Caroza

Caroza

Ranolazin

Caroza ist bei Erwachsenen als Zusatztherapie zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit stabiler Angina pectoris indiziert, die unzureichend kontrolliert oder intolerant gegenüber antianginösen Erstlinientherapien (wie Betablockern und/oder Calciumantagonisten) sind.

Patienten sollten die Caroza-Packungsbeilage und die Patientenalarmkarte erhalten und angewiesen werden, ihre Patientenalarmkarte und Medikamentenliste bei jedem Besuch ihrem Arzt vorzulegen.

Posologie

Caroza ist als 375 mg, 500 mg und 750 mg Retardtabletten erhältlich.

Erwachsene: Die empfohlene Anfangsdosis von Caroza beträgt 375 mg zweimal täglich. Nach 2-4 Wochen sollte die Dosis zweimal täglich auf 500 mg titriert und je nach Ansprechen des Patienten zweimal täglich auf eine empfohlene Höchstdosis von 750 mg titriert werden.

Wenn bei einem Patienten behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftreten (z. B. Schwindel, Übelkeit oder Erbrechen), kann eine Heruntertitration von Caroza auf 500 mg oder 375 mg zweimal täglich erforderlich sein. Wenn sich die Symptome nach Dosisreduktion nicht auflösen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Sterben gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) - Inhibitoren: Bei Patienten, die mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin) oder P-GP-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin) behandelt werden, wird eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.

Die gleichzeitige Verabreichung von potenten CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) wird eine sorgfältige Dosistitration empfohlen. Caroza ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird eine sorgfältige Dosistitration empfohlen. Caroza ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.

Ältere: Dosistitration bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht ausgeübt werden. Ältere Menschen können aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion eine erhöhte Ranolazinexposition aufweisen. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei älteren Menschen höher.

Geringes Gewicht: Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg) höher. Dosistitration bei Patienten mit geringem Gewicht sollte mit Vorsicht ausgeübt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Die Dosistitration bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem CHF (NYHA-Klasse III-IV) sollte mit Vorsicht ausgeübt werden.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caroza bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten vor

Art der Vereinbarung

Caroza-Tabletten sollten ganz geschluckt und nicht zerkleinert, gebrochen oder gekaut werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-clearance < 30 ml/min).

Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung.

Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-protease-Inhibitoren, clarithromycin, telithromycin, Nefazodon).

Gleichzeitige Anwendung anderer Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B. Dofetilid, Sotalol) als Amiodaron.

Vorsicht ist geboten, wenn Ranolazin Patienten verschrieben oder verschrieben wird, bei denen eine erhöhte Exposition erwartet wird:

- Gleichzeitige Verabreichung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren.

- Gleichzeitige Verabreichung von P-GP-Inhibitoren.

- Leichte Leberfunktionsstörung.

- Leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-clearance 30-80 ml/min).

- Ältere.

- Patienten mit geringem Gewicht (≤ 60 kg).

- Patienten mit mittelschwerem bis schwerem CHF (NYHA-Klasse III-IV).

Bei Patienten mit einer Kombination dieser Faktoren werden zusätzliche Expositionssteigerungen erwartet. Dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. Wenn Caroza bei Patienten mit einer Kombination mehrerer dieser Faktoren angewendet wird, sollte die Überwachung unerwünschter Ereignisse häufig sein, die Dosis reduziert und die Behandlung gegebenenfalls abgebrochen werden.

Das Risiko einer erhöhten Exposition, die zu unerwünschten Ereignissen in diesen verschiedenen Untergruppen führt, ist bei Patienten ohne CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, PM) höher als bei Patienten mit CYP2D6-Metabolisierungskapazität (umfangreiche Metabolisierer, EM). Die oben genannten Vorsichtsmaßnahmen basieren auf dem Risiko bei einem CYP2D6 PM-Patienten und sind erforderlich, wenn der CYP2D6-Status unbekannt ist. Es besteht ein geringerer Bedarf an Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit CYP2D6 EM-Status. Wenn der CYP2D6-Status des Patienten bestimmt wurde (e.g. caroza kann bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie eine Kombination mehrerer der oben genannten Risikofaktoren aufweisen

QT-Verlängerung: Eine populationsbasierte Analyse von kombinierten Daten von Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte, dass die Steigung der Plasmakonzentration-QTc - Beziehung auf 2,4 msec pro 1000 ng/ml geschätzt wurde, was ungefähr einem Anstieg von 2 bis 7 msec über den Plasmakonzentrationsbereich für Ranolazin 500 bis 1000 mg zweimal täglich entspricht. Daher ist Vorsicht geboten bei der Behandlung von Patienten mit angeborener oder familiärer Vorgeschichte des langen QT-Syndroms, bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Intervallverlängerung und bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen.

Wechselwirkungen zwischen Drogen und Drogen: Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren zu einer mangelnden Wirksamkeit führt. Caroza darf nicht bei Patienten angewendet werden, die mit CYP3A4-Induktoren behandelt werden (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut).

Nierenfunktionsstörung: Die Nierenfunktion nimmt mit zunehmendem Alter ab und es ist daher wichtig, die Nierenfunktion in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Ranolazin zu überprüfen.

<750 mg Tablette>

Laktose: Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Azo-Farbstoff E102: Dieses Arzneimittel enthält den Azo-Farbstoff E102, der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Caroza auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen, durchgeführt. Caroza kann Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen, Halluzinationen verursachen, die die Fähigkeit zum Fahren und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Caroza erhalten, sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und entwickeln sich häufig innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen. Diese wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms der Phase 3 berichtet, an dem insgesamt 1.030 mit Caroza behandelte Patienten mit chronischer Angina pectoris teilnahmen.

Die unerwünschten Ereignisse, die als mindestens möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, sind im Folgenden nach Körpersystem, Organklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Frequenzen sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000) und sehr selten (< 1/10. 000).

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Ungewöhnlich: anorexie, verminderter Appetit, Austrocknung.

Selten: hyponatriämie

Psychiatrischen Störungen

Ungewöhnlich: angst, Schlaflosigkeit, verwirrungszustand, halluzination.

Selten: Desorientierung.

Störungen des Nervensystems

Gemeinsam: Schwindel, Kopfschmerzen.

Ungewöhnlich: lethargie, Synkope, Hypoästhesie, Somnolenz, Tremor, Haltungsschwindel, Parästhesien.

Selten: amnesie, depressive Bewusstseinsstufe, Bewusstseinsverlust, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Parosmie.

Augenerkrankungen

Ungewöhnlich: verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Diplopie.

Ohr-und Labyrinthstörungen

Ungewöhnlich: vertigo, tinnitus.

Selten: beeinträchtigtes Gehör.

Gefäßerkrankungen

Ungewöhnlich: hot flush, Hypotonie.

Selten: periphere Kälte, orthostatische Hypotonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Ungewöhnlich: Dyspnoe, Husten, epistaxis.

Selten: Kehle Dichtheit.

Gastrointestinale Störungen

Gemeinsam: verstopfung, Erbrechen, Übelkeit.

Ungewöhnlich: bauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Blähungen, Magenbeschwerden.

Selten: Pankreatitis, erosive duodenitis, orale hypästhesie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ungewöhnlich: pruritus, Hyperhydrose.

Selten: angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Hautausschlag.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Ungewöhnlich: schmerzen in der Extremität, Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Muskelschwäche.

Nieren - und Harnwegserkrankungen

Ungewöhnlich: dysurie, Hämaturie, Chromaturie.

Selten: akutes Nierenversagen, Harnverhalt.

Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen

Selten: Erektionsstörungen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes

Gemeinsam: Asthenie.

Ungewöhnlich: Müdigkeit, periphere ödeme.

Untersuchung

Ungewöhnlich: erhöhtes Blutkreatinin, erhöhter Blutharnstoff, verlängertes QT-korrigiertes Intervall, erhöhte Thrombozytenzahl oder Anzahl weißer Blutkörperchen, vermindertes Gewicht.

Selten: erhöhte Konzentrationen von Leberenzym.

Das unerwünschte Ereignisprofil war in der MERLIN-TIMI 36-Studie im Allgemeinen ähnlich. In dieser Langzeitstudie wurde auch über akutes Nierenversagen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Placebo-und Ranolazinpatienten berichtet. Bewertungen bei Patienten, bei denen bei der Behandlung mit anderen antianginösen Arzneimitteln, z. B. Patienten mit Diabetes, Herzinsuffizienz der Klassen I und II oder obstruktiver Atemwegserkrankung, ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse in Betracht gezogen werden kann, bestätigten, dass diese Zustände nicht mit klinisch signifikanten Erhöhungen der Inzidenz unerwünschter Ereignisse einhergingen.

Eine erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse wurde bei mit Ranolazin behandelten Patienten in der RIVER-PCI-Studie beobachtet, bei der Patienten mit unvollständiger Revaskularisation nach PCI Ranolazin bis zu 1000 mg zweimal täglich oder Placebo für ungefähr 70 Wochen erhielten. In dieser Studie gab es eine höhere Melderate für kongestive Herzinsuffizienz in der Ranolazingruppe (2.2% vs 1.0% in der placebo-Gruppe). Außerdem trat bei Patienten, die zweimal täglich mit Ranolazin 1000 mg behandelt wurden, ein vorübergehender ischämischer Anfall häufiger auf als bei Placebo (1.0% vs. 0.2%), jedoch war die Inzidenz von Schlaganfall zwischen Behandlungsgruppen ähnlich (Ranolazin 1.7% gegenüber placebo 1.5%).

Ältere Menschen, Nierenfunktionsstörungen und geringes Gewicht: Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf, jedoch waren die Arten von Ereignissen in diesen Untergruppen denen ähnlich, die in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurden. Von den am häufigsten berichteten Ereignissen traten bei älteren Patienten (>75 Jahre) häufiger Caroza (placebokorrigierte Häufigkeit) auf als bei jüngeren Patienten (< 75 Jahre): Verstopfung (8% gegenüber 5%), Übelkeit (6% gegenüber 3%), Hypotonie (5% gegenüber 1%) und Erbrechen (4% gegenüber 1%).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance > 30-80 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) umfassten die am häufigsten berichteten Ereignisse und ihre placebokorrigierten Häufigkeiten: Verstopfung (8% gegenüber 4%), Schwindel (7% gegenüber 5%) und Übelkeit (4% gegenüber 2%).

Im Allgemeinen ähnelten Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (≤ 60 kg) gemeldet wurden, denen von Patienten mit höherem Gewicht (> 60 kg), jedoch waren die placebokorrigierten Häufigkeit der folgenden häufigen unerwünschten Ereignisse bei niedrigem Körpergewicht höher als bei schwereren Patienten: Übelkeit (14% gegenüber 2%), Erbrechen (6% gegenüber 1%) und Hypotonie (4% gegenüber 2%).

Laborbefunde: Bei gesunden Probanden und Patienten, die mit Caroza behandelt wurden, wurden kleine, klinisch unbedeutende, reversible Erhöhungen des Serumkreatininspiegels beobachtet. Es war keine Nieren-Toxizität in Bezug auf diese Erkenntnisse. Eine Nierenfunktionsstudie an gesunden Probanden zeigte eine Verringerung der Kreatinin-Clearance ohne Änderung der glomerulären Filtrationsrate im Einklang mit der Hemmung der renalen tubulären Kreatinin-Sekretion.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden.

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

In einer oralen hochdosierten Verträglichkeitsstudie bei Angina-Patienten stieg die Häufigkeit von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen dosisabhängig an. Zusätzlich zu diesen unerwünschten Ereignissen wurden Diplopie, Lethargie und Synkope in einer intravenösen Überdosierungsstudie an gesunden Probanden beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient genau überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.

Ungefähr 62% von Ranolazin sind an Plasmaproteine gebunden, und daher ist eine vollständige Clearance durch Hämodialyse unwahrscheinlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Herzpräparate, ATC-Code: C01EB18

Wirkungsmechanismus: Der Wirkungsmechanismus von Ranolazin ist weitgehend unbekannt. Ranolazin kann einige antianginöse Wirkungen durch Hemmung des späten Natriumstroms in Herzzellen haben. Dies reduziert die intrazelluläre Natriumakkumulation und verringert folglich die intrazelluläre Calciumüberlastung. Ranolazin wird über seine Wirkung zur Verringerung des späten Natriumstroms als Verringerung dieser intrazellulären ionischen Ungleichgewichte während der Ischämie angesehen. Es wird erwartet, dass diese Verringerung der zellulären Calciumüberlastung die Myokardrelaxation verbessert und dadurch die linksventrikuläre diastolische Steifigkeit verringert. Klinische Hinweise auf eine Hemmung des späten Natriumstroms durch Ranolazin werden durch eine signifikante Verkürzung des QTc-Intervalls und eine Verbesserung der diastolischen Relaxation in einer offenen Studie mit 5 Patienten mit einem langen QT-Syndrom (LQT3 mit der SCN5A-KPQ-Genmutation) erbracht)

Diese Effekte hängen nicht von Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der Vasodilatation ab.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hämodynamische Effekte: Bei Patienten, die mit Ranolazin allein oder in Kombination mit anderen antianginösen Arzneimitteln behandelt wurden, wurden in kontrollierten Studien minimale Abnahmen der mittleren Herzfrequenz (< 2 Schläge pro Minute) und des mittleren systolischen Blutdrucks (< 3 mm Hg) beobachtet.

Elektrokardiographische Effekte: Dosis - und plasmakonzentrationsbedingte Erhöhungen des QTc-Intervalls (etwa 6 msec bei 1000 mg zweimal täglich), eine Verringerung der T-Wellenamplitude und in einigen Fällen gekerbte T-Wellen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Caroza behandelt wurden. Es wird angenommen, dass diese Wirkungen von Ranolazin auf das Oberflächenelektrokardiogramm auf die Hemmung des schnell rektifizierenden Kaliumstroms, der das ventrikuläre Aktionspotential verlängert, und auf die Hemmung des späten Natriumstroms, der das ventrikuläre Aktionspotential verkürzt, zurückzuführen sind. Eine Bevölkerungsanalyse von kombinierten Daten von 1.308 Patienten und gesunden Freiwilligen zeigte einen mittleren Anstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert von 2.4 msec pro 1000 ng/ml Ranolazinplasmakonzentration. Dieser Wert steht im Einklang mit Daten aus zentralen klinischen Studien, in denen die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei QTcF (Fridericias Korrektur) nach Dosen von 500 und 750 mg zweimal täglich 1 waren.9 und 4.9 msec bzw.. Die Steigung ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberfunktionsstörung höher.

In einer großen Ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA/NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied zwischen Caroza und Placebo im Risiko einer Gesamtmortalität (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko Ranolazin:Placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% versus 3.1%).

In der MERLIN-TIMI 36-Studie wurden keine proarrhythmischen Wirkungen bei 3.162 mit Caroza behandelten Patienten auf der Grundlage einer 7-tägigen Holter-Überwachung beobachtet. Es gab eine signifikant geringere Inzidenz von Arrhythmien bei Patienten, die mit Caroza (80%) im Vergleich zu Placebo (87%) behandelt wurden, einschließlich ventrikulärer Tachykardie > 8 Schläge (5% gegenüber 8%).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Sicherheit von Caroza bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Angina pectoris entweder allein oder wenn der Nutzen anderer antianginöser Arzneimittel suboptimal war, nachgewiesen.

In der zulassungsrelevanten Studie CARISA, Caroza wurde der Behandlung mit Atenolol 50 mg einmal täglich, Amlodipin 5 mg einmal täglich oder Diltiazem 180 mg einmal täglich zugesetzt. Achthundertdreiundzwanzig Patienten (23% Frauen) wurden randomisiert, um 12 Wochen Behandlung mit Caroza 750 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich oder Placebo zu erhalten. Caroza zeigte eine größere Wirksamkeit als Placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit bei Trog bei 12 Wochen für beide Dosen, die untersucht wurden, wenn sie als Zusatztherapie angewendet wurden. Es gab jedoch keinen Unterschied in der Trainingsdauer zwischen den beiden Dosen (24 Sekunden im Vergleich zu Placebo, p ≤ 0.03).

Caroza führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche und des Verbrauchs von kurzwirksamem Nitroglycerin im Vergleich zu Placebo. Die Toleranz gegenüber Ranolazin entwickelte sich während der Behandlung nicht und ein Rebound-Anstieg der Angina-Attacken wurde nach abruptem Absetzen nicht beobachtet.

Die Verbesserung der Trainingsdauer bei Frauen betrug etwa 33% der Verbesserung bei Männern bei der zweimal täglichen Dosis von 1000 mg. Männer und Frauen hatten jedoch eine ähnliche Verringerung der Häufigkeit von Angina-Attacken und des Nitroglycerinkonsums. Angesichts der dosisabhängigen Nebenwirkungen und einer ähnlichen Wirksamkeit bei 750 und 1000 mg zweimal täglich wird eine maximale Dosis von 750 mg zweimal täglich empfohlen.

In einer zweiten Studie, ERICA, Caroza wurde der Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich (die maximale markierte Dosis) zugesetzt). Fünfhundertfünfundsechzig Patienten erhielten randomisiert eine Anfangsdosis von Caroza 500 mg zweimal täglich oder Placebo für 1 Woche, gefolgt von 6 Wochen Behandlung mit Caroza 1000 mg zweimal täglich oder Placebo zusätzlich zur gleichzeitigen Behandlung mit Amlodipin 10 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 45% der Studienpopulation auch langwirksame Nitrate. Caroza führte zu einer signifikanten Abnahme der Anzahl von Angina-Attacken pro Woche (p = 0.028) und Verbrauch von kurz wirkendem Nitroglycerin (p = 0.014) im Vergleich zu placebo. Sowohl die durchschnittliche Anzahl der Angina-Attacken als auch die konsumierten Nitroglycerin-Tabletten nahmen um etwa eine pro Woche ab.

In der Hauptdosisfindungsstudie MARISA wurde Ranolazin als Monotherapie verwendet. Einhunderteinundneunzig Patienten wurden randomisiert mit Caroza 500 mg zweimal täglich, 1000 mg zweimal täglich, 1500 mg zweimal täglich und passendem Placebo für jeweils 1 Woche in einem Crossover-Design behandelt. Caroza war Placebo bei der Verlängerung der Trainingszeit, der Zeit bis zur Angina pectoris und der Zeit bis zur Depression des 1 mm ST-Segments in allen Dosen, die mit einer beobachteten Dosis-Wirkungs-Beziehung untersucht wurden, signifikant überlegen. Die Verbesserung der Trainingsdauer war statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo für alle drei Dosen Ranolazin von 24 Sekunden bei 500 mg zweimal täglich bis 46 Sekunden bei 1500 mg zweimal täglich, was ein dosisabhängiges Ansprechen zeigte. In dieser Studie war die Trainingsdauer in der 1500-mg-Gruppe am längsten, es gab jedoch einen überproportionalen Anstieg der Nebenwirkungen, und die 1500-mg-Dosis wurde nicht weiter untersucht.

In einer großen Ergebnisstudie (MERLIN-TIMI 36) bei 6.560 Patienten mit UA / NSTEMI ACS gab es keinen Unterschied im Risiko einer Gesamtmortalität (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0.99), plötzlicher Herztod (relatives Risiko Ranolazin: Placebo 0.87) oder die Häufigkeit symptomatischer dokumentierter Arrhythmien (3.0% versus 3.1%) zwischen Caroza und Placebo bei Zugabe zur medizinischen Standardtherapie (einschließlich Betablocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Thrombozytenaggregationshemmer, lipidsenkende Arzneimittel und ACE-Hemmer). Ungefähr die Hälfte der Patienten in MERLIN-TIMI 36 hatte eine Angina in der Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Trainingsdauer bei Ranolazin-Patienten 31 Sekunden länger war als bei Placebo-Patienten (p = 0.002). Der Seattle Angina Fragebogen zeigte signifikante Auswirkungen auf mehrere Dimensionen, einschließlich Angina Frequenz (p < 0.001) im Vergleich zu placebo-behandelten Patienten.

Ein kleiner Teil der Nichtkaukasier wurde in die kontrollierten klinischen Studien einbezogen, daher können keine Rückschlüsse auf die Wirkung und Sicherheit bei Nichtkaukasiern gezogen werden.

In einer Phase-3-doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie (RIVER-PCI) an 2604 Patienten im Alter von >18 Jahren mit chronischer Angina pectoris in der Vorgeschichte und unvollständiger Revaskularisation nach perkutaner Koronarintervention (PCI) wurden die Patienten zweimal täglich auf 1000 mg hochtitriert (Dosierung im aktuellen SmPC nicht zugelassen). In der Ranolazingruppe trat kein signifikanter Unterschied im zusammengesetzten primären Endpunkt auf (Zeit bis zum ersten Auftreten einer ischämisch bedingten Revaskularisation oder eines ischämisch bedingten Krankenhausaufenthalts ohne Revaskularisation) (26.2%) gegenüber der placebo-Gruppe (28.3%), Gefahrenverhältnis 0.95, 95% CI 0.82-1.10 p= 0.48. Das Risiko für Mortalität, CV-Tod oder schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt war zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtbevölkerung ähnlich, jedoch wurde bei Patienten > 75 Jahren, die mit Ranolazin behandelt wurden, häufiger über MACE berichtet als bei Placebo (17.0% vs 11.3%), zusätzlich gab es einen numerischen Anstieg aller Ursachenmortalität bei Patienten > 75 Jahre (9.2% vs. 5.1%, p = 0,.074).

Nach oraler Verabreichung von Caroza, Spitzenplasmakonzentrationen (C_max) werden typischerweise zwischen 2 und 6 Stunden beobachtet. Der stationäre Zustand wird im Allgemeinen innerhalb von 3 Tagen nach zweimal täglicher Dosierung erreicht.

Absorption: Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ranolazin nach oraler Verabreichung von Ranolazintabletten mit sofortiger Freisetzung lag zwischen 35 und 50% mit großer interindividueller Variabilität. Caroza-Exposition erhöht sich mehr als proportional zur Dosis. Es gab einen 2,5 - bis 3-fachen Anstieg der stationären AUC, da die Dosis zweimal täglich von 500 mg auf 1000 mg erhöht wurde. In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, steady-state C_max war im Durchschnitt etwa 1770 (SD 1040) ng/ml und stationäre AUC_0-12 war, im Durchschnitt 13,700 (SD 8290) ng x h/ml nach einer Dosis von 500 mg zweimal täglich. Nahrung beeinflusst nicht die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Ranolazin.

Verteilung: Etwa 62% von Ranolazin ist an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Alpha-1-Säureglykoprotein und schwach an Albumin. Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (V_ss) beträgt etwa 180 Liter.

Beseitigung: Ranolazin wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Weniger als 5% der Dosis werden unverändert im Urin und Kot ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 500 mg Dosis von [¹⁴C] - Ranolazin bei gesunden Probanden wurden 73% der Radioaktivität im Urin und 25% im Kot zurückgewonnen.

Die Clearance von Ranolazin ist dosisabhängig und nimmt mit erhöhter Dosis ab. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2∠' 3 Stunden nach intravenöser Verabreichung. Die terminale Halbwertszeit im Steady State nach oraler Verabreichung von Ranolazin beträgt aufgrund der Absorptionsrate-begrenzte Elimination-etwa 7 Stunden.

Biotransformation: Ranolazin unterliegt einem schnellen und ausgedehnten Stoffwechsel. Bei gesunden jungen Erwachsenen macht Ranolazin nach einer einmaligen oralen 500 mg Dosis von etwa 13% der Radioaktivität im Plasma aus [¹⁴C]-ranolazine. Eine große Anzahl von Metaboliten wurde im menschlichen Plasma (47 Metaboliten), im Urin (> 100 Metaboliten) und im Stuhl (25 Metaboliten) identifiziert. Es wurden vierzehn Primärwege identifiziert, von denen O-Demethylierung und N-Dealkylierung am wichtigsten sind. In-vitro - - studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Ranolazin hauptsächlich durch CYP3A4, aber auch durch CYP2D6 metabolisiert wird. Bei 500 mg zweimal täglich hatten Probanden ohne CYP2D6-Aktivität (schlechte Metabolisierer, PM) eine 62% höhere AUC als Probanden mit CYP2D6-Metabolisierungskapazität (umfangreiche Metabolisierer, EM). Der entsprechende Unterschied bei der 1000 mg zweimal täglichen Dosis betrug 25%.

Besondere Populationen

Der Einfluss verschiedener Faktoren auf die Pharmakokinetik von ranolazine wurde bewertet Bevölkerung pharmakokinetische Auswertung in 928 angina-pectoris-Patienten und gesunden Probanden.

Geschlechtsspezifische Effekte: Geschlecht hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter.

Ältere Patienten: Alter allein hat keine klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter. Ältere Menschen können jedoch aufgrund einer altersbedingten Abnahme der Nierenfunktion eine erhöhte Ranolazinexposition aufweisen.

Körpergewicht: Im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 70 kg war die Exposition bei Probanden mit einem Gewicht von 40 kg schätzungsweise um das 1, 4-fache höher.

CHF: Die NYHA-Klassen III und IV wiesen schätzungsweise etwa 1,3-fach höhere Plasmakonzentrationen auf.

Nierenfunktionsstörung: In einer Studie zur Bewertung des Einflusses der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ranolazin war die AUC von Ranolazin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt 1, 7 - bis 2-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es war eine große inter-individuelle Variabilität der AUC bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die AUC der Metaboliten nahm mit verminderter Nierenfunktion zu. Die AUC eines pharmakologisch aktiven Ranolazinmetaboliten war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das fünffache erhöht.

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei Probanden mit mäßiger Beeinträchtigung ein 1,2-facher Anstieg der Ranolazinexposition geschätzt (Kreatinin-Clearance 40 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - Clearance 10-30 ml/min) wurde ein 1,3-bis 1,8-facher Anstieg der Ranolazinexposition geschätzt.

Der Einfluss der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Ranolazin wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht. Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Ranolazin AUC war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht betroffen, erhöhte sich jedoch bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung um das 1,8-fache. Die QT-Verlängerung war bei diesen Patienten ausgeprägter.

Pädiatrische Bevölkerung: Die pharmakokinetischen Parameter von Ranolazin wurden in der pädiatrischen Population (< 18 Jahre) nicht untersucht.

Andere Herzpräparate, ATC-Code: C01EB18

Nicht anwendbar

Keine besonderen Anforderungen