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Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 25.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
Kapseln: 200 mg
Filmtabletten: 500 mg
Lagerung und Handhabung
200-mg-Kapseln einbringen sind hellbraun und grün undurchsichtig Kapseln mit ROCHE und 0245 auf der Kapselhülle - Flaschen von 270 (NDC 0004-0245-15).
500 mg Filmtabletten einbringen sind hellorange zu grau- oder bräunlich-orange, ovale zylindrische, bikonvexe Tabletten mit ROCHE und SQV 500 auf der Tablettenfläche aufgedruckt - Flaschen von 120 (NDC 0004-0244-51).
Die Kapseln und Tabletten sollten bei 25 ° C gelagert werden (77 ° F); Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) fest verschlossen Flaschen.
Vertrieb durch: Genentech USA, Inc., Ein Mitglied der DNA-Weg der Roche Group 1, Wouth San Francisco, CA 94080 4990. Überarbeitet: Dezember 2015
INVIRASE in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretrovirale Mittel sind zur Behandlung der HIV-1-Infektion in indiziert Erwachsene (über 16 Jahre).
Die folgenden Punkte sollten beim Einleiten berücksichtigt werden Therapie mit INVIRASE:
- Die zweimal tägliche Verabreichung von INVIRASE in Kombination mit Ritonavir wird durch Sicherheitsdaten aus der MaxCmin 1-Studie und pharmakokinetische Daten gestützt.
- Die Wirksamkeit von INVIRASE mit Ritonavir war nicht verglichen mit der Wirksamkeit der derzeit in Betracht gezogenen antiretroviralen Therapien Pflegestandard.
- Die Anzahl der primären Basisproteasehemmer Mutationen beeinflussen die virologische Reaktion auf INVIRASE / Ritonavir.
INVIRASE muss in Kombination mit Ritonavir angewendet werden weil Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir signifikant hemmt erhöhte Plasma-Saquinavir-Spiegel.
Cobicistat ist nicht mit Ritonavir zu austauschbar Erhöhung der systemischen Exposition von Saquinavir.
Empfohlene Dosis
- 1000 mg zweimal täglich einbringen (5 x 200 mg Kapseln oder 2 x 500 mg Tabletten) in Kombination mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
- Ritonavir sollte gleichzeitig mit INVIRASE eingenommen werden
- INVIRASE und Ritonavir sollten innerhalb von 2 Stunden eingenommen werden nach dem Essen.
- Bei Patienten, die Ritonavir bereits zweimal täglich 100 mg einnehmen Im Rahmen ihres antiretroviralen Regimes wird kein zusätzliches Ritonavir benötigt.
- Empfehlungen für pädiatrische Dosen, die beide zuverlässig sind effektiv und unter den Schwellenwerten für die Verlängerung des QT- und PR-Intervalls konnte nicht bestimmt werden.
Verabreichung für Patienten, die keine Kapseln schlucken können
Öffnen Sie die INVIRASE-Kapseln und legen Sie den Inhalt in eine leerer Container. 15 ml Zuckersirup oder Sorbitolsirup hinzufügen (für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder Glukoseunverträglichkeit) ODER 3 Teelöffel Marmelade zu den Inhalt der INVIRASE-Kapseln, die sich im Behälter befinden. Mit einem Löffel umrühren für 30 bis 60 Sekunden. Verabreichen Sie die volle Menge, die für jede Dosis vorbereitet wurde. Die Suspensionen sollten vor der Verabreichung bei Raumtemperatur sein.
QT-Intervallverlängerung und Torsades de Pointes haben wurde selten mit INVIRASE / Ritonavir-Anwendung berichtet. Nicht bei Patienten mit anwenden angeborenes langes QT-Syndrom, solche mit refraktärer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und in Kombination mit Medikamenten, die beide Saquinavir erhöhen Plasmakonzentrationen und Verlängerung des QT-Intervalls.
INVIRASE ist bei Patienten mit vollständiger Behandlung kontraindiziert atrioventrikulärer (AV) Block ohne implantierte Herzschrittmacher oder Patienten, die es sind mit hohem Risiko für einen vollständigen AV-Block.
INVIRASE ist bei Patienten mit klinischer Behandlung kontraindiziert signifikante Überempfindlichkeit (z.anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson Syndrom) zu Saquinavir, Saquinavirmesylat oder einem seiner Inhaltsstoffe.
Die Einschüchterung bei Verabreichung von Ritonavir ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Die gleichzeitige Anwendung von INVIRASE / Ritonavir ist kontraindiziert mit Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate sind, für die erhöhte Plasmaspiegel auftreten können zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen. Diese Medikamente und möglicherweise verwandte unerwünschte Ereignisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Drogen, mit denen kontraindiziert ist
INVIRASE / Ritonavir
Drogenklasse | Arzneimittel innerhalb der Klasse, die mit INVIRASE / Ritonavir kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist | Alfuzosin | Potenziell erhöhte Alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen. |
Antiarrhythmika | Amiodaron, Bepridil, Dofetilid, Flecainid, Lidocain (systemisch), Propafenon, Chinidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antidepressivum | Trazodon | Erhöhte Trazodonkonzentrationen können zu einer möglicherweise lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung führen. |
Antiinfektiva | Clarithromycin, Erythromycin, Halofantrin, Pentamidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antimykobakterielle Mittel | Rifampin | Rifampin sollte bei Patienten, die INVIRASE / Ritonavir als Teil eines ART-Regimes einnehmen, aufgrund des Risikos einer schweren hepatozellulären Toxizität nicht verabreicht werden. |
Ergot Derivate | Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen wie Mutterkorn-Toxizität, die durch peripheres Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe gekennzeichnet ist. |
GI Motility Agent | Cisaprid | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
HIV-1-Proteasehemmer | Atazanavir | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
HMG-CoA Reductase Inhibitors | Lovastatin, Simvastatin | Potenzial für Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse. |
Immunsuppressivum | Tacrolimus | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Neuroleptika | Pimozid-Chlorpromazin Sertindol Clozapin Haloperidol Mesoridazin Phenothiazine Thioridazin Ziprasidon | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
PDE5-Inhibitoren | Sildenafil (Revatio®) [zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie] | Erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerter Erektion und Synkope). Bei Anwendung von INVIRASE / Ritonavir wurde keine sichere und wirksame Dosis festgelegt. |
Beruhigungsmittel / Hypnotik | Triazolam, oral verabreicht | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen |
Midazolam | wie anhaltende oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. Triazolam und oral verabreichtes Midazolam werden durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam mit INVIRASE / Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieser Benzodiazepine führen. | |
Andere Medikamente, die CYP3A-Substrate sind | Dapson Disopyramide Chinin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
INVIRASE muss in Kombination mit Ritonavir angewendet werden. Weitere Informationen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen zu Ritonavir Vorsichtsmaßnahmen.
INVIRASE wird für die Verwendung in Kombination nicht empfohlen mit cobicistat. Dosierungsempfehlungen für diese Kombination waren es nicht etabliert. Cobicistat wird auch in Kombination mit Therapien nicht empfohlen Ritonavir aufgrund ähnlicher Wirkungen von Cobicistat und Ritonavir enthalten CYP3A. Die vollständigen Verschreibungsinformationen finden Sie im Cobicistat zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen.
Wenn während der Behandlung eine schwerwiegende oder schwere Toxizität auftritt Bei INVIRASE sollte INVIRASE bis zur Ätiologie des Ereignisses unterbrochen werden wird identifiziert oder die Toxizität verschwindet. Zu diesem Zeitpunkt Wiederaufnahme der Behandlung mit Volldosis kann INVIRASE in Betracht gezogen werden. Für antiretrovirale Mittel, die in verwendet werden In Kombination mit INVIRASE sollten sich Ärzte auf das gesamte Produkt beziehen Informationen für diese Medikamente für Dosisanpassungsempfehlungen und für Informationen zu arzneimittelassoziierten Nebenwirkungen.
Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Drogen Wechselwirkungen
Einleitung von INVIRASE / Ritonavir, einem CYP3A-Inhibitor, in Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente oder den Beginn von erhalten durch CYP3A metabolisierte Medikamente bei Patienten, die bereits empfangen werden INVIRASE / Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Medikamenten erhöhen durch CYP3A metabolisiert. Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren kann die Konzentrationen von INVIRASE / Ritonavir erhöhen bzw. verringern. Diese Wechselwirkungen können führen zu:
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen möglicherweise Dies führt zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen aufgrund größerer Exposition Begleitmedikamente.
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen von größer Exposition von INVIRASE / Ritonavir.
- Verlust der therapeutischen Wirkung von INVIRASE / Ritonavir und mögliche Entwicklung von Widerstand.
In Tabelle 3 finden Sie Schritte, um diese zu verhindern oder zu verwalten und bekannte signifikante Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der INVIRASE / Ritonavir-Therapie; Überprüfen Sie gleichzeitig Medikamente während INVIRASE / Ritonavir-Therapie; und auf die damit verbundenen Nebenwirkungen überwachen mit den Begleitmedikamenten.
PR Intervall Verlängerung
Saquinavir / Ritonavir verlängert das PR-Intervall in a dosisabhängige Mode. Fälle von atrioventrikulärem Block zweiten oder dritten Grades wurden selten berichtet. Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung bereits bestehende Anomalien des Leitungssystems, Kardiomyopathien und Ischämik Herzerkrankungen haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzleitung Anomalien. Bei diesen Patienten wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verwaltung von auf das PR-Intervall Saquinavir / Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern (einschließlich Kalziumkanalblocker, Beta-adrenerge Blocker, Digoxin und Atazanavir) haben nicht bewertet worden. Infolgedessen die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir / Ritonavir mit Diese Medikamente sollten mit Vorsicht eingenommen werden, insbesondere bei diesen Medikamenten durch CYP3A metabolisiert, und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
QT Intervallverlängerung
Saquinavir / Ritonavir verursacht eine dosisabhängige QT Verlängerung. Torsades de Pointes wurde selten nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Vermeiden Sie Saquinavir / Ritonavir bei Patienten mit langem QT-Syndrom. EKG-Überwachung ist empfohlen, wenn die Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz eingeleitet wird Bradyarrhythmien, Leberfunktionsstörungen und Elektrolytanomalien. Richtig Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn von Saquinavir / Ritonavir und Überwachen Sie diese Elektrolyte regelmäßig während der Therapie. Nicht in Kombination verwenden mit Medikamenten, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentrationen erhöhen als auch die verlängern QT-Intervall (siehe Tabellen 1 und 3).
Patienten, die die Therapie mit INVIRASE / Ritonavir einleiten
Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall> 450 ms sollten kein Ritonavir-verstärkt erhalten INVIRASE. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms beträgt ein EKG während der Behandlung nach ca. 3 bis 4 Tagen Therapie vorgeschlagen; Patienten mit einer QT Intervall> 480 ms oder Verlängerung über die Vorbehandlung um> 20 ms sollte INVIRASE / Ritonavir absetzen.
Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, um das QT-Intervall zu erhöhen und gleichzeitig Invirase / Ritonavir zu inkirieren
Solche Kombinationen sollten nur verwendet werden, wenn nein Eine alternative Therapie ist verfügbar und der potenzielle Nutzen überwiegt den potenzielle Risiken. Vor Beginn des EKG sollte ein EKG durchgeführt werden Die gleichzeitige Therapie und Patienten mit einem QT-Intervall> 450 ms sollten nicht eingeleitet werden die gleichzeitige Therapie. Wenn das QT-Basisintervall <450 ms ist, eine Behandlung EKG sollte nach 3-4 Tagen Therapie durchgeführt werden. Für Patienten, die a anschließende Erhöhung des QT-Intervalls auf> 480 ms oder Erhöhung um> 20 ms Nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sollte der Arzt die beste klinische Anwendung finden Urteil, entweder INVIRASE / Ritonavir oder die damit verbundene Therapie abzubrechen oder beide.
Eine kardiologische Beratung wird empfohlen, wenn Arzneimittel Die Einstellung oder Unterbrechung wird auf der Grundlage des EKG in Betracht gezogen Bewertung.
Diabetes Mellitus / Hyperglykämie
Neu auftretender Diabetes mellitus, Verschlimmerung bereits vorhanden Diabetes mellitus und Hyperglykämie wurden während des Postmarketings berichtet Überwachung bei HIV-1-infizierten Patienten, die eine Proteaseinhibitor-Therapie erhalten. Einige Patienten benötigten entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung von Insulin oder oral Hypoglykämika zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen Diabetiker Ketoazidose ist aufgetreten. Bei den Patienten, die abbrachen Proteaseinhibitor-Therapie, in einigen Fällen bestand weiterhin Hyperglykämie. Weil Diese Ereignisse wurden freiwillig während der klinischen Praxis gemeldet, Schätzungen der Häufigkeit kann nicht gemacht werden und ein kausaler Zusammenhang zwischen Proteaseinhibitor-Therapie und diese Ereignisse wurden nicht nachgewiesen.
Hepatotoxizität
Bei Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C Zirrhose chronischer Alkoholismus und / oder andere zugrunde liegende Leberanomalien gab es Berichte über eine Verschlechterung der Lebererkrankung.
Hämophilie
Es gab Berichte über spontane Blutungen Patienten mit Hämophilie A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. In einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. In den meisten gemeldeten Fällen Die Behandlung mit Proteaseinhibitoren wurde fortgesetzt oder neu gestartet. Eine Kausalität Beziehung zwischen Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Episoden war nicht etabliert.
Hyperlipidämie
Erhöhte Cholesterin- und / oder Triglyceridspiegel waren beobachtet bei einigen Patienten, die Saquinavir in Kombination mit Ritonavir einnahmen. Eine deutliche Erhöhung der Triglyceridspiegel ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von Pankreatitis. Der Cholesterin- und Triglyceridspiegel sollte vorab überwacht werden Einleiten eines Kombinationsdosierungsschemas von INVIRASE mit Ritonavir und bei regelmäßige Intervalle während einer solchen Therapie. Bei diesen Patienten Lipidstörungen sollte als klinisch angemessen behandelt werden.
Laktoseintoleranz
Jede Kapsel enthält 63,3 mg Laktose (wasserfrei). Diese Menge sollte keine spezifischen Symptome von Intoleranz hervorrufen.
Fette Umverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung (Büffelbuckel), Gesichtsverschwendung periphere Verschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ waren beobachtet bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und Die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Eine Kausalität Beziehung wurde nicht hergestellt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde in berichtet Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich INVIRASE . Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung Patienten deren Immunsystem reagiert, kann eine entzündliche Reaktion auf träge entwickeln oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektionen, Cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose), die kann eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen.
Autoimmunerkrankungen (wie Graves 'Krankheit, Es wurde auch berichtet, dass Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom in auftreten die Einstellung der Immunrekonstitution; Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch länger variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Widerstand / Kreuzresistenz
Unterschiedliche Kreuzresistenzgrade unter der HIV-1-Protease Inhibitoren wurden beobachtet. Fortsetzung der Verabreichung der INVIRASE-Therapie Der folgende Verlust der Virusunterdrückung kann die Wahrscheinlichkeit eines Kreuzes erhöhen Resistenz gegen andere Proteaseinhibitoren.
Informationen zur Patientenberatung
- Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten: ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die sollte NICHT mit INVIRASE genommen werden .
INVIRASE ist kein Heilmittel für HIV-1-Infektionen und Patienten kann weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion erfahren, einschließlich opportunistische Infektionen. Die Patienten sollten unter der Obhut eines Arztes bleiben bei Verwendung von INVIRASE .
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Dinge zu vermeiden, die sich ausbreiten können HIV-1-Infektion für andere.
- Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
- Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
- Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Immer Üben Sie Safer Sex mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit zu verringern des sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut.
- Nicht stillen. Wir wissen nicht, ob INVIRASE kann in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 weitergegeben werden kann das Baby in der Muttermilch.
Schwangerschaft
Ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister wurde erstellt etabliert. Sehen Schwangerschaft für Informationen zur Einschreibung.
Arzneimittelwechselwirkungen
INVIRASE kann mit einigen Medikamenten interagieren; daher raten Patienten, die ihrem Arzt die Verwendung eines anderen Rezepts melden nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder Kräuterprodukte, insbesondere St. Johns Würze.
PR- und QT-Intervallverlängerung
Informieren Sie die Patienten, dass INVIRASE Änderungen in der Elektrokardiogramm (PR-Intervall oder QT-Intervallverlängerung). Patienten sollten Wenden Sie sich an ihren Arzt, wenn Symptome wie z Schwindel, Benommenheit oder Herzklopfen.
Fette Umverteilung
Informieren Sie Patienten über die Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett kann bei Patienten auftreten, die Proteaseinhibitoren erhalten, und das ist die Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser Zustände sind derzeit nicht bekannt.
Dosierungsanweisungen
Beraten Sie die Patienten darüber INVIRASE muss verwendet werden in Kombination mit Ritonavir, das Saquinavir signifikant hemmt Metabolismus zur Bereitstellung erhöhter Plasma-Saquinavir-Spiegel.
Informieren Sie die Patienten, die mit Ritonavir INVIRASE verabreicht wurden sollte innerhalb von 2 Stunden nach einer vollen Mahlzeit eingenommen werden. Wenn INVIRASE ohne Nahrung eingenommen wird, Konzentrationen von Saquinavir im Blut sind wesentlich reduziert und können zu keiner antiviralen Aktivität führen. Beraten Patienten, die es wichtig sind, ihre Medikamente jeden Tag einzunehmen, wie verschrieben maximalen Nutzen erzielen. Die Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder absetzen Therapie ohne Rücksprache mit ihrem Arzt. Wenn eine Dosis versäumt wird, Patienten sollte die nächste Dosis so schnell wie möglich einnehmen. Der Patient sollte dies jedoch nicht tun Verdoppeln Sie die nächste Dosis.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien ergaben keinen Hinweis darauf krebserzeugende Aktivität bei Ratten und Mäusen, denen Saquinavir verabreicht wurde ungefähr 2 Jahre. Wegen der begrenzten Bioverfügbarkeit von Saquinavir in Tiere, die Plasmaexpositionen (AUC-Werte) in der jeweiligen Art waren ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratte) und 65% (unter Verwendung von Maus) der beim Menschen erhaltenen bei der empfohlenen klinischen Dosis kombiniert mit Ritonavir.
Mutagenese
Mutagenitäts- und Genotoxizitätsstudien mit und ohne gegebenenfalls metabolische Aktivierung haben gezeigt, dass Saquinavir keine hat mutagene Aktivität in vitro entweder in Bakterienzellen (Ames-Test) oder in Säugetierzellen (Chinesischer Hamster Lung V79 / HPRT-Test). Saquinavir induziert kein Chromosom Schaden in vivo im Maus-Mikronukleus-Assay oder in vitro im menschlichen Peripheriegerät Blutlymphozyten und induziert keine primäre DNA-Schädigung in vitro in der außerplanmäßiger DNA-Synthesetest.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und berichtet Reproduktionsleistungsstudie an Ratten durchgeführt. Wegen begrenzt Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren, die maximale Plasmaexposition erreicht bei Ratten waren ungefähr 26% derjenigen, die beim Menschen mit dem empfohlenen erhalten wurden klinische Dosis kombiniert mit Ritonavir.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien haben gezeigt keine Embryotoxizität oder Teratogenität sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen. Wegen begrenzte Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren und / oder Dosierungsbeschränkungen, die Die Plasmaexposition (AUC-Werte) in der jeweiligen Spezies betrug ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratte) und 21% (unter Verwendung von Kaninchen) derjenigen, die beim Menschen am erhalten wurden empfohlene klinische Dosis kombiniert mit Ritonavir. Klinische Erfahrung in schwangere Frauen sind begrenzt. Saquinavir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Antiretrovirales Schwangerschaftsregister
Überwachung der mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen antiretroviralen Medikamenten ausgesetzt, einschließlich INVIRASE, einem antiretroviralen Das Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, sich zu registrieren Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263.
Stillende Mütter
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um dies zu vermeiden Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV-1.
Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir beim Menschen ausgeschieden wird Milch. Sowohl wegen des Potenzials für eine HIV-1-Übertragung als auch wegen des Potenzials Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Mütter unterrichtet werden nicht zu stillen, wenn sie INVIRASE erhalten .
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Aktivität von Saquinavir wurde bewertet bei 68 pädiatrischen Probanden im Alter von 4 Monaten bis weniger als 16 Jahren, die mit behandelt wurden INVIRASE kombiniert mit Ritonavir oder mit Lopinavir / Ritonavir in zwei Teile klinische Studien. Daten aus der NV20911-Studie zeigten, dass Saquinavir In Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir wurden Plasmaspiegel von Saquinavir bereitgestellt signifikant höher als die historisch bei Erwachsenen bei der zugelassenen Dosis. Die HIVNAT 017-Studie lieferte lange Begriff 96-wöchige Aktivitäts- und Sicherheitsdaten; Daraus ergeben sich jedoch pharmakokinetische Daten Studie konnte nicht validiert werden.
HIVNAT 017 war um zwei eine offene einarmige Studie Zentren in Thailand, in denen die Verwendung von INVIRASE bewertet wurde (50 mg pro kg zweimal täglich als 200 mg Kapseln verabreicht) mit Lopinavir / Ritonavir (230 / 57,5 mg / m² zweimal täglich) für 96 Wochen. Fünfzig Probanden im Alter von 4 bis weniger als 16 Jahren waren eingeschrieben. In dieser Versuchspopulation führte die Behandlung zu HIV-1-RNA <400 Kopien / ml in Woche 96 bei 78% der Probanden (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in der Woche 96 in 66%). Der mittlere CD4-Lymphozytenanteil stieg von 8% beim Screening auf 22% in Woche 96.
NV20911 war eine offene, multinationale Studie, die bewertete die Pharmakokinetik, Sicherheit und Aktivität von INVIRASE (50 mg pro kg) zweimal täglich als 200 mg Kapseln, bis zur Erwachsenendosis von 1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir Lösung zum Einnehmen plus ≥ 2 Hintergrund-ARVs. Achtzehn Themen 4 Monate bis unter 6 Jahre wurden eingeschrieben. Behandlung mit INVIRASE / Ritonavir führte in Woche 48 in zu HIV-1-RNA <400 Kopien pro ml 72% der Probanden (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in Woche 48 in 61%). Das Der Prozentsatz der Probanden mit HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in Woche 48 betrug 61%. Der mittlere CD4-Lymphozytenanteil stieg von 29% beim Screening auf 34% in der Woche 48.
Steady-State-Saquinavir Die in pädiatrischen Studien beobachteten Expositionen waren wesentlich höher als historische Daten bei Erwachsenen, bei denen dosis- und expositionsabhängiges QTc und PR Verlängerung wurden beobachtet. Obwohl Elektrokardiogrammanomalien nicht gemeldet wurden In diesen pädiatrischen Studien waren die Studien klein und nicht zur Bewertung gedacht QT- oder PR-Intervalle. Modellierung und Simulationsbewertung von pharmakokinetische / pharmakodynamische Beziehungen bei pädiatrischen Probanden legen nahe Es ist wahrscheinlich, dass die INVIRASE-Dosis reduziert wird, um das Risiko einer QT-Verlängerung zu minimieren die antivirale Wirksamkeit zu verringern. Darüber hinaus liegen keine klinischen Wirksamkeitsdaten vor bei INVIRASE-Dosen von weniger als 50 mg pro kg bei pädiatrischen Probanden erhältlich. Daher pädiatrische Dosisempfehlungen, die sowohl zuverlässig wirksam als auch zuverlässig wirksam sind Unter den Schwellenwerten, die hinsichtlich der QT- und PR-Verlängerung besorgniserregend sind, konnte dies nicht sein bestimmt.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit INVIRASE enthielten nicht ausreichend Anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Fächer. Im Allgemeinen wird die Dosierung bei älteren Patienten INVIRASE sollte unter Berücksichtigung der größeren Häufigkeit von mit Vorsicht durchgeführt werden verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitiger Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapie.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die renale Clearance ist ein kleiner Eliminationsweg. das Der Hauptausscheidungsweg für Saquinavir ist der Leberstoffwechsel. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktion keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich Beeinträchtigung. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung im Endstadium Krankheit (ESRD) wurde nicht untersucht, und wann ist Vorsicht geboten Verschreibung von INVIRASE in dieser Population.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Für HIV-1-infizierte ist keine Dosisanpassung erforderlich Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund begrenzter Daten. Im Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C, Zirrhose, chronischem Alkoholismus und / oder Bei anderen zugrunde liegenden Leberanomalien wurde über eine Verschlechterung berichtet Lebererkrankung. Bei Verabreichung einschreiben mit Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Tabelle 5 fasst die Wirkung von Saquinavir-Weichgel zusammen Kapseln und INVIRASE mit und ohne Ritonavir auf dem geometrischen mittleren AUC und Cmax von gleichzeitig verabreichten Medikamenten. Tabelle 6 fasst die Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung zusammen Arzneimittel auf dem geometrischen mittleren AUC und Cmax von Saquinavir.
Tabelle 5: Wirkung von Saquinavir (+/- Ritonavir) auf die
Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Saquinavir Weichgelkapseln oder Saquinavir Weichgelkapseln / Ritonavir | N | % Veränderung für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel | |
AUC (95% CI) | Cmax (95% CI) | |||
Dosis | ||||
Clarithromycin 500 mg bid x 7 Tage | ||||
Clarithromycin | 1200 mg tid x 7 Tage | 12V | ↑ 45% (17-81%) | ↑ 39% (10-76%) |
14-OH-Clarithromycin-Metabolit | ↓ 24% (5-40%) | ↓ 34% (14-50%) | ||
Sildenafil 100 mg Einzeldosis | 1200 mg tid x 8 Tage | 27V | ↑ 210% (150-300%) | ↑ 140% (80-230%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 12% | ↓ 13% |
INVIRASE / Ritonavir-Dosis | ||||
Digoxin 0,5 mg Einzeldosis | 1000/100 mg Gebot x 16 Tage | 16V | ↑ 49% (32-69%) ^ | ↑ 27% (5-54%) ^ |
R-Methadon 60-120 mg qd | 1000/100 mg Gebot x 14 Tage | 12M | ↓ 19% (9-29%) ^ | NA |
Ketoconazol 200 mg / Tag | 1000/100 mg bid | 12V | ↑ 168% (146-193%) ^ | ↑ 45% (32-59%) ^ |
Midazolam 7,5 mg orale Einzeldosis | 1000/100 mg bid | 16V | ↑ 1144% (975-1339%) ^ | ↑ 327% (264 -402%) ^ |
Rifabutin 150 mg q4d | 1000/100 mg bid | 11V | ↑ 60% †* (43-79%) ^ ↔§ (-10 bis 13%) ^ | ↑ 111% †* (75-153%) ^ ↑ 68% § (38-105%) ^ |
↑ Bezeichnet einen durchschnittlichen Anstieg der Exposition durch die
Prozentsatz angegeben. ↓ Bezeichnet eine durchschnittliche Abnahme der Exposition um den angegebenen Prozentsatz. ↔ Bezeichnet, dass keine statistisch signifikante Änderung der Exposition beobachtet wurde. * Im Vergleich zu Rifabutin 150 mg QD ^ 90% Konfidenzintervall † AUC0-96hr und Cmax der aktiven Einheit (Rifabutin + 25-O-Desacetyl) Rifabutin) §AUC0-96hr und Cmax nur für Rifabutin S Themen V Gesunde Freiwillige Methadonabhängige, HIV-negative Probanden. Keines der 12 Themen erlebte Entzugssymptome. NA nicht verfügbar |
Tabelle 6: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Saquinavir
Pharmakokinetik
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Saquinavir Weichgelkapseln oder Saquinavir Weichgelkapseln / Ritonavir Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) |
Cmax (95% CI) |
|||
Clarithromycin 500 mg bid x 7 Tage | 1200 mg tid x 7 Tage | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 Tage | 1200 mg Einzeldosis | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 Tage | 400 mg Gebot x 14 Tage † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / Ritonavir Aus mehreren klinischen Studien geht hervor, dass die mit Saquinavir 1000 mg + Lopinavir / Ritonavir 400/100 mg BID erreichten Saquinavir-Konzentrationen denen ähnlich sind, die nach Saquinavir / Ritonavir 1000/100 mg BID erreicht wurden |
||||
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | INVIRASE- oder INVIRASE / Ritonavir-Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) | Cmax (95% CI) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + Ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 Tage | 1000/100 mg Gebot x 15 Tage | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / Tag | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% bis 9%) ^ |
↓ 15% (-32% bis 7%) ^ |
↑ Bezeichnet einen durchschnittlichen Anstieg der Exposition durch die
Prozentsatz angegeben. ↓ Bezeichnet eine durchschnittliche Abnahme der Exposition um den angegebenen Prozentsatz. ↔ Mittlere Veränderung <10% † Im Vergleich zu Saquinavir-Weichgelkapseln 1200 mg tid Regime (n = 33). ‡ Im Vergleich zu INVIRASE 600 mg tid Regime (n = 114). § Hat keine statistische Signifikanz erreicht. ^ 90% Konfidenzintervall S Themen V Gesunde Freiwillige |
Die antiviralen HIV-1-Medikamente Didanosin, Tenofovir und Es wird nicht vorausgesagt, dass Zidovudin einen klinisch signifikanten Einfluss auf das Zidovudin hat Pharmakokinetik von Saquinavir mit und ohne Ritonavir. Nein klinisch Ein signifikanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Enfuvirtid war beobachtet bei gleichzeitiger Anwendung von INVIRASE / Ritonavir. Kein klinisch signifikant Eine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir wurde beobachtet mit gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir.
Schwangerschaftskategorie B
Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien haben gezeigt keine Embryotoxizität oder Teratogenität sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen. Wegen begrenzte Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren und / oder Dosierungsbeschränkungen, die Die Plasmaexposition (AUC-Werte) in der jeweiligen Spezies betrug ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratte) und 21% (unter Verwendung von Kaninchen) derjenigen, die beim Menschen am erhalten wurden empfohlene klinische Dosis kombiniert mit Ritonavir. Klinische Erfahrung in schwangere Frauen sind begrenzt. Saquinavir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn Der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Antiretrovirales Schwangerschaftsregister
Überwachung der mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen antiretroviralen Medikamenten ausgesetzt, einschließlich INVIRASE, einem antiretroviralen Das Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, sich zu registrieren Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263.
Die folgenden Nebenwirkungen werden stärker diskutiert Detail in anderen Abschnitten der Kennzeichnung:
- PR Intervall Verlängerung
- QT Intervallverlängerung
Erfahrung in klinischen Studien bei erwachsenen Probanden
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die ursprüngliche INVIRASE-Sicherheitsdatenbank bestand aus a Insgesamt 574 erwachsene Probanden, die Saquinavir 600 mg allein oder in erhielten Kombination mit ZDV oder ddC. Die Kombination mit Ritonavir basiert auf 352 HIV-1-infizierte Probanden und 166 gesunde Probanden, die verschiedene erhielten Kombinationen von Saquinavir (Hartgel oder Weichgelkapseln) mit Ritonavir.
Die empfohlene INVIRASE-Dosis beträgt 1000 mg zweimal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretrovirale Mittel. In Tabelle 2 sind unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 aufgeführt trat bei ≥ 2% der Probanden auf, die Saquinavir-Weichgelkapseln mit erhielten Ritonavir (1000/100 mg bid).
Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 (alle
Kausalitäta) Gemeldet bei ≥ 2% der erwachsenen Probanden im MaxCmin
1 Studie über Saquinavir-Weichgelkapseln in Kombination mit Ritonavir 1000/100
mg zweimal täglich
Unerwünschte Ereignisse | Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg plus Ritonavir 100 mg bid (48 Wochen) N = 148 n (% = n / N) |
Endokrine Störungen | |
Diabetes mellitus / Hyperglykämie | 4 (3) |
Lipodystrophie | 8 (5) |
Magen-Darm-Störungen | |
Übelkeit | 16 (11) |
Erbrechen | 11 (7) |
Durchfall | 12 (8) |
Bauchschmerzen | 9 (6) |
Verstopfung | 3 (2) |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | |
Müdigkeit | 9 (6) |
Fieber | 5 (3) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | |
Rückenschmerzen | 3 (2) |
Atemwegserkrankungen | |
Lungenentzündung | 8 (5) |
Bronchitis | 4 (3) |
Influenza | 4 (3) |
Sinusitis | 4 (3) |
Dermatologische Störungen | |
Hautausschlag | 5 (3) |
Pruritus | 5 (3) |
Trockene Lippen / Haut | 3 (2) |
Ekzem | 3 (2) |
aBeinhaltet Ereignisse mit unbekannter Beziehung zu Studienmedikament |
Aus drei Versuchen liegen nur begrenzte Erfahrungen vor Untersuchung der Pharmakokinetik der INVIRASE 500 mg Filmtablette im Vergleich zur INVIRASE 200 mg Kapsel bei gesunden Probanden (n = 140). In zwei Von diesen Studien wurde Saquinavir mit Ritonavir kombiniert; in der anderen Studie, Saquinavir wurde als Einzelmedikament verabreicht. Die INVIRASE-Tablette und die Kapsel Formulierungen wurden ähnlich toleriert. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Magen-Darm-Erkrankungen (wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall). Ähnlich Bioverfügbarkeit wurde nachgewiesen und keine klinisch signifikanten Unterschiede in Saquinavir-Expositionen wurden gesehen. Daher werden ähnliche Sicherheitsprofile erwartet zwischen den beiden INVIRASE-Formulierungen.
Eine Studie zur Untersuchung der Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung von Rifampin 600 mg / Tag täglich und INVIRASE 1000 mg / Ritonavir 100 mg zweimal täglich eingeschrieben 28 gesunde Freiwillige. Elf von 17 gesunden Freiwilligen (65%) wurden ausgesetzt Gleichzeitig entwickelten sich Rifampin und INVIRASE / Ritonavir schwer hepatozelluläre Toxizität, die sich als erhöhte Lebertransaminasen präsentierte. Im Bei einigen Probanden erhöhten sich die Transaminasen auf das> 20-fache der Obergrenze von normal und waren mit gastrointestinalen Symptomen verbunden, einschließlich Bauch Schmerzen, Gastritis, Übelkeit und Erbrechen. Nach Absetzen aller drei Medikamente, klinische Symptome ließen nach und die erhöhten Lebertransaminasen normalisiert.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die während der klinischen Behandlung gemeldet wurden Versuche mit Saquinavir
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Panzytopenie Thrombozytopenie
Herzerkrankungen: Herzgeräusch, Synkope
Ohren- und Labyrinthstörungen: Tinnitus
Augenerkrankungen: Sehbehinderung
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchbeschwerden Aszites, Dyspepsie, Dysphagie, Aufstoßen, Blähungen, Gastritis, Magen-Darm-Blutung, Darmverschluss, Mundtrockenheit, Schleimhaut Geschwüre, Pankreatitis
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Anorexie, Asthenie, Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Abfallsyndrom, Gewicht erhöht
Hepatobiliäre Störungen: chronisch aktive Hepatitis Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, portale Hypertonie
Störungen des Immunsystems: allergische Reaktion
Untersuchungen: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Blut Kreatinphosphokinase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGT erhöht, erhöhte Amylase, erhöhte LDH
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: erhöht oder verminderter Appetit, Dehydration, Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie Muskelkrämpfe, Myalgie, Polyarthritis
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl Zysten und Polypen): akute myeloische Leukämie, Papillomatose
Störungen des Nervensystems: Verwirrung, Krämpfe, Koordination abnormal, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Hypästhesie, intrakranielle Blutung, die zum Tod, Bewusstlosigkeit, Parästhesie führt periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Zittern
Psychiatrische Störungen: Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Libido-Störung, psychotische Störung, Schlafstörung, Selbstmordversuch
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten, Atemnot
Haut- und Unterhautstörungen: Akne, Alopezie, Dermatitis bullös, Drogenausbruch, Erythem, schweres Hautbild Reaktion im Zusammenhang mit erhöhten Leberfunktionstests, Stevens-Johnson Syndrom, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck, Hypotonie Thrombophlebitis, periphere Vasokonstriktion
Erfahrung in klinischen Studien bei pädiatrischen Probanden
Begrenzte Sicherheitsdaten sind bei zwei Kindern erhältlich klinische Studien mit Saquinavir-Hartgelkapseln (ungefähr 50 mg pro kg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Lopinavir / Ritonavir. In diesen Studien wurden pädiatrische Probanden im Alter von 4 Monaten bis eingeschlossen 16 Jahre alt. In der HIVNAT 017-Studie (INVIRASE + Lopinavir / Ritonavir) nachteilig Ereignisse wurden bei 90% der 50 eingeschriebenen Probanden gemeldet. Am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung von Studien waren Durchfall (18%) und Erbrechen (10%). In der NV20911-Studie (INVIRASE + Ritonavir), 4 Bei den Probanden (22% von 18 eingeschriebenen Personen) traten unerwünschte Ereignisse auf, die in Betracht gezogen wurden verwandt mit INVIRASE + Ritonavir. Diese Ereignisse (n) waren Erbrechen (3), Bauch Schmerzen (1) und Durchfall (1). Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer Intensität. Das Nebenwirkungsprofil von INVIRASE in den pädiatrischen Studien ist ähnlich zu dem, was in Erwachsenenstudien beobachtet wurde.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die beim Postmarketing festgestellt wurden Die Verwendung ähnelt denen, die in klinischen Studien mit INVIRASE und beobachtet wurden Saquinavir-Weichgelkapseln allein oder in Kombination mit Ritonavir. Weil Diese Ereignisse werden freiwillig von einer Bevölkerung ungewisser Größe gemeldet ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine zu etablieren kausaler Zusammenhang mit der INVIRASE-Exposition. Darüber hinaus hat Torsades de Pointes wurde selten berichtet.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen mit Saquinavir vor.
Bei 1 Proband wurden keine akuten Toxizitäten oder Folgen festgestellt der 8 Gramm INVIRASE als Einzeldosis aufgenommen hat. Das Thema wurde behandelt mit Induktion von Erbrechen innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Ein zweites Thema 2,4 Gramm INVIRASE in Kombination mit 600 mg Ritonavir und aufgenommen erlebte Schmerzen im Hals, die 6 Stunden dauerten und dann auflebten. In einem explorative Phase-II-Studie zur oralen Dosierung mit INVIRASE bei 7200 mg pro Tag (1200 mg q4h) wurden in den ersten 25 keine schwerwiegenden Toxizitäten gemeldet Wochen der Behandlung.
Die Behandlung einer Überdosierung mit Saquinavir sollte bestehen aus allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalfunktionen und des EKG und Beobachtungen des klinischen Status des Patienten. Da ist Saquinavir hoch Es ist unwahrscheinlich, dass die Dialyse proteingebunden bei der signifikanten Entfernung von vorteilhaft ist der Wirkstoff.
Das QTcS-Intervall wurde in einem randomisierten Placebo und bewertet aktive (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierte Crossover-Studie in 59 gesunde Erwachsene mit EKG-Messungen am dritten Tag. Der maximale Mittelwert (95% höher vertrausgebundene) Unterschiede im QTcS-Intervall gegenüber Placebo danach Die Grundkorrektur betrug 18,9 (22,0) und 30,2 (33,4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutisch 1500/100 mg zweimal täglich von INVIRASE / Ritonavir beziehungsweise. Es gibt einen verzögerten Effekt zwischen QTc-Intervalländerung und Medikament Konzentrationen mit dem maximalen placebokonjustierten QTcS, das zu Studienbeginn korrigiert wurde beobachtet bei etwa 12-20 Stunden nach der Dosis. INVIRASE / Ritonavir 1500/100 mg zweimal täglich führte zu einem Tag 3 mittlere Cmax von INVIRASE, der ungefähr 1,4-fach höher war als die mittlere Cmax, die am Tag 3 mit der zugelassenen therapeutischen Dosis bei gesund beobachtet wurde Freiwillige (innerhalb derselben Studie). QTcS in dieser Studie war QT / RR0,319 zum Männer und QT / RR0,337 für Frauen, die Fridericia ähnlich sind Korrektur (QTcF = QT / RR0,3333).
PR- und QRS-Intervallverlängerungen wurden ebenfalls in festgestellt Probanden, die INVIRASE / Ritonavir in derselben Studie am Tag 3 erhalten. Das Maximum mittlerer Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) gegenüber Placebo im PR-Intervall nach der Grundkorrektur waren 28,6 (31,6) und 38,4 (41,4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutisch 1500/100 mg zweimal täglich Saquinavir / Ritonavir beziehungsweise. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) von Placebo im QRS-Intervall nach der Basiskorrektur betrug 2,9 (3,9) und 4,4 (5,3) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich INVIRASE / Ritonavir. In dieser Studie mit gesunden Probanden hat PR In 40% und 47% von wurde auch eine Intervallverlängerung von> 200 ms beobachtet Probanden, die INVIRASE / Ritonavir 1000/100 mg bid und 1500/100 mg bid erhalten, jeweils am Tag 3. Drei (3%) der Probanden, die sich aktiv kontrollieren Moxifloxacin-Arm und 5% im Placebo-Arm zeigten eine PR-Verlängerung von > 200 ms.
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Saquinavir Weichgelkapseln oder Saquinavir Weichgelkapseln / Ritonavir Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) |
Cmax (95% CI) |
|||
Clarithromycin 500 mg bid x 7 Tage | 1200 mg tid x 7 Tage | 12V | ↑ 177% (108-269%) |
↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 Tage | 1200 mg Einzeldosis | 6V | ↑ 364% (190-644%) |
↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 Tage | 400 mg Gebot x 14 Tage † | 8V | ↑ 121% (7-359%) |
↑ 64% § |
Lopinavir / Ritonavir Aus mehreren klinischen Studien geht hervor, dass die mit Saquinavir 1000 mg + Lopinavir / Ritonavir 400/100 mg BID erreichten Saquinavir-Konzentrationen denen ähnlich sind, die nach Saquinavir / Ritonavir 1000/100 mg BID erreicht wurden |
||||
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | INVIRASE- oder INVIRASE / Ritonavir-Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) | Cmax (95% CI) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) |
↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + Ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ |
↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 Tage | 1000/100 mg Gebot x 15 Tage | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ |
↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / Tag | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% bis 9%) ^ |
↓ 15% (-32% bis 7%) ^ |
↑ Bezeichnet einen durchschnittlichen Anstieg der Exposition durch die
Prozentsatz angegeben. ↓ Bezeichnet eine durchschnittliche Abnahme der Exposition um den angegebenen Prozentsatz. ↔ Mittlere Veränderung <10% † Im Vergleich zu Saquinavir-Weichgelkapseln 1200 mg tid Regime (n = 33). ‡ Im Vergleich zu INVIRASE 600 mg tid Regime (n = 114). § Hat keine statistische Signifikanz erreicht. ^ 90% Konfidenzintervall S Themen V Gesunde Freiwillige |
Die antiviralen HIV-1-Medikamente Didanosin, Tenofovir und Es wird nicht vorausgesagt, dass Zidovudin einen klinisch signifikanten Einfluss auf das Zidovudin hat Pharmakokinetik von Saquinavir mit und ohne Ritonavir. Nein klinisch Ein signifikanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Enfuvirtid war beobachtet bei gleichzeitiger Anwendung von INVIRASE / Ritonavir. Kein klinisch signifikant Eine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir wurde beobachtet mit gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Saquinavir ist ein Inhibitor der HIV-1-Protease. HIV-1-Protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung von viralem Polyprotein erforderlich ist Vorläufer einzelner funktioneller Proteine, die in HIV-1-Partikeln gefunden wurden. Saquinavir ist ein Peptid-ähnliches Substratanalogon, das an die Protease bindet aktive Stelle und hemmt die Aktivität des Enzyms. Saquinavir-Hemmung verhindert die Spaltung der viralen Polyproteine, was zur Bildung von führt unreife nicht infektiöse Viruspartikel.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Saquinavir wurde in bewertet lymphoblastoide und monozytische Zelllinien sowie in peripheren Blutlymphozyten in Zellkultur. Saquinavir hemmte die HIV-1-Aktivität sowohl akut als auch akut chronisch infizierte Zellen. EC50- und EC90-Werte (50% und 90% Hemmstoff Die Konzentrationen lagen im Bereich von 1 bis 30 nM bzw. 5 bis 80 nM. In der Vorhandensein von 40% Humanserum, dem mittleren EC50 von Saquinavir gegen Labor Der Stamm HIV-1 RF in MT4-Zellen betrug 37,7 ± 5 nM und entsprach einem 4-fachen Erhöhung des EC50-Wertes. In der Zellkultur zeigte Saquinavir Additiv zu synergistischen Effekten gegen HIV-1 in Kombination mit reversiver Transkriptase Inhibitoren (Didanosin, Lamivudin, Nevirapin, Stavudin und Zidovudin) ohne verstärkte Zytotoxizität. Saquinavir in Kombination mit der Protease Inhibitoren Amprenavir, Atazanavir oder Lopinavir führten zu Synergisten antivirale Aktivität. Saquinavir zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Klassen A-H (EC50-Werte lagen zwischen 0,9 und 2,5 nM). EC50 und EC90 Die Werte von Saquinavir gegen HIV-2-Isolate in der Zellkultur lagen im Bereich von 0,25 nM bis 14,6 nM bzw. 4,65 nM bis 28,6 nM.
Widerstand
HIV-1-Isolate mit verringerter Anfälligkeit für Saquinavir wurden während des Durchgangs in der Zellkultur ausgewählt. Genotypische Analysen davon Isolate zeigten mehrere Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-Protease. Nur Die G48V- und L90M-Substitutionen waren mit einer verringerten Anfälligkeit für verbunden Saquinavir und verlieh eine Erhöhung des EC50-Wertes um das 8- und 3-fache beziehungsweise.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit (≥ 4-fach Bei einigen mit behandelten Probanden trat ein Anstieg des EC50-Werts auf Saquinavir auf INVIRASE. Die genotypische Analyse dieser Isolate identifizierte eine Resistenz, die sich verleiht primäre Aminosäuresubstitutionen in der Protease G48V und L90M und sekundär Substitutionen L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A und I84V trug zusätzliche Resistenz gegen Saquinavir bei. Einundvierzig Isolate von 37 Probanden, die die Therapie mit INVIRASE nicht bestanden hatten, hatten eine mittlere Abnahme der Anfälligkeit zu Saquinavir von 4,3-fach.
Der Grad der Verringerung der Anfälligkeit für Zellkulturen für Saquinavir klinischer Isolate mit den Substitutionen G48V und L90M hängt davon ab die Anzahl der vorhandenen Sekundärsubstitutionen. Im Allgemeinen höhere Niveaus von Widerstand sind nur in mit einer größeren Anzahl von Substitutionen verbunden Assoziation mit einer oder beiden der primären Substitutionen G48V und L90M. Nein Derzeit sind Daten verfügbar, um die Entwicklung von Resistenzen in zu bekämpfen Patienten, die Saquinavir / Ritonavir erhalten.
Kreuzwiderstand
Unter den Proteaseinhibitoren hat die variable Kreuzresistenz wurde beobachtet. In einer klinischen Studie isolierten 22 HIV-1 mit reduzierter Anfälligkeit (> 4-fache Erhöhung des EC50-Wertes) für Saquinavir nach Die Therapie mit INVIRASE wurde auf Kreuzresistenz gegen Amprenavir untersucht Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir. Sechs der 22 Isolate (27%) blieben erhalten 12 der 22 Isolate (55%), die für alle 4 Proteaseinhibitoren anfällig sind, blieben erhalten Anfälligkeit für mindestens einen der Proteaseinhibitoren und 4 von 22 Isolate (18%) zeigten eine breite Kreuzresistenz gegen alle Proteaseinhibitoren. Sechzehn (73%) und 11 (50%) der 22 Isolate blieben anfällig (<4-fach) zu Amprenavir bzw. Indinavir. Vier von 16 (25%) und neun von 21 (43%) mit verfügbaren Daten blieben anfällig für Nelfinavir und Ritonavir beziehungsweise.
Nach Behandlungsversagen mit Amprenavir Kreuzresistenz zu Saquinavir wurde bewertet. HIV-1-Isolate von 22/22 Probanden versagen Behandlung mit Amprenavir und mit einer oder mehreren Substitutionen M46L / I I50V, I54L, V32I, I47V und I84V waren anfällig für Saquinavir.
Klinische Studien
Beschreibung der klinischen Studien bei Erwachsenen
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie NV14256 in Zidovudin-erfahrene, HIV-1-infizierte erwachsene Probanden, INVIRASE in Kombination mit Zalcitabin2 wurde gezeigt, dass es entweder INVIRASE oder überlegen ist Zalcitabin-Monotherapie bei Verringerung der kumulativen Inzidenz klinischer Erkrankungen Fortschreiten der Krankheit zu AIDS-definierenden Ereignissen oder zum Tod. In einem anderen randomisiert Studie ACTG229 / NV14255, Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Infektion mit der Vorgeschichte von Eine längere Zidovudin-Behandlung wurde INVIRASE 600 mg (dreimal) verabreicht täglich) + Zidovudin + Zalcitabin. Probanden, die dieses Regime erhielten, erlebten stärkere Zunahme von CD4+ Zellen zählen im Vergleich zu denen, die erhaltene INVIRASE + Zidovudin oder Zalcitabin + Zidovudin. Es sollte notiert werden Die in diesen klinischen Studien verwendeten HIV-Behandlungsschemata sind Nr länger als Standard der Pflege angesehen.
In der MaxCmin1-Studie wurde Saquinavir-Gelkapsel 1000 mg zweimal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich wurde in a bewertet heterogene Population von 148 HIV-1-infizierten Probanden. Insgesamt 42 Probanden eingeschrieben waren Behandlung naiv und 106 Probanden wurden behandelt (von die 52 Probanden zu Studienbeginn HIV-1-RNA <400 Kopien / ml hatten). Ergebnisse gezeigt dass 91/148 (61%) Probanden eine HIV-1-RNA <400 Kopien erreichten und / oder aufrechterhielten pro ml nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung.
2In den USA nicht mehr verfügbar .