Ranexa

Ranexa ist bei Erwachsenen als Zusatztherapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit stabiler angina pectoris indiziert, die gegenüber antianginösen erstlinien-Therapien (wie Betablockern und/oder calciumantagonisten) unzureichend kontrolliert oder intolerant sind.

Patienten sollten die Ranexa-Packungsbeilage und Die Patientenalarmkarte erhalten und angewiesen werden, Ihre Patientenalarmkarte und Medikamentenliste bei jedem Besuch Ihrem Arzt vorzulegen.

Dosierung

Ranexa ist als 375 mg, 500 mg und 750 mg retardtabletten erhältlich.

Erwachsene: die empfohlene Anfangsdosis von Ranexa beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2-4 Wochen sollte die Dosis zweimal täglich auf 500 mg titriert und je nach ansprechen des Patienten zweimal täglich auf eine empfohlene höchstdosis von 750 mg titriert werden.

Wenn bei einem Patienten behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten (Z. B. Schwindel, übelkeit oder Erbrechen), kann eine heruntertitration von Ranexa auf 500 mg oder 375 mg zweimal täglich erforderlich sein. Wenn sich die Symptome nach Dosisreduktion nicht auflösen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-und P-Glykoprotein-Inhibitoren (P-gp): bei Patienten, die mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. diltiazem, Fluconazol, erythromycin) oder P-gp-Inhibitoren (Z. B. verapamil, ciclosporin) behandelt werden, wird eine Sorgfältige dosistitration empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von potenten CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung: bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 30-80 ml/min) wird eine Sorgfältige dosistitration empfohlen. Ranexa ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-clearance < 30 ml/min).

leberfunktionsstörung: bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung wird eine Sorgfältige dosistitration empfohlen. Ranexa ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Ältere: Dosistitration bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht ausgeübt werden. Ältere Menschen können aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion eine erhöhte ranolazinexposition aufweisen. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei älteren Menschen höher.

Geringes Gewicht: die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) höher. Dosistitration bei Patienten mit geringem Gewicht sollte mit Vorsicht ausgeübt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): die Dosistitration bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem CHF (NYHA-Klasse III-IV) sollte mit Vorsicht ausgeübt werden.

Pädiatrische population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranexa bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Keine Daten verfügbar

Art der Anwendung

Ranexa Tabletten sollten ganz geschluckt und nicht zerkleinert, gebrochen oder gekaut werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance < 30 ml/min).

Mittelschwere oder schwere leberfunktionsstörung.

Gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. Itraconazol, Ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseinhibitoren, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon).

Gleichzeitige Anwendung anderer Antiarrhythmika der Klasse Ia (Z. B. Chinidin) oder der Klasse III (Z. B. dofetilid, sotalol) als Amiodaron.

Vorsicht ist geboten, wenn ranolazin Patienten verschrieben oder verschrieben wird, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird:

- Gleichzeitige Verabreichung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren.

- Gleichzeitige Verabreichung von P-gp-Inhibitoren.

- Leichte leberfunktionsstörung.

- Leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 30-80 ml/min).

- Ältere.

- Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg).

- Patienten mit mittelschwerem bis schwerem CHF (NYHA-Klasse III-IV).

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren werden zusätzliche expositionssteigerungen erwartet. Dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. Wenn Ranexa bei Patienten mit einer Kombination mehrerer dieser Faktoren angewendet wird, sollte die überwachung unerwünschter Ereignisse Häufig erfolgen, die Dosis reduziert und die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.

Das Risiko einer erhöhten Exposition, die zu unerwünschten Ereignissen in diesen verschiedenen Untergruppen führt, ist bei Patienten ohne CYP2D6-Aktivität (schlechte metabolisierer, PM) höher als bei Patienten mit CYP2D6-metabolisierungskapazität (umfangreiche metabolisierer, EM). Die oben genannten Vorsichtsmaßnahmen basieren auf dem Risiko bei einem CYP2D6 PM-Patienten und sind erforderlich, wenn der CYP2D6-status unbekannt ist. Es besteht ein geringerer Bedarf an Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit CYP2D6 EM-status. Wenn der CYP2D6-status des Patienten bestimmt wurde (e.g. durch Genotypisierung) oder ist bisher als EM bekannt, Ranexa kann bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wenn Sie eine Kombination mehrerer der oben genannten Risikofaktoren aufweisen.

Qt-Verlängerung: eine populationsbasierte Analyse von kombinierten Daten von Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Steigung der Plasmakonzentration-QTc-Beziehung auf 2,4 msec pro 1000 ng/ml geschätzt wurde, was ungefähr einem Anstieg von 2 bis 7 msec über den plasmakonzentrationsbereich für ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich entspricht. Daher ist Vorsicht geboten bei der Behandlung von Patienten mit angeborener oder familiärer Vorgeschichte des langen QT-Syndroms, bei Patienten mit bekannter erworbener Qt-intervallverlängerung und bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln : es wird erwartet, dass die Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Induktoren zu einer mangelnden Wirksamkeit führt. Ranexa darf nicht bei Patienten angewendet werden, die mit CYP3A4-Induktoren (Z. B. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) behandelt werden.

Nierenfunktionsstörung: die Nierenfunktion nimmt mit zunehmendem Alter ab und es ist daher wichtig, die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit ranolazin zu überprüfen.

< 750 mg Tablette>

Laktose: Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder glucose-galactose-malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Azo-Farbstoff E102: Dieses Arzneimittel enthält den azo-Farbstoff E102, der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf ranolazin

CYP3A4 - oder P-gp-Inhibitoren: Ranolazin ist ein Substrat von Cytochrom CYP3A4. Inhibitoren von CYP3A4 erhöhen die Plasmakonzentrationen von ranolazin. Das Potenzial für dosisbedingte unerwünschte Ereignisse (e.g. übelkeit, Schwindel) kann auch mit erhöhten Plasmakonzentrationen zunehmen. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol 200 mg zweimal täglich erhöhte die auc von ranolazin um 3.0 - 3.9-Fach während der Behandlung ranolazine. Kombination von ranolazin mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (e.g. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseinhibitoren, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon) ist kontraindiziert. Grapefruitsaft ist auch ein potenter CYP3A4-inhibitor.

Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mäßig potenter CYP3A4-inhibitor, verursacht dosisabhängige Erhöhungen der durchschnittlichen ranolazin-steady - state-Konzentrationen von 1,5-bis 2,4-Fach. Bei Patienten, die mit diltiazem und anderen mäßig potenten CYP3A4-Hemmern (Z. B. erythromycin, Fluconazol) behandelt wurden, wird eine sorgfältige dosistitration von Ranexa empfohlen. Eine downtitration von Ranexa kann erforderlich sein.

Ranolazin ist ein Substrat für P-gp. Inhibitoren von P-gp (Z. B. ciclosporin, verapamil) erhöhen die Plasmaspiegel von ranolazin. Verapamil (120 mg dreimal täglich) erhöht die ranolazin-steady-state-Konzentrationen um das 2,2-fache. Eine sorgfältige dosistitration von Ranexa wird bei Patienten empfohlen, die mit P-gp-Inhibitoren behandelt werden. Eine downtitration von Ranexa kann erforderlich sein.

CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg einmal täglich) senkt die ranolazin-steady-state-Konzentrationen um etwa 95%. Der Beginn der Behandlung mit Ranexa sollte während der Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (Z. B. rifampicin, phenytoin, phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) vermieden werden.

CYP2D6-Inhibitoren: Ranolazin wird teilweise durch CYP2D6 metabolisiert; daher können Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von ranolazin erhöhen. Der potente CYP2D6-inhibitor Paroxetin erhöhte in einer Dosis von 20 mg einmal täglich die stationären Plasmakonzentrationen von ranolazin 1000 mg zweimal täglich um das 1,2-fache. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Dosis von 500 mg zweimal täglich könnte die gleichzeitige Verabreichung eines potenten CYP2D6-inhibitors zu einem Anstieg der ranolazin-AUC um etwa 62% führen.

Wirkungen von ranolazin auf andere Arzneimittel

Ranolazin ist ein mäßiger bis potenter inhibitor von P-gp und ein milder Inhibitor von CYP3A4 und kann die Plasmakonzentrationen Von P-gp-oder CYP3A4-Substraten erhöhen. Die gewebeverteilung von Arzneimitteln, die von P-gp transportiert werden, kann erhöht sein.

Eine Dosisanpassung empfindlicher CYP3A4-Substrate (Z. B. simvastatin, lovastatin) und CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Bereich (Z. B. ciclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus) kann erforderlich sein, da RANEXA die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen KANN.

Verfügbare Daten legen nahe, dass ranolazin ein milder Inhibitor von CYP2D6 ist. Ranexa 750 mg zweimal täglich erhöhte die Plasmakonzentrationen von metoprolol um das 1,8-fache. Daher kann die Exposition gegenüber metoprolol oder anderen CYP2D6-Substraten (Z. B. propafenon und flecainid oder in geringerem Maße trizyklische Antidepressiva und Antipsychotika) während der gleichzeitigen Anwendung mit Ranexa erhöht sein, und es können niedrigere Dosen dieser Arzneimittel erforderlich sein.

Das Potenzial zur Hemmung von CYP2B6 wurde nicht bewertet. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2B6-Substraten (Z. B. bupropion, efavirenz, Cyclophosphamid).

Digoxin: bei gleichzeitiger Anwendung von Ranexa und digoxin wurde ein Anstieg der plasma-digoxin-Konzentrationen um das 1,5-fache berichtet. Daher sollten die digoxin-Spiegel nach Beginn und Beendigung der Ranexa-Therapie überwacht werden.

Simvastatin: Simvastatin-Metabolismus und clearance sind stark abhängig von CYP3A4. Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte Plasmakonzentrationen von simvastatin Lacton, simvastatinsäure um etwa das 2-fache. Rhabdomyolyse wurde mit hohen Dosen von simvastatin in Verbindung gebracht, und Fälle von Rhabdomyolyse wurden bei Patienten beobachtet, die Ranexa und simvastatin in postmarketing-Erfahrungen erhielten. Begrenzen Sie die Dosis von simvastatin einmal täglich auf 20 mg bei Patienten, die eine beliebige Dosis Ranexa einnehmen.

Atorvastatin: Ranexa 1000 mg zweimal täglich erhöhte die Cmax und AUC von atorvastatin 80 mg einmal täglich um das 1,4 - bzw. 1,3-fache und veränderte die Cmax und AUC von atorvastatin-Metaboliten um weniger als 35%. Eine dosisbegrenzung von atorvastatin und eine angemessene klinische überwachung können bei der Einnahme von Ranexa in Betracht gezogen werden.

Eine dosisbegrenzung anderer Statine, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (Z. B. lovastatin), kann bei der Einnahme von Ranexa in Betracht gezogen werden.

Tacrolimus, ciclosporin, sirolimus, everolimus: Erhöhte Plasmakonzentrationen von tacrolimus, einem CYP3A4-Substrat, wurden bei Patienten nach Verabreichung von ranolazin beobachtet. Es wird empfohlen, die tacrolimus-Blutspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Ranexa und tacrolimus zu überwachen und die Tacrolimus-Dosierung entsprechend anzupassen. Dies wird auch für andere CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Bereich empfohlen (Z. B. ciclosporin, sirolimus, everolimus).

durch den Organic Cation Transporter-2 (OCT2) transportierte Arzneimittel: die Plasmaexposition von metformin (1000 mg zweimal täglich) erhöhte sich bei Patienten mit Typ - 2-diabetes mellitus bei gleichzeitiger Verabreichung mit RANEXA um das 1,4-und 1,8-fache 500 mg und 1000 mg zweimal täglich. Die Exposition anderer OCT2-Substrate, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pindolol und Vareniclin, kann in ähnlichem Maße beeinträchtigt sein.

Es besteht ein theoretisches Risiko, dass die gleichzeitige Behandlung von ranolazin mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie das QTc-Intervall verlängern, zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung führen und das mögliche Risiko ventrikulärer Arrhythmien erhöhen kann. Beispiele für solche Arzneimittel sind bestimmte Antihistaminika (Z. B. Terfenadin, astemizol, mizolastin), bestimmte Antiarrhythmika (Z. B. Chinidin, Disopyramid, procainamid), erythromycin und trizyklische Antidepressiva (Z. B. Imipramin, doxepin, Amitriptylin).

Schwangerschaft: aus der Anwendung von ranolazin bei schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierversuche sind hinsichtlich der Auswirkungen auf Schwangerschaft und embryofoetale Entwicklung unzureichend. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Ranexa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillen: es ist nicht bekannt, ob ranolazin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von ranolazin in Milch wurde bei Tieren nicht untersucht. Ranexa sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Fertilität: reproduktionsstudien zeigten bei Tieren keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität. Die Wirkung von ranolazin auf die menschliche Fruchtbarkeit ist unbekannt.

es wurden Keine Studien zu den Auswirkungen von Ranexa auf die Antriebs-und bedienungsfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Ranexa kann Schwindel, verschwommenes sehen, Diplopie, verwirrungszustand, Koordinationsstörungen, Halluzinationen verursachen, die die Fähigkeit zum fahren und bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Ranexa erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und entwickeln sich Häufig innerhalb der ersten 2 behandlungswochen. Diese wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase 3 berichtet, an dem insgesamt 1.030 mit Ranexa behandelte Patienten mit chronischer angina pectoris Teilnahmen.

Die unerwünschten Ereignisse, die als mindestens möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, sind im folgenden nach Körpersystem, organklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind definiert als sehr Häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1, 000 zu < 1/100), selten (> 1/10,000 -< 1/1,000) und sehr selten (< 1/10,000).

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation.

Selten: Hyponatriämie

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit, verwirrungszustand, Halluzination.

Selten: Desorientierung.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Lethargie, Synkope, hypoästhesie, Somnolenz, tremor, haltungsschwindel, Parästhesien.

Selten: Amnesie, depressive Bewusstseinsstufe, Bewusstseinsverlust, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, parosmie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: verschwommenes sehen, Sehstörungen, Diplopie.

Ohr-und labyrinthstörungen

Gelegentlich: Schwindel, tinnitus.

Selten: Hörstörungen.

Gefäßerkrankungen

Ungewöhnlich: hot flush, Hypotonie.

Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, epistaxis.

Selten: Hals, Engegefühl.

Magen-Darm-Erkrankungen

Häufig: Verstopfung, Erbrechen, übelkeit.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Blähungen, Magenbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, erosive duodenitis, orale hypästhesie.

Erkrankungen der Haut und des unterhautgewebes

Gelegentlich: pruritus, hyperhydrose.

Selten: Angioödem, allergische dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Hautausschlag.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Gelegentlich: Schmerzen in der Extremität, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellungen, Muskelschwäche.

Nieren-und Harnwegserkrankungen

Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, chromaturie.

Selten: akutes Nierenversagen, Harnverhalt.

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust

Selten: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen und Bedingungen an der verabreichungsstelle

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Müdigkeit, periphere ödeme.

Untersuchungen

Gelegentlich: erhöhtes blutkreatinin, erhöhter blutharnstoff, verlängertes Qt-korrigiertes Intervall, erhöhte Thrombozytenzahl oder Anzahl weißer Blutkörperchen, vermindertes Gewicht.

Selten: erhöhte leberenzymspiegel.

Das unerwünschte ereignisprofil war in der MERLIN-TIMI 36-Studie im Allgemeinen ähnlich. In dieser Langzeitstudie wurde auch über akutes Nierenversagen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei placebo-und ranolazinpatienten berichtet. Bewertungen bei Patienten, bei denen bei der Behandlung mit anderen antianginösen Arzneimitteln, Z. B. Patienten mit diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver Atemwegserkrankung, ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse in Betracht gezogen werden kann, bestätigten, dass diese Zustände nicht mit klinisch signifikanten Erhöhungen der Inzidenz unerwünschter Ereignisse einhergingen.

Eine erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse wurde bei mit ranolazin behandelten Patienten in der RIVER-PCI-Studie beobachtet, bei der Patienten mit unvollständiger Revaskularisation nach PCI ranolazin bis zu 1000 mg zweimal täglich oder placebo für ungefähr 70 Wochen erhielten. In dieser Studie gab es eine höhere melderate für kongestive Herzinsuffizienz in der ranolazingruppe (2.2% vs 1.0% in der placebo-Gruppe). Außerdem trat bei Patienten, die zweimal täglich mit ranolazin 1000 mg behandelt wurden, ein vorübergehender ischämischer Anfall häufiger auf als bei placebo (1.0% vs. 0.2%); die Inzidenz von Schlaganfällen war jedoch zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (ranolazin 1.7% gegen placebo 1.5%).

ältere Menschen, Nierenfunktionsstörungen und geringes Gewicht: im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf; die Art der Ereignisse in diesen Untergruppen war jedoch ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten die folgenden Ereignisse häufiger bei älteren Patienten (>75 Jahre) mit Ranexa (placebokorrigierte Häufigkeit) auf als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre): Verstopfung (8% versus 5%), übelkeit (6% versus 3%), Hypotonie (5% versus 1%) und Erbrechen (4% versus 1%).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance > 30-80 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-clearance > 80 ml / min), die am häufigsten berichteten Ereignisse und Ihre placebokorrigierten Häufigkeit enthalten: Verstopfung (8% versus 4%), Schwindel (7% versus 5%) und übelkeit (4% versus 2%).

Im Allgemeinen ähnelten Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (≤ 60 kg) berichtet wurden, denen von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg); die placebokorrigierten Häufigkeit der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse war jedoch bei niedrigem Körpergewicht höher als bei schwereren Patienten: übelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).

Laborbefunde: bei gesunden Probanden und Patienten, die mit Ranexa behandelt wurden, wurden Kleine, klinisch unbedeutende, reversible Erhöhungen des serumkreatininspiegels beobachtet. Es wurde keine renale Toxizität im Zusammenhang mit diesen Erkenntnissen. Eine nierenfunktionsstudie an gesunden Probanden zeigte eine Verringerung der Kreatinin-clearance ohne änderung der glomerulären Filtrationsrate im Einklang mit der Hemmung der renalen tubulären Kreatinin-Sekretion.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden.

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

in einer oralen hochdosierten verträglichkeitsstudie bei angina pectoris-Patienten nahm die Häufigkeit von Schwindel, übelkeit und Erbrechen dosisabhängig zu. Zusätzlich zu diesen unerwünschten Ereignissen wurden Diplopie, Lethargie und Synkope in einer intravenösen überdosierungsstudie an gesunden Probanden beobachtet. Im Falle einer überdosierung sollte der patient genau überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Ungefähr 62% von ranolazin sind an Plasmaproteine gebunden, und daher ist eine vollständige clearance durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere herzpräparate, ATC-code: C01EB18

Wirkmechanismus: der Wirkmechanismus von ranolazin ist weitgehend unbekannt. Ranolazin kann einige antianginöse Wirkungen durch Hemmung des späten natriumstroms in Herzzellen haben. Dies reduziert die intrazelluläre natriumakkumulation und verringert folglich die intrazelluläre calciumüberlastung. Ranolazin wird über seine Wirkung zur Verringerung des späten natriumstroms als Verringerung dieser intrazellulären Ionischen Ungleichgewichte während der Ischämie angesehen. Es wird erwartet, dass diese Verringerung der zellulären calciumüberlastung die myokardrelaxation verbessert und dadurch die linksventrikuläre diastolische Steifigkeit verringert. Klinische Hinweise auf eine Hemmung des späten natriumstroms durch ranolazin werden durch eine signifikante Verkürzung des QTc-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen relaxation in einer offenen Studie mit 5 Patienten mit einem langen QT-Syndrom (LQT3 mit der SCN5A-KPQ-Genmutation) erbracht).

Diese Effekte hängen nicht von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation ab.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hämodynamische Effekte: Minimale Abnahme der mittleren Herzfrequenz (< 2 Schläge pro minute) und mittleren systolischen Blutdruck (< 3 mm Hg) wurden bei Patienten beobachtet, die in kontrollierten Studien entweder allein oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln mit ranolazin behandelt wurden.

Elektrokardiographische Effekte: Dosis - und plasmakonzentrationsbedingte Erhöhungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei 1000 mg zweimal täglich), Verringerung Der T-wellenamplitude und in einigen Fällen gekerbte T-Wellen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Ranexa behandelt wurden. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von ranolazin auf das oberflächenelektrokardiogramm auf die Hemmung des schnell rektifizierenden kaliumstroms, der das ventrikuläre aktionspotential verlängert, und auf die Hemmung des späten natriumstroms, der das ventrikuläre aktionspotential verkürzt, zurückzuführen sind. Eine bevölkerungsanalyse von kombinierten Daten von 1.308 Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte einen mittleren Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert von 2.4 msec pro 1000 ng/ml ranolazinplasmakonzentration. Dieser Wert steht im Einklang mit Daten aus zentralen klinischen Studien, in denen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei QTcF (fridericias Korrektur) nach Dosen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1 waren.9 und 4.9 msec, bzw.. Die Steigung ist bei Patienten mit klinisch signifikanter leberfunktionsstörung höher.

In einer großen ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA/NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied zwischen Ranexa und placebo im Risiko einer gesamtmortalität (relatives Risiko ranolazin:placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko ranolazin:placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% gegenüber 3.1%).

In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden keine proarrhythmischen Wirkungen bei 3.162 mit Ranexa behandelten Patienten auf der Grundlage einer 7-tägigen Holter-überwachung beobachtet. Es gab eine signifikant geringere Inzidenz von Arrhythmien bei Patienten, die mit Ranexa behandelt wurden (80%), im Vergleich zu placebo (87%), einschließlich ventrikulärer Tachykardie > 8 Schläge (5% gegenüber 8%).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranexa bei der Behandlung von Patienten mit chronischer angina pectoris entweder allein oder wenn der nutzen anderer antianginöser Arzneimittel suboptimal war, nachgewiesen.

In der zulassungsrelevanten Studie CARISA, Ranexa wurde der Behandlung mit atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder diltiazem 180 mg einmal täglich zugesetzt. Achthundertdreiundzwanzig Patienten (23% Frauen) erhielten randomisiert eine 12-wöchige Behandlung mit Ranexa 750 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich oder placebo. Ranexa zeigte eine größere Wirksamkeit als placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit bei Trog bei 12 Wochen für beide Dosen, die untersucht wurden, wenn Sie als Zusatztherapie angewendet wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied in der Trainingsdauer zwischen den beiden Dosen (24 Sekunden im Vergleich zu placebo; p ≤ 0.03).

Ranexa führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von angina-Attacken pro Woche und des Verbrauchs von kurzwirksamem nitroglycerin im Vergleich zu placebo. Die Toleranz gegenüber ranolazin entwickelte sich während der Behandlung nicht und ein rebound-Anstieg der angina-Attacken wurde nach abruptem absetzen nicht beobachtet.

Die Verbesserung der Trainingsdauer bei Frauen Betrug etwa 33% der Verbesserung bei Männern bei der zweimal täglichen Dosis von 1000 mg. Männer und Frauen hatten jedoch eine ähnliche Verringerung der Häufigkeit von angina-Attacken und des nitroglycerinkonsums. Angesichts der dosisabhängigen Nebenwirkungen und einer ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1000 mg zweimal täglich wird eine maximale Dosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.

In einer zweiten Studie, ERICA, Ranexa wurde der Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (die maximale markierte Dosis) zugesetzt). Fünfhundertfünfundsechzig Patienten erhielten randomisiert eine Anfangsdosis von Ranexa 500 mg zweimal täglich oder placebo für 1 Woche, gefolgt von 6 Wochen Behandlung mit Ranexa 1000 mg zweimal täglich oder placebo zusätzlich zur gleichzeitigen Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation auch langwirksame Nitrate. Ranexa führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von angina-Attacken pro Woche (p = 0,.028) und Verbrauch von kurz wirkendem nitroglycerin (p = 0.014) im Vergleich zu placebo. Sowohl die Durchschnittliche Anzahl der angina-Attacken als auch die konsumierten nitroglycerin-Tabletten nahmen um etwa eine pro Woche ab.

In der hauptdosisfindungsstudie MARISA wurde ranolazin als Monotherapie verwendet. Einhunderteinundneunzig Patienten wurden randomisiert mit Ranexa 500 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich, 1500 mg zweimal täglich und passendem placebo für jeweils 1 Woche in einem crossover-design behandelt. Ranexa war placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit, der Zeit bis zur angina pectoris und der Zeit bis zur depression des 1 mm ST-Segments in allen Dosen, die mit einer beobachteten Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht wurden, signifikant überlegen. Die Verbesserung der Trainingsdauer war statistisch signifikant im Vergleich zu placebo für alle drei Dosen ranolazin von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis 46 Sekunden bei 1500 mg zweimal täglich, was ein dosisabhängiges ansprechen zeigte. In dieser Studie war die Trainingsdauer in der 1500-mg-Gruppe am längsten; es gab jedoch einen überproportionalen Anstieg der Nebenwirkungen, und die 1500-mg-Dosis wurde nicht weiter untersucht.

In einer großen ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA / NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied im Risiko einer gesamtmortalität (relatives Risiko ranolazin: placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko ranolazin: placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% versus 3.1%) zwischen Ranexa und placebo bei Zugabe zur medizinischen Standardtherapie (einschließlich Betablocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, lipidsenkende Arzneimittel und ACE-Hemmer). Ungefähr die Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 hatte eine angina in der Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Trainingsdauer bei ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger war als bei placebo-Patienten (p = 0.002). Der Seattle Angina Fragebogen zeigte signifikante Auswirkungen auf mehrere Dimensionen, einschließlich angina Frequenz (p < 0.001) im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten.

Ein kleiner Teil der nichtkaukasier wurde in die kontrollierten klinischen Studien einbezogen, daher können keine Rückschlüsse auf die Wirkung und Sicherheit bei nichtkaukasiern gezogen werden.

In einer phase-3-doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie (RIVER-PCI) an 2604 Patienten im Alter von >18 Jahren mit chronischer angina pectoris in der Vorgeschichte und unvollständiger Revaskularisation nach perkutaner koronarintervention (PCI) wurden die Patienten zweimal täglich auf 1000 mg hochtitriert (Dosierung im aktuellen SmPC nicht zugelassen). In der ranolazingruppe trat kein signifikanter Unterschied im zusammengesetzten primären Endpunkt auf (Zeit bis zum ersten auftreten einer ischämisch bedingten Revaskularisation oder eines ischämisch bedingten Krankenhausaufenthalts ohne Revaskularisation) (26.2%) gegenüber der placebo-Gruppe (28.3%), gefahrenverhältnis 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0,.48. Das Risiko für Mortalität, CV-Tod oder schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt war zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtbevölkerung ähnlich; bei Patienten > 75 Jahren, die mit ranolazin behandelt wurden, wurde jedoch häufiger über MACE berichtet als über placebo (17.0% vs 11.3%); darüber hinaus gab es einen numerischen Anstieg aller ursachenmortalität bei Patienten > 75 Jahre (9.2% vs. 5.1%, p = 0,.074).

Nach oraler Verabreichung von Ranexa werden typischerweise spitzenplasmakonzentrationen (C_max) zwischen 2 und 6 Stunden beobachtet. Der stationäre Zustand wird im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen nach zweimal täglicher Dosierung erreicht.

Resorption: die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von ranolazin nach oraler Verabreichung von ranolazintabletten mit sofortiger Freisetzung lag zwischen 35 und 50% mit großer interindividueller Variabilität. Ranexa-Exposition erhöht sich mehr als proportional zur Dosis. Es gab eine 2.5-bis 3-fache Erhöhung der stationären AUC, da die Dosis zweimal täglich von 500 mg auf 1000 mg erhöht wurde. In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden Betrug der stationäre C_max im Durchschnitt etwa 1770 (SD 1040) ng/ ml und der stationäre AUC_0-12 im Durchschnitt 13.700 (SD 8290) ng x h / ml nach einer Dosis von 500 mg zweimal täglich. Nahrung beeinflusst nicht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der absorption von ranolazin.

Verteilung: Etwa 62% von ranolazin sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an alpha-1-säureglykoprotein und schwach an albumin. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (V_ss) beträgt etwa 180 L.

Elimination: Ranolazin wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel eliminiert. Weniger als 5% der Dosis werden unverändert im Urin und Kot ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 500 mg [₁₄C]-ranolazin an gesunde Probanden wurden 73% der Radioaktivität im Urin und 25% im Stuhl zurückgewonnen.

Die Clearance von ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit erhöhter Dosis ab. Die eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2∠' 3 Stunden nach intravenöser Verabreichung. Die Terminale Halbwertszeit im steady state nach oraler Verabreichung von ranolazin beträgt aufgrund der Absorptionsrate-begrenzte elimination-etwa 7 Stunden.

Biotransformation: Ranolazin unterliegt einem schnellen und ausgedehnten Stoffwechsel. Bei gesunden Jungen Erwachsenen macht ranolazin nach einer einmaligen oralen 500 mg Dosis von [₁₄C]-ranolazin etwa 13% der Radioaktivität im plasma aus. Eine große Anzahl von Metaboliten wurde im menschlichen plasma (47 Metaboliten), Urin (> 100 Metaboliten) und Fäkalien (25 Metaboliten). Es wurden vierzehn primärwege identifiziert, von denen O-Demethylierung und N-dealkylierung am wichtigsten sind. in vitro Studien mit menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass ranolazin hauptsächlich durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei 500 mg zweimal täglich hatten Probanden ohne CYP2D6-Aktivität (schlechte metabolisierer, PM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit CYP2D6-metabolisierungskapazität (umfangreiche metabolisierer, EM). Der entsprechende Unterschied bei der 1000 mg zweimal täglichen Dosis Betrug 25%.

Besondere Patientengruppen

Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Pharmakokinetik von ranolazine wurde bewertet Bevölkerung pharmakokinetische Auswertung in 928 angina-Patienten und gesunden Probanden.

Geschlecht-Effekte: das Geschlecht hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter.

Ältere Patienten: das Alter allein hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter. Ältere Menschen können jedoch aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion eine erhöhte ranolazinexposition aufweisen.

Körpergewicht: im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 70 kg wurde die Exposition bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg schätzungsweise um das 1, 4-fache erhöht.

CHF: es wurde geschätzt, dass die NYHA-Klassen III und IV etwa 1,3-Fach höhere Plasmakonzentrationen aufweisen.

Nierenfunktionsstörung: in einer Studie zur Bewertung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von ranolazin war die ranolazin - AUC bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt 1, 7-bis 2-Fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es wurde eine große inter-individuelle Variabilität bei der AUC bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Die AUC der Metaboliten nahm mit verminderter Nierenfunktion zu. Die AUC eines pharmakologisch aktiven ranolazinmetaboliten war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das Fünffache erhöht.

In der pharmakokinetischen populationsanalyse wurde bei Probanden mit mäßiger Beeinträchtigung ein 1,2-facher Anstieg der ranolazinexposition geschätzt (Kreatinin-clearance 40 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - clearance 10-30 ml/min) wurde ein 1,3-bis 1,8-facher Anstieg der ranolazinexposition geschätzt.

Der Einfluss der Dialyse auf die Pharmakokinetik von ranolazin wurde nicht untersucht.

leberfunktionsstörung: die Pharmakokinetik von ranolazin wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung untersucht. Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung vor. Ranolazin AUC war bei Patienten mit leichter leberfunktionsstörung nicht betroffen, erhöhte sich jedoch bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung um das 1,8-fache. DIE Qt-Verlängerung war bei diesen Patienten ausgeprägter.

Pädiatrische population: die pharmakokinetischen Parameter von ranolazin wurden in der pädiatrischen population nicht untersucht (< 18 Jahre).

Hilfsstoffe für alle ranolazin retardtabletten:

Carnaubawachs

Hypromellose

Magnesiumstearat

Methacrylsäure-Ethylacrylat-copolymer (1:1)

Mikrokristalline cellulose

Natriumhydroxid

Titandioxid

Zusätzliche Hilfsstoffe für 375 mg Tablette:

Macrogol

Polysorbat 80

Blau #2/Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)

Zusätzliche Hilfsstoffe für 500 mg Tablette:

Macrogol

Polyvinylalkohol-Teil hydrolysiert

Eisenoxid gelb (E172)

Eisenoxidrot (E172)

Talkum

Zusätzliche Hilfsstoffe für 750 mg Tablette:

Glycerintriacetat

Lactose-Monohydrat

Blau #1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) und Gelb #5/Tartrazin-Aluminium Lake (E102)

Nicht anwendbar

Blisterpackung: 5 Jahre

Flaschenpackung: 4 Jahre

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerbedingungen.

PVC / PVDC / Aluminium Blisterpackungen mit 15 oder 20 Tabletten pro Blisterkarte. Jeder Karton enthält 2, 3 oder 5 Blisterkarten (30, 60 oder 100 Tabletten) oder eine HDPE-Flasche mit 60 Tabletten.

Nicht alle Packungsgrößen dürfen vermarktet werden.

Keine besonderen Anforderungen

Menarini International Operations Luxembourg S. A.

1 Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg

Luxemburg

Ranexa 375 mg retardtabletten:

EU/1/08/462/001 60 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/002 60 Tabletten in der Flasche

EU/1/08/462/007 30 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/008 100 Tabletten in Blisterpackung

Ranexa 500 mg retardtabletten:

EU/1/08/462/003 60 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/004 60 Tabletten in der Flasche

EU/1/08/462/009 30 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/010 100 Tabletten in Blisterpackung

Ranexa 750 mg retardtabletten:

EU/1/08/462/005 60 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/006 60 Tabletten in der Flasche

EU/1/08/462/011 30 Tabletten in Blisterpackung

EU/1/08/462/012 100 Tabletten in Blisterpackung

Datum der ersten Zulassung: 09. Juli 2008

Datum der letzten Verlängerung: 06. März 2013

15. Dezember 2016