis von 5 mg (2,5 mg bei gleichzeitiger Anwendung mit bestimmten CYP3A4-Inhibitoren) eingeleitet werden.

Ein Zeitintervall zwischen der Dosierung sollte berücksichtigt werden, wenn Solvetra gleichzeitig mit der Alpha-Blocker-Therapie verschrieben wird.

Nitrate

Die Verabreichung von Solvetra mit Nitraten (entweder regelmäßig und / oder intermittierend) und Stickoxidspendern ist kontraindiziert. In Übereinstimmung mit den Auswirkungen der PDE5-Hemmung auf den Stickoxid / cyclischen Guanosinmonophosphatweg können PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, die blutdrucksenkenden Wirkungen von Nitraten potenzieren. Ein geeignetes Zeitintervall nach der Dosierung von Solvetra zur sicheren Verabreichung von Nitraten oder Stickoxidspendern wurde nicht bestimmt.

Guanylat Cyclase (GC) -Stimulatoren

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten, die einen GC-Stimulator wie Riociguat verwenden. PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, können die blutdrucksenkenden Wirkungen von GC-Stimulatoren potenzieren.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion

VORSICHTSMASSNAHMEN

Die Bewertung der erektilen Dysfunktion sollte eine medizinische Beurteilung, eine Bestimmung potenzieller zugrunde liegender Ursachen und die Ermittlung einer geeigneten Behandlung umfassen.

Vor der Verschreibung von Solvetra ist Folgendes zu beachten:

Herz-Kreislauf-Effekte

Allgemeines

Ärzte sollten den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses Herzrisiko verbunden ist. Daher sollte die Behandlung der erektilen Dysfunktion, einschließlich Solvetra, nicht bei Männern angewendet werden, bei denen sexuelle Aktivität aufgrund ihres zugrunde liegenden kardiovaskulären Status nicht empfohlen wird.

Es liegen keine kontrollierten klinischen Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Vardenafil bei folgenden Patienten vor; und daher wird seine Verwendung erst empfohlen, wenn weitere Informationen verfügbar sind: instabile Angina; Hypotonie (ruhender systolischer Blutdruck von <90 mmHg) unkontrollierte Hypertonie (> 170/110 mmHg) jüngste Geschichte des Schlaganfalls, lebensbedrohliche Arrhythmie, oder Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate) schweres Herzversagen.

Behinderung des linken ventrikulären Abflusses

Patienten mit linksventrikulärer Abflussobstruktion (z. B. Aortenstenose und idiopathische hypertrophe subaortale Stenose) können empfindlich auf die Wirkung von Vasodilatatoren einschließlich PDE5-Inhibitoren reagieren.

Blutdruckeffekte

Solvetra hat systemische vasodilatorische Eigenschaften, die bei gesunden Probanden zu einer vorübergehenden Abnahme des Blutdrucks in Rückenlage führten (mittlere maximale Abnahme von 7 mmHg systolisch und 8 mmHg diastolisch). Während dies bei den meisten Patienten normalerweise von geringer Bedeutung sein sollte, sollten Ärzte vor der Verschreibung von Solvetra sorgfältig prüfen, ob ihre Patienten mit zugrunde liegenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch solche vasodilatorischen Wirkungen beeinträchtigt werden könnten.

Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit potenziellen oder mittelschweren CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Indinavir, Ketoconazol) oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (wie Erythromycin) erhöht die Plasmakonzentrationen von Vardenafil. Eine Dosisanpassung ist erforderlich, wenn Solvetra mit bestimmten CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Vardenafil mit HIV-Proteasehemmer liegen keine langfristigen Sicherheitsinformationen vor.

Risiko des Priapismus

Es gab seltene Berichte über anhaltende Erektionen von mehr als 4 Stunden und Priapismus (schmerzhafte Erektionen von mehr als 6 Stunden Dauer) für diese Klasse von Verbindungen, einschließlich Vardenafil. Für den Fall, dass eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort medizinische Hilfe in Anspruch nehmen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann es zu Schäden am Penisgewebe und zu einem dauerhaften Potenzverlust kommen.

Solvetra sollte bei Patienten mit anatomischer Verformung des Penis (wie Angulation, Kavernosofibrose oder Peyronie-Krankheit) oder bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Priapismus prädisponieren können (wie Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie) mit Vorsicht angewendet werden. .

Auswirkungen auf das Auge

Ärzte sollten den Patienten raten, die Verwendung aller Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5) -Inhibitoren, einschließlich Solvetra, einzustellen und bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens in einem oder beiden Augen einen Arzt aufzusuchen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nichtarteritische anterior ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, eine seltene Erkrankung und eine Ursache für Sehstörungen, einschließlich eines dauerhaften Sehstausfalls, über die in zeitlicher Verbindung mit der Verwendung aller PDE5-Inhibitoren selten nach dem Inverkehrbringen berichtet wurde. Basierend auf veröffentlichter Literatur beträgt die jährliche Inzidenz von NAION 2,5–11,8 Fälle pro 100.000 bei Männern im Alter von ≥ 50 Jahren.

In einer Beobachtungs-Fall-Crossover-Studie wurde das Risiko einer NAION bewertet, wenn die Verwendung von PDE5-Inhibitoren als Klasse unmittelbar vor dem Einsetzen der NAION (innerhalb von 5 Halbwertszeiten) im Vergleich zur Verwendung von PDE5-Inhibitoren in einem früheren Zeitraum erfolgte. Die Ergebnisse deuten auf einen ungefähren zweifachen Anstieg des NAION-Risikos mit einer Risikoschätzung von 2,15 (95% CI 1,06, 4,34) hin. Eine ähnliche Studie berichtete über ein konsistentes Ergebnis mit einer Risikoschätzung von 2,27 (95% CI 0,99, 5,20). Andere Risikofaktoren für NAION, wie das Vorhandensein einer „überfüllten“ Optikscheibe, haben möglicherweise zum Auftreten von NAION in diesen Studien beigetragen.

Weder die seltenen Postmarketing-Berichte noch die Assoziation von PDE5-Inhibitor-Verwendung und NAION in den Beobachtungsstudien belegen einen kausalen Zusammenhang zwischen der Verwendung von PDE5-Inhibitoren und NAION

Ärzte sollten prüfen, ob ihre Patienten mit zugrunde liegenden NAION-Risikofaktoren durch die Verwendung von PDE5-Inhibitoren beeinträchtigt werden könnten. Personen, bei denen bereits NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten von NAION. Daher sollten PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und nur dann, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Personen mit „überfüllter“ Optikscheibe haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein höheres Risiko für NAION. Es gibt jedoch nicht genügend Beweise, um das Screening potenzieller Benutzer von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, auf diesen ungewöhnlichen Zustand zu unterstützen.

Solvetra wurde bei Patienten mit bekannten erblich degenerativen Netzhauterkrankungen, einschließlich Retinitis pigmentosa, nicht untersucht. Daher wird seine Anwendung erst empfohlen, wenn weitere Informationen bei diesen Patienten verfügbar sind.

Plötzlicher Hörverlust

Ärzte sollten den Patienten raten, die Einnahme aller PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, abzubrechen und bei plötzlicher Abnahme oder Hörverlust umgehend ärztliche Hilfe zu bitten. Diese Ereignisse, die mit Tinnitus und Schwindel einhergehen können, wurden in zeitlicher Assoziation mit der Aufnahme von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Vardenafil, berichtet. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von PDE5-Inhibitoren oder anderen Faktoren stehen.

Alpha-Blocker

Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Inhibitoren zusammen mit Alpha-Blockern verabreicht werden. PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, und alpha-adrenerge Blockierungsmittel sind beide Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Wirkungen. Wenn Vasodilatatoren in Kombination verwendet werden, kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Bei einigen Patienten kann die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittelklassen den Blutdruck signifikant senken, was zu einer symptomatischen Hypotonie (z. B. Ohnmacht) führt. Folgendes sollte berücksichtigt werden:

• Die Patienten sollten vor Beginn eines PDE5-Inhibitors bei einer Alpha-Blocker-Therapie stabil sein. Patienten, die allein bei der Alpha-Blocker-Therapie eine hämodynamische Instabilität nachweisen, haben ein erhöhtes Risiko für symptomatische Hypotonie bei gleichzeitiger Anwendung von PDE5-Inhibitoren.
• Bei Patienten, die unter Alpha-Blocker-Therapie stabil sind, sollten PDE5-Inhibitoren mit der niedrigsten empfohlenen Anfangsdosis eingeleitet werden.
• Bei Patienten, die bereits eine optimierte Dosis des PDE5-Inhibitors einnehmen, sollte die Alpha-Blocker-Therapie mit der niedrigsten Dosis eingeleitet werden. Eine schrittweise Erhöhung der Alpha-Blocker-Dosis kann mit einer weiteren Senkung des Blutdrucks bei Patienten verbunden sein, die einen PDE5-Inhibitor einnehmen.
• Die Sicherheit der kombinierten Verwendung von PDE5-Inhibitoren und Alpha-Blockern kann durch andere Variablen beeinträchtigt werden, einschließlich intravaskulärer Volumenverarmung und anderer blutdrucksenkender Arzneimittel.

Angeborene oder erworbene QT-Verlängerung

In einer Studie über die Wirkung von Solvetra auf das QT-Intervall bei 59 gesunden Männern führten therapeutische (10 mg) und supratherapeutische (80 mg) Dosen von Vardenafil und das aktive Kontrollmoxifloxacin (400 mg) zu einem ähnlichen Anstieg der QT_c Intervall. Eine Postmarketing-Studie, in der die Wirkung der Kombination von Solvetra mit einem anderen Arzneimittel mit vergleichbarer QT-Wirkung bewertet wurde, zeigte im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein einen additiven QT-Effekt. Diese Beobachtungen sollten bei klinischen Entscheidungen berücksichtigt werden, wenn Solvetra Patienten mit bekannter QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, verschrieben wird.

Patienten der Klasse 1A (zum Beispiel. Chinidin, Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) oder solche mit angeborener QT-Verlängerung sollten die Anwendung von Solvetra vermeiden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist eine Dosisanpassung erforderlich. Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Nierenfunktionsstörung

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten mit Nierendialyse, da Vardenafil in dieser Population nicht untersucht wurde.

Kombination mit anderen erektilen Dysfunktionstherapien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Solvetra in Kombination mit anderen Behandlungen für erektile Dysfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Verwendung solcher Kombinationen nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die Blutung

Beim Menschen verlängert Vardenafil allein in Dosen von bis zu 20 mg die Blutungszeit nicht. Es gibt keine klinischen Hinweise auf eine additive Verlängerung der Blutungszeit, wenn Vardenafil zusammen mit Aspirin verabreicht wird. Solvetra wurde Patienten mit Blutungsstörungen oder signifikanten aktiven Magengeschwüren nicht verabreicht. Daher sollte Solvetra diesen Patienten nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung verabreicht werden.

Sexuell übertragbare Krankheit

Die Anwendung von Solvetra bietet keinen Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten. Die Beratung von Patienten über Schutzmaßnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten, einschließlich des Human Immunodeficiency Virus (HIV), sollte in Betracht gezogen werden.

Informationen zur Patientenberatung

„Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTE INFORMATIONEN)”

Nitrate

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Solvetra bei regelmäßiger und / oder intermittierender Verwendung organischer Nitrate kontraindiziert ist. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gleichzeitige Anwendung von Solvetra mit Nitraten dazu führen kann, dass der Blutdruck plötzlich auf ein unsicheres Niveau sinkt, was zu Schwindel, Synkope oder sogar Herzinfarkt oder Schlaganfall führt.

Guanylat Cyclase (GC) -Stimulatoren

Informieren Sie Patienten, dass Solvetra bei Patienten, die Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Riociguat verwenden, kontraindiziert ist.

Herz-Kreislauf

Besprechen Sie mit Patienten das potenzielle Herzrisiko sexueller Aktivität bei Patienten mit bereits vorhandenen kardiovaskulären Risikofaktoren.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den Blutdruck senken

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten die gleichzeitige Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, mit Alpha-Blockern den Blutdruck signifikant senken kann, was zu einer symptomatischen Hypotonie führt (z. B. Ohnmacht).

Patienten, denen Solvetra verschrieben wurde und die Alpha-Blocker einnehmen, sollten mit der niedrigsten empfohlenen Anfangsdosis von Solvetra begonnen werden. Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Symptomen im Zusammenhang mit posturaler Hypotonie und geeigneten Gegenmaßnahmen informiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich an den verschreibenden Arzt zu wenden, wenn andere blutdrucksenkende Medikamente oder neue Medikamente, die mit Solvetra interagieren können, von einem anderen Gesundheitsdienstleister verschrieben werden.

Empfohlene Verabreichung

Besprechen Sie mit den Patienten die angemessene Anwendung von Solvetra und den erwarteten Nutzen. Es sollte erklärt werden, dass eine sexuelle Stimulation erforderlich ist, damit nach der Einnahme von Solvetra eine Erektion auftritt. Solvetra sollte ungefähr 60 Minuten vor der sexuellen Aktivität eingenommen werden. Die Patienten sollten hinsichtlich der Dosierung von Solvetra beraten werden, insbesondere hinsichtlich der maximalen Tagesdosis. Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, um eine Dosisanpassung zu erhalten, wenn sie mit der Qualität ihrer sexuellen Leistung mit Solvetra oder bei einem unerwünschten Effekt nicht zufrieden sind.

Priapismus

Informieren Sie die Patienten darüber, dass es seltene Berichte über anhaltende Erektionen von mehr als 4 Stunden und Priapismus (schmerzhafte Erektionen von mehr als 6 Stunden Dauer) für Solvetra und diese Klasse von Verbindungen gegeben hat. Für den Fall, dass eine Erektion länger als 4 Stunden anhält, sollte der Patient sofort medizinische Hilfe in Anspruch nehmen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, kann es zu Schäden am Penisgewebe und zu einem dauerhaften Potenzverlust kommen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Weisen Sie die Patienten an, sich an den verschreibenden Arzt zu wenden, wenn neue Medikamente, die mit Solvetra interagieren können, von einem anderen Gesundheitsdienstleister verschrieben werden.

Plötzlicher Verlust der Sicht

Informieren Sie die Patienten, die Verwendung aller PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, einzustellen, und suchen Sie bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens in einem oder beiden Augen einen Arzt auf. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteritische anterior ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, eine Ursache für Sehstörungen, einschließlich eines dauerhaften Sehstausfalls, über die selten nach dem Inverkehrbringen in zeitlicher Assoziation mit der Verwendung aller PDE5-Inhibitoren berichtet wurde. Ärzte sollten auch mit Patienten das erhöhte Risiko von NAION bei Personen diskutieren, bei denen NAION bereits auf einem Auge aufgetreten ist. Ärzte sollten auch mit Patienten das erhöhte NAION-Risiko in der Allgemeinbevölkerung bei Patienten mit einer „überfüllten“ Optikscheibe diskutieren, obwohl die Evidenz nicht ausreicht, um das Screening potenzieller Benutzer von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, auf diesen ungewöhnlichen Zustand zu unterstützen.

Plötzlicher Hörverlust

Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, abzubrechen und im Falle einer plötzlichen Abnahme oder eines Hörverlusts sofort einen Arzt aufzusuchen. Diese Ereignisse, die mit Tinnitus und Schwindel einhergehen können, wurden in zeitlicher Assoziation mit der Aufnahme von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Solvetra, berichtet. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von PDE5-Inhibitoren oder anderen Faktoren stehen.

Sexuell übertragbare Krankheit

Informieren Sie Patienten, dass Solvetra keinen Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten bietet. Beratung von Patienten, dass Schutzmaßnahmen zum Schutz vor sexuell übertragbaren Krankheiten, einschließlich des Human Immunodeficiency Virus (HIV), in Betracht gezogen werden sollten.

Dosisanpassung

Informieren Sie die Patienten, dass die empfohlene Anfangsdosis von Solvetra 10 mg beträgt. Die Dosis kann auf eine empfohlene Höchstdosis von 20 mg erhöht oder aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit auf 5 mg verringert werden. Die maximal empfohlene Dosierungshäufigkeit beträgt eine Tablette pro Tag.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Vardenafil war bei Ratten und Mäusen bei täglicher Verabreichung über 24 Monate nicht krebserregend. In diesen Studien systemische Arzneimittelexpositionen (AUCs) für ungebunden (kostenlos) Vardenafil und sein Hauptmetabolit waren bei männlichen und weiblichen Ratten etwa 400- und 170-fach, beziehungsweise, und 21- und 37-fach für männliche und weibliche Mäuse, beziehungsweise, die Expositionen, die bei menschlichen Männern bei maximaler empfohlener menschlicher Dosis beobachtet wurden (MRHD) von 20 mg.

Mutagenese

Vardenafil war in beiden Fällen nicht mutagen in vitro bakterieller Ames-Assay oder der Forward-Mutation-Assay im chinesischen Hamster V₇₉ Zellen. Vardenafil war nicht klastogen, wie in beiden bewertet in vitro Chromosomenaberrationstest oder der in vivo Maus-Mikronukleus-Test.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Vardenafil beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten, denen 28 Tage vor der Paarung bei Männern Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag verabreicht wurden, und 14 Tage vor der Paarung und bis zum 7. Tag der Trächtigkeit bei Frauen nicht. In einer entsprechenden 1-monatigen Rattentoxizitätsstudie ergab diese Dosis einen AUC-Wert für ungebundenes Vardenafil, der bei MRHD von 20 mg 200-fach höher als die AUC beim Menschen war.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B Solvetra ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es gibt keine Studien zur Anwendung von Solvetra bei schwangeren Frauen.

Bei Ratten und Kaninchen, die während der Organogenese Vardenafil mit bis zu 18 mg / kg / Tag erhielten, wurden keine Hinweise auf ein spezifisches Potenzial für Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität beobachtet. Diese Dosis ist ungefähr 100-fach (Ratte) und 29-fach (Kaninchen) höher als die AUC-Werte für ungebundenes Vardenafil und seinen Hauptmetaboliten beim Menschen, wenn die empfohlene maximale menschliche Dosis (MRHD) von 20 mg angegeben wird.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie für Ratten betrug der NOAEL (kein beobachteter Nebenwirkungsgrad) für die maternale Toxizität 8 mg / kg / Tag. Eine verzögerte körperliche Entwicklung von Welpen ohne mütterliche Wirkung wurde nach Exposition der Mutter gegenüber 1 und 8 mg / kg beobachtet, möglicherweise aufgrund von Vasodilatation und / oder Sekretion des Arzneimittels in die Milch. Die Anzahl lebender Welpen, die von Ratten geboren wurden, die vor und nach der Geburt exponiert wurden, wurde auf 60 mg / kg / Tag reduziert. Basierend auf den Ergebnissen der prä- und postnatalen Studie beträgt der Entwicklungs-NOAEL weniger als 1 mg / kg / Tag. Basierend auf Plasmaexpositionen in der Studie zur Entwicklungstoxizität von Ratten wird geschätzt, dass 1 mg / kg / Tag bei der trächtigen Ratte Gesamt-AUC-Werte für ungebundenes Vardenafil und seinen Hauptmetaboliten erzeugt, der mit der menschlichen AUC bei MRHD von 20 mg vergleichbar ist.

Stillende Mütter

Solvetra ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert. Es ist nicht bekannt, ob Vardenafil in die Muttermilch übergeht.

Vardenafil wurde in Konzentrationen, die ungefähr 10-fach höher waren als im Plasma, in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg / kg wurden 3,3% der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden in die Milch ausgeschieden.

Pädiatrische Anwendung

Solvetra ist nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Population nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Ältere Männer ab 65 Jahren haben höhere Vardenafil-Plasmakonzentrationen als jüngere Männer (18 - 45 Jahre), mittlere Cmax und AUC waren 34% bzw. 52% höher. Klinische Studien der Phase 3 umfassten mehr als 834 ältere Patienten, und es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Solvetra 5, 10 oder 20 mg festgestellt, wenn diese älteren Patienten mit jüngeren Patienten verglichen wurden. Aufgrund erhöhter Vardenafil-Konzentrationen bei älteren Menschen sollte jedoch bei Patienten ab 65 Jahren eine Anfangsdosis von 5 mg Solvetra in Betracht gezogen werden.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C). Vardenafil wurde bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen, und die Höchstdosis sollte 10 mg nicht überschreiten. Bei Freiwilligen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Cmax und AUC nach einer Vardenafil-Dosis von 10 mg im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 130% bzw. 160% erhöht.

Bei Freiwilligen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) waren Cmax und AUC nach einer Vardenafil-Dosis von 10 mg im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 22% bzw. 17% erhöht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

Verwenden Sie Solvetra nicht bei Patienten mit Nierendialyse, da Vardenafil bei solchen Patienten nicht untersucht wurde.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) von 30–80 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei männlichen Freiwilligen mit CLcr = 50-80 ml / min war die Pharmakokinetik von Vardenafil ähnlich wie in einer Kontrollgruppe mit CLcr> 80 ml / min. Bei männlichen Freiwilligen mit CLcr = 30-50 ml / min oder CLcr <30 ml / min war die AUC von Vardenafil um 20,30% höher als in einer Kontrollgruppe mit CLcr> 80 ml / min.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Verwendung von Solvetra (Vardenafil) werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Herz-Kreislauf-Effekte
• Priapismus
• Auswirkungen auf das Auge
• Plötzlicher Hörverlust
• QT-Verlängerung

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Solvetra wurde über 4430 Männern (Durchschnittsalter 56, Bereich 18-89 Jahre; 81% Weiß, 6% Schwarz, 2% Asiatisch, 2% Hispanic und 9% Andere) während kontrollierter und unkontrollierter klinischer Studien weltweit verabreicht. Über 2200 Patienten wurden 6 Monate oder länger behandelt und 880 Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang behandelt.

In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse 3,4% für Solvetra im Vergleich zu 1,1% für Placebo.

Wenn Solvetra wie in placebokontrollierten klinischen Studien empfohlen eingenommen wurde, wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von ≥ 2% der mit Solvetra behandelten Patienten gemeldet wurden und häufiger Arzneimittel einnehmen als Placebo in fest und flexibel^a Dosis Randomisierte, kontrollierte Studien mit 5 mg, 10 mg oder 20 mg Vardenafil

Rückenschmerzen wurden bei 2,0% der mit Solvetra behandelten Patienten und 1,7% der Patienten unter Placebo berichtet

Placebo-kontrollierte Studien deuteten auf einen Dosiseffekt bei der Inzidenz einiger Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Erröten, Dyspepsie, Übelkeit und Rhinitis) über die 5-mg-, 10-mg- und 20-mg-Dosen von Solvetra hin.

Alle Vardenafil-Studien

Solvetra-Filmtabletten und Vardenafil-Tabletten, die sich oral auflösen, wurden über 17.000 Männern (Durchschnittsalter 54,5, Bereich 18,89 Jahre; 70% Weiß, 5% Schwarz, 13% Asiatisch, 4% Hispanic und 8% Andere) während kontrollierter und unkontrollierter klinischer Studien verabreicht weltweit. Die Anzahl der Patienten, die 6 Monate oder länger behandelt wurden, betrug 3357, und 1350 Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang behandelt.

In den placebokontrollierten klinischen Studien für Solvetra-Filmtabletten und Vardenafil-Tabletten, die sich oral auflösen, betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse 1,9% für Vardenafil im Vergleich zu 0,8% für Placebo.

Im folgenden Abschnitt werden zusätzliche, weniger häufige Nebenwirkungen (<2%) aufgeführt, die während der klinischen Entwicklung von Solvetra-Filmtabletten und Vardenafil-Tabletten berichtet wurden, die sich oral auflösen. Ausgenommen von dieser Liste sind die seltenen und geringfügigen Nebenwirkungen, die Ereignisse, die häufig ohne medikamentöse Therapie beobachtet werden können, und die Ereignisse, die mit dem Medikament nicht angemessen verbunden sind:

Körper als Ganzes: allergisches Ödem und Angioödem, Unwohlsein, allergische Reaktionen, Brustschmerzen

Hörgerät: Tinnitus, Schwindel

Herz-Kreislauf: Herzklopfen, Tachykardie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, ventrikuläre Tachyarrhythmien, Hypotonie

Verdauungsstörungen: Übelkeit, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Durchfall, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Erbrechen, Zunahme von Transaminasen

Bewegungsapparat: Zunahme der Kreatinphosphokinase (CPK), erhöhter Muskeltonus und Krämpfe, Myalgie

Nervös: Parästhesie und Dysästhesie, Schläfrigkeit, Schlafstörung, Synkope, Amnesie, Krampfanfall

Atemwege: Atemnot, Verstopfung der Nasennebenhöhlen

Haut und Gliedmaßen: Erythem, Hautausschlag

Ophthalmologisch: Sehstörungen, Augenhyperämie, Sehstörungen, Augenschmerzen und Augenbeschwerden, Photophobie, Erhöhung des Augeninnendrucks, Bindehautentzündung

Urogenital: Zunahme der Erektion, Priapismus

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Solvetra nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Ophthalmologisch

Es wurde berichtet, dass eine nicht-arteritische anterior ischämische Optikusneuropathie (NAION), eine Ursache für Sehstörungen einschließlich permanenten Sehverlust, in zeitlicher Verbindung mit der Verwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Vardenafil, selten nach dem Inverkehrbringen erfolgt. Die meisten, aber nicht alle dieser Patienten hatten anatomische oder vaskuläre Risikofaktoren für die Entwicklung von NAION, einschließlich, aber nicht unbedingt beschränkt auf: niedriges Verhältnis von Tasse zu Scheibe („überfüllte Scheibe“), Alter über 50 Jahre, Diabetes, Bluthochdruck, Koronarararterie Krankheit, Hyperlipidämie und Rauchen.

Sehstörungen wie Sehverlust (vorübergehend oder dauerhaft) wie Gesichtsfelddefekt, Netzhautvenenverschluss und verminderte Sehschärfe wurden auch selten in der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von Vardenafil stehen.

Neurologisch

Beschlagnahme, Wiederauftreten von Anfällen und vorübergehende globale Amnesie wurden nach dem Inverkehrbringen in zeitlicher Verbindung mit Vardenafil gemeldet.

Otologic

Fälle von plötzlicher Abnahme oder Hörverlust wurden nach dem Inverkehrbringen in zeitlichem Zusammenhang mit der Verwendung von PDE5-Inhibitoren, einschließlich Vardenafil, gemeldet. In einigen Fällen wurden Erkrankungen und andere Faktoren gemeldet, die möglicherweise auch bei otologischen unerwünschten Ereignissen eine Rolle gespielt haben. In vielen Fällen waren die medizinischen Follow-up-Informationen begrenzt. Es ist nicht möglich festzustellen, ob diese gemeldeten Ereignisse in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von Vardenafil, den zugrunde liegenden Risikofaktoren des Patienten für Hörverlust, einer Kombination dieser Faktoren oder anderen Faktoren stehen.

Die maximale Solvetra-Dosis, für die Daten für den Menschen verfügbar sind, ist eine Einzeldosis von 120 mg, die gesunden männlichen Freiwilligen verabreicht wird. Die Mehrheit dieser Probanden hatte reversible Rückenschmerzen / Myalgie und / oder „abnormales Sehen“.Einzeldosen von bis zu 80 mg Vardenafil und Mehrfachdosen von bis zu 40 mg Vardenafil, die einmal täglich über 4 Wochen verabreicht wurden, wurden toleriert, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Wenn zweimal täglich 40 mg Vardenafil verabreicht wurden, wurden Fälle von starken Rückenschmerzen beobachtet. Es wurde keine Muskel- oder neurologische Toxizität identifiziert.

Bei Überdosierung sollten nach Bedarf unterstützende Standardmaßnahmen ergriffen werden. Es wird nicht erwartet, dass die renale Dialyse die Clearance beschleunigt, da Vardenafil stark an Plasmaproteine gebunden und im Urin nicht signifikant eliminiert ist.

Auswirkungen auf den Blutdruck

In einer klinischen pharmakologischen Studie an Patienten mit erektiler Dysfunktion, Einzeldosen von 20 mg Vardenafil verursachten eine mittlere maximale Abnahme des Blutdrucks in Rückenlage von 7 mmHg systolisch und 8 mmHg diastolisch (im Vergleich zu Placebo) begleitet von einer mittleren maximalen Erhöhung der Herzfrequenz um 4 Schläge pro Minute. Der maximale Blutdruckabfall trat zwischen 1 und 4 Stunden nach der Dosierung auf. Nach 31-tägiger Mehrfachdosierung wurden am 31. Tag ähnliche Blutdruckreaktionen wie am 1. Tag beobachtet. Vardenafil kann die blutdrucksenkenden Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln verstärken.

Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz, wenn Solvetra mit Nitraten kombiniert wird

Es wurde eine Studie durchgeführt, in der die Blutdruck- und Herzfrequenzreaktion auf 0,4 mg Nitroglycerin (NTG) bei 18 gesunden Probanden nach Vorbehandlung mit Solvetra 20 mg zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von NTG sublingual bewertet wurde. Solvetra 20 mg verursachte im Zusammenhang mit der NTG-Verabreichung eine zusätzliche zeitliche Blutdrucksenkung und eine Erhöhung der Herzfrequenz. Die Blutdruckeffekte wurden beobachtet, wenn Solvetra 20 mg 1 oder 4 Stunden vor NTG dosiert wurde und die Herzfrequenzeffekte beobachtet wurden, wenn 20 mg dosiert wurden 1, 4, oder 8 Stunden vor NTG. Zusätzliche Blutdruck- und Herzfrequenzänderungen wurden nicht festgestellt, wenn Solvetra 20 mg 24 Stunden vor NTG dosiert wurde (Siehe Abbildung 1.)

Abbildung 1: Placebo-subtrahierte Punktschätzungen (mit 90% CI) der mittleren maximalen Blutdruck- und Herzfrequenzeffekte bei der Vordosierung mit Vardenafil 20 mg bei 24, 8, 4 und 1 Stunde vor 0,4 mg NTG sublingual

Da der Krankheitszustand von Patienten, die eine Nitrattherapie benötigen, die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie erhöhen soll, ist die Anwendung von Vardenafil durch Patienten unter Nitrattherapie oder bei Stickoxidspendern kontraindiziert.

Blutdruckeffekte bei Patienten mit stabiler Alpha-Blocker-Behandlung

Drei klinische pharmakologische Studien wurden bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) zur Behandlung mit Alpha-Blockern mit stabiler Dosis durchgeführt, die aus Alfuzosin, Tamsulosin oder Terazosin bestanden.

Studie 1

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von 5 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung an BPH-Patienten unter chronischer Alpha-Blocker-Therapie in zwei getrennten Kohorten zu bewerten: Tamsulosin 0,4 mg täglich (Kohorte 1, n = 21) und Terazosin 5 oder 10 mg täglich (Kohorte 2, n = 21). Das Design war eine randomisierte, doppelblinde Cross-Over-Studie mit vier Behandlungen: Vardenafil 5 mg oder Placebo, die gleichzeitig mit dem Alpha-Blocker und Vardenafil 5 mg oder Placebo 6 Stunden nach dem Alpha-Blocker verabreicht wurden. Blutdruck und Puls wurden über das 6-Stunden-Intervall nach Vardenafil-Dosierung bewertet. Für Blutdruckergebnisse (BP) siehe Tabelle 2 Ein Patient zeigte nach gleichzeitiger Behandlung mit 5 mg Vardenafil und 10 mg Terazosin eine symptomatische Hypotonie mit einem stehenden Blutdruck von 80/60 mmHg, der eine Stunde nach der Verabreichung auftrat, und anschließendem leichten Schwindel und mäßiger Benommenheit, der 6 Stunden dauerte. Bei Vardenafil und Placebo zeigten fünf bzw. zwei Patienten nach gleichzeitiger Verabreichung von Terazosin eine Abnahme des stehenden systolischen Blutdrucks (SBP) von> 30 mmHg. Eine Hypotonie wurde nicht beobachtet, wenn Vardenafil 5 mg und Terazosin im Abstand von 6 Stunden verabreicht wurden. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg und Tamsulosin hatten zwei Patienten einen stehenden SBP von <85 mmHg. Bei zwei Patienten unter Tamsulosin, die gleichzeitig Vardenafil erhielten, und bei einem Patienten, der gleichzeitig eine Placebo-Behandlung erhielt, wurde eine Abnahme des stehenden SBP von> 30 mmHg beobachtet. Wenn Tamsulosin und Vardenafil 5 mg um 6 Stunden getrennt wurden, hatten zwei Patienten einen stehenden SBP <85 mmHg und ein Patient hatte eine Abnahme des SBP von> 30 mmHg. Während der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie berichtet. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 2: Mittlere (95% C. I.) maximale Veränderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach 5 mg Vardenafil bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie (Studie 1)

Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern bei stabiler Tamsulosin-Dosis von 0,4 mg nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo oder nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo, getrennt um 6 Stunden, sind in Abbildung 2 dargestellt. Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern bei stabiler Dosis Terazosin (5 oder 10 mg) nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo oder nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo, getrennt um 6 Stunden, sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo mit stabiler Dosis Tamsulosin 0,4 mg bei normotensiven BPH-Patienten (Studie 1)

Abbildung 3: Mittlere Veränderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo mit stabiler Dosis Terazosin (5 oder 10 mg) bei normotensiven BPH-Patienten (Studie 1)

Studie 2

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von 10 mg Vardenafil (Stadium 1) und 20 mg Vardenafil (Stadium 2) im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung an eine einzelne Kohorte von BPH-Patienten (n = 23) auf eine stabile Therapie mit Tamsulosin 0,4 mg zu bewerten oder 0,8 mg täglich für mindestens vier Wochen. Das Design war eine randomisierte, doppelblinde, zweiperiodische Cross-Over-Studie. Vardenafil oder Placebo wurde gleichzeitig mit Tamsulosin verabreicht. Blutdruck und Puls wurden über das 6-Stunden-Intervall nach Vardenafil-Dosierung bewertet. Für BP-Ergebnisse siehe Tabelle 3 Bei einem Patienten trat ein Rückgang des stehenden SBP von> 30 mmHg nach Vardenafil 10 mg gegenüber dem Ausgangswert auf. Es gab keine anderen Fälle von Ausreißer-Blutdruckwerten (ausstehendes SBP <85 mmHg oder Abnahme des stehenden SBP von> 30 mmHg gegenüber dem Ausgangswert). Drei Patienten berichteten von Schwindel nach 20 mg Vardenafil. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 3: Mittlere (95% C. I.) maximale Veränderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 10 und 20 mg bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie mit Tamsulosin 0,4 oder 0,8 mg täglich (Studie 2)

Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern bei stabiler Tamsulosin-Dosis von 0,4 mg nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg, Vardenafil 20 mg oder Placebo sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Mittlere Veränderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg (Stufe 1), Vardenafil 20 mg (Stufe 2) oder Placebo mit stabiler Dosis Tamsulosin 0,4 mg bei normotensiven BPH-Patienten (Studie 2)

Studie 3

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von Einzeldosen von 5 mg Vardenafil (Stadium 1) und 10 mg Vardenafil (Stadium 2) im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung an eine einzelne Kohorte von BPH-Patienten (n = 24) auf eine stabile Therapie mit zu bewerten Alfuzosin 10 mg täglich für mindestens vier Wochen. Das Design war eine randomisierte, doppelblinde 3-Perioden-Cross-Over-Studie. Vardenafil oder Placebo wurde 4 Stunden nach Verabreichung von Alfuzosin verabreicht. Blutdruck und Puls wurden über ein Intervall von 10 Stunden nach Dosierung von Vardenafil oder Placebo bewertet. Für BP-Ergebnisse siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Mittlere (95% C. I.) maximale Veränderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 5 und 10 mg bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie mit 10 mg Alfuzosin täglich (Studie 3)

Bei einem Patienten trat nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg Filmtablette und Vardenafil 10 mg Filmtablette ein Rückgang des stehenden systolischen Blutdrucks von 30 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert auf. Während dieser Studie wurden keine Fälle von stehendem systolischem Blutdruck <85 mm Hg beobachtet. Vier Patienten, einer mit Placebo, zwei mit Vardenafil 5 mg Filmtabletten und einer mit Vardenafil 10 mg Filmtabletten, berichteten über Schwindel. Blutdruckeffekte (stehender SBP) bei normotensiven Männern bei einer stabilen Dosis von Alfuzosin 10 mg nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg, Vardenafil 10 mg oder Placebo, die um 4 Stunden getrennt sind, sind in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Mittlere Veränderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach 4-stündiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg (Stadium 1), Vardenafil 10 mg (Stadium 2) oder Placebo mit stabiler Dosis

Blutdruckeffekte bei normotensiven Männern nach erzwungener Titration mit Alpha-Blockern

Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Pharmakologiestudien mit gesunden normotensiven Freiwilligen (Altersbereich, 45-74 Jahre) wurden durchgeführt, nachdem der Alpha-Blocker-Terazosin über 14 Tage auf 10 mg täglich titriert worden war (n = 29). und nach fünftägiger Einleitung von Tamsulosin 0,4 mg täglich (n (n = 24 mg). In beiden Studien gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie. Symptome einer Hypotonie waren ein Grund für den Entzug bei 2 Probanden, die Terazosin erhielten, und bei 4 Probanden, die Tamsulosin erhielten. Fälle von Ausreißerblutdruckwerten (definiert als stehendes SBP <85 mmHg und / oder eine Abnahme des stehenden SBP> 30 mmHg gegenüber dem Ausgangswert) wurden bei 9/24 Probanden beobachtet, die Tamsulosin erhielten, und 19/29, die Terazosin erhielten. Die Inzidenz von Probanden mit stehendem SBP <85 mmHg, denen Vardenafil und Terazosin verabreicht wurden, um gleichzeitig Tmax zu erreichen, führte zu einem vorzeitigen Ende dieses Studienarms. Bei den meisten (7/8) dieser Probanden waren Fälle von stehendem SBP <85 mmHg nicht mit Symptomen verbunden. Bei mit Terazosin behandelten Probanden wurden Ausreißerwerte häufiger beobachtet, wenn Vardenafil und Terazosin verabreicht wurden, um gleichzeitig Tmax zu erreichen, als wenn die Dosierung verabreicht wurde, um Tmax um 6 Stunden zu trennen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Terazosin und Vardenafil wurden 3 Fälle von Schwindel beobachtet. Sieben Probanden zeigten Schwindel, der hauptsächlich bei gleichzeitiger Tmax-Verabreichung von Tamsulosin auftrat. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 5: Mittlere (95% C. I.) maximale Änderung des Ausgangswerts des systolischen Blutdrucks (mmHg) nach Vardenafil 10 und 20 mg bei gesunden Probanden bei der täglichen Alpha-Blocker-Therapie

Abbildung 6: Mittlere Veränderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg, Vardenafil 20 mg oder Placebo mit Terazosin (10 mg) bei gesunden Probanden

Abbildung 7: Mittlere Änderung des stehenden systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über ein Intervall von 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg, Vardenafil 20 mg oder Placebo mit Tamsulosin

Auswirkungen auf die Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von 10 mg und 80 mg Vardenafil auf das QT-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Crossover-Studie mit Einzeldosis-, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) an %) bei 5-60 gesunden Männern % Schwarz. Das QT-Intervall wurde eine Stunde nach der Dosis gemessen, da dieser Zeitpunkt ungefähr der durchschnittlichen Zeit der maximalen Vardenafil-Konzentration entspricht. Die 80-mg-Dosis von Solvetra (viermal die höchste empfohlene Dosis) wurde gewählt, da diese Dosis Plasmakonzentrationen ergibt, die diejenigen abdecken, die bei gleichzeitiger Anwendung einer niedrigen Dosis von Solvetra (5 mg) und 600 mg BID von Ritonavir beobachtet wurden. Von den untersuchten CYP3A4-Inhibitoren verursacht Ritonavir die bedeutendste Wechselwirkung zwischen Medikamenten und Vardenafil. Tabelle 6 fasst den Effekt auf das mittlere nicht korrigierte QT und das mittlere korrigierte QT-Intervall (QT) zusammen_c) mit verschiedenen Korrekturmethoden (Fridericia und eine lineare Einzelkorrekturmethode) eine Stunde nach der Dosis. Es ist nicht bekannt, dass eine einzelne Korrekturmethode gültiger ist als die andere. In dieser Studie betrug der mittlere Anstieg der Herzfrequenz, der mit einer Solvetra-Dosis von 10 mg im Vergleich zu Placebo verbunden war, 5 Schläge / Minute, und bei einer Solvetra-Dosis von 80 mg betrug der mittlere Anstieg 6 Schläge / Minute.

Tabelle 6. Mittlere QT und QT_c Veränderungen der ms (90% CI) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo 1 Stunde nach der Dosis mit unterschiedlichen Methoden, um die Wirkung der Herzfrequenz zu korrigieren.

Therapeutische und supratherapeutische Dosen von Vardenafil und dem aktiven Kontrollmoxifloxacin führten zu einem ähnlichen Anstieg der QT_c Intervall. Diese Studie war jedoch nicht darauf ausgelegt, direkte statistische Vergleiche zwischen dem Arzneimittel oder den Dosisstufen anzustellen. Die klinischen Auswirkungen dieser QT_c Änderungen sind unbekannt.

In einer separaten Postmarketing-Studie mit 44 gesunden Probanden führten Einzeldosen von 10 mg Solvetra zu einer Placebo-abgetragenen mittleren Veränderung gegenüber dem QT-Ausgangswert_cF (Fridericia-Korrektur) von 5 ms (90% CI: 2,8). Einzeldosen von 400 mg Gatifloxacin führten zu einer Placebo-subtrahierten mittleren Veränderung gegenüber dem QTcF-Ausgangswert von 4 ms (90% CI: 1,7). Bei gleichzeitiger Anwendung von Solvetra 10 mg und Gatifloxacin 400 mg war die mittlere QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu beiden Arzneimitteln allein additiv und führte zu einer mittleren QTcF-Änderung von 9 ms gegenüber dem Ausgangswert (90% CI: 6,11). Die klinischen Auswirkungen dieser QT-Veränderungen sind nicht bekannt.

Auswirkungen auf den Übungs-Laufbandtest bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD)

In zwei unabhängigen Studien, in denen 10 mg (n = 41) bzw. 20 mg (n = 39) Vardenafil bewertet wurden, veränderte Vardenafil die gesamte Trainingszeit des Laufbandes im Vergleich zu Placebo nicht. Die Patientenpopulation umfasste Männer im Alter von 40 bis 80 Jahren mit stabiler, durch Bewegung induzierter Angina, die durch mindestens eine der folgenden Angaben dokumentiert wurde: 1) Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) Bypass-Transplantat der Koronararterie (CABG) perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) oder Stenting (nicht innerhalb von 6 Monaten) 2) positives Koronarangiogramm mit mindestens 60% Verengung des Durchmessers mindestens einer Hauptkoronararterie; oder 3) eine positive Stress-Echokardiogramm- oder Stress-Kernperfusionsstudie.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass Solvetra die gesamte Laufbandübungszeit im Vergleich zu Placebo nicht veränderte (10 mg Solvetra vs. Placebo: 433 ± 109 bzw. 426 ± 105 Sekunden; 20 mg Solvetra vs. Placebo: 414 ± 114 bzw. 411 ± 124 Sekunden). Die Gesamtzeit bis zur Angina wurde von Solvetra im Vergleich zu Placebo nicht verändert (10 mg Solvetra vs. Placebo: 291 ± 123 und 292 ± 110 Sekunden; 20 mg Solvetra vs. Placebo: 354 ± 137 bzw. 347 ± 143 Sekunden). Die Gesamtzeit bis 1 mm oder mehr ST-Segment-Depression war sowohl in der 10-mg- als auch in der 20-mg-Solvetra-Gruppe (10 mg Solvetra vs. Placebo: 380 ± 108 und 334 ± 108 Sekunden; 20 mg Solvetra vs. Placebo: 364 ± 101 bzw. 366 ± 105 Sekunden).

Auswirkungen auf das Auge

Einzeldosen von Phosphodiesterase-Inhibitoren in Oralform haben unter Verwendung des 100-Hue-Tests Farnsworth-Munsell und einer Verringerung der b-Wellen-Amplituden des Elektroretinogramms (ERG) eine vorübergehende dosisabhängige Beeinträchtigung der Farbdiskriminierung (blau / grün) gezeigt, wobei Spitzenwerte nahe der Spitzenwerte liegen Plasmaspiegel. Diese Befunde stimmen mit der Hemmung von PDE6 in Stäben und Zapfen überein, die an der Phototransduktion in der Netzhaut beteiligt ist. Die Ergebnisse waren eine Stunde nach der Verabreichung am offensichtlichsten und gingen zurück, waren aber 6 Stunden nach der Verabreichung noch vorhanden. In einer Einzeldosisstudie an 25 normalen Männern veränderte Solvetra 40 mg, doppelt so viel wie die empfohlene maximale Tagesdosis, die Sehschärfe, den Augeninnendruck, die Fundoskopie und die Spaltlampenbefunde nicht.

In einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden über 8 Wochen mindestens 15 Dosen von 20 mg Vardenafil verabreicht, gegenüber 52 Männern Placebo. Zweiunddreißig (32) Männer (62%) der Patienten haben die Studie abgeschlossen. Die Netzhautfunktion wurde 2, 6 und 24 Stunden nach der Dosierung durch ERG- und FM-100-Test gemessen. Die Studie wurde entwickelt, um Veränderungen der Netzhautfunktion zu erkennen, die bei mehr als 10% der Patienten auftreten können. Vardenafil hatte bei gesunden Männern im Vergleich zu Placebo keine klinisch signifikanten ERG- oder FM-100-Effekte. Zwei Patienten unter Vardenafil berichteten in der Studie über Episoden vorübergehender Cyanopsie (Objekte erscheinen blau).

Auswirkungen auf die Spermienmotilität / Morphologie

Nach einmaligen oralen 20 mg Vardenafil-Dosen bei gesunden Probanden gab es keinen Einfluss auf die Beweglichkeit oder Morphologie der Spermien.

Die Pharmakokinetik von Vardenafil ist über den empfohlenen Dosisbereich ungefähr dosisproportional..

Absorption

Die mittleren Vardenafil-Plasmakonzentrationen, die nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 20 mg an gesunde männliche Freiwillige gemessen wurden, sind in Abbildung 8 dargestellt.

Abbildung 8: Kurve der Plasma-Vardenafil-Konzentration (Mittelwert ± SD) für eine einzelne 20-mg-Solvetra-Dosis

Vardenafil wird schnell mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ungefähr 15% absorbiert. Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 20 mg bei gesunden Probanden werden normalerweise zwischen 30 Minuten und 2 Stunden (Median 60 Minuten) nach oraler Dosierung im nüchternen Zustand erreicht. Es wurden zwei Studien zur Lebensmittelwirkung durchgeführt, die zeigten, dass fettreiche Mahlzeiten eine Verringerung der Cmax um 18% bis 50% verursachten.

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) für Vardenafil beträgt 208 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Vardenafil und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 sind stark an Plasmaproteine gebunden (etwa 95% für das Ausgangsarzneimittel und M1). Diese Proteinbindung ist reversibel und unabhängig von den gesamten Arzneimittelkonzentrationen.

Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vardenafil bei gesunden Probanden wurde 1,5 Stunden nach der Dosierung ein Mittelwert von 0,00018% der verabreichten Dosis im Sperma erhalten.

Stoffwechsel

Vardenafil wird überwiegend durch das Leberenzym CYP3A4 metabolisiert, wobei die CYP3A5- und CYP2C-Isoformen einen Beitrag leisten. Der zirkulierende Hauptmetabolit M1 resultiert aus der Desethylierung an der Piperazin-Einheit von Vardenafil. M1 unterliegt einem weiteren Stoffwechsel. Die Plasmakonzentration von M1 beträgt ungefähr 26% der der Ausgangsverbindung. Dieser Metabolit zeigt ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil ähnlich dem von Vardenafil und an in vitro Hemmkraft für PDE5 28% der von Vardenafil. Daher macht M1 ungefähr 7% der gesamten pharmakologischen Aktivität aus.

Ausscheidung

Die Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l / h, und die terminale Halbwertszeit von Vardenafil und seinem primären Metaboliten (M1) beträgt ungefähr 4-5 Stunden. Nach oraler Verabreichung wird Vardenafil als Metaboliten überwiegend im Kot (ungefähr 91-95% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (ungefähr 2-6% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.