Peptazol

• PROTONIX ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Formulierung oder ein substituiertes Benzimidazol kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können Anaphylaxie, anaphylaktischen Schock, Angioödem, Bronchospasmus, akute interstitielle Nephritis und Urtikaria umfassen.
• Protonenpumpenhemmer (PPIs), einschließlich PROTONIX, sind bei Patienten, die Rilpivirin-haltige Produkte erhalten, kontraindiziert.

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Presence Of Gastric Malignancy

In adults, symptomatic response to therapy with PROTONIX does not preclude the presence of gastric malignancy. Consider additional follow-up and diagnostic testing in adult patients who have a suboptimal response or an early symptomatic relapse after completing treatment with a PPI. In older patients, also consider an endoscopy.

Acute Interstitial Nephritis

Acute interstitial nephritis has been observed in patients taking PPIs including PROTONIX. Acute interstitial nephritis may occur at any point during PPI therapy and is generally attributed to an idiopathic hypersensitivity reaction. Discontinue PROTONIX if acute interstitial nephritis develops.

Clostridium Difficile-Associated Diarrhea

Published observational studies suggest that PPI therapy like PROTONIX may be associated with an increased risk of Clostridium difficile associated diarrhea, especially in hospitalized patients. This diagnosis should be considered for diarrhea that does not improve.

Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated.

Bone Fracture

Several published observational studies suggest that PPI therapy may be associated with an increased risk for osteoporosis-related fractures of the hip, wrist, or spine. The risk of fracture was increased in patients who received high-dose, defined as multiple daily doses, and longterm PPI therapy (a year or longer). Patients should use the lowest dose and shortest duration of PPI therapy appropriate to the condition being treated. Patients at risk for osteoporosis-related fractures should be managed according to established treatment guidelines.

Cutaneous And Systemic Lupus Erythematosus

Cutaneous lupus erythematosus (CLE) and systemic lupus erythematosus (SLE) have been reported in patients taking PPIs, including pantoprazole sodium. These events have occurred as both new onset and an exacerbation of existing autoimmune disease. The majority of PPIinduced lupus erythematous cases were CLE.

The most common form of CLE reported in patients treated with PPIs was subacute CLE (SCLE) and occurred within weeks to years after continuous drug therapy in patients ranging from infants to the elderly. Generally, histological findings were observed without organ involvement.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is less commonly reported than CLE in patients receiving PPIs. PPI associated SLE is usually milder than non-drug induced SLE. Onset of SLE typically occurred within days to years after initiating treatment primarily in patients ranging from young adults to the elderly. The majority of patients presented with rash; however, arthralgia and cytopenia were also reported.

Avoid administration of PPIs for longer than medically indicated. If signs or symptoms consistent with CLE or SLE are noted in patients receiving PROTONIX, discontinue the drug and refer the patient to the appropriate specialist for evaluation. Most patients improve with discontinuation of the PPI alone in 4 to 12 weeks. Serological testing (e.g. ANA) may be positive and elevated serological test results may take longer to resolve than clinical manifestations.

Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Deficiency

Generally, daily treatment with any acid-suppressing medications over a long period of time (e.g., longer than 3 years) may lead to malabsorption of cyanocobalamin (Vitamin B-12) caused by hypo- or achlorhydria. Rare reports of cyanocobalamin deficiency occurring with acid-suppressing therapy have been reported in the literature. This diagnosis should be considered if clinical symptoms consistent with cyanocobalamin deficiency are observed.

Hypomagnesemia

Hypomagnesemia, symptomatic and asymptomatic, has been reported rarely in patients treated with PPIs for at least three months, in most cases after a year of therapy. Serious adverse events include tetany, arrhythmias, and seizures. In most patients, treatment of hypomagnesemia required magnesium replacement and discontinuation of the PPI.

For patients expected to be on prolonged treatment or who take PPIs with medications such as digoxin or drugs that may cause hypomagnesemia (e.g., diuretics), health care professionals may consider monitoring magnesium levels prior to initiation of PPI treatment and periodically.

Tumorigenicity

Due to the chronic nature of GERD, there may be a potential for prolonged administration of PROTONIX. In long-term rodent studies, pantoprazole was carcinogenic and caused rare types of gastrointestinal tumors. The relevance of these findings to tumor development in humans is unknown.

Interference With Urine Screen For THC

There have been reports of false positive urine screening tests for tetrahydrocannabinol (THC) in patients receiving PPIs, including PROTONIX.

Concomitant Use Of PROTONIX With Methotrexate

Literature suggests that concomitant use of PPIs with methotrexate (primarily at high dose; see methotrexate prescribing information) may elevate and prolong serum levels of methotrexate and/or its metabolite, possibly leading to methotrexate toxicities. In high-dose methotrexate administration, a temporary withdrawal of the PPI may be considered in some patients .

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Adverse Reactions

• Hypersensitivity Reactions
• Acute Interstitial Nephritis
• Clostridium difficile-Associated Diarrhea
• Bone Fracture
• Cutaneous and Systemic Lupus Erythematosus
• Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Deficiency
• Hypomagnesemia

Drug Interactions

Instruct patients to inform their healthcare provider of any other medications they are currently taking, including rilpivirine-containing products , high dose methotrexate and over-the-counter medications.

Pregnancy

Inform female patients of reproductive potential that PROTONIX may cause fetal harm and to inform their prescriber of a known or suspected pregnancy.

Administration

• Caution patients that PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension and PROTONIX Delayed-Release Tablets should not be split, crushed, or chewed.
• PROTONIX oral suspension packet is a fixed dose and cannot be divided to make a smaller dose.
• Tell patients that PROTONIX Delayed-Release Tablets should be swallowed whole, with or without food in the stomach.
• Let patients know that concomitant administration of antacids does not affect the absorption of PROTONIX Delayed-Release Tablets.
• Advise patients to take PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension approximately 30 minutes before a meal.
• Advise patients that PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension should only be administered in apple juice or applesauce, not in water, other liquids, or foods.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

In a 24-month carcinogenicity study, Sprague-Dawley rats were treated orally with pantoprazole doses of 0.5 to 200 mg/kg/day, about 0.1 to 40 times the exposure on a body surface area basis of a 50 kg person dosed with 40 mg/day. In the gastric fundus, treatment at 0.5 to 200 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors in a dose-related manner. In the forestomach, treatment with 50 and 200 mg/kg/day (about 10 and 40 times the recommended human dose on a body surface area basis) produced benign squamous cell papillomas and malignant squamous cell carcinomas. Rare gastrointestinal tumors associated with pantoprazole treatment included an adenocarcinoma of the duodenum with 50 mg/kg/day and benign polyps and adenocarcinomas of the gastric fundus with 200 mg/kg/day. In the liver, treatment at 0.5 to 200 mg/kg/day produced dose-related increases in the incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas. In the thyroid gland, treatment with 200 mg/kg/day produced increased incidences of follicular cell adenomas and carcinomas for both male and female rats.

In a 24-month carcinogenicity study, Fischer 344 rats were treated orally with doses of 5 to 50 mg/kg/day of pantoprazole, approximately 1 to 10 times the recommended human dose based on body surface area. In the gastric fundus, treatment with 5 to 50 mg/kg/day produced enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia and benign and malignant neuroendocrine cell tumors. Dose selection for this study may not have been adequate to comprehensively evaluate the carcinogenic potential of pantoprazole.

In a 24-month carcinogenicity study, B6C3F1 mice were treated orally with doses of 5 to 150 mg/kg/day of pantoprazole, 0.5 to 15 times the recommended human dose based on body surface area. In the liver, treatment with 150 mg/kg/day produced increased incidences of hepatocellular adenomas and carcinomas in female mice. Treatment with 5 to 150 mg/kg/day also produced gastric-fundic ECL cell hyperplasia.

A 26-week p53 +/- transgenic mouse carcinogenicity study was not positive.

Pantoprazole was positive in the in vitro human lymphocyte chromosomal aberration assays, in one of two mouse micronucleus tests for clastogenic effects, and in the in vitro Chinese hamster ovarian cell/HGPRT forward mutation assay for mutagenic effects. Equivocal results were observed in the in vivo rat liver DNA covalent binding assay. Pantoprazole was negative in the in vitro Ames mutation assay, the in vitro unscheduled DNA synthesis (UDS) assay with rat hepatocytes, the in vitro AS52/GPT mammalian cell-forward gene mutation assay, the in vitro thymidine kinase mutation test with mouse lymphoma L5178Y cells, and the in vivo rat bone marrow cell chromosomal aberration assay.

There were no effects on fertility or reproductive performance when pantoprazole was given at oral doses up to 500 mg/kg/day in male rats (98 times the recommended human dose based on body surface area) and 450 mg/kg/day in female rats (88 times the recommended human dose based on body surface area).

Use In Specific Populations

Pregnancy

Teratogenic Effects

Pregnancy Category C

Reproduction studies have been performed in rats at oral pantoprazole doses up to 450 mg/kg/day (about 88 times the recommended human dose based on body surface area) and in rabbits at oral doses up to 40 mg/kg/day (about 16 times the recommended human dose based on body surface area) with administration of pantoprazole sodium during organogenesis in pregnant animals. The studies have revealed no evidence of impaired fertility or harm to the fetus due to pantoprazole.

A pre- and postnatal development toxicity study in rats with additional endpoints to evaluate the effect on bone development was performed with pantoprazole sodium. Oral pantoprazole doses of 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 3, and 6 times the human dose of 40 mg/day on a body surface area basis) were administered to pregnant females from gestation day (GD) 6 through lactation day (LD) 21. On postnatal day (PND 4) through PND 21, the pups were administered oral doses at 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 2.3, and 3.2 times the exposure (AUC) in humans at a dose of 40 mg). There were no drug-related findings in maternal animals. During the preweaning dosing phase (PND 4 to 21) of the pups, there were increased mortality and/or moribundity and decreased body weight and body weight gain at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans receiving the 40 mg dose) and higher doses. On PND 21, decreased mean femur length and weight and changes in femur bone mass and geometry were observed in the offspring at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans at the 40 mg dose) and higher doses. The femur findings included lower total area, bone mineral content and density, periosteal and endosteal circumference, and cross-sectional moment of inertia. There were no microscopic changes in the distal femur, proximal tibia, or stifle joints. Changes in bone parameters were partially reversible following a recovery period, with findings on PND 70 limited to lower femur metaphysis cortical/subcortical bone mineral density in female pups at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in humans at the 40 mg dose) and higher doses.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Advise pregnant women of the potential risk of fetal harm. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Pantoprazole and its metabolites are excreted in the milk of rats. Pantoprazole excretion in human milk has been detected in a study of a single nursing mother after a single 40 mg oral dose of pantoprazole sodium. The clinical relevance of this finding is not known. Many drugs which are excreted in human milk have a potential for serious adverse reactions in nursing infants. Based on the potential for tumorigenicity shown for pantoprazole sodium in rodent carcinogenicity studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the benefit of the drug to the mother.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of PROTONIX for short-term treatment (up to eight weeks) of erosive esophagitis (EE) associated with GERD have been established in pediatric patients 1 year through 16 years of age. Effectiveness for EE has not been demonstrated in patients less than 1 year of age. In addition, for patients less than 5 years of age, there is no appropriate dosage strength in an age-appropriate formulation available. Therefore, PROTONIX is indicated for the short-term treatment of EE associated with GERD for patients 5 years and older. The safety and effectiveness of PROTONIX for pediatric uses other than EE have not been established.

1 Year Through 16 Years Of Age

Use of PROTONIX in pediatric patients 1 year through 16 years of age for short-term treatment (up to eight weeks) of EE associated with GERD is supported by: a) extrapolation of results from adequate and well-controlled studies that supported the approval of PROTONIX for treatment of EE associated with GERD in adults, and b) safety, effectiveness, and pharmacokinetic studies performed in pediatric patients.

Safety of PROTONIX in the treatment of EE associated with GERD in pediatric patients 1 through 16 years of age was evaluated in three multicenter, randomized, double-blind, parallel-treatment studies, involving 249 pediatric patients, including 8 with EE (4 patients ages 1 year to 5 years and 4 patients 5 years to 11 years). The children ages 1 year to 5 years with endoscopically diagnosed EE (defined as an endoscopic Hetzel-Dent score ≥ 2) were treated once daily for 8 weeks with one of two dose levels of PROTONIX (approximating 0.6 mg/kg or 1.2 mg/kg). All 4 of these patients with EE were healed (Hetzel-Dent score of 0 or 1) at 8 weeks. Because EE is uncommon in the pediatric population, predominantly pediatric patients with endoscopically-proven or symptomatic GERD were also included in these studies.

Patients were treated with a range of doses of PROTONIX once daily for 8 weeks. For safety findings see ADVERSE REACTIONS. Because these pediatric trials had no placebo, active comparator, or evidence of a dose response, the trials were inconclusive regarding the clinical benefit of PROTONIX for symptomatic GERD in the pediatric population. The effectiveness of PROTONIX for treating symptomatic GERD in pediatric patients has not been established.

Although the data from the clinical trials support use of PROTONIX for the short-term treatment of EE associated with GERD in pediatric patients 1 year through 5 years, there is no commercially available dosage formulation appropriate for patients less than 5 years of age.

In a population pharmacokinetic analysis, clearance values in the children 1 to 5 years old with endoscopically proven GERD had a median value of 2.4 L/h. Following a 1.2 mg/kg equivalent dose (15 mg for. 12.5 kg and 20 mg for > 12.5 to < 25 kg), the plasma concentrations of pantoprazole were highly variable and the median time to peak plasma concentration was 3 to 6 hours. The estimated AUC for patients 1 to 5 years old was 37% higher than for adults receiving a single 40 mg tablet, with a geometric mean AUC value of 6.8 μg•hr/mL.

Neonates To Less Than One Year Of Age

PROTONIX was not found to be effective in a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, treatment-withdrawal study of 129 pediatric patients 1 through 11 months of age. Patients were enrolled if they had symptomatic GERD based on medical history and had not responded to non-pharmacologic interventions for GERD for two weeks. Patients received PROTONIX daily for four weeks in an open-label phase, then patients were randomized in equal proportion to receive PROTONIX treatment or placebo for the subsequent four weeks in a double-blind manner. Efficacy was assessed by observing the time from randomization to study discontinuation due to symptom worsening during the four-week treatment-withdrawal phase. There was no statistically significant difference between PROTONIX and placebo in the rate of discontinuation.

In this trial, the adverse reactions that were reported more commonly (difference of ≥ 4%) in the treated population compared to the placebo population were elevated CK, otitis media, rhinitis, and laryngitis.

In a population pharmacokinetic analysis, the systemic exposure was higher in patients less than 1 year of age with GERD compared to adults who received a single 40 mg dose (geometric mean AUC was 103% higher in preterm infants and neonates receiving single dose of 2.5 mg of PROTONIX, and 23% higher in infants 1 through 11 months of age receiving a single dose of approximately 1.2 mg/kg). In these patients, the apparent clearance (CL/F) increased with age (median clearance: 0.6 L/hr, range: 0.03 to 3.2 L/hr).

These doses resulted in pharmacodynamic effects on gastric but not esophageal pH. Following once daily dosing of 2.5 mg of PROTONIX in preterm infants and neonates, there was an increase in the mean gastric pH (from 4.3 at baseline to 5.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 60% at baseline to 80% at steady-state). Following once daily dosing of approximately 1.2 mg/kg of PROTONIX in infants 1 through 11 months of age, there was an increase in the mean gastric pH (from 3.1 at baseline to 4.2 at steady-state) and in the mean % time that gastric pH was > 4 (from 32% at baseline to 60% at steady-state). However, no significant changes were observed in mean intraesophageal pH or % time that esophageal pH was < 4 in either age group.

Because PROTONIX was not shown to be effective in the randomized, placebo-controlled study in this age group, the use of PROTONIX for treatment of symptomatic GERD in infants less than 1 year of age is not indicated.

Animal Toxicity Data

In a pre- and post-natal development study in rats, the pups were administered oral doses of pantoprazole at 5, 15, and 30 mg/kg/day (approximately 1, 2.3, and 3.2 times the exposure (AUC) in children aged 6 to 11 years at a dose of 40 mg) on postnatal day (PND 4) through PND 21, in addition to lactational exposure through milk. On PND 21, decreased mean femur length and weight and changes in femur bone mass and geometry were observed in the offspring at 5 mg/kg/day (approximately equal exposures (AUC) in children aged 6 to 11 years at the 40 mg dose) and higher doses. Changes in bone parameters were partially reversible following a recovery period.

Geriatric Use

In short-term US clinical trials, erosive esophagitis healing rates in the 107 elderly patients (≥ 65 years old) treated with PROTONIX were similar to those found in patients under the age of 65. The incidence rates of adverse reactions and laboratory abnormalities in patients aged 65 years and older were similar to those associated with patients younger than 65 years of age.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Akute interstitielle Nephritis
• Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
• Knochenfraktur
• Haut- und systemischer Lupus Erythematodes
• Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Mangel
• Hypomagnesiämie

Erfahrung in klinischen Studien

Die Nebenwirkungsprofile für PROTONIX (Pantoprazol-Natrium) für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung und PROTONIX (Pantoprazol-Natrium) Tabletten mit verzögerter Freisetzung sind ähnlich.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene

Die Sicherheit in neun randomisierten vergleichenden klinischen US-Studien bei Patienten mit GERD umfasste 1.473 Patienten mit oralem PROTONIX (20 mg oder 40 mg), 299 Patienten mit einem H₂-Rezeptorantagonist, 46 Patienten unter einem anderen PPI und 82 Patienten unter Placebo. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit GERD mit einer Häufigkeit von> 2% gemeldet wurden

Zusätzliche Nebenwirkungen, die für PROTONIX in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≤ 2% gemeldet wurden, sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:

Körper als Ganzes: allergische Reaktion, Pyrexie, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Gesichtsödem

Gastrointestinal: Verstopfung, Mundtrockenheit, Hepatitis

Hämatologisch: Leukopenie, Thrombozytopenie

Stoffwechsel / Ernährung: erhöhte CK (Kreatinkinase), generalisiertes Ödem, erhöhte Triglyceride, erhöhte Leberenzyme

Bewegungsapparat: Myalgie

Nervös: Depression, Schwindel

Haut und Gliedmaßen: Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von PROTONIX bei der Behandlung der mit GERD assoziierten erosiven Ösophagitis (EE) wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren in drei klinischen Studien bewertet. Sicherheitsstudien betrafen pädiatrische Patienten mit EE; Da EE in der pädiatrischen Bevölkerung ungewöhnlich ist, wurden auch 249 pädiatrische Patienten mit endoskopisch nachgewiesenem oder symptomatischem GERD untersucht. Alle Nebenwirkungen von Erwachsenen auf PROTONIX werden für pädiatrische Patienten als relevant angesehen. Bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren sind die am häufigsten berichteten (> 4%) Nebenwirkungen: URI, Kopfschmerzen, Fieber, Durchfall, Erbrechen, Hautausschlag und Bauchschmerzen.

Sicherheitsinformationen bei Patienten unter 1 Jahr finden Sie unter Verwendung in bestimmten Populationen Zusätzliche Nebenwirkungen, die für PROTONIX bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≤ 4% berichtet wurden, sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:.

Körper als Ganzes: allergische Reaktion, Gesichtsödem

Gastrointestinal: Verstopfung, Blähungen, Übelkeit

Stoffwechsel / Ernährung: erhöhte Triglyceride, erhöhte Leberenzyme, erhöhte CK (Kreatinkinase)

Bewegungsapparat: Arthralgie, Myalgie

Nervös: Schwindel, Schwindel

Haut und Gliedmaßen: Urtikaria

Die folgenden Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen in klinischen Studien beobachtet wurden, wurden bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien nicht berichtet, werden jedoch für pädiatrische Patienten als relevant angesehen: Lichtempfindlichkeitsreaktion, Mundtrockenheit, Hepatitis, Thrombozytopenie, generalisiertes Ödem, Depression, Juckreiz, Leukopenie und verschwommenes Sehen.

Zollinger-Ellison-Syndrom

In klinischen Studien zum Zollinger-Ellison-Syndrom waren die Nebenwirkungen, die bei 35 Patienten berichtet wurden, die PROTONIX 80 mg / Tag bis 240 mg / Tag über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren einnahmen, ähnlich denen, die bei erwachsenen Patienten mit GERD berichtet wurden

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von PROTONIX nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Diese Nebenwirkungen sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:

Allgemeine Störungen und Verwaltungsbedingungen: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein

Hämatologisch: Panzytopenie, Agranulozytose

Hepatobiliäre Störungen: hepatozelluläre Schäden, die zu Gelbsucht und Leberversagen führen

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock), systemischer Lupus erythematodes

Infektionen und Befall: Clostridium difficile damit verbundener Durchfall

Untersuchungen: Gewichtsänderungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Rhabdomyolyse, Knochenbruch

Nervös: Ageusie, Dysgeusie

Psychiatrische Störungen: Halluzination, Verwirrung, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit

Nieren- und Harnwegserkrankungen: interstitielle Nephritis

Haut- und subkutane Gewebestörungen: schwere dermatologische Reaktionen (einige tödlich), einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN, einige tödlich), Angioödem (Quinckes Ödem) und kutanem Lupus erythematodes

Die Erfahrung bei Patienten, die sehr hohe Dosen PROTONIX (über 240 mg) einnehmen, ist begrenzt. Spontane Berichte über Überdosierungen nach dem Inverkehrbringen liegen im Allgemeinen im bekannten Sicherheitsprofil von PROTONIX

Pantoprazol wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein.

Einzeldosen von Pantoprazol in einer Menge von 709 mg / kg, 798 mg / kg und 887 mg / kg waren für Mäuse, Ratten bzw. Hunde tödlich. Die Symptome einer akuten Toxizität waren Hypoaktivität, Ataxie, gebeugtes Sitzen, Gliedmaßenspiel, seitliche Position, Segregation, Fehlen von Ohrreflex und Zittern.

PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, Es wurde gezeigt, dass 40 mg mit PROTONIX Delayed-Release-Tabletten bei der Unterdrückung von Pentagastrin-stimuliertem MAO bei Patienten vergleichbar sind (n = 49) mit GERD und einer Geschichte von EE. In diesem Multicenter, pharmakodynamische Crossover-Studie, Eine orale Dosis von 40 mg PROTONIX für eine orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, die in einem Teelöffel Apfelmus verabreicht wurde, wurde mit einer oralen Dosis von 40 mg PROTONIX-Tabletten mit verzögerter Freisetzung nach einmal täglicher Verabreichung jeder Formulierung über 7 Tage verglichen. Beide Medikamente wurden 30 Minuten vor dem Frühstück verabreicht. Pentagastrin-stimuliert (MAO) wurde von Stunde 23 bis 24 im stationären Zustand bewertet.

Antisekretorische Aktivität

Unter maximalen säurestimulierenden Bedingungen unter Verwendung von Pentagastrin tritt eine dosisabhängige Abnahme der Magensäureabgabe nach einer Einzeldosis oralen (20-80 mg) oder einer Einzeldosis intravenösen (20-120 mg) Pantoprazols bei gesunden Probanden auf. Einmal täglich verabreichtes Pantoprazol führt zu einer zunehmenden Hemmung der Magensäuresekretion. Nach der anfänglichen oralen Dosis von 40 mg Pantoprazol wurde eine mittlere Hemmung von 51% um 2,5 Stunden erreicht. Bei einmal täglicher Dosierung über 7 Tage wurde die mittlere Hemmung auf 85% erhöht. Pantoprazol unterdrückte die Säuresekretion von mehr als 95% bei der Hälfte der Probanden. Die Säuresekretion hatte sich innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis von Pantoprazol wieder normalisiert. Es gab keine Hinweise auf eine Rebound-Hypersekretion.

In einer Reihe von Dosis-Wirkungs-Studien verursachte Pantoprazol in oralen Dosen im Bereich von 20 bis 120 mg einen dosisabhängigen Anstieg des mittleren basalen Magen-pH-Werts und des prozentualen Magen-pH-Werts von> 3 und> 4. Die Behandlung mit 40 mg Pantoprazol führte zu einem signifikant höheren Anstieg des Magen-pH-Werts als die 20-mg-Dosis. Dosen über 40 mg (60, 80, 120 mg) führten nicht zu einem weiteren signifikanten Anstieg des mittleren Magen-pH. Die Auswirkungen von Pantoprazol auf den mittleren pH-Wert aus einer doppelblinden Crossover-Studie sind in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Wirkung einzelner täglicher Dosen von oralem Pantoprazol auf den intragrastrischen pH-Wert

Serum Gastrin Effekte

Fastenserum-Gastrinspiegel wurden in zwei Doppelblindstudien zur akuten Heilung der erosiven Ösophagitis (EE) bewertet, in denen 682 Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bis zu 8 Wochen lang 10, 20 oder 40 mg PROTONIX erhielten. Nach 4-wöchiger Behandlung stieg der mittlere Gastrinspiegel in den Behandlungsgruppen 10, 20 und 40 mg um 7%, 35% und 72% gegenüber den Vorbehandlungswerten. Ein ähnlicher Anstieg der Serumgastrinspiegel wurde beim 8-wöchigen Besuch mit mittleren Erhöhungen von 3%, 26% und 84% für die drei Pantoprazol-Dosisgruppen festgestellt. Die mittleren Serumgastrinspiegel blieben während der Erhaltungstherapie mit PROTONIX Delayed-Release Tablets innerhalb normaler Grenzen.

In internationalen Langzeitstudien mit über 800 Patienten, In den ersten Monaten der Behandlung mit Pantoprazol wurde in Dosen von 40 mg pro Tag während GERD-Erhaltungsstudien und 40 mg oder höher pro Tag bei Patienten mit refraktärem GERD ein 2- bis 3-facher mittlerer Anstieg des Serum-Gastrinspiegels vor der Behandlung beobachtet. Fastender Serumgastrin Die Werte blieben im Allgemeinen bis zu 4 Jahre nach periodischer Nachbeobachtung in klinischen Studien ungefähr 2 bis 3-mal im Ausgangswert.

Nach einer kurzfristigen Behandlung mit PROTONIX normalisieren sich erhöhte Gastrinspiegel um mindestens 3 Monate wieder.

Enterochromaffin-ähnliche (ECL) Zelleffekte

Bei 39 Patienten, die bis zu 5 Jahre lang mit oralem Pantoprazol 40 mg bis 240 mg täglich (Mehrheit 40 mg bis 80 mg) behandelt wurden, war die ECL-Zelldichte ab dem ersten Jahr der Anwendung mäßig zu erhöhen Plateau nach 4 Jahren.

In einer nichtklinischen Studie an Sprague-Dawley-Ratten führte die lebenslange Exposition (24 Monate) gegenüber Pantoprazol in Dosen von 0,5 bis 200 mg / kg / Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg der Proliferation von Magen-ECL-Zellen und der Magen-Neuroendokrin (NE) -Zelltumoren. Gastrische NE-Zell-Tumoren bei Ratten können aus einer chronischen Erhöhung der Serumgastrinkonzentrationen resultieren. Die hohe Dichte an ECL-Zellen im Rattenmagen macht diese Art sehr anfällig für die proliferativen Wirkungen erhöhter Gastrinkonzentrationen, die durch PPI erzeugt werden. Nach Verabreichung von Pantoprazol in einer Dosis von 0,5 mg / kg / Tag wurden jedoch keine Erhöhungen des Serumgastrins beobachtet. In einer separaten Studie wurde bei 1 weiblichen Ratte nach 12-monatiger Dosierung von Pantoprazol bei 5 mg / kg / Tag und einer 9-monatigen Erholung außerhalb der Dosis ein Magen-NE-Zell-Tumor ohne gleichzeitige proliferative Veränderungen der ECL-Zelle beobachtet.

Endokrine Effekte

In einer klinischen pharmakologischen Studie hatte PROTONIX 40 mg, das 2 Wochen lang einmal täglich verabreicht wurde, keinen Einfluss auf die Spiegel der folgenden Hormone: Cortisol, Testosteron, Triiodthyronin (T₃), Thyroxin (T₄), Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, Thyronin-bindendes Protein, Nebenschilddrüsenhormon, Insulin, Glucagon, Renin, Aldosteron, follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, Prolaktin und Wachstumshormon.

In einer 1-Jahres-Studie mit GERD-Patienten, die mit PROTONIX 40 mg oder 20 mg behandelt wurden, gab es keine Änderungen der Gesamtwerte von T gegenüber dem Ausgangswert₃, T₄, und TSH .

PROTONIX Delayed-Release-Tabletten werden als enterisch beschichtete Tabletten hergestellt, so dass die Absorption von Pantoprazol erst beginnt, nachdem die Tablette den Magen verlassen hat. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrationszeitkurve (AUC) nehmen in einer Weise zu, die proportional zu oralen und intravenösen Dosen von 10 mg bis 80 mg ist. Pantoprazol sammelt sich nicht an und seine Pharmakokinetik wird durch mehrfache tägliche Dosierung unverändert. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung nimmt die Serumkonzentration von Pantoprazol biexponentiell ab, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr einer Stunde.

Bei umfangreichen Metabolisierern mit normaler Leberfunktion wird eine orale Dosis der enterisch beschichteten 40-mg-Pantoprazol-Tablette erhalten, die Spitzenkonzentration (Cmax) ist 2,5 μg / ml; die Zeit, um die Spitzenkonzentration zu erreichen (tmax) ist 2,5 h, und die mittlere Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist 4,8 μg • h / ml (Bereich 1,4 bis 13,3 μg • h / ml). Nach intravenöser Verabreichung von Pantoprazol an umfangreiche Metabolisierer beträgt seine Gesamtclearance 7,6-14,0 l / h und sein scheinbares Verteilungsvolumen 11,0-23,6 l

Eine orale Einzeldosis PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, 40 mg, Es wurde gezeigt, dass es bei Verabreichung an gesunde Probanden bioäquivalent ist (N = 22) als Granulat über einen Teelöffel Apfelmus sprinste, als Granulat mit Apfelsaft gemischt, oder mit Apfelsaft gemischt, gefolgt von der Verabreichung durch eine nasogastrische Röhre. Die pharmakokinetischen Plasmaparameter aus einer Crossover-Studie an gesunden Probanden sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Pharmakokinetikparameter (Mittelwert ± SD) von PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung bei 40 mg

Absorption

Nach Verabreichung einer einzelnen oder mehrerer oraler 40-mg-Dosen von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten wurde die maximale Plasmakonzentration von Pantoprazol in ungefähr 2,5 Stunden erreicht, und Cmax betrug 2,5 μg / ml. Pantoprazol unterliegt einem geringen First-Pass-Metabolismus, was zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von ungefähr 77% führt. Die Absorption von Pantoprazol wird durch die gleichzeitige Anwendung von Antazida nicht beeinträchtigt.

Die Verabreichung von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten mit Lebensmitteln kann die Aufnahme bis zu 2 Stunden oder länger verzögern. Der Cmax und das Ausmaß der Pantoprazolaufnahme (AUC) werden jedoch nicht verändert. Somit können PROTONIX Delayed-Release-Tabletten ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Verabreichung von 40 mg Pantoprazolgranulat mit einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden. Bei einer gleichzeitigen fettreichen Mahlzeit verringerten sich Cmax und AUC von Pantoprazol-Granulat, 40 mg, das auf Apfelmus gestreut wurde, um 51% bzw. 29%. Daher sollte PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension ungefähr 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pantoprazol beträgt ungefähr 11,0-23,6 l und verteilt sich hauptsächlich in extrazellulärer Flüssigkeit. Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98%, hauptsächlich an Albumin.

Beseitigung

Stoffwechsel

Pantoprazol wird in der Leber über das Cytochrom P450 (CYP) -System weitgehend metabolisiert. Der Pantoprazol-Metabolismus ist unabhängig vom Verabreichungsweg (intravenös oder oral). Der Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatierung; Andere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Es gibt keine Hinweise darauf, dass einer der Pantoprazol-Metaboliten eine signifikante pharmakologische Aktivität aufweist.

Ausscheidung

Nach einer oralen oder intravenösen Einzeldosis von ¹⁴C-markiertes Pantoprazol an gesunde, normale Metabolisierer-Patienten, ungefähr 71% der Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei 18% durch biliäre Ausscheidung in den Kot ausgeschieden wurden. Es gab keine renale Ausscheidung von unverändertem Pantoprazol.