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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 09.04.2022
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Инвираза in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviralen Mitteln ist zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen (über 16 Jahre) indiziert.
Die folgenden Punkte sollten bei Beginn der Therapie mit Инвираза berücksichtigt werden:
- Die zweimal tägliche Verabreichung von Инвираза in Kombination mit Ritonavir wird durch Sicherheitsdaten aus der MaxCmin 1-Studie und pharmakokinetische Daten gestützt.
- Die Wirksamkeit von Инвираза mit Ritonavir wurde nicht mit der Wirksamkeit antiretroviraler Therapien verglichen, die derzeit als Behandlungsstandard angesehen werden.
- Die Anzahl der primären Proteaseinhibitormutationen zu Studienbeginn beeinflusst die virologische Reaktion auf Инвираза / Ritonavir.
Инвираза muss in Kombination mit Ritonavir angewendet werden, da Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir signifikant hemmt, um erhöhte Saquinavir-Spiegel im Plasma bereitzustellen.
Cobicistat ist nicht mit Ritonavir austauschbar, um die systemische Exposition von Saquinavir zu erhöhen.
Empfohlene Dosis
- Инвираза 1000 mg zweimal täglich (5 x 200 mg Kapseln oder 2 x 500 mg Tabletten) in Kombination mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
- Ritonavir sollte gleichzeitig mit Инвираза eingenommen werden.
- Инвираза und Ritonavir sollten innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
- Bei Patienten, die Ritonavir bereits zweimal täglich als Teil ihres antiretroviralen Regimes einnehmen, wird kein zusätzliches Ritonavir benötigt.
- Empfehlungen für pädiatrische Dosen, die sowohl zuverlässig wirksam sind als auch unter den Schwellenwerten für die Verlängerung des QT- und PR-Intervalls liegen, konnten nicht bestimmt werden.
Verabreichung für Patienten, die keine Kapseln schlucken können
Öffnen Sie die Инвираза-Kapseln und legen Sie den Inhalt in einen leeren Behälter. 15 ml Zuckersirup oder Sorbitolsirup (für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder Glukoseintoleranz) ODER 3 Teelöffel Marmelade in den Inhalt der Инвираза-Kapseln geben, die sich im Behälter befinden. 30 bis 60 Sekunden mit einem Löffel umrühren. Verabreichen Sie die volle Menge, die für jede Dosis vorbereitet wurde. Die Suspensionen sollten vor der Verabreichung bei Raumtemperatur sein.
Eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsades de Pointes wurden bei Verwendung von Инвираза / Ritonavir selten berichtet. Nicht anwenden bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Patienten mit refraktärer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und in Kombination mit Arzneimitteln, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentrationen erhöhen als auch das QT-Intervall verlängern.
Инвираза ist bei Patienten mit vollständigem atrioventrikulären (AV) Block ohne implantierte Herzschrittmacher oder bei Patienten mit hohem Risiko für einen vollständigen AV-Block kontraindiziert.
Инвираза ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit (z.anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom) auf Saquinavir, Saquinavirmesylat oder einen seiner Inhaltsstoffe.
Инвираза bei Verabreichung von Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Инвираза / Ritonavir ist mit Arzneimitteln kontraindiziert, bei denen es sich um CYP3A-Substrate handelt, bei denen erhöhte Plasmaspiegel zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen können. Diese Medikamente und potenziell verwandte unerwünschte Ereignisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Arzneimittel, die mit Инвираза / Ritonavir kontraindiziert sind
Drogenklasse | Drogen innerhalb der Klasse, die mit Инвираза / Ritonavir kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist | Alfuzosin | Potenziell erhöhte Alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen. |
Antiarrhythmika | Amiodaron, Bepridil, Dofetilid, Flecainid, Lidocain (systemisch), Propafenon, Chinidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antidepressivum | Trazodon | Erhöhte Trazodonkonzentrationen können zu einer möglicherweise lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung führen. |
Antiinfektiva | Clarithromycin, Erythromycin, Halofantrin, Pentamidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antimykobakterielle Mittel | Rifampin | Rifampin sollte bei Patienten, die Инвираза / Ritonavir als Teil eines ART-Regimes einnehmen, aufgrund des Risikos einer schweren hepatozellulären Toxizität nicht verabreicht werden. |
Ergot Derivate | Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen wie Mutterkorn-Toxizität, die durch peripheres Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe gekennzeichnet ist. |
GI Motility Agent | Cisaprid | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
HIV-1-Proteasehemmer | Atazanavir | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
HMG-CoA Reductase Inhibitors | Lovastatin, Simvastatin | Potenzial für Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse. |
Immunsuppressivum | Tacrolimus | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Neuroleptika | Pimozid-Chlorpromazin Sertindol Clozapin Haloperidol Mesoridazin Phenothiazine Thioridazin Ziprasidon | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
PDE5-Inhibitoren | Sildenafil (Revatio®) [zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie] | Erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerter Erektion und Synkope). Bei Anwendung mit Инвираза / Ritonavir wurde keine sichere und wirksame Dosis festgelegt. |
Beruhigungsmittel / Hypnotik | Triazolam, oral verabreicht | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen |
Midazolam | wie anhaltende oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. Triazolam und oral verabreichtes Midazolam werden durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam mit Инвираза / Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieser Benzodiazepine führen. | |
Andere Medikamente, die CYP3A-Substrate sind | Dapson Disopyramide Chinin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Инвираза muss in Kombination mit Ritonavir angewendet werden. Weitere Vorsichtsmaßnahmen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen zu Ritonavir.
Инвираза wird nicht zur Verwendung in Kombination mit Cobicistat empfohlen. Dosierungsempfehlungen für diese Kombination wurden nicht festgelegt. Cobicistat wird auch in Kombination mit Ritonavir-haltigen Therapien aufgrund ähnlicher Wirkungen von Cobicistat und Ritonavir auf CYP3A nicht empfohlen. Weitere Vorsichtsmaßnahmen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen des Cobicistat.
Wenn während der Behandlung mit Инвираза eine schwerwiegende oder schwere Toxizität auftritt, sollte Инвираза unterbrochen werden, bis die Ätiologie des Ereignisses identifiziert oder die Toxizität abgeklungen ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit Volldosis Инвираза in Betracht gezogen werden. Für antiretrovirale Wirkstoffe, die in Kombination mit Инвираза verwendet werden, sollten Ärzte die vollständigen Produktinformationen für diese Arzneimittel zur Dosisanpassungsempfehlung und zur Information über arzneimittelassoziierte Nebenwirkungen aufrufen.
Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
Initiation von Инвираза / Ritonavir, ein CYP3A-Inhibitor, bei Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente oder die Einleitung von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten bei Patienten erhalten, die bereits Инвираза / Ritonavir erhalten, kann die Plasmakonzentration von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten erhöhen. Die Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann die Konzentrationen von Инвираза / Ritonavir erhöhen oder verringern, beziehungsweise. Diese Wechselwirkungen können führen zu:
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen, die möglicherweise zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen führen, wenn gleichzeitig Medikamente exponiert werden.
- Klinisch signifikante Nebenwirkungen durch stärkere Exposition von Инвираза / Ritonavir.
- Verlust der therapeutischen Wirkung von Инвираза / Ritonavir und mögliche Entwicklung von Resistenzen.
In Tabelle 3 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Behandlung dieser möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Инвираза / Ritonavir-Therapie. Überprüfung von Begleitmedikamenten während der Инвираза / Ritonavir-Therapie; und auf die Nebenwirkungen überwachen, die mit den Begleitmedikamenten verbunden sind.
PR Intervall Verlängerung
Saquinavir / Ritonavir verlängert das PR-Intervall dosisabhängig. Fälle von atrioventrikulären Blöcken zweiten oder dritten Grades wurden selten gemeldet. Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung, bereits bestehenden Anomalien des Leitungssystems, Kardiomyopathien und ischämischen Herzerkrankungen haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Herzleitungsanomalien. Bei diesen Patienten wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Saquinavir / Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die das PR-Intervall verlängern (einschließlich Kalziumkanalblocker, Beta-adrenerge Blocker, Digoxin und Atazanavir), auf das PR-Intervall wurden nicht bewertet. Infolgedessen sollte die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir / Ritonavir mit diesen Arzneimitteln mit Vorsicht erfolgen, insbesondere mit den durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln, und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
QT Intervallverlängerung
Saquinavir / Ritonavir verursacht eine dosisabhängige QT-Verlängerung. Torsades de Pointes wurde selten nach dem Inverkehrbringen gemeldet. Vermeiden Sie Saquinavir / Ritonavir bei Patienten mit langem QT-Syndrom. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, wenn die Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Leberfunktionsstörungen und Elektrolytanomalien eingeleitet wird. Korrigieren Sie die Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn der Saquinavir / Ritonavir und überwachen Sie diese Elektrolyte während der Therapie regelmäßig. Nicht in Kombination mit Arzneimitteln anwenden, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentration erhöhen als auch das QT-Intervall verlängern (siehe Tabellen 1 und 3).
Patienten, die die Therapie mit Инвираза / Ritonavir einleiten
Vor Beginn der Behandlung sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall> 450 ms sollten kein Ritonavir-verstärktes Инвираза erhalten. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird nach ungefähr 3 bis 4 Tagen Therapie ein EKG während der Behandlung empfohlen. Patienten mit einem QT-Intervall> 480 ms oder einer Verlängerung gegenüber der Vorbehandlung um> 20 ms sollten Инвираза / Ritonavir absetzen.
Patienten, die eine Behandlung mit Medikamenten benötigen, um das QT-Intervall zu erhöhen und gleichzeitig Инвираза / Ritonavir
Solche Kombinationen sollten nur verwendet werden, wenn keine alternative Therapie verfügbar ist und der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Vor Beginn der Begleittherapie sollte ein EKG durchgeführt werden, und Patienten mit einem QT-Intervall> 450 ms sollten die Begleittherapie nicht einleiten. Wenn das QT-Basisintervall <450 ms ist, sollte nach 3-4 Tagen Therapie ein EKG während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen nach Beginn der gleichzeitigen Therapie ein späterer Anstieg des QT-Intervalls auf> 480 ms oder ein Anstieg um> 20 ms nachgewiesen wird, sollte der Arzt nach bestem klinischen Urteilsvermögen entweder Инвираза / Ritonavir oder die damit einhergehende Therapie oder beides abbrechen.
Eine kardiologische Beratung wird empfohlen, wenn auf der Grundlage der EKG-Bewertung ein Absetzen oder eine Unterbrechung des Arzneimittels in Betracht gezogen wird.
Diabetes Mellitus / Hyperglykämie
Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei HIV-1-infizierten Patienten, die eine Protease-Inhibitor-Therapie erhielten, wurde über neu auftretenden Diabetes mellitus, eine Verschlimmerung des bereits bestehenden Diabetes mellitus und Hyperglykämie berichtet. Einige Patienten benötigten entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Hypoglykämika zur Behandlung dieser Ereignisse. In einigen Fällen ist eine diabetische Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die die Protease-Inhibitor-Therapie abbrachen, blieb in einigen Fällen eine Hyperglykämie bestehen. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine Häufigkeitsschätzungen vorgenommen werden, und ein kausaler Zusammenhang zwischen der Protease-Inhibitor-Therapie und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.
Hepatotoxizität
Bei Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C, Zirrhose, chronischem Alkoholismus und / oder anderen zugrunde liegenden Leberanomalien wurde über eine Verschlechterung der Lebererkrankung berichtet.
Hämophilie
Es wurde über spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und B berichtet, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. In den meisten gemeldeten Fällen wurde die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt oder neu gestartet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Episoden wurde nicht festgestellt.
Hyperlipidämie
Bei einigen Patienten, die Saquinavir in Kombination mit Ritonavir einnahmen, wurden erhöhte Cholesterin- und / oder Triglyceridspiegel beobachtet. Eine deutliche Erhöhung der Triglyceridspiegel ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Die Cholesterin- und Triglyceridspiegel sollten vor Beginn des Kombinationsdosierungsschemas von Инвираза mit Ritonavir und in regelmäßigen Abständen während einer solchen Therapie überwacht werden. Bei diesen Patienten sollten Lipidstörungen als klinisch angemessen behandelt werden.
Laktoseintoleranz
Jede Kapsel enthält 63,3 mg Laktose (wasserfrei). Diese Menge sollte keine spezifischen Symptome einer Unverträglichkeit hervorrufen.
Fette Umverteilung
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, wurde eine Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikaler Fettvergrößerung (Büffelbuckel), Gesichtsverschwendung, periphere Verschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ beobachtet. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich Инвираза, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine entzündliche Reaktion auf träge oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose) entwickeln, die möglicherweise weitere Untersuchungen erfordern Bewertung und Behandlung.
Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Widerstand / Kreuzresistenz
Es wurden unterschiedliche Kreuzresistenzgrade unter HIV-1-Proteaseinhibitoren beobachtet. Die fortgesetzte Verabreichung einer Инвираза-Therapie nach Verlust der Virusunterdrückung kann die Wahrscheinlichkeit einer Kreuzresistenz gegen andere Proteaseinhibitoren erhöhen.
Informationen zur Patientenberatung
- Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Auf dem Flaschenetikett des Produkts ist eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern enthalten: ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die NICHT zusammen mit Инвираза eingenommen werden sollten.
Инвираза ist kein Heilmittel gegen eine HIV-1-Infektion, und bei Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von Инвираза von einem Arzt betreut werden.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Dinge zu vermeiden, die eine HIV-1-Infektion auf andere übertragen können.
- Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
- Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
- Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Üben Sie Safer Sex immer mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
- Nicht stillen. Wir wissen nicht, ob Инвираза in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden kann und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann.
Schwangerschaft
Ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister wurde eingerichtet. Sehen Schwangerschaft für Informationen zur Einschreibung.
Arzneimittelwechselwirkungen
Инвираза kann mit einigen Medikamenten interagieren; Weisen Sie daher die Patienten an, ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder pflanzlicher Produkte, insbesondere von St. Johns Würze.
PR- und QT-Intervallverlängerung
Informieren Sie die Patienten, dass Инвираза Änderungen im Elektrokardiogramm (PR-Intervall oder QT-Intervallverlängerung) hervorrufen kann. Patienten sollten ihren Arzt konsultieren, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Herzklopfen auftreten.
Fette Umverteilung
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die Proteaseinhibitoren erhalten, eine Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett auftreten kann und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Zustände derzeit nicht bekannt sind.
Dosierungsanweisungen
Beraten Sie die Patienten darüber Инвираза muss in Kombination mit Ritonavir angewendet werden, was den Metabolismus von Saquinavir signifikant hemmt, um erhöhte Saquinavir-Spiegel im Plasma bereitzustellen.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Инвираза, das mit Ritonavir verabreicht wird, innerhalb von 2 Stunden nach einer vollständigen Mahlzeit eingenommen werden sollte. Wenn Инвираза ohne Nahrung eingenommen wird, sind die Saquinavir-Konzentrationen im Blut erheblich reduziert und können zu keiner antiviralen Aktivität führen. Informieren Sie die Patienten darüber, wie wichtig es ist, ihre Medikamente jeden Tag wie verschrieben einzunehmen, um einen maximalen Nutzen zu erzielen. Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder die Therapie abbrechen, ohne ihren Arzt zu konsultieren. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollten die Patienten die nächste Dosis so bald wie möglich einnehmen. Der Patient sollte jedoch die nächste Dosis nicht verdoppeln.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien ergaben keinen Hinweis auf eine krebserzeugende Aktivität bei Ratten und Mäusen, denen Saquinavir ungefähr 2 Jahre lang verabreicht wurde. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren betrugen die Plasmaexpositionen (AUC-Werte) bei den jeweiligen Arten ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratten) und 65% (unter Verwendung von Mäusen) derjenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis in Kombination mit Ritonavir erhalten wurden.
Mutagenese
Mutagenitäts- und Genotoxizitätsstudien mit und gegebenenfalls ohne metabolische Aktivierung haben gezeigt, dass Saquinavir keine mutagene Aktivität aufweist in vitro entweder in Bakterienzellen (Ames-Test) oder in Säugetierzellen (Chinese Hamster Lung V79 / HPRT-Test). Saquinavir induziert keine Chromosomenschäden in vivo im Maus-Mikronukleus-Assay oder in vitro in menschlichen peripheren Blutlymphozyten und induziert keine primäre DNA-Schädigung in vitro im außerplanmäßigen DNA-Synthesetest.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In der an Ratten durchgeführten Studie zur Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden keine nachteiligen Auswirkungen berichtet. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren betrug die maximale Plasmaexposition bei Ratten ungefähr 26% derjenigen, die beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis in Kombination mit Ritonavir erhalten wurden.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien haben sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen keine Embryotoxizität oder Teratogenität gezeigt. Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Tieren und / oder Dosierungsbeschränkungen betrugen die Plasmaexpositionen (AUC-Werte) in der jeweiligen Spezies ungefähr 29% (unter Verwendung von Ratten) und 21% (unter Verwendung von Kaninchen) der beim Menschen in der empfohlenen klinischen Dosis erhaltenen mit Ritonavir. Die klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Saquinavir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Antiretrovirales Schwangerschaftsregister
Um die mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, die antiretroviralen Medikamenten ausgesetzt sind, einschließlich Инвираза, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.
Stillende Mütter
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen HIV-infizierten Müttern, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV-1 zu vermeiden.
Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials für eine HIV-1-Übertragung und des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Инвираза erhalten.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Aktivität von Saquinavir wurde bei 68 pädiatrischen Probanden im Alter von 4 Monaten bis weniger als 16 Jahren untersucht, die mit Инвираза in zwei klinischen Studien entweder mit Ritonavir oder mit Lopinavir / Ritonavir behandelt wurden. Daten aus der NV20911-Studie zeigten, dass Saquinavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir Plasmaspiegel von Saquinavir lieferte, die signifikant höher waren als die historisch bei Erwachsenen in der zugelassenen Dosis beobachteten. Die HIVNAT 017-Studie lieferte langfristige 96-wöchige Aktivitäts- und Sicherheitsdaten. Pharmakokinetische Daten aus dieser Studie konnten jedoch nicht validiert werden.
HIVNAT 017 war eine offene einarmige Studie in zwei Zentren in Thailand, in der die Verwendung von Инвираза (50 mg pro kg zweimal täglich als 200 mg Kapseln) mit Lopinavir / Ritonavir (230 / 57,5 mg / m² zweimal täglich) bewertet wurde. für 96 Wochen. 50 Probanden im Alter von 4 bis weniger als 16 Jahren wurden eingeschrieben. In dieser Versuchspopulation führte die Behandlung in Woche 96 bei 78% der Probanden zu HIV-1-RNA <400 Kopien / ml (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in Woche 96 in 66%). Der mittlere CD4-Lymphozytenanteil stieg von 8% beim Screening auf 22% in Woche 96.
NV20911 war eine offene, multinationale Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit und Aktivität von Инвираза (50 mg pro kg zweimal täglich als 200 mg Kapseln bis zur Erwachsenendosis von 1000 mg zweimal täglich) und Ritonavir-Lösung zum Einnehmen plus ≥ 2 Hintergrund ARVs. Achtzehn Probanden im Alter von 4 Monaten bis unter 6 Jahren wurden eingeschrieben. Die Behandlung mit Инвираза / Ritonavir führte bei 72% der Probanden zu HIV-1-RNA <400 Kopien pro ml in Woche 48 (HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in Woche 48 in 61%). Der Prozentsatz der Probanden mit HIV-1-RNA <50 Kopien pro ml in Woche 48 betrug 61%. Der mittlere CD4-Lymphozytenanteil stieg von 29% beim Screening auf 34% in Woche 48.
Die in pädiatrischen Studien beobachteten Saquinavir-Expositionen im stationären Zustand waren wesentlich höher als die historischen Daten bei Erwachsenen, bei denen eine dosis- und expositionsabhängige QTc- und PR-Verlängerung beobachtet wurde. Obwohl in diesen pädiatrischen Studien keine Elektrokardiogrammanomalien gemeldet wurden, waren die Studien klein und nicht zur Bewertung von QT- oder PR-Intervallen ausgelegt. Die Modellierung und Simulationsbewertung von pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Beziehungen bei pädiatrischen Probanden legt nahe, dass eine Reduzierung der Инвираза-Dosis zur Minimierung des Risikos einer QT-Verlängerung wahrscheinlich die antivirale Wirksamkeit verringert. Darüber hinaus liegen bei Инвираза-Dosen von weniger als 50 mg pro kg bei pädiatrischen Probanden keine Daten zur klinischen Wirksamkeit vor. Daher konnten pädiatrische Dosisempfehlungen, die sowohl zuverlässig wirksam sind als auch unter den in Bezug auf die QT- und PR-Verlängerung besorgniserregenden Schwellenwerten liegen, nicht bestimmt werden.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Инвираза umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosierung von Инвираза bei älteren Patienten unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die renale Clearance ist ein kleiner Eliminationsweg. Der Hauptausscheidungsweg für Saquinavir ist der Leberstoffwechsel. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine anfängliche Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wurden jedoch nicht untersucht, und bei der Verschreibung von Инвираза in dieser Population ist Vorsicht geboten.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Bei HIV-1-infizierten Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist aufgrund begrenzter Daten keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C, Zirrhose, chronischem Alkoholismus und / oder anderen zugrunde liegenden Leberanomalien wurde über eine Verschlechterung der Lebererkrankung berichtet. Инвираза bei Verabreichung von Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:
- PR Intervall Verlängerung
- QT Intervallverlängerung
Erfahrung in klinischen Studien bei erwachsenen Probanden
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die ursprüngliche Sicherheitsdatenbank Инвираза bestand aus insgesamt 574 erwachsenen Probanden, die Saquinavir 600 mg allein oder in Kombination mit ZDV oder ddC erhielten. Die Kombination mit Ritonavir basiert auf 352 HIV-1-infizierten Probanden und 166 gesunden Probanden, die verschiedene Kombinationen von Saquinavir erhielten (Hartgel- oder Weichgelkapseln) mit Ritonavir.
Die empfohlene Dosis von Инвираза beträgt 1000 mg zweimal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. In Tabelle 2 sind unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 aufgeführt, die bei ≥ 2% der Probanden auftraten, die Saquinavir-Weichgelkapseln mit Ritonavir erhielten (1000/100 mg bid).
Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 (alle Kausalität)a) Bei ≥ 2% der erwachsenen Probanden in der MaxCmin 1-Studie mit Saquinavir-Weichgelkapseln in Kombination mit Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich gemeldet
Unerwünschte Ereignisse | Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg plus Ritonavir 100 mg bid (48 Wochen) N = 148 n (% = n / N) |
Endokrine Störungen | |
Diabetes mellitus / Hyperglykämie | 4 (3) |
Lipodystrophie | 8 (5) |
Magen-Darm-Störungen | |
Übelkeit | 16 (11) |
Erbrechen | 11 (7) |
Durchfall | 12 (8) |
Bauchschmerzen | 9 (6) |
Verstopfung | 3 (2) |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | |
Müdigkeit | 9 (6) |
Fieber | 5 (3) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | |
Rückenschmerzen | 3 (2) |
Atemwegserkrankungen | |
Lungenentzündung | 8 (5) |
Bronchitis | 4 (3) |
Influenza | 4 (3) |
Sinusitis | 4 (3) |
Dermatologische Störungen | |
Hautausschlag | 5 (3) |
Pruritus | 5 (3) |
Trockene Lippen / Haut | 3 (2) |
Ekzem | 3 (2) |
aBeinhaltet Ereignisse mit unbekannter Beziehung zum Studium der Droge |
Aus drei Studien, in denen die Pharmakokinetik der Инвираза 500 mg Filmtablette im Vergleich zur Инвираза 200 mg Kapsel bei gesunden Probanden untersucht wurde (n = 140), liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In zwei dieser Studien wurde Saquinavir mit Ritonavir kombiniert; In der anderen Studie wurde Saquinavir als Einzelmedikament verabreicht. Die Инвираза-Tablette und die Kapselformulierungen wurden ähnlich toleriert. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Störungen (wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall). Eine ähnliche Bioverfügbarkeit wurde nachgewiesen und es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Saquinavir-Exposition beobachtet. Daher werden ähnliche Sicherheitsprofile zwischen den beiden Инвираза-Formulierungen erwartet.
Eine Studie, die die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung von Rifampin 600 mg / Tag täglich und Инвираза 1000 mg / Ritonavir 100 mg zweimal täglich untersuchte, umfasste 28 gesunde Freiwillige. Elf von 17 gesunden Probanden (65%), die gleichzeitig Rifampin und Инвираза / Ritonavir ausgesetzt waren, entwickelten eine schwere hepatozelluläre Toxizität, die sich als erhöhte Lebertransaminasen präsentierte. Bei einigen Probanden erhöhten sich Transaminasen bis zum> 20-fachen der Obergrenze des Normalwerts und waren mit gastrointestinalen Symptomen verbunden, einschließlich Bauchschmerzen, Gastritis, Übelkeit und Erbrechen. Nach Absetzen aller drei Medikamente ließen die klinischen Symptome nach und die erhöhten Lebertransaminasen normalisierten sich.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Saquinavir gemeldet wurden
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
Herzerkrankungen: Herzgeräusch, Synkope
Ohren- und Labyrinthstörungen: Tinnitus
Augenerkrankungen: Sehbehinderung
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchbeschwerden, Aszites, Dyspepsie, Dysphagie, Aufstoßen, Blähungen, Gastritis, Magen-Darm-Blutung, Darmverschluss, Mundtrockenheit, Schleimhautgeschwüre, Pankreatitis
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Anorexie, Asthenie, Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Abfallsyndrom, Gewichtszunahme
Hepatobiliäre Störungen: chronisch aktive Hepatitis, Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, portale Hypertonie
Störungen des Immunsystems: allergische Reaktion
Untersuchungen: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Blutkreatinphosphokinase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGT-Anstieg, erhöhte Amylase, erhöhte LDH
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: erhöhter oder verminderter Appetit, Dehydration, Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Polyarthritis
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen): akute myeloische Leukämie, Papillomatose
Störungen des Nervensystems: Verwirrung, Krämpfe, Koordinationsstörungen, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Hypästhesie, intrakranielle Blutung, die zum Tod führt, Bewusstlosigkeit, Parästhesie, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Zittern
Psychiatrische Störungen: Angstzustände, Depressionen, Schlaflosigkeit, Libido-Störungen, psychotische Störungen, Schlafstörungen, Selbstmordversuch
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten, Atemnot
Haut- und Unterhautstörungen: Akne, Alopezie, Dermatitis bullös, Drogenausbruch, Erythem, schwere Hautreaktion im Zusammenhang mit erhöhten Leberfunktionstests, Stevens-Johnson-Syndrom, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie, Thrombophlebitis, periphere Vasokonstriktion
Erfahrung in klinischen Studien bei pädiatrischen Probanden
Aus zwei pädiatrischen klinischen Studien mit Saquinavir-Hartgelkapseln (ungefähr 50 mg pro kg zweimal täglich), die in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Lopinavir / Ritonavir angewendet werden, liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten vor. An diesen Studien nahmen pädiatrische Probanden im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren teil. In der HIVNAT 017-Studie (Инвираза + Lopinavir / Ritonavir) wurden bei 90% der 50 eingeschriebenen Probanden unerwünschte Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung von Studien waren Durchfall (18%) und Erbrechen (10%). In der NV20911-Studie (Инвираза + Ritonavir) traten bei 4 Probanden (22% von 18 eingeschriebenen) unerwünschte Ereignisse auf, die im Zusammenhang mit Инвираза + Ritonavir standen. Diese Ereignisse (n) waren Erbrechen (3), Bauchschmerzen (1) und Durchfall (1). Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig intensiv. Das Nebenwirkungsprofil von Инвираза in den pädiatrischen Studien ähnelt dem in Erwachsenenstudien beobachteten.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden, ähneln denen, die in klinischen Studien mit Инвираза- und Saquinavir-Weichgelkapseln allein oder in Kombination mit Ritonavir beobachtet wurden. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition von Инвираза herzustellen. Darüber hinaus wurde Torsades de Pointes selten berichtet.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen mit Saquinavir vor.
Bei 1 Probanden, die 8 Gramm Инвираза als Einzeldosis einnahmen, wurden keine akuten Toxizitäten oder Folgen festgestellt. Das Subjekt wurde innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme mit einer Induktion von Erbrechen behandelt. Ein zweites Subjekt nahm 2,4 Gramm Инвираза in Kombination mit 600 mg Ritonavir ein und hatte Schmerzen im Hals, die 6 Stunden dauerten und dann aufstiegen. In einer explorativen Phase-II-Studie zur oralen Dosierung mit Инвираза bei 7200 mg pro Tag (1200 mg q4h) wurden in den ersten 25 Wochen der Behandlung keine schwerwiegenden Toxizitäten berichtet.
Die Behandlung einer Überdosierung mit Saquinavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und des EKG sowie der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Da Saquinavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse bei der signifikanten Entfernung des Wirkstoffs von Vorteil ist.
Das QTcS-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten und aktiven (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie an 59 gesunden Erwachsenen mit EKG-Messungen am Tag 3 bewertet. Die maximalen mittleren (95% obere Konfidenzgrenze) Unterschiede im QTcS-Intervall gegenüber Placebo nach der Grundkorrektur betrugen 18,9 (22,0) und 30,2 (33,4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich von Инвираза / Ritonavir. Es gibt einen verzögerten Effekt zwischen der Änderung des QTc-Intervalls und den Arzneimittelkonzentrationen, wobei das maximale placebobereinigte QTcS mit Grundlinie etwa 12 bis 20 Stunden nach der Dosis beobachtet wird. Инвираза / Ritonavir 1500/100 mg zweimal täglich führte zu einer mittleren Cmax von Инвираза am Tag 3 etwa 1,4-fach höher als die mittlere Cmax, die an Tag 3 mit der zugelassenen therapeutischen Dosis bei gesunden Probanden beobachtet wurde (innerhalb derselben Studie). QTcS in dieser Studie war QT / RR0,319 für Männer und QT / RR0,337 für Frauen, die der Korrektur von Fridericia ähnlich sind (QTcF = QT / RR0,3333).
PR- und QRS-Intervallverlängerungen wurden auch bei Probanden festgestellt, die am 3. Tag in derselben Studie Инвираза / Ritonavir erhielten. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) gegenüber Placebo im PR-Intervall nach der Korrektion zu Studienbeginn betrug 28,6 (31,6) und 38,4 (41,4) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich Saquinavir / Ritonavir. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) gegenüber Placebo im QRS-Intervall nach der Basiskorrektur betrug 2,9 (3,9) und 4,4 (5,3) ms für 1000/100 mg zweimal täglich und supratherapeutische 1500/100 mg zweimal täglich Инвираза / Ritonavir. In dieser Studie mit gesunden Probanden wurde am 3. Tag auch bei 40% und 47% der Probanden, die Инвираза / Ritonavir 1000/100 mg bid bzw. 1500/100 mg bid erhielten, eine PR-Intervallverlängerung von> 200 ms beobachtet. Drei (3%) der Probanden im aktiven Kontroll-Moxifloxacin-Arm und 5% im Placebo-Arm zeigten eine PR-Verlängerung von> 200 ms.
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Saquinavir Weichgelkapseln oder Saquinavir Weichgel Kapseln / Ritonavir Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) | Cmax (95% CI) | |||
Clarithromycin 500 mg bid x 7 Tage | 1200 mg tid x 7 Tage | 12V | ↑ 177% (108-269%) | ↑ 187% (105-300%) |
Efavirenz 600 mg qd | 1200 mg tid | 13V | ↓ 62% | ↓ 50% |
Indinavir 800 mg q8h x 2 Tage | 1200 mg Einzeldosis | 6V | ↑ 364% (190-644%) | ↑ 299% (138-568%) |
Ritonavir 400 mg bid x 14 Tage | 400 mg Gebot x 14 Tage † | 8V | ↑ 121% (7-359%) | ↑ 64% § |
Lopinavir / Ritonavir Aus mehreren klinischen Studien geht hervor, dass die mit Saquinavir 1000 mg + Lopinavir / Ritonavir 400/100 mg BID erreichten Saquinavir-Konzentrationen denen ähnlich sind, die nach Saquinavir / Ritonavir 1000/100 mg BID erreicht wurden | ||||
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Инвираза oder Инвираза / Ritonavir Dosis | N | % Veränderung für Saquinavir | |
AUC (95% CI) | Cmax (95% CI) | |||
Atazanavir 300 mg qd | 1600/100 mg qd | 18S | ↑ 60% (16-122%) | ↑ 42% (10-84%) |
Ritonavir 100 mg bid | 1000 mg bid ‡ | 24S | ↑ 1124% | ↑ 1325% |
Tenofovir 300 mg qd | 1000 mg bid / 100 mg bid | 18S | ↔ | ↔ |
Tipranavir 500 mg + Ritonavir 200 mg bid | 600 mg bid / 100 mg bid | 20S | ↓ 76% (68-81%) ^ | ↓ 70% (60-77%) ^ |
Omeprazol 40 mg qd x 5 Tage | 1000/100 mg Gebot x 15 Tage | 19V | ↑ 82% (37-234%) ^ | ↑ 75% (31-234%) ^ |
Ketoconazol 200 mg / Tag | 1000 mg bid / 100 mg bid | 20V | ↔^ | ↔ |
Rifabutin 150 mg q3d | 1000 mg bid / 100 mg bid | 19V | ↓ 13% (-31% bis 9%) ^ | ↓ 15% (-32% bis 7%) ^ |
↑ Bezeichnet einen durchschnittlichen Anstieg der Exposition um den angegebenen Prozentsatz. ↓ Bezeichnet eine durchschnittliche Abnahme der Exposition um den angegebenen Prozentsatz. ↔ Mittlere Veränderung <10% † Im Vergleich zu Saquinavir-Weichgelkapseln 1200 mg tid Regime (n = 33). ‡ Im Vergleich zu Инвираза 600 mg tid Regime (n = 114). § Hat keine statistische Signifikanz erreicht. ^ 90% Konfidenzintervall S Themen V Gesunde Freiwillige |
Es wird nicht vorausgesagt, dass die antiviralen HIV-1-Medikamente Didanosin, Tenofovir und Zidovudin einen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir mit und ohne Ritonavir haben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Инвираза / Ritonavir wurde keine klinisch signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Enfuvirtid beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosamprenavir wurde kein klinisch signifikanter Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir beobachtet.
Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Saquinavir ist ein Inhibitor der HIV-1-Protease. HIV-1-Protease ist ein Enzym, das für die proteolytische Spaltung von viralen Polyproteinvorläufern in einzelne funktionelle Proteine in HIV-1-Partikeln erforderlich ist. Saquinavir ist ein Peptid-ähnliches Substratanalogon, das an die aktive Protease-Stelle bindet und die Aktivität des Enzyms hemmt. Die Saquinavir-Hemmung verhindert die Spaltung der viralen Polyproteine, was zur Bildung unreifer nicht infektiöser Viruspartikel führt.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Saquinavir wurde in lymphoblastoiden und monozytischen Zelllinien sowie in peripheren Blutlymphozyten in der Zellkultur bewertet. Saquinavir hemmte die HIV-1-Aktivität sowohl in akut als auch in chronisch infizierten Zellen. Die EC50- und EC90-Werte (50% und 90% Hemmkonzentrationen) lagen zwischen 1 und 30 nM bzw. 5 bis 80 nM. In Gegenwart von 40% Humanserum betrug der mittlere EC50 von Saquinavir gegen den Labordamm HIV-1 RF in MT4-Zellen 37,7 ± 5 nM, was einer 4-fachen Erhöhung des EC50-Werts entspricht. In der Zellkultur zeigte Saquinavir eine additive zu synergistischen Wirkungen gegen HIV-1 in Kombination mit Inhibitoren der reversen Transkriptase (Didanosin, Lamivudin, Nevirapin, Stavudin und Zidovudin) ohne erhöhte Zytotoxizität. Saquinavir führte in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir oder Lopinavir zu einer synergistischen antiviralen Aktivität. Saquinavir zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Klassen A-H (EC50-Werte lagen zwischen 0,9 und 2,5 nM). Die EC50- und EC90-Werte von Saquinavir gegen HIV-2-Isolate in der Zellkultur lagen zwischen 0,25 nM und 14,6 nM bzw. 4,65 nM bis 28,6 nM.
Widerstand
HIV-1-Isolate mit verringerter Anfälligkeit für Saquinavir wurden während des Durchgangs in der Zellkultur ausgewählt. Genotypische Analysen dieser Isolate zeigten mehrere Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-Protease. Nur die G48V- und L90M-Substitutionen waren mit einer verringerten Anfälligkeit für Saquinavir verbunden und verliehen eine Erhöhung des EC50-Wertes um das 8- bzw. 3-fache.
Bei einigen mit Инвираза behandelten Probanden traten HIV-1-Isolate mit verringerter Anfälligkeit (≥ 4-facher Anstieg des EC50-Werts) für Saquinavir auf. Die genotypische Analyse dieser Isolate identifizierte Resistenzen, die primäre Aminosäuresubstitutionen in der Protease G48V und L90M verleihen, sowie sekundäre Substitutionen L10I / R / V, I54V / L, A71V / T, G73S, V77I, V82A und I84V, die zusätzliche Resistenzen gegen Saquinavir trugen. Einundvierzig Isolate von 37 Probanden, die mit Инвираза eine Therapie nicht bestanden hatten, hatten eine mittlere Abnahme der Anfälligkeit für Saquinavir um das 4,3-fache.
Der Grad der Verringerung der Anfälligkeit für Zellkulturen für Saquinavir klinischer Isolate mit den Substitutionen G48V und L90M hängt von der Anzahl der vorhandenen sekundären Substitutionen ab. Im Allgemeinen sind höhere Resistenzniveaus nur in Verbindung mit einer oder beiden der primären Substitutionen G48V und L90M mit einer größeren Anzahl von Substitutionen verbunden. Derzeit liegen keine Daten vor, um die Entwicklung von Resistenzen bei Patienten zu bekämpfen, die Saquinavir / Ritonavir erhalten.
Kreuzwiderstand
Unter den Proteaseinhibitoren wurde eine variable Kreuzresistenz beobachtet. In einer klinischen Studie wurden 22 HIV-1-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit (> 4-facher Anstieg des EC50-Werts) gegenüber Saquinavir nach Therapie mit Инвираза auf Kreuzresistenz gegen Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir und Ritonavir untersucht. Sechs der 22 Isolate (27%) blieben für alle 4 Proteaseinhibitoren anfällig, 12 der 22 Isolate (55%) behielten die Anfälligkeit für mindestens einen der Proteaseinhibitoren bei und 4 der 22 Isolate (18%) zeigten eine breite Kreuzresistenz gegen alle Proteaseinhibitoren. Sechzehn (73%) und 11 (50%) der 22 Isolate blieben anfällig (<4-fach) für Amprenavir bzw. Indinavir. Vier von 16 (25%) und neun von 21 (43%) mit verfügbaren Daten blieben anfällig für Nelfinavir bzw. Ritonavir.
Nach einem Behandlungsversagen mit Amprenavir wurde eine Kreuzresistenz gegen Saquinavir bewertet. HIV-1-Isolate von 22/22 Probanden, die die Behandlung mit Amprenavir nicht bestanden und eine oder mehrere Substitutionen M46L / I, I50V, I54L, V32I, I47V und I84V enthielten, waren anfällig für Saquinavir.
Klinische Studien
Beschreibung der klinischen Studien bei Erwachsenen
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie NV14256 bei mit Zidovudin erfahrenen, HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden wurde Инвираза in Kombination mit Zalcitabin2 Es wurde gezeigt, dass es entweder der Monotherapie Инвираза oder Zalcitabin überlegen ist, wenn es darum geht, die kumulative Inzidenz des Fortschreitens klinischer Krankheiten bei AIDS-definierenden Ereignissen oder beim Tod zu verringern. In einer anderen randomisierten Studie ACTG229 / NV14255 wurden Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Infektion mit verlängerter Zidovudin-Behandlung in der Vorgeschichte Инвираза 600 mg (dreimal täglich) + Zidovudin + Zalcitabin verabreicht. Probanden, die dieses Regime erhielten, verzeichneten einen stärkeren Anstieg von CD4+ Zellzahlen im Vergleich zu denen, die Инвираза + Zidovudin oder Zalcitabin + Zidovudin erhalten haben. Es ist zu beachten, dass die in diesen klinischen Studien verwendeten HIV-Behandlungsschemata nicht mehr als Standard für die Versorgung angesehen werden.
In der MaxCmin1-Studie wurde die Saquinavir-Gelkapsel 1000 mg zweimal täglich in Kombination mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich in einer heterogenen Population von 148 HIV-1-infizierten Probanden bewertet. Insgesamt 42 eingeschriebene Probanden wurden naiv behandelt, und 106 Probanden wurden behandelt (von denen 52 Probanden zu Studienbeginn eine HIV-1-RNA <400 Kopien / ml hatten). Die Ergebnisse zeigten, dass 91/148 (61%) Probanden nach Abschluss der 48-wöchigen Behandlung eine HIV-1-RNA <400 Kopien pro ml erreichten und / oder aufrechterhielten.
2In den USA nicht mehr verfügbar .