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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Saquinavir mesilat in Kombination mit ritonavir und anderen antiretroviralen Mitteln ist zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen (über 16 Jahre) indiziert.
Die folgenden Punkte sollten zu Beginn der Therapie mit Saquinavir-mesilat berücksichtigt werden:
- die zweimal tägliche Verabreichung von Saquinavir-mesilat in Kombination mit ritonavir wird durch Sicherheitsdaten aus der MaxCmin 1-Studie und pharmakokinetische Daten gestützt.
- die Wirksamkeit von Saquinavir mesilat mit ritonavir wurde nicht mit der Wirksamkeit von antiretroviralen Therapien verglichen, die derzeit als Standard der Pflege gelten.
- die Anzahl der primären proteaseinhibitormutationen im Ausgangswert beeinflusst die virologische Reaktion auf Saquinavir-mesilat / ritonavir.
Saquinavir-mesilat muss in Kombination mit ritonavir angewendet werden, da ritonavir den Metabolismus von saquinavir signifikant hemmt, um erhöhte plasma-saquinavir-Spiegel bereitzustellen.
Cobicistat ist nicht mit ritonavir austauschbar, um die systemische Exposition von saquinavir zu erhöhen.
Empfohlene Dosis
- Saquinavir mesilate 1000-mg zweimal täglich (5 x 200-mg-Kapseln oder 2 x 500-mg-Tabletten) in Kombination mit ritonavir 100 mg zweimal täglich.
- Ritonavir sollte gleichzeitig mit Saquinavir mesilate eingenommen werden.
- Saquinavir mesilate und ritonavir sollten innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
- für Patienten, die bereits ritonavir 100-mg zweimal täglich als Teil Ihres antiretroviralen Regimes einnehmen, ist kein zusätzliches ritonavir erforderlich.
- Pädiatrische dosisempfehlungen, die sowohl zuverlässig wirksam sind als auch unter den Schwellenwerten für die QT-und PR-intervallverlängerung liegen, konnten nicht bestimmt werden.
Verabreichung Bei Patienten, die keine Kapseln Schlucken können
Öffnen Sie Die Saquinavir mesilate Kapseln und legen Sie den Inhalt in einen leeren Behälter. Fügen Sie 15 mL Zuckersirup oder sorbitsirup (für Patienten mit Typ-1-diabetes oder glukoseintoleranz) oder 3 Teelöffel Marmelade zum Inhalt Der Saquinavir-mesilatkapseln hinzu, die sich im Behälter befinden. 30 bis 60 Sekunden mit einem Löffel umrühren. Verabreichen Sie die volle Menge, die für jede Dosis vorbereitet ist. Suspensionen sollten vor der Verabreichung Raumtemperatur haben.
Qt-intervallverlängerung und torsades de pointes wurden selten mit Saquinavir mesilate/ritonavir Anwendung berichtet. Verwenden Sie nicht bei Patienten mit angeborenem long-QT-Syndrom, Patienten mit refraktärer Hypokaliämie oder hypomagnesiämie und in Kombination mit Arzneimitteln, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentrationen erhöhen als auch das QT-Intervall verlängern.
Saquinavir mesilat ist bei Patienten mit vollständiger atrioventrikulärer (AV) Blockade ohne implantierte Herzschrittmacher oder bei Patienten mit hohem Risiko einer vollständigen AV-Blockade kontraindiziert.
Saquinavir-mesilat ist bei Patienten mit klinisch signifikanter überempfindlichkeit (Z. B. anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom) gegen saquinavir, saquinavir-mesylat oder einen seiner Bestandteile kontraindiziert.
Saquinavir mesilat bei Verabreichung mit ritonavir ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir mesilat / ritonavir ist kontraindiziert bei Arzneimitteln, bei denen es sich um CYP3A-Substrate handelt, bei denen erhöhte Plasmaspiegel zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen können. Diese Arzneimittel und potenziell damit verbundene unerwünschte Ereignisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1 : Arzneimittel, die mit Saquinavir-mesilat/ritonavir Kontraindiziert sind
Arzneimittelklasse | Arzneimittel Innerhalb der Klasse, die mit Saquinavir-mesilat/ritonavir Kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
Alpha-1-adrenorezeptor-antagonist | Alfuzosin | potenziell erhöhte alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen. |
Antiarrhythmika | Amiodaron, bepridil, dofetilid, flecainid, Lidocain (systemisch), propafenon, Chinidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antidepressivum | Trazodon | Erhöhte trazodonkonzentrationen können zu potenziell lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen. |
Antiinfektiva | Clarithromycin, erythromycin, halofantrin, pentamidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antimykobakterielle Mittel | Rifampin | Rifampin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die Saquinavir mesilat/ritonavir als Teil eines ART-Regimes einnehmen, da das Risiko einer schweren hepatozellulären Toxizität besteht. |
Mutterkornderivate | Dihydroergotamin, ergonovin, Ergotamin, methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen wie mutterkorntoxizität, gekennzeichnet durch peripheren Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe. |
gi Motility Agent | Cisaprid | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
HIV-1 Protease Inhibitor | Atazanavir | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren | Lovastatin, Simvastatin | Potenzial für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse. |
Immunsuppressivum | Tacrolimus | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Neuroleptika | Pimozid Chlorpromazin Sertindol Clozapin Haloperidol Mesoridazin Phenothiazine Thioridazin Ziprasidon | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
PDE5-Inhibitoren | Sildenafil (Revatio & reg;) [zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie] | Erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Eine sichere und wirksame Dosis wurde bei Anwendung mit Saquinavir mesilate / ritonavir nicht nachgewiesen. |
Beruhigungsmittel / Hypnotika | Triazolam, oral verabreicht | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Reaktionen |
midazolam | wie verlängerte oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. Triazolam und oral verabreichtes midazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von triazolam oder oral verabreichtem midazolam mit Saquinavir mesilat / ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieser Benzodiazepine führen. | |
Andere Arzneimittel, die CYP3A-Substrate sind | dapondisopyramidchinin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Saquinavir mesilate muss in Kombination mit ritonavir angewendet werden. bitte beachten Sie die vollständigen verschreibungsinformationen von ritonavir für zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen.
Saquinavir mesilate wird nicht zur Anwendung in Kombination mit cobicistat empfohlen. Dosierungsempfehlungen für diese Kombination wurden nicht festgelegt. Cobicistat wird auch in Kombination mit ritonavir-haltigen Therapien aufgrund ähnlicher Wirkungen von cobicistat und ritonavir auf CYP3A nicht empfohlen. bitte beachten Sie die vollständigen verschreibungsinformationen von cobicistat für zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen.
Wenn während der Behandlung mit Saquinavir-mesilat eine schwere oder schwere Toxizität Auftritt, sollte Saquinavir-mesilat unterbrochen werden, bis die ätiologie des Ereignisses identifiziert oder die Toxizität behoben ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Saquinavir-mesilat in voller Dosis in Betracht gezogen werden. Bei antiretroviralen Wirkstoffen, die in Kombination mit Saquinavir mesilat angewendet werden, sollten ärzte die vollständigen Produktinformationen für diese Arzneimittel zur Dosisanpassung und Informationen zu arzneimittelassoziierten Nebenwirkungen Lesen.
Risiko Schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
Einleitung von Saquinavir mesilat / ritonavir, einem CYP3A-inhibitor, bei Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente erhalten, oder Einleitung von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten bei Patienten, die bereits Saquinavir mesilat/ritonavir erhalten, kann die Plasmakonzentrationen von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten erhöhen. Die Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann die Konzentrationen von Saquinavir mesilat/ritonavir erhöhen bzw. verringern. Diese Wechselwirkungen können dazu führen:
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen, die möglicherweise zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen aufgrund einer höheren Exposition gegenüber begleitmedikamenten führen.
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen bei größerer Exposition von Saquinavir mesilat / ritonavir.
- Verlust der therapeutischen Wirkung von Saquinavir mesilat / ritonavir und mögliche Resistenzentwicklung.
In Tabelle 3 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Verwaltung dieser möglichen und bekannten signifikanten arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für arzneimittelwechselwirkungen vor und während Der Saquinavir-mesilat/ritonavir-Therapie; überprüfen Sie begleitmedikamente während Der Saquinavir-mesilat/ritonavir-Therapie; und überwachen Sie die Nebenwirkungen, die mit den begleitmedikamenten verbunden sind.
PR-Intervallverlängerung
Saquinavir / ritonavir verlängert das PR-Intervall dosisabhängig. Fälle von atrioventrikulärer Blockade zweiten oder Dritten Grades wurden selten berichtet. Patienten mit zugrunde liegenden strukturellen Herzerkrankungen, vorbestehenden Anomalien des leitungssystems, Kardiomyopathien und ischämischen Herzerkrankungen können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von herzleitungsstörungen haben. Bei diesen Patienten wird eine EKG-überwachung empfohlen.
Die Auswirkungen auf das PR-Intervall der gleichzeitigen Verabreichung von saquinavir / ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern (einschließlich kalziumkanalblockern, beta-adrenergen Blockern, digoxin und atazanavir), wurden nicht untersucht. Infolgedessen sollte die gleichzeitige Verabreichung von saquinavir / ritonavir mit diesen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen, insbesondere mit den durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln, und eine klinische überwachung wird empfohlen.
Qt-Intervallverlängerung
Saquinavir / ritonavir verursacht dosisabhängige QT-Verlängerung. Torsades de pointes wurde selten nach dem marketing gemeldet. Vermeiden Sie saquinavir / ritonavir bei Patienten mit long-QT-Syndrom. Eine EKG-überwachung wird empfohlen, wenn die Therapie bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, bradyarrhythmien, Leberfunktionsstörungen und Elektrolytstörungen eingeleitet wird. Korrigieren Sie Hypokaliämie oder hypomagnesiämie vor Beginn von saquinavir / ritonavir und überwachen Sie diese Elektrolyte regelmäßig während der Therapie. Nicht in Kombination mit Arzneimitteln anwenden, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentrationen erhöhen als auch das QT-Intervall verlängern (siehe Tabellen 1 und 3).
Patienten, die eine Therapie mit Saquinavir mesilat/ritonavir einleiten
Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall > 450 msec sollte kein ritonavir-verstärktes Saquinavir-mesilat erhalten. Für Patienten mit einem QT-Intervall < 450 msec, ein on-treatment-EKG wird nach ungefähr 3 bis 4 Tagen Therapie vorgeschlagen; Patienten mit einem QT-Intervall > 480 msec oder Verlängerung über Vorbehandlung durch > 20 msec sollte Saquinavir mesilate/ritonavir absetzen.
Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten Benötigen, die Das QT-Intervall und das Begleitende Saquinavir-mesilat/Ritonavir Erhöhen können
Solche Kombinationen sollten nur verwendet werden, wenn keine alternative Therapie verfügbar ist und die potenziellen Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen. Ein EKG sollte vor Beginn der Begleittherapie und Patienten mit einem QT-Intervall durchgeführt werden > 450 msec sollte die begleitende Therapie nicht einleiten. Wenn baseline QT-Intervall < 450 msec, ein on-treatment-EKG sollte nach 3-4 Tagen Therapie durchgeführt werden. Für Patienten, die einen nachfolgenden Anstieg des QT-Intervalls auf > 480 msec oder erhöhen > 20 msec nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sollte der Arzt die beste klinische Beurteilung anwenden, um entweder Saquinavir mesilat/ritonavir oder die gleichzeitige Therapie oder beides abzubrechen.
Eine kardiologische Konsultation wird empfohlen, wenn aufgrund einer EKG-Beurteilung ein absetzen oder eine Unterbrechung des Arzneimittels in Betracht gezogen wird.
Diabetes Mellitus / Hyperglykämie
Neu auftretender diabetes mellitus, Exazerbation vorbestehender diabetes mellitus und Hyperglykämie wurden während der postmarketing-überwachung bei HIV-1-infizierten Patienten berichtet, die eine protease-inhibitor-Therapie erhielten. Einige Patienten benötigten entweder die Einleitung oder Dosisanpassung von insulin oder oralen hypoglykämischen Mitteln zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen ist eine diabetische Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die die protease-inhibitor-Therapie absetzten, Bestand in einigen Fällen eine Hyperglykämie. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden und ein kausaler Zusammenhang zwischen der protease-inhibitor-Therapie und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.
Hepatotoxizität
Bei Patienten mit zugrunde liegender hepatitis B oder C, Zirrhose, chronischem Alkoholismus und/oder anderen zugrunde liegenden leberanomalien gab es Berichte über eine Verschlechterung der Lebererkrankung.
Hämophilie
Es gab Berichte über spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und B, die mit proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. In der Mehrzahl der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit proteaseinhibitoren fortgesetzt oder neu gestartet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der proteasehemmertherapie und diesen Episoden wurde nicht festgestellt.
Hyperlipidämie
Bei einigen Patienten, die saquinavir in Kombination mit ritonavir Einnahmen, wurden erhöhte Cholesterin-und/oder triglyceridspiegel beobachtet. Eine deutliche Erhöhung der triglyceridspiegel ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Der Cholesterin - und triglyceridspiegel sollte vor Beginn des kombinationsdosierungsschemas von Saquinavir mesilat mit ritonavir und in regelmäßigen Abständen während einer solchen Therapie überwacht werden. Bei diesen Patienten sollten lipidstörungen klinisch angemessen behandelt werden.
Laktoseintoleranz
Jede Kapsel enthält Laktose (wasserfrei) 63,3 mg. Diese Menge sollte keine spezifischen Symptome einer Intoleranz hervorrufen.
Fettumverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale fettvergrößerung( büffelbuckel), gesichtsverschwendung, periphere Verschwendung, Brustvergrößerung und “cushingoide Aussehen” wurden bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit unbekannt. Ein kausaler Zusammenhang wurde nicht festgestellt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie einschließlich Saquinavir-mesilat behandelt wurden, wurde über ein immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf indolente oder Verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern können.
Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, polymyositis, und Guillain-Barré Syndrom) es wurde auch berichtet, dass Sie bei der Einstellung der immunrekonstitution auftreten; jedoch, die Zeit bis zum Beginn ist variabler, und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Widerstand / Kreuzwiderstand
Es wurden unterschiedliche Grade der Kreuzresistenz bei HIV-1-proteaseinhibitoren beobachtet. Die fortgesetzte Verabreichung Der Saquinavir-mesilat-Therapie nach Verlust der virussuppression kann die Wahrscheinlichkeit einer Kreuzresistenz gegen andere proteaseinhibitoren erhöhen.
Patientenberatung Informationen
- Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsanleitung ).
Eine Erklärung an Patienten und Gesundheitsdienstleister ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten: WARNUNG: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die nicht mit Saquinavir mesilate eingenommen werden sollten.
Saquinavir mesilate ist kein Heilmittel für HIV-1-Infektion und Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit HIV-1-Infektion auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von Saquinavir mesilate von einem Arzt betreut werden.
Raten Sie Patienten, Dinge zu vermeiden, die eine HIV-1-Infektion auf andere übertragen können.
- teilen Sie keine Nadeln oder andere injektionsgeräte.
- teilen Sie keine persönlichen Gegenstände, die Blut oder Körperflüssigkeiten enthalten können, wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
- haben keine Art von sex ohne Schutz. üben Sie immer sicheren sex, indem Sie ein Latex-oder Polyurethan-Kondom verwenden, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
- nicht stillen. Wir wissen nicht, ob Saquinavir mesilate in Ihrer Muttermilch an Ihr baby weitergegeben werden kann und ob es Ihrem baby Schaden könnte. Mütter mit HIV-1 sollten auch nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das baby weitergegeben werden kann.
Schwangerschaft
Ein Antiretrovirales Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Siehe Schwangerschaft für Informationen zur Anmeldung.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
Saquinavir mesilat kann mit einigen Medikamenten interagieren; daher raten Patienten, Ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder pflanzlicher Produkte, insbesondere Johanniskraut, zu melden.
PR-und QT-Intervallverlängerung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Saquinavir mesilat Veränderungen im Elektrokardiogramm hervorrufen kann (PR-Intervall oder Qt-intervallverlängerung). Patienten sollten Ihren Arzt konsultieren, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Herzklopfen auftreten.
Fettumverteilung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Proteasehemmer erhalten, eine Umverteilung oder Ansammlung von Körperfett auftreten kann und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Zustände zu diesem Zeitpunkt nicht bekannt sind.
Dosieranleitung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Saquinavir mesilate in Kombination mit ritonavir angewendet werden muss, was den Metabolismus von saquinavir signifikant hemmt, um erhöhte plasma-saquinavir-Spiegel bereitzustellen.
Weisen Sie Patienten darauf hin, dass Saquinavir mesilate, das mit ritonavir verabreicht wird, innerhalb von 2 Stunden nach einer vollen Mahlzeit eingenommen werden sollte. Wenn Saquinavir mesilat ohne Nahrung eingenommen wird, sind die Konzentrationen von saquinavir im Blut erheblich reduziert und können zu keiner antiviralen Aktivität führen. Beraten Sie die Patienten darüber, wie wichtig es ist, Ihre Medikamente täglich wie vorgeschrieben einzunehmen, um den maximalen nutzen zu erzielen. Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder die Therapie Abbrechen, ohne Ihren Arzt zu konsultieren. Wenn eine Dosis verpasst wird, sollten die Patienten die nächste Dosis so schnell wie möglich einnehmen. Der patient sollte jedoch die nächste Dosis nicht verdoppeln.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine Karzinogene Aktivität bei Ratten und Mäusen, denen saquinavir etwa 2 Jahre lang verabreicht wurde. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von saquinavir bei Tieren Betrug die plasmaexposition (AUC-Werte) bei den jeweiligen Spezies ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratte) und 65% (unter Verwendung von Maus) derjenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis in Kombination mit ritonavir erhalten wurden.
Mutagenese
Studien zur mutagenität und genotoxizität mit und ohne metabolische Aktivierung haben gezeigt, dass saquinavir in vitro weder in bakteriellen (Ames-test) noch in Säugetierzellen (Chinese hamster lung V79/HPRT-test) keine Mutagene Aktivität aufweist. Saquinavir induziert keine chromosomenschäden in vivo im Maus-Mikronukleus-assay oder in vitro in menschlichen peripheren blutlymphozyten und induziert keine primären DNA-Schäden in vitro im außerplanmäßigen DNA-synthesetest.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In der fertilitäts-und reproduktionsleistungsstudie an Ratten wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von saquinavir bei Tieren Betrug die maximale plasmabelastung bei Ratten etwa 26% derjenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis in Kombination mit ritonavir erhalten wurden.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Reproduktionsstudien, die mit saquinavir durchgeführt wurden, haben keine embryotoxizität oder Teratogenität bei Ratten und Kaninchen gezeigt. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von saquinavir bei Tieren und / oder dosisbeschränkungen Betrug die plasmaexposition (AUC-Werte) bei den jeweiligen Spezies etwa 29% (unter Verwendung von Ratten) und 21% (unter Verwendung von Kaninchen) derjenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis in Kombination mit ritonavir erhalten wurden. Klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Saquinavir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Antiretrovirales Schwangerschaftsregister
Zur überwachung der Mutter-fötalen Ergebnisse schwangerer Frauen, die antiretroviralen Medikamenten, einschließlich Saquinavir mesilat, ausgesetzt sind, wurde ein Antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem Sie 1-800-258-4263 anrufen.
Stillende Mütter
die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen HIV-infizierten Müttern, Ihre Säuglinge nicht zu stillen, um eine postnatale übertragung von HIV-1 zu vermeiden.
Es ist nicht bekannt, ob saquinavir in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzials für die HIV-1-übertragung und des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn Sie Saquinavir mesilat erhalten.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Aktivität von saquinavir wurde bei 68 pädiatrischen Probanden im Alter von 4 Monaten bis unter 16 Jahren untersucht, die in zwei klinischen Studien mit Saquinavir mesilat in Kombination mit ritonavir oder lopinavir/ritonavir behandelt wurden. Daten aus der NV20911-Studie zeigten, dass saquinavir in Kombination mit niedrig dosiertem ritonavir zu plasmaspiegeln von saquinavir führte, die signifikant höher waren als die in der Vergangenheit bei Erwachsenen in der zugelassenen Dosis beobachteten. Die hivnat 017-Studie lieferte langfristige 96-wöchige Aktivitäts-und Sicherheitsdaten; pharmakokinetische Daten aus dieser Studie konnten jedoch nicht validiert werden.
HIVNAT 017 war eine offene, einarmige Studie an zwei Zentren in Thailand, die die Anwendung von Saquinavir mesilat (50 mg pro kg zweimal täglich als 200 mg Kapseln) mit lopinavir/ritonavir (230/57, 5 mg/m² zweimal täglich) für 96 Wochen bewertete. Fünfzig Probanden 4 Jahren auf weniger als 16 Jahre alt waren, eingeschrieben. In dieser versuchspopulation führte die Behandlung zu HIV-1-RNA < 400 Kopien / mL in Woche 96 in 78% der Probanden (HIV-1-RNA < 50 Kopien pro mL in Woche 96 in 66%). Der Durchschnittliche CD4-lymphozytenanteil stieg von 8% beim screening auf 22% in Woche 96.
NV20911 war eine offene, multinationale Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit und Aktivität von Saquinavir mesilat (50 mg pro kg zweimal täglich als 200 mg Kapseln, bis zur erwachsenendosis von 1000 mg zweimal täglich) und ritonavir Lösung zum einnehmen Plus bewertet wurde & ge; 2 hintergrund ARVs. Achtzehn Probanden 4 Monate bis weniger als 6 Jahre alt waren, eingeschrieben. Die Behandlung mit Saquinavir mesilate / ritonavir führte zu HIV-1-RNA < 400 Kopien pro mL in Woche 48 bei 72% der Probanden (HIV-1-RNA < 50 Kopien pro mL in Woche 48 in 61%). Der Prozentsatz der Probanden mit HIV-1-RNA < 50 Kopien pro mL in Woche 48 war 61%. Der Durchschnittliche CD4-lymphozytenanteil stieg von 29% beim screening auf 34% in Woche 48.
Steady state - Saquinavir-Expositionen, die in pädiatrischen Studien beobachtet wurden, waren wesentlich höher als historische Daten bei Erwachsenen, bei denen Dosis - und expositionsabhängige QTc - und PR-Verlängerung beobachtet wurden. Obwohl in diesen pädiatrischen Studien keine elektrokardiogrammanomalien berichtet wurden, waren die Studien klein und nicht zur Bewertung von QT-oder PR-Intervallen ausgelegt. Modellierung und simulation Beurteilung der pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Beziehungen bei pädiatrischen Probanden legen nahe, dass die Verringerung Der Saquinavir-mesilatdosis zur Minimierung des Risikos einer QT-Verlängerung wahrscheinlich die antivirale Wirksamkeit verringert. Darüber hinaus liegen bei Saquinavir mesilat-Dosen von weniger als 50 mg pro kg bei pädiatrischen Probanden keine klinischen wirksamkeitsdaten vor. Daher konnten Pädiatrische dosisempfehlungen, die sowohl zuverlässig wirksam sind als auch unter besorgniserregenden Schwellenwerten in Bezug auf die QT-und PR-Verlängerung liegen, nicht bestimmt werden.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Saquinavir mesilate umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosierung von Saquinavir mesilat bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen, wobei die Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder einer anderen medikamentösen Therapie zu berücksichtigen ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die renale clearance ist ein geringfügiger eliminationsweg; der hauptausscheidungsweg für saquinavir erfolgt über den Leberstoffwechsel. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wurden jedoch nicht untersucht, und bei der Verschreibung von Saquinavir mesilat in dieser population ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei HIV-1-infizierten Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung ist aufgrund begrenzter Daten keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit zugrunde liegender hepatitis B oder C, Zirrhose, chronischem Alkoholismus und/oder anderen zugrunde liegenden leberanomalien gab es Berichte über eine Verschlechterung der Lebererkrankung. Saquinavir mesilat bei Verabreichung mit ritonavir ist bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung Ausführlicher erörtert:
- PR-Intervallverlängerung
- Qt-Intervallverlängerung
Klinische Studienerfahrung bei Erwachsenen Probanden
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.
Die ursprüngliche Saquinavir mesilate safety database Bestand aus insgesamt 574 Erwachsenen Probanden, die Saquinavir 600 mg allein oder in Kombination mit ZDV oder ddC erhielten. Die kombinationsdosierung mit ritonavir basiert auf 352 HIV-1-infizierten Probanden und 166 gesunden Probanden, die verschiedene Kombinationen von saquinavir (hartgel oder weichgelkapseln) mit ritonavir erhielten.
Die empfohlene Dosis von Saquinavir mesilate beträgt 1000 mg zweimal täglich zusammen mit ritonavir 100 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. Tabelle 2 listet Nebenwirkungen der Klassen 2, 3 und 4 auf, die bei ≥ 2% der Patienten auftraten, die Saquinavir-weichgelkapseln mit ritonavir (1000/100 mg) erhielten).max
Aus drei Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik der 500 mg Filmtablette von Saquinavir mesilate im Vergleich zur 200 mg Kapsel von Saquinavir mesilate bei gesunden Probanden liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (n=140). In zwei dieser Studien wurde saquinavir mit ritonavir kombiniert; in der anderen Studie wurde saquinavir als einzelarzneimittel verabreicht. Die Saquinavir mesilate Tablette und die kapselformulierungen wurden in ähnlicher Weise toleriert. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Störungen (wie übelkeit, Erbrechen und Durchfall). Eine ähnliche Bioverfügbarkeit wurde nachgewiesen und es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Saquinavir-Exposition festgestellt. Daher werden ähnliche Sicherheitsprofile zwischen den beiden Saquinavir-mesilatformulierungen erwartet.
Eine Studie, in der die Wechselwirkung von rifampin 600 mg/Tag täglich und Saquinavir mesilat 1000 mg/ritonavir 100 mg zweimal täglich untersucht wurde, umfasste 28 gesunde freiwillige. Elf von 17 gesunden Freiwilligen (65%), die gleichzeitig rifampin und Saquinavir mesilat/ritonavir ausgesetzt waren, entwickelten eine schwere hepatozelluläre Toxizität, die sich als erhöhte lebertransaminasen darstellte. Bei einigen Probanden erhöhten sich die Transaminasen bis zu > 20-fache der Obergrenze der normalen und wurden mit gastrointestinalen Symptomen, einschließlich Bauchschmerzen, gastritis, übelkeit und Erbrechen assoziiert. Nach absetzen aller drei Medikamente ließen die klinischen Symptome nach und die erhöhten lebertransaminasen normalisierten sich.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die In Klinischen Studien mit Saquinavir Berichtet wurden
Erkrankungen des Blut-und Lymphsystems: Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
Herzerkrankungen: Herzgeräusche, Synkope
Ohr-und labyrinthstörungen: tinnitus
Augenerkrankungen: Sehbehinderung
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchbeschwerden, Aszites, Dyspepsie, Dysphagie, aufstoßen, Blähungen, gastritis, gastrointestinale Blutungen, Darmverschluss, Mundtrockenheit, schleimhautgeschwüre, Pankreatitis
Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle: Anorexie, Asthenie, Brustschmerzen, ödeme, Lethargie, verschwendungssyndrom, Gewichtszunahme
Hepatobiliäre Störungen: chronisch aktive hepatitis, hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Portale hypertension
Störungen des Immunsystems: allergische Reaktion
Untersuchungen: ALT-Anstieg, ast-Anstieg, blutkreatinphosphokinase erhöht, erhöhte alkalische phosphatase, ggT-Anstieg, erhöhte amylase, erhöhte LDH
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen: erhöhter oder verminderter Appetit, Dehydratation, Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, polyarthritis
gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): akute myeloische Leukämie, Papillomatose
Störungen des Nervensystems: Verwirrung, Krämpfe, Koordinationsstörungen, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen, hypoästhesie, intrakranielle Blutungen, die zum Tod führen, Bewusstlosigkeit, Parästhesien, periphere Neuropathie, Somnolenz, tremor
Psychiatrische Störungen: Angstzustände, Depressionen, Schlaflosigkeit, Libido-Störungen, psychotische Störungen, Schlafstörungen, Selbstmordversuch
Nieren-und Harnwegserkrankungen: nephrolithiasis
Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Husten, Dyspnoe
Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes: Akne, Alopezie, Dermatitis bullös, arzneimittelausbruch, Erythem, schwere Hautreaktion im Zusammenhang mit erhöhten leberfunktionstests, Stevens-Johnson-Syndrom, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie, thrombophlebitis, periphere Vasokonstriktion
Klinische Studienerfahrung bei Pädiatrischen Probanden
Begrenzte Sicherheitsdaten liegen aus zwei pädiatrischen klinischen Studien mit saquinavir-hartgelkapseln (zweimal täglich etwa 50 mg pro kg) vor, die entweder in Kombination mit niedrig dosiertem ritonavir oder lopinavir/ritonavir angewendet werden. Diese Studien umfassten Pädiatrische Probanden im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren. In DER hivnat 017-Studie (Saquinavir mesilate + lopinavir/ritonavir) wurden bei 90% der 50 eingeschriebenen Probanden unerwünschte Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die im Zusammenhang mit der studienbehandlung in Betracht gezogen wurden, waren Durchfall (18%) und Erbrechen (10%). In der NV20911-Studie (Saquinavir mesilate + ritonavir) traten bei 4 Probanden (22% von 18 eingeschriebenen) unerwünschte Ereignisse auf, die als mit Saquinavir mesilate + ritonavir in Verbindung gebracht galten. Diese Ereignisse (n) waren Erbrechen (3), Bauchschmerzen (1) und Durchfall (1). Alle berichteten unerwünschten Ereignisse waren mild oder mäßig in der Intensität. Das Nebenwirkungsprofil von Saquinavir mesilat in den pädiatrischen Studien ähnelt dem in Studien mit Erwachsenen beobachteten.
Postmarketing Erfahrung
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die während der postmarketing-Anwendung festgestellt wurden, ähneln denen, die in klinischen Studien mit Saquinavir mesilate und Saquinavir soft gel Kapseln allein oder in Kombination mit ritonavir beobachtet wurden. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer population von unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit Der Saquinavir-mesilat-Exposition herzustellen. Darüber hinaus wurde torsades de pointes selten berichtet.
Es gibt begrenzte Erfahrungen mit einer überdosierung mit saquinavir.
Bei 1 Probanden, die 8 Gramm Saquinavir-mesilat als Einzeldosis Einnahmen, wurden keine akuten toxizitäten oder Folgen festgestellt. Das Subjekt wurde innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme mit Induktion von emesis behandelt. Ein zweites Subjekt nahm 2,4 Gramm Saquinavir-mesilat in Kombination mit 600 mg ritonavir ein und erlitt Schmerzen im Hals, die 6 Stunden andauerten und sich dann auflösten. In einer explorativen Phase-II-Studie zur oralen Dosierung mit Saquinavir-mesilat bei 7200 mg pro Tag (1200 mg q4h) wurden in den ersten 25 behandlungswochen keine schwerwiegenden toxizitäten berichtet.
Die Behandlung einer überdosierung mit saquinavir sollte aus Allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der überwachung von Vitalzeichen und EKG und Beobachtungen des klinischen status des Patienten. Da saquinavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei einer signifikanten Entfernung des Wirkstoffs von Vorteil ist.
Das QTcS-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo-und aktiven (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten crossover-Studie bei 59 gesunden Erwachsenen mit EKG-Messungen am 3. Tag ausgewertet. Die maximalen mittleren (95% Obere konfidenzgrenze) Unterschiede im QTcS-Intervall von placebo nach baseline-Korrektur waren 18.9 (22.0) und 30.2 (33.4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich von Saquinavir mesilate/ritonavir, beziehungsweise. Es gibt einen verzögerten Effekt zwischen QTc-intervalländerung und arzneimittelkonzentrationen, wobei das maximale placebo-angepasste baseline-korrigierte QTcS bei etwa 12-20 h nach der Dosis beobachtet wird. Saquinavir mesilate/ritonavir 1500/100 mg zweimal täglich führte zu einem Tag 3 mittlere Cmax von Saquinavir mesilate etwa 1.4-Fach höher als die am 3. Tag beobachtete mittlere Cmax mit der zugelassenen therapeutischen Dosis bei gesunden Probanden (innerhalb derselben Studie). QTcS in dieser Studie war die QT/RR0.319 für Männer und QT / RR0.337 für Frauen, die der Korrektur von Fridericia ähnlich sind (QTcF=QT / RR0.3333).
PR-und QRS-intervallverlängerungen wurden auch bei Probanden beobachtet, die am 3. Tag Saquinavir mesilat/ritonavir in derselben Studie erhielten. Die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz zum placebo im PR-Intervall nach der baseline-Korrektur Betrug 28.6 (31.6) und 38.4 (41.4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich saquinavir/ritonavir jeweils. Die maximale mittlere (95% Obere konfidenzgrenze) Differenz zum placebo im QRS-Intervall nach der baseline-Korrektur Betrug 2.9 (3.9) und 4.4 (5.3) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutic 1500/100 mg zweimal täglich Saquinavir mesilate/ritonavir bzw.. In dieser Studie mit gesunden Probanden, PR-Intervall-Verlängerung > 200 ms wurde auch bei 40% und 47% der Probanden beobachtet, die Saquinavir mesilate/ritonavir 1000/100 mg bid bzw.. Drei (3%) der Probanden im aktiven Kontroll-Moxifloxacin-arm und 5% im placebo-arm erlebten eine PR-Verlängerung von > 200 ms.
↓ Bezeichnet eine Durchschnittliche Abnahme der Exposition um den angegebenen Prozentsatz.
↔ Bedeuten Veränderung < 10%
& Dolch; im Vergleich zu saquinavir Softgel Kapseln 1200 mg tid Regime (n=33).
‡ im Vergleich zu Saquinavir mesilate 600 mg tid) Regime (n=114).
§erreichte keine statistische Signifikanz.
^ 90% Konfidenzintervall
s Probanden
V Gesunde Freiwillige
Die antiviralen HIV-1-Medikamente Didanosin, tenofovir und Zidovudin haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von saquinavir mit und ohne ritonavir. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Saquinavir mesilat/ritonavir wurde kein klinisch signifikanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von enfuvirtid beobachtet. Bei der koadministration von fosamprenavir wurde kein klinisch signifikanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von saquinavir beobachtet.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Saquinavir ist ein inhibitor der HIV-1-protease. HIV-1-protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung viraler polyproteinvorläufer in einzelne funktionelle Proteine in HIV-1-Partikeln erforderlich ist. Saquinavir ist ein peptidähnliches substratanalogon, das an die protease-aktive Stelle bindet und die Aktivität des Enzyms hemmt. Die Saquinavir-Hemmung verhindert die Spaltung der viralen polyproteine, was zur Bildung unreifer nicht infektiöser Viruspartikel führt.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von saquinavir wurde in lymphoblastoiden und monozytären Zelllinien und in peripheren blutlymphozyten in Zellkultur untersucht. Saquinavir hemmte die HIV-1-Aktivität sowohl in akut als auch in chronisch infizierten Zellen. EC50-und EC90-Werte (50% - und 90% - hemmkonzentrationen) Lagen zwischen 1 und 30 nM bzw.. In Gegenwart von 40% menschlichem serum Betrug der mittlere EC50 von saquinavir gegen den laborstamm HIV-1 RF in MT4-Zellen 37.7± 5 nM, was eine 4-fache Erhöhung des EC50-Wertes darstellt. In der Zellkultur zeigte saquinavir eine additive zu synergistischen Wirkungen gegen HIV-1 in Kombination mit reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Didanosin, Lamivudin, nevirapin, Stavudin und Zidovudin) ohne erhöhte Zytotoxizität. Saquinavir in Kombination mit den proteasehemmern amprenavir, atazanavir oder lopinavir führte zu einer synergistischen antiviralen Aktivität. Saquinavir zeigte antivirale Aktivität in Zellkultur gegen HIV-1 clades a-H (EC50-Werte Lagen im Bereich von 0.9 zu 2.5 nM). Die EC50-und EC90-Werte von saquinavir gegen HIV-2-Isolate in der Zellkultur reichten von 0.25 nM bis 14.6 nM und 4.65 nM bis 28.6 nM, bzw..
Widerstand
HIV-1-Isolate mit reduzierter Anfälligkeit für saquinavir wurden während der passage in der Zellkultur ausgewählt. Genotypische Analysen dieser Isolate zeigten mehrere aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-protease. Nur die Substitutionen G48V und L90M waren mit einer verringerten Anfälligkeit für saquinavir verbunden und führten zu einer Erhöhung des EC50 - Wertes um das 8-bzw.
HIV-1-Isolate mit verminderter Anfälligkeit (≥ 4-facher Anstieg des EC50-Wertes) für saquinavir traten bei einigen mit Saquinavir-mesilat behandelten Probanden auf. Die genotypische Analyse dieser Isolate identifizierte Resistenzen, die primäre aminosäuresubstitutionen in der protease G48V und L90M und sekundäre Substitutionen l10i/R/V, I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, V82A und i84v, die zusätzliche Resistenz gegen saquinavir beitrugen. Einundvierzig Isolate von 37 Probanden, denen die Therapie mit Saquinavir-mesilat versagte, Wiesen eine mittlere Abnahme der Anfälligkeit für saquinavir um das 4,3-fache auf.
Der Grad der Verringerung der Anfälligkeit der Zellkultur für saquinavir für klinische Isolate mit den Substitutionen G48V und L90M hängt von der Anzahl der vorhandenen sekundären Substitutionen ab. Im Allgemeinen sind höhere Resistenzen mit einer größeren Anzahl von Substitutionen nur in Verbindung mit einer oder beiden der primären Substitutionen g48v und L90M verbunden.derzeit liegen Keine Daten zur Resistenzentwicklung bei Patienten vor, die saquinavir/ritonavir erhalten.
Kreuzwiderstand
Unter proteaseinhibitoren wurde eine variable Kreuzresistenz beobachtet. In einer klinischen Studie 22 HIV-1-Isolate mit reduzierter Anfälligkeit ( > 4-fache Erhöhung des EC50-Wertes) an saquinavir nach Therapie mit Saquinavir mesilat auf Kreuzresistenz gegen amprenavir, indinavir, nelfinavir und ritonavir untersucht. Sechs der 22 Isolate (27%) blieben anfällig für alle 4 proteaseinhibitoren, 12 der 22 Isolate (55%) behielten die Anfälligkeit für mindestens einen der proteaseinhibitoren bei und 4 der 22 Isolate (18%) zeigten eine Breite Kreuzresistenz gegen alle proteaseinhibitoren. Sechzehn (73%) und 11 (50%) der 22 Isolate blieben anfällig (< 4-Fach) zu amprenavir bzw. indinavir. Vier von 16 (25%) und neun von 21 (43%) mit verfügbaren Daten blieben anfällig für nelfinavir bzw..
Nach behandlungsversagen mit amprenavir wurde eine Kreuzresistenz gegen saquinavir untersucht. HIV-1-Isolate von 22/22 Probanden, die die Behandlung mit amprenavir nicht bestanden und eine oder mehrere Substitutionen m46l/I, I50V, I54L, V32I, I47V und I84V enthielten, waren anfällig für saquinavir.
Klinische Studien
Beschreibung der Klinischen Studien bei Erwachsenen
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie NV14256 MIT Zidovudin-erfahrenen, HIV-1-infizierten Erwachsenen Probanden zeigte sich, dass Saquinavir mesilat in Kombination mit zalcitabin2 entweder Saquinavir mesilat oder zalcitabin Monotherapie überlegen ist, um die kumulative Inzidenz des Fortschreitens klinischer Erkrankungen auf AIDS-definierende Ereignisse oder den Tod zu verringern. In einer anderen randomisierten Studie ACTG229/NV14255 wurden Probanden mit Fortgeschrittener HIV-1-Infektion in der Vorgeschichte mit längerer Zidovudin-Behandlung Saquinavir mesilate 600 mg (dreimal täglich) + Zidovudin + zalcitabin verabreicht. Bei Probanden, die dieses Regime erhielten, stieg die CD4+ - Zellzahl im Vergleich zu denjenigen, die Saquinavir mesilate + Zidovudin oder zalcitabin + Zidovudin erhielten, stärker an. Es sollte beachtet werden, dass die HIV-behandlungsschemata, die in diesen klinischen Studien verwendet wurden, nicht mehr als Pflegestandard gelten.
In der MaxCmin1-Studie wurde bei einer heterogenen population von 148 HIV-1-infizierten Probanden saquinavir-Gelkapsel 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit ritonavir 100 mg zweimal täglich untersucht. Insgesamt 42 Probanden eingeschrieben waren Behandlung naÃve, und 106 Probanden wurden Behandlung erfahren (von denen 52 Personen hatten HIV-1-RNA < 400 Kopien / mL zu Studienbeginn). Ergebnisse zeigten, dass 91/148 (61%) Personen erreicht und/oder aufrechterhalten einer HIV-1-RNA < 400 Kopien pro mL nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung.
2Nicht mehr in den USA erhältlich.