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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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QT-Intervallverlängerung und Torsades de Pointes wurden selten mit Саквинавирa мезилат / Ritonavir-Anwendung berichtet. Nicht anwenden bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Patienten mit refraktärer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und in Kombination mit Arzneimitteln, die sowohl die Saquinavir-Plasmakonzentrationen erhöhen als auch das QT-Intervall verlängern.
Саквинавирa мезилат ist bei Patienten mit vollständigem atrioventrikulären (AV) Block ohne implantierte Herzschrittmacher oder bei Patienten mit hohem Risiko für einen vollständigen AV-Block kontraindiziert.
Саквинавирa мезилат ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit kontraindiziert (z.anaphylaktische Reaktion, Stevens-Johnson-Syndrom) auf Saquinavir, Saquinavirmesylat oder einen seiner Inhaltsstoffe.
Саквинавирa мезилат bei Verabreichung von Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Саквинавирa мезилат / Ritonavir ist mit Arzneimitteln kontraindiziert, bei denen es sich um CYP3A-Substrate handelt, bei denen erhöhte Plasmaspiegel zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen können. Diese Medikamente und potenziell verwandte unerwünschte Ereignisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Drogen, die mit Саквинавирa мезилат / Ritonavir kontraindiziert sind
Drogenklasse | Drogen innerhalb der Klasse, die mit Саквинавирa мезилат / Ritonavir kontraindiziert sind | Klinischer Kommentar |
Alpha 1-Adrenorezeptor-Antagonist | Alfuzosin | Potenziell erhöhte Alfuzosinkonzentrationen können zu Hypotonie führen. |
Antiarrhythmika | Amiodaron, Bepridil, Dofetilid, Flecainid, Lidocain (systemisch), Propafenon, Chinidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antidepressivum | Trazodon | Erhöhte Trazodonkonzentrationen können zu einer möglicherweise lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung führen. |
Antiinfektiva | Clarithromycin, Erythromycin, Halofantrin, Pentamidin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Antimykobakterielle Mittel | Rifampin | Rifampin sollte bei Patienten, die Саквинавирa мезилат / Ritonavir als Teil eines ART-Regimes einnehmen, aufgrund des Risikos einer schweren hepatozellulären Toxizität nicht verabreicht werden. |
Ergot Derivate | Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin | Potenzial für schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen wie Mutterkorn-Toxizität, die durch peripheres Vasospasmus und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe gekennzeichnet ist. |
GI Motility Agent | Cisaprid | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
HIV-1-Proteasehemmer | Atazanavir | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
HMG-CoA Reductase Inhibitors | Lovastatin, Simvastatin | Potenzial für Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse. |
Immunsuppressivum | Tacrolimus | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Neuroleptika | Pimozid-Chlorpromazin Sertindol Clozapin Haloperidol Mesoridazin Phenothiazine Thioridazin Ziprasidon | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen wie Herzrhythmusstörungen. |
PDE5-Inhibitoren | Sildenafil (Revatio®) [zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie] | Erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerter Erektion und Synkope). Bei Verwendung mit Саквинавирa мезилат / Ritonavir wurde keine sichere und wirksame Dosis festgelegt. |
Beruhigungsmittel / Hypnotik | Triazolam, oral verabreicht | Potenzial für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Reaktionen |
Midazolam | wie anhaltende oder erhöhte Sedierung oder Atemdepression. Triazolam und oral verabreichtes Midazolam werden durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral verabreichtem Midazolam mit Саквинавирa мезилат / Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieser Benzodiazepine führen. | |
Andere Medikamente, die CYP3A-Substrate sind | Dapson Disopyramide Chinin | Potenzial für schwere und / oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. |
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:
- PR Intervall Verlängerung
- QT Intervallverlängerung
Erfahrung in klinischen Studien bei erwachsenen Probanden
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die ursprüngliche Sicherheitsdatenbank Саквинавирa мезилат bestand aus insgesamt 574 erwachsenen Probanden, die Saquinavir 600 mg allein oder in Kombination mit ZDV oder ddC erhielten. Die Kombination mit Ritonavir basiert auf 352 HIV-1-infizierten Probanden und 166 gesunden Probanden, die verschiedene Kombinationen von Saquinavir erhielten (Hartgel- oder Weichgelkapseln) mit Ritonavir.
Die empfohlene Dosis von Саквинавирa мезилат beträgt 1000 mg zweimal täglich zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln. In Tabelle 2 sind unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 aufgeführt, die bei ≥ 2% der Probanden auftraten, die Saquinavir-Weichgelkapseln mit Ritonavir erhielten (1000/100 mg bid).
Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse der Klassen 2, 3 und 4 (alle Kausalität)a) Bei ≥ 2% der erwachsenen Probanden in der MaxCmin 1-Studie mit Saquinavir-Weichgelkapseln in Kombination mit Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich gemeldet
Unerwünschte Ereignisse | Saquinavir Weichgelkapseln 1000 mg plus Ritonavir 100 mg bid (48 Wochen) N = 148 n (% = n / N) |
Endokrine Störungen | |
Diabetes mellitus / Hyperglykämie | 4 (3) |
Lipodystrophie | 8 (5) |
Magen-Darm-Störungen | |
Übelkeit | 16 (11) |
Erbrechen | 11 (7) |
Durchfall | 12 (8) |
Bauchschmerzen | 9 (6) |
Verstopfung | 3 (2) |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | |
Müdigkeit | 9 (6) |
Fieber | 5 (3) |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | |
Rückenschmerzen | 3 (2) |
Atemwegserkrankungen | |
Lungenentzündung | 8 (5) |
Bronchitis | 4 (3) |
Influenza | 4 (3) |
Sinusitis | 4 (3) |
Dermatologische Störungen | |
Hautausschlag | 5 (3) |
Pruritus | 5 (3) |
Trockene Lippen / Haut | 3 (2) |
Ekzem | 3 (2) |
aBeinhaltet Ereignisse mit unbekannter Beziehung zum Studium der Droge |
Aus drei Studien, in denen die Pharmakokinetik der Саквинавирa мезилат 500 mg Filmtablette im Vergleich zur Саквинавирa мезилат 200 mg Kapsel bei gesunden Probanden untersucht wurde (n = 140), liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. In zwei dieser Studien wurde Saquinavir mit Ritonavir kombiniert; In der anderen Studie wurde Saquinavir als Einzelmedikament verabreicht. Die Tablette Саквинавирa мезилат und die Kapselformulierungen wurden ähnlich toleriert. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Störungen (wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall). Eine ähnliche Bioverfügbarkeit wurde nachgewiesen und es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Saquinavir-Exposition beobachtet. Daher werden ähnliche Sicherheitsprofile zwischen den beiden Formulierungen Саквинавирa мезилат erwartet.
Eine Studie, die die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung von Rifampin 600 mg / Tag täglich und Саквинавирa мезилат 1000 mg / Ritonavir 100 mg zweimal täglich untersuchte, umfasste 28 gesunde Freiwillige. Elf von 17 gesunden Probanden (65%), die gleichzeitig Rifampin und Саквинавирa мезилат / Ritonavir ausgesetzt waren, entwickelten eine schwere hepatozelluläre Toxizität, die sich als erhöhte Lebertransaminasen präsentierte. Bei einigen Probanden erhöhten sich Transaminasen bis zum> 20-fachen der Obergrenze des Normalwerts und waren mit gastrointestinalen Symptomen verbunden, einschließlich Bauchschmerzen, Gastritis, Übelkeit und Erbrechen. Nach Absetzen aller drei Medikamente ließen die klinischen Symptome nach und die erhöhten Lebertransaminasen normalisierten sich.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Saquinavir gemeldet wurden
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie
Herzerkrankungen: Herzgeräusch, Synkope
Ohren- und Labyrinthstörungen: Tinnitus
Augenerkrankungen: Sehbehinderung
Magen-Darm-Erkrankungen: Bauchbeschwerden, Aszites, Dyspepsie, Dysphagie, Aufstoßen, Blähungen, Gastritis, Magen-Darm-Blutung, Darmverschluss, Mundtrockenheit, Schleimhautgeschwüre, Pankreatitis
Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort: Anorexie, Asthenie, Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Abfallsyndrom, Gewichtszunahme
Hepatobiliäre Störungen: chronisch aktive Hepatitis, Hepatitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, portale Hypertonie
Störungen des Immunsystems: allergische Reaktion
Untersuchungen: ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Blutkreatinphosphokinase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGT-Anstieg, erhöhte Amylase, erhöhte LDH
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: erhöhter oder verminderter Appetit, Dehydration, Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Myalgie, Polyarthritis
Neoplasmen gutartig, bösartig und nicht spezifiziert (inkl. Zysten und Polypen): akute myeloische Leukämie, Papillomatose
Störungen des Nervensystems: Verwirrung, Krämpfe, Koordinationsstörungen, Schwindel, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Hypästhesie, intrakranielle Blutung, die zum Tod führt, Bewusstlosigkeit, Parästhesie, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Zittern
Psychiatrische Störungen: Angstzustände, Depressionen, Schlaflosigkeit, Libido-Störungen, psychotische Störungen, Schlafstörungen, Selbstmordversuch
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis
Atemwegserkrankungen, Erkrankungen des Brustraums und des Mediastinums: Husten, Atemnot
Haut- und Unterhautstörungen: Akne, Alopezie, Dermatitis bullös, Drogenausbruch, Erythem, schwere Hautreaktion im Zusammenhang mit erhöhten Leberfunktionstests, Stevens-Johnson-Syndrom, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria
Gefäßerkrankungen: Hypertonie, Hypotonie, Thrombophlebitis, periphere Vasokonstriktion
Erfahrung in klinischen Studien bei pädiatrischen Probanden
Aus zwei pädiatrischen klinischen Studien mit Saquinavir-Hartgelkapseln (ungefähr 50 mg pro kg zweimal täglich), die in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Lopinavir / Ritonavir angewendet werden, liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten vor. An diesen Studien nahmen pädiatrische Probanden im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren teil. In der HIVNAT 017-Studie (Саквинавирa мезилат + Lopinavir / Ritonavir) wurden bei 90% der 50 eingeschriebenen Probanden unerwünschte Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung von Studien waren Durchfall (18%) und Erbrechen (10%). In der NV20911-Studie (Саквинавирa мезилат + Ritonavir) traten bei 4 Probanden (22% von 18 eingeschriebenen) unerwünschte Ereignisse auf, die im Zusammenhang mit Саквинавирa мезилат + Ritonavir standen. Diese Ereignisse (n) waren Erbrechen (3), Bauchschmerzen (1) und Durchfall (1). Alle gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mäßig intensiv. Das Nebenwirkungsprofil von Саквинавирa мезилат in den pädiatrischen Studien ähnelt dem in Erwachsenenstudien beobachteten.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die während der Anwendung nach dem Inverkehrbringen festgestellt wurden, ähneln denen, die in klinischen Studien mit Саквинавирa мезилат- und Saquinavir-Weichgelkapseln allein oder in Kombination mit Ritonavir beobachtet wurden. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang zur Exposition von Саквинавирa мезилат herzustellen. Darüber hinaus wurde Torsades de Pointes selten berichtet.