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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 27.03.2022
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PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung und PROTONIX-Tabletten mit verzögerter Freisetzung sind angezeigt für:
Kurzzeitbehandlung der mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) verbundenen erosiven Ösophagitis
PROTONIX ist bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab fünf Jahren für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 8 Wochen) bei der Heilung und symptomatischen Linderung von erosiver Ösophagitis (EE) angezeigt. Für erwachsene Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung nicht geheilt sind, kann ein zusätzlicher 8-wöchiger PROTONIX-Kurs in Betracht gezogen werden. Die Sicherheit der Behandlung über 8 Wochen bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Aufrechterhaltung der Heilung von erosiver Ösophagitis
PROTONIX ist zur Aufrechterhaltung der Heilung von EE und zur Verringerung der Rückfallraten von Sodbrennen bei Tag und Nacht bei erwachsenen Patienten mit GERD indiziert. Kontrollierte Studien dauerten nicht länger als 12 Monate.
Pathologische hypersekretorische Bedingungen einschließlich Zollinger-Ellison-Syndrom
PROTONIX ist zur Langzeitbehandlung von pathologischen hypersekretorischen Zuständen, einschließlich des Zollinger-Ellison-Syndroms, indiziert.
Empfohlener Dosierungsplan
PROTONIX wird als Granulat mit verzögerter Freisetzung in Packungen zur Herstellung von Suspensionen zum Einnehmen oder als Tabletten mit verzögerter Freisetzung geliefert. Die empfohlenen Dosierungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Empfohlener Dosierungsplan für PROTONIX
Anzeige | Dosisfrequenz |
Kurzzeitbehandlung der mit GERD verbundenen erosiven Ösophagitis | |
Erwachsene | 40 mg Einmal täglich für bis zu 8 Wochen * |
Kinder (5 Jahre und älter) | |
≥ 15 kg bis <40 kg | 20 mg Einmal täglich für bis zu 8 Wochen |
≥ 40 kg | 40 mg |
Aufrechterhaltung der Heilung von erosiver Ösophagitis | |
Erwachsene | 40 mg Einmal täglich *** |
Pathologische hypersekretorische Bedingungen einschließlich Zollinger-Ellison-Syndrom | |
Erwachsene | 40 mg Zweimal täglich ** |
* Für erwachsene Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung nicht geheilt sind, kann ein zusätzlicher 8-wöchiger PROTONIX-Kurs in Betracht gezogen werden. ** Das Dosierungsschema sollte an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden und so lange fortgesetzt werden, wie dies klinisch angezeigt ist. Es wurden Dosen von bis zu 240 mg täglich verabreicht. *** Kontrollierte Studien dauerten nicht länger als 12 Monate |
Verwaltungsanweisungen
Anweisungen für die Verabreichungsmethode für jede Darreichungsform sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Verabreichungsanweisungen
Formulierung | Route | Anleitung* |
Tablets mit verzögerter Freisetzung | Oral | Ganz geschluckt, mit oder ohne Essen |
Für eine verzögerte orale Suspension | Oral | Etwa 30 Minuten vor einer Mahlzeit in 1 Teelöffel Apfelmus oder Apfelsaft verabreicht |
Für eine verzögerte orale Suspension | Nasogastric Tube | Siehe Anweisungen unten |
* Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass PROTONIX Delayed-Release-Tabletten und PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension nicht gespalten, gekaut oder zerkleinert werden dürfen. |
PROTONIX Delayed-Release-Tabletten
PROTONIX Delayed-Release-Tabletten sollten ganz mit oder ohne Nahrung im Magen geschluckt werden. Wenn Patienten eine 40-mg-Tablette nicht schlucken können, können zwei 20-mg-Tabletten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Antazida beeinflusst die Absorption von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten nicht.
PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung
PROTONIX Für eine verzögerte orale Suspension sollte nur ungefähr 30 Minuten vor einer Mahlzeit durch orale Verabreichung in Apfelsaft oder Apfelmus oder Nasogastric Tube nur in Apfelsaft verabreicht werden. Da für die Stabilität ein angemessener pH-Wert erforderlich ist, verabreichen Sie PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension nicht in anderen Flüssigkeiten als Apfelsaft oder anderen Lebensmitteln als Apfelmus.
Teilen Sie das 40 mg PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension-Paket nicht, um eine Dosierung von 20 mg für pädiatrische Patienten zu erhalten, die die Tablettenformulierung nicht einnehmen können.
PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung - Orale Verabreichung in Applesauce
- Paket öffnen.
- Granulat auf einen Teelöffel Apfelmus streuen. VERWENDEN SIE KEINE ANDEREN LEBENSMITTEL ODER CRUSH ODER CHEW DIE GRANULEN
- Innerhalb von 10 Minuten nach der Vorbereitung einnehmen.
- Nehmen Sie einen Schluck Wasser, um sicherzustellen, dass Granulat in den Magen gespült wird. Wiederholen Sie die Wasserspitze nach Bedarf.
PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung - Orale Verabreichung bei Apfelsaft
- Paket öffnen.
- Leeres Granulat in eine kleine Tasse oder einen Teelöffel mit einem Teelöffel Apfelsaft.
- 5 Sekunden rühren (Granulate lösen sich nicht auf) und sofort schlucken.
- Spülen Sie den Behälter ein- oder zweimal mit Apfelsaft aus, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis eingenommen wird, um das verbleibende Granulat zu entfernen. Sofort schlucken.
PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung - Verabreichung von nasogastrischen (NG) Röhren oder Gastrostomieröhren
Für Patienten mit einem Nasogastric-Röhrchen oder einer Gastrostomie-Röhre kann PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension wie folgt verabreicht werden:
- Entfernen Sie den Kolben aus dem Lauf einer 60-ml-Katheterspitzenspritze. Den Kolben wegwerfen.
- Schließen Sie die Katheterspitze der Spritze an ein 16-Französisch- (oder größeres) Rohr an.
- Halten Sie die am Schlauch befestigte Spritze so hoch wie möglich und geben Sie PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension, um ein Biegen des Schlauchs zu verhindern.
- Leeren Sie den Inhalt der Packung in den Lauf der Spritze.
- 10 ml (2 Teelöffel) Apfelsaft hinzufügen und vorsichtig auf den Lauf der Spritze klopfen und / oder schütteln, um die Spritze und den Schlauch abzuspülen. Wiederholen Sie dies mindestens zweimal mit der gleichen Menge Apfelsaft (10 ml oder 2 Teelöffel). In der Spritze sollte kein Granulat verbleiben.
- PROTONIX ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen eine Komponente der Formulierung oder ein substituiertes Benzimidazol kontraindiziert. Überempfindlichkeitsreaktionen können Anaphylaxie, anaphylaktischen Schock, Angioödem, Bronchospasmus, akute interstitielle Nephritis und Urtikaria umfassen.
- Protonenpumpenhemmer (PPIs), einschließlich PROTONIX, sind bei Patienten, die Rilpivirin-haltige Produkte erhalten, kontraindiziert.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Vorhandensein von Magenbösartigkeit
Bei Erwachsenen schließt ein symptomatisches Ansprechen auf eine Therapie mit PROTONIX das Vorhandensein von Magenmalignität nicht aus. Erwägen Sie zusätzliche Follow-up- und diagnostische Tests bei erwachsenen Patienten mit suboptimaler Reaktion oder frühem symptomatischem Rückfall nach Abschluss der Behandlung mit einem PPI. Bei älteren Patienten sollten Sie auch eine Endoskopie in Betracht ziehen.
Akute interstitielle Nephritis
Akute interstitielle Nephritis wurde bei Patienten beobachtet, die PPI einschließlich PROTONIX einnahmen. Eine akute interstitielle Nephritis kann zu jedem Zeitpunkt während der PPI-Therapie auftreten und wird im Allgemeinen auf eine idiopathische Überempfindlichkeitsreaktion zurückgeführt. Unterbrechen Sie PROTONIX, wenn sich eine akute interstitielle Nephritis entwickelt.
Clostridium Difficile-Associated Durchfall
Veröffentlichte Beobachtungsstudien legen nahe, dass eine PPI-Therapie wie PROTONIX mit einem erhöhten Risiko verbunden sein kann Clostridium difficile damit verbundener Durchfall, insbesondere bei Krankenhauspatienten. Diese Diagnose sollte bei Durchfall in Betracht gezogen werden, der sich nicht verbessert.
Die Patienten sollten die niedrigste Dosis und die kürzeste Dauer der PPI-Therapie anwenden, die für die behandelte Erkrankung geeignet sind.
Knochenfraktur
Mehrere veröffentlichte Beobachtungsstudien legen nahe, dass eine PPI-Therapie mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose-bedingte Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule verbunden sein kann. Das Frakturrisiko war bei Patienten erhöht, die eine hohe Dosis erhielten, definiert als mehrere Tagesdosen, und eine langfristige PPI-Therapie (ein Jahr oder länger). Die Patienten sollten die niedrigste Dosis und die kürzeste Dauer der PPI-Therapie anwenden, die für die behandelte Erkrankung geeignet sind. Patienten mit einem Risiko für Osteoporose-bedingte Frakturen sollten gemäß den festgelegten Behandlungsrichtlinien behandelt werden.
Haut- und systemischer Lupus Erythematodes
Bei Patienten, die PPI, einschließlich Pantoprazol-Natrium, einnahmen, wurde über Hautlupus erythematodes (SLE) und systemischen Lupus erythematodes (SLE) berichtet. Diese Ereignisse sind sowohl als neuer Ausbruch als auch als Verschlimmerung der bestehenden Autoimmunerkrankung aufgetreten. Die Mehrzahl der PPIinduzierten lupus erythematösen Fälle war CLE .
Die häufigste Form von CLE, über die bei mit PPI behandelten Patienten berichtet wurde, war subakute CLE (SCLE) und trat innerhalb von Wochen bis Jahren nach der kontinuierlichen medikamentösen Therapie bei Patienten auf, die von Säuglingen bis zu älteren Menschen reichten. Im Allgemeinen wurden histologische Befunde ohne Organbeteiligung beobachtet.
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) wird bei Patienten, die PPI erhalten, seltener als CLE berichtet. PPI-assoziiertes SLE ist normalerweise milder als nicht medikamenteninduziertes SLE. Der Beginn von SLE trat typischerweise innerhalb von Tagen bis Jahren nach Beginn der Behandlung hauptsächlich bei Patienten auf, die von jungen Erwachsenen bis zu älteren Menschen reichten. Die Mehrheit der Patienten mit Hautausschlag; Es wurden jedoch auch Arthralgie und Zytopenie berichtet.
Vermeiden Sie die Verabreichung von PPI länger als medizinisch angezeigt. Wenn bei Patienten, die PROTONIX erhalten, Anzeichen oder Symptome im Einklang mit CLE oder SLE festgestellt werden, brechen Sie das Medikament ab und überweisen Sie den Patienten zur Bewertung an den entsprechenden Spezialisten. Die meisten Patienten verbessern sich mit Absetzen des PPI allein in 4 bis 12 Wochen. Serologische Tests (z. ANA) kann positiv sein und die Auflösung erhöhter serologischer Testergebnisse kann länger dauern als klinische Manifestationen.
Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Mangel
Im Allgemeinen wird die tägliche Behandlung mit säureunterdrückenden Medikamenten über einen langen Zeitraum (z.(länger als 3 Jahre) kann zu einer durch Hypo- oder Achlorhydria verursachten Malabsorption von Cyanocobalamin (Vitamin B-12) führen. In der Literatur wurden seltene Berichte über Cyanocobalamin-Mangel bei säureunterdrückender Therapie berichtet. Diese Diagnose sollte in Betracht gezogen werden, wenn klinische Symptome im Einklang mit einem Cyanocobalamin-Mangel beobachtet werden.
Hypomagnesiämie
Hypomagnesiämie, symptomatisch und asymptomatisch, wurde bei Patienten, die mindestens drei Monate lang mit PPI behandelt wurden, selten berichtet, in den meisten Fällen nach einem Jahr Therapie. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind Tetanik, Arrhythmien und Krampfanfälle. Bei den meisten Patienten erforderte die Behandlung der Hypomagnesiämie einen Magnesiumersatz und ein Absetzen des PPI
Für Patienten, bei denen eine längere Behandlung erwartet wird oder die PPI mit Medikamenten wie Digoxin oder Medikamenten einnehmen, die eine Hypomagnesiämie verursachen können (z., Diuretika), Angehörige der Gesundheitsberufe können die Überwachung des Magnesiumspiegels vor Beginn der PPI-Behandlung und in regelmäßigen Abständen in Betracht ziehen.
Tumorigenität
Aufgrund der chronischen Natur von GERD kann eine längere Verabreichung von PROTONIX möglich sein. In Langzeitstudien an Nagetieren war Pantoprazol krebserregend und verursachte seltene Arten von Magen-Darm-Tumoren. Die Relevanz dieser Befunde für die Tumorentwicklung beim Menschen ist unbekannt.
Interferenz mit Urinbildschirm für THC
Es gab Berichte über falsch positive Urin-Screening-Tests auf Tetrahydrocannabinol (THC) bei Patienten, die PPI erhielten, einschließlich PROTONIX
Gleichzeitige Anwendung von PROTONIX mit Methotrexat
Die Literatur legt nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von PPI mit Methotrexat (hauptsächlich bei hoher Dosis; siehe verschreibende Informationen zu Methotrexat) die Serumspiegel von Methotrexat und / oder seinem Metaboliten erhöhen und verlängern kann, was möglicherweise zu Methotrexat-Toxizitäten führt. Bei der Verabreichung von hochdosiertem Methotrexat kann bei einigen Patienten ein vorübergehender Entzug des PPI in Betracht gezogen werden .
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Unerwünschte Reaktionen
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Akute interstitielle Nephritis
- Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
- Knochenfraktur
- Haut- und systemischer Lupus Erythematodes
- Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Mangel
- Hypomagnesiämie
Arzneimittelwechselwirkungen
Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt über alle anderen Medikamente zu informieren, die sie derzeit einnehmen, einschließlich Rilpivirin-haltiger Produkte, hochdosiertem Methotrexat und rezeptfreier Medikamente.
Schwangerschaft
Informieren Sie Patientinnen über das Fortpflanzungspotential, dass PROTONIX fetale Schäden verursachen kann, und informieren Sie ihren verschreibenden Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft.
Verwaltung
- Vorsicht Patienten, die PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung und PROTONIX-Tabletten mit verzögerter Freisetzung verwenden, sollten nicht gespalten, zerkleinert oder gekaut werden.
- PROTONIX Suspension zum Einnehmen ist eine feste Dosis und kann nicht geteilt werden, um eine kleinere Dosis zu erhalten.
- Sagen Sie den Patienten, dass PROTONIX Delayed-Release-Tabletten ganz mit oder ohne Nahrung im Magen geschluckt werden sollten.
- Lassen Sie die Patienten wissen, dass die gleichzeitige Anwendung von Antazida die Absorption von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten nicht beeinflusst.
- Weisen Sie die Patienten auf, PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung ungefähr 30 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen.
- Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension nur in Apfelsaft oder Apfelmus verabreicht werden sollte, nicht in Wasser, anderen Flüssigkeiten oder Lebensmitteln.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Sprague-Dawley-Ratten oral mit Pantoprazol-Dosen von 0,5 bis 200 mg / kg / Tag behandelt, was etwa dem 0,1- bis 40-fachen der Exposition einer 50-kg-Person mit 40 mg entspricht / Tag. Im Magenfonds führte die Behandlung mit 0,5 bis 200 mg / kg / Tag zu einer enterochromaffinähnlichen (ECL) Zellhyperplasie und gutartigen und bösartigen neuroendokrinen Zelltumoren in dosisabhängiger Weise. Im Waldmagen führte die Behandlung mit 50 und 200 mg / kg / Tag (etwa das 10- und 40-fache der empfohlenen menschlichen Dosis auf der Basis der Körperoberfläche) zu gutartigen Plattenepithelpapillomen und bösartigen Plattenepithelkarzinomen. Seltene gastrointestinale Tumoren im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pantoprazol umfassten ein Adenokarzinom des Zwölffingerdarms mit 50 mg / kg / Tag und gutartige Polypen und Adenokarzinome des Magenfonds mit 200 mg / kg / Tag. In der Leber führte eine Behandlung mit 0,5 bis 200 mg / kg / Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. In der Schilddrüse führte die Behandlung mit 200 mg / kg / Tag zu einer erhöhten Inzidenz von Follikelzelladenomen und Karzinomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten.
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden Fischer 344-Ratten oral mit Dosen von 5 bis 50 mg / kg / Tag Pantoprazol behandelt, was ungefähr dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche entspricht. Im Magenfonds führte die Behandlung mit 5 bis 50 mg / kg / Tag zu einer enterochromaffinähnlichen (ECL) Zellhyperplasie und gutartigen und bösartigen neuroendokrinen Zelltumoren. Die Dosisauswahl für diese Studie war möglicherweise nicht ausreichend, um das krebserzeugende Potenzial von Pantoprazol umfassend zu bewerten.
In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie wurden B6C3F1-Mäuse oral mit Dosen von 5 bis 150 mg / kg / Tag Pantoprazol behandelt, 0,5- bis 15-mal der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche. In der Leber führte die Behandlung mit 150 mg / kg / Tag bei weiblichen Mäusen zu einer erhöhten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Die Behandlung mit 5 bis 150 mg / kg / Tag führte auch zu einer gastrisch fundierten ECL-Zellhyperplasie.
Eine 26-wöchige p53 +/- transgene Maus-Karzinogenitätsstudie war nicht positiv.
Pantoprazol war positiv in der in vitro Chromosomenaberrationstests für menschliche Lymphozyten in einem von zwei Maus-Mikronukleus-Tests auf klastogene Wirkungen und in der in vitro Ovarialzelle / HGPRT-Forward-Mutationstest für chinesischen Hamster auf mutagene Effekte. Zweideutige Ergebnisse wurden in der beobachtet in vivo kovalenter Bindungsassay der Rattenleber-DNA. Pantoprazol war in der negativ in vitro Ames Mutation Assay, der in vitro außerplanmäßiger DNA-Synthesetest (UDS) mit Rattenhepatozyten, der in vitro AS52 / GPT-Genmutationstest für Säugetiere, der in vitro Thymidinkinase-Mutationstest mit Maus-Lymphom L5178Y-Zellen und der in vivo Chromosomenaberrationstest für Rattenknochenmarkzellen.
Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung, wenn Pantoprazol bei männlichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag verabreicht wurde (98-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und 450 mg / kg / Tag bei weiblichen Ratten (88-fache empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Körperoberfläche).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Teratogene Effekte
Schwangerschaftskategorie C
Reproduktionsstudien wurden an Ratten in oralen Pantoprazol-Dosen von bis zu 450 mg / kg / Tag durchgeführt (etwa das 88-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) und bei Kaninchen in oralen Dosen bis zu 40 mg / kg / Tag (etwa das 16-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) mit Verabreichung von Pantoprazol-Natrium während der Organogenese bei trächtigen Tieren. Die Studien haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Pantoprazol ergeben.
Eine prä- und postnatale Entwicklungstoxizitätsstudie an Ratten mit zusätzlichen Endpunkten zur Bewertung der Wirkung auf die Knochenentwicklung wurde mit Pantoprazol-Natrium durchgeführt. Orale Pantoprazol-Dosen von 5, 15 und 30 mg / kg / Tag (ungefähr das 1-, 3- und 6-fache der menschlichen Dosis von 40 mg / Tag auf Körperoberflächenbasis) wurden schwangeren Frauen ab dem Schwangerschaftstag (GD) verabreicht. 6 bis Laktationstag (LD) 21. Am postnatalen Tag (PND 4) bis PND 21 wurden den Welpen orale Dosen in einer Dosis von 5, 15 und 30 mg / kg / Tag (ungefähr 1, 2,3 und 3,2-fache Exposition (AUC) beim Menschen in einer Dosis von 40 mg) verabreicht ). Es gab keine arzneimittelbedingten Befunde bei mütterlichen Tieren. Während der Dosierungsphase (PND 4 bis 21) der Welpen gab es eine erhöhte Mortalität und / oder Moribundität und eine verringerte Körpergewicht und Körpergewichtszunahme bei 5 mg / kg / Tag (ungefähr gleiche Exposition (AUC) bei Menschen, die die 40 erhielten mg Dosis) und höhere Dosen. Bei PND 21 wurden bei den Nachkommen eine verringerte mittlere Femurlänge und -gewicht sowie Veränderungen der Femurknochenmasse und -geometrie bei 5 mg / kg / Tag (ungefähr gleiche Exposition (AUC) beim Menschen bei einer Dosis von 40 mg) und höhere Dosen beobachtet. Die Femurbefunde umfassten eine geringere Gesamtfläche, einen geringeren Knochenmineralgehalt und -dichte, einen periostalen und endostealen Umfang sowie ein Querschnittsmoment der Trägheit. Es gab keine mikroskopischen Veränderungen im distalen Femur, in der proximalen Tibia oder in den Kniegelenken. Änderungen der Knochenparameter waren nach einer Erholungsphase teilweise reversibel, wobei die Ergebnisse zu PND 70 auf eine niedrigere Femurmethyse-Kortikal- / subkortikale Knochenmineraldichte bei weiblichen Welpen bei 5 mg / kg / Tag (ungefähr gleiche Exposition (AUC) beim Menschen bei 40) beschränkt waren mg Dosis) und höhere Dosen.
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko eines fetalen Schadens. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Pantoprazol und seine Metaboliten werden in die Milch von Ratten ausgeschieden. Die Pantoprazolausscheidung in die Muttermilch wurde in einer Studie an einer alleinerziehenden Mutter nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Pantoprazol-Natrium nachgewiesen. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Viele Medikamente, die in die Muttermilch übergehen, können bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen. Basierend auf dem Potenzial für Tumorigenität, das in Studien zur Kanzerogenität von Nagetieren für Pantoprazol-Natrium gezeigt wurde, sollte entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PROTONIX bei der Kurzzeitbehandlung (bis zu acht Wochen) von erosiver Ösophagitis (EE) im Zusammenhang mit GERD wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren festgestellt. Bei Patienten unter 1 Jahr wurde keine Wirksamkeit für EE nachgewiesen. Darüber hinaus ist für Patienten unter 5 Jahren keine angemessene Dosierungsstärke in einer altersgerechten Formulierung verfügbar. Daher ist PROTONIX für die kurzfristige Behandlung von EE im Zusammenhang mit GERD bei Patienten ab 5 Jahren angezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von PROTONIX für andere pädiatrische Zwecke als EE wurde nicht nachgewiesen.
1 Jahr bis 16 Jahre
Anwendung von PROTONIX bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren zur Kurzzeitbehandlung (bis zu acht Wochen) von EE, die mit GERD verbunden ist, wird unterstützt von: a) Extrapolation von Ergebnissen aus angemessenen und gut kontrollierten Studien, die die Zulassung von PROTONIX zur Behandlung von EE im Zusammenhang mit GERD bei Erwachsenen unterstützten, und b) Sicherheit, Wirksamkeit, und pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
Die Sicherheit von PROTONIX bei der Behandlung von EE im Zusammenhang mit GERD bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren wurde in drei Multizentren bewertet, randomisiert, doppelblind, Parallelbehandlungsstudien, mit 249 pädiatrischen Patienten, einschließlich 8 mit EE (4 Patienten im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren und 4 Patienten im Alter von 5 Jahren bis 11 Jahren). Die Kinder im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren mit endoskopisch diagnostiziertem EE (definiert als endoskopischer Hetzel-Dent-Score ≥ 2) wurden 8 Wochen lang einmal täglich mit einer von zwei PROTONIX-Dosiswerten (ungefähr 0,6 mg / kg oder 1,2 mg / kg) behandelt ). Alle 4 dieser Patienten mit EE wurden nach 8 Wochen geheilt (Hetzel-Dent-Score von 0 oder 1). Da EE in der pädiatrischen Bevölkerung ungewöhnlich ist, wurden in diesen Studien auch vorwiegend pädiatrische Patienten mit endoskopisch nachgewiesenem oder symptomatischem GERD einbezogen.
Die Patienten wurden 8 Wochen lang einmal täglich mit einer Reihe von PROTONIX-Dosen behandelt. Zu Sicherheitsfeststellungen siehe NEBENWIRKUNGEN Da diese pädiatrischen Studien kein Placebo, keinen aktiven Vergleich oder keinen Hinweis auf eine Dosisreaktion hatten, waren die Studien hinsichtlich des klinischen Nutzens von PROTONIX für symptomatisches GERD in der pädiatrischen Bevölkerung nicht schlüssig. Die Wirksamkeit von PROTONIX bei der Behandlung von symptomatischem GERD bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Obwohl die Daten aus den klinischen Studien die Verwendung von PROTONIX zur kurzfristigen Behandlung von EE im Zusammenhang mit GERD bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren unterstützen, gibt es keine im Handel erhältliche Dosierungsformulierung für Patienten unter 5 Jahren.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Clearancewerte bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit endoskopisch nachgewiesenem GERD einen Medianwert von 2,4 l / h. Nach einer äquivalenten Dosis von 1,2 mg / kg (15 mg für. 12,5 kg und 20 mg für> 12,5 bis <25 kg) waren die Plasmakonzentrationen von Pantoprazol sehr variabel und die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration betrug 3 bis 6 Stunden. Die geschätzte AUC für Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren war 37% höher als für Erwachsene, die eine einzelne 40-mg-Tablette mit einem geometrischen mittleren AUC-Wert von 6,8 μg • h / ml erhielten
Neugeborene bis weniger als ein Jahr alt
PROTONIX erwies sich in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zum Behandlungsabzug von 129 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Monaten nicht als wirksam. Die Patienten wurden eingeschrieben, wenn sie aufgrund der Krankengeschichte symptomatische GERD hatten und zwei Wochen lang nicht auf nicht-pharmakologische Interventionen für GERD angesprochen hatten. Die Patienten erhielten in einer offenen Phase vier Wochen lang täglich PROTONIX. Anschließend wurden die Patienten zu gleichen Teilen randomisiert, um für die folgenden vier Wochen eine doppelblinde PROTONIX-Behandlung oder ein Placebo zu erhalten. Die Wirksamkeit wurde bewertet, indem die Zeit von der Randomisierung bis zum Absetzen der Studie beobachtet wurde, da sich die Symptome während der vierwöchigen Phase des Behandlungsabzugs verschlechterten. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen PROTONIX und Placebo in der Abbruchrate.
In dieser Studie waren die Nebenwirkungen, über die in der behandelten Population häufiger berichtet wurde (Unterschied von ≥ 4%) als in der Placebo-Population, erhöhte CK, Mittelohrentzündung, Rhinitis und Laryngitis.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse, Die systemische Exposition war bei Patienten unter 1 Jahr mit GERD höher als bei Erwachsenen, die eine Einzeldosis von 40 mg erhielten (Die geometrische mittlere AUC war bei Frühgeborenen und Neugeborenen, die eine Einzeldosis von 2,5 mg PROTONIX erhielten, um 103% höher, und 23% höher bei Säuglingen im Alter von 1 bis 11 Monaten, die eine Einzeldosis von ungefähr 1,2 mg / kg erhalten). Bei diesen Patienten stieg die scheinbare Clearance (CL / F) mit dem Alter an (mediane Clearance: 0,6 l / h, Bereich: 0,03 bis 3,2 l / h).
Diese Dosen führten zu pharmakodynamischen Wirkungen auf den Magen-, aber nicht auf den pH-Wert der Speiseröhre. Nach einmal täglicher Dosierung von 2,5 mg PROTONIX bei Frühgeborenen und Neugeborenen, Der mittlere Magen-pH stieg (von 4,3 zu Studienbeginn bis 5,2 im stationären Zustand) und in der mittleren prozentualen Zeit war dieser Magen-pH> 4 (von 60% zu Studienbeginn bis 80% im Steady-State). Nach einmal täglicher Dosierung von ca. 1,2 mg / kg PROTONIX bei Säuglingen im Alter von 1 bis 11 Monaten, Der mittlere Magen-pH stieg (von 3,1 zu Studienbeginn bis 4,2 im stationären Zustand) und in der mittleren prozentualen Zeit war dieser Magen-pH> 4 (von 32% zu Studienbeginn bis 60% im Steady-State). Es wurden jedoch keine signifikanten Veränderungen des mittleren intraesophagen pH-Werts oder der prozentualen Zeit beobachtet, in der der pH-Wert der Speiseröhre in beiden Altersgruppen <4 war.
Da sich in der randomisierten, placebokontrollierten Studie in dieser Altersgruppe gezeigt hat, dass PROTONIX bei Säuglingen unter 1 Jahr nicht wirksam ist, ist die Anwendung von PROTONIX zur Behandlung von symptomatischem GERD nicht angezeigt.
Daten zur Tiergift
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, Den Welpen wurden um 5 Uhr orale Dosen Pantoprazol verabreicht, 15, und 30 mg / kg / Tag (ungefähr 1, 2.3, und 3,2-fache Exposition (AUC) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren in einer Dosis von 40 mg) am postnatalen Tag (PND 4) durch PND 21, zusätzlich zur laktationalen Exposition durch Milch. Bei PND 21 wurden bei den Nachkommen eine verringerte mittlere Femurlänge und -gewicht sowie Veränderungen der Femurknochenmasse und -geometrie bei 5 mg / kg / Tag beobachtet (ungefähr gleiche Exposition (AUC) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren bei einer Dosis von 40 mg). und höhere Dosen. Änderungen der Knochenparameter waren nach einer Erholungsphase teilweise reversibel.
Bei Neugeborenen / Jugendlichen (Ratten und Hunde) waren die Toxizitäten ähnlich wie bei erwachsenen Tieren, einschließlich Magenveränderungen, Abnahme der Masse der roten Blutkörperchen, Zunahme der Lipide, Enzyminduktion und hepatozellulärer Hypertrophie. In Studien mit wiederholter Gabe wurde eine erhöhte Inzidenz von eosinophilen Hauptzellen bei erwachsenen und neonatalen / juvenilen Ratten und eine Atrophie von Hauptzellen bei erwachsenen Ratten und bei neonatalen / juvenilen Hunden beobachtet. Eine vollständige bis teilweise Erholung dieser Effekte wurde bei Tieren beider Altersgruppen nach einer Erholungsphase festgestellt.
Geriatrische Anwendung
In klinischen Kurzzeitstudien in den USA waren die Heilungsraten der erosiven Ösophagitis bei 107 älteren Patienten (≥ 65 Jahre), die mit PROTONIX behandelt wurden, ähnlich wie bei Patienten unter 65 Jahren. Die Inzidenzraten von Nebenwirkungen und Laboranomalien bei Patienten ab 65 Jahren waren ähnlich wie bei Patienten unter 65 Jahren.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Akute interstitielle Nephritis
- Clostridium difficile-Assoziierter Durchfall
- Knochenfraktur
- Haut- und systemischer Lupus Erythematodes
- Cyanocobalamin (Vitamin B-12) Mangel
- Hypomagnesiämie
Erfahrung in klinischen Studien
Die Nebenwirkungsprofile für PROTONIX (Pantoprazol-Natrium) für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung und PROTONIX (Pantoprazol-Natrium) Tabletten mit verzögerter Freisetzung sind ähnlich.
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Erwachsene
Die Sicherheit in neun randomisierten vergleichenden klinischen US-Studien bei Patienten mit GERD umfasste 1.473 Patienten mit oralem PROTONIX (20 mg oder 40 mg), 299 Patienten mit einem H2-Rezeptorantagonist, 46 Patienten unter einem anderen PPI und 82 Patienten unter Placebo. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit GERD mit einer Häufigkeit von> 2% gemeldet wurden
PROTONIX (n = 1473) % | Vergleicher (n = 345) % | Placebo (n = 82) % | |
Kopfschmerzen | 12.2 | 12.8 | 8.5 |
Durchfall | 8.8 | 9.6 | 4.9 |
Übelkeit | 7.0 | 5.2 | 9.8 |
Bauchschmerzen | 6.2 | 4.1 | 6.1 |
Erbrechen | 4.3 | 3.5 | 2.4 |
Blähungen | 3.9 | 2.9 | 3.7 |
Schwindel | 3.0 | 2.9 | 1.2 |
Arthralgie | 2.8 | 1.4 | 1.2 |
Zusätzliche Nebenwirkungen, die für PROTONIX in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≤ 2% gemeldet wurden, sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:
Körper als Ganzes: allergische Reaktion, Pyrexie, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Gesichtsödem
Gastrointestinal: Verstopfung, Mundtrockenheit, Hepatitis
Hämatologisch: Leukopenie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel / Ernährung: erhöhte CK (Kreatinkinase), generalisiertes Ödem, erhöhte Triglyceride, erhöhte Leberenzyme
Bewegungsapparat: Myalgie
Nervös: Depression, Schwindel
Haut und Gliedmaßen: Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz
Besondere Sinne: verschwommenes Sehen
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit von PROTONIX bei der Behandlung der mit GERD assoziierten erosiven Ösophagitis (EE) wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren in drei klinischen Studien bewertet. Sicherheitsstudien betrafen pädiatrische Patienten mit EE; Da EE in der pädiatrischen Bevölkerung ungewöhnlich ist, wurden auch 249 pädiatrische Patienten mit endoskopisch nachgewiesenem oder symptomatischem GERD untersucht. Alle Nebenwirkungen von Erwachsenen auf PROTONIX werden für pädiatrische Patienten als relevant angesehen. Bei Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren sind die am häufigsten berichteten (> 4%) Nebenwirkungen: URI, Kopfschmerzen, Fieber, Durchfall, Erbrechen, Hautausschlag und Bauchschmerzen.
Sicherheitsinformationen bei Patienten unter 1 Jahr finden Sie unter Verwendung in bestimmten Populationen Zusätzliche Nebenwirkungen, die für PROTONIX bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≤ 4% berichtet wurden, sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:.
Körper als Ganzes: allergische Reaktion, Gesichtsödem
Gastrointestinal: Verstopfung, Blähungen, Übelkeit
Stoffwechsel / Ernährung: erhöhte Triglyceride, erhöhte Leberenzyme, erhöhte CK (Kreatinkinase)
Bewegungsapparat: Arthralgie, Myalgie
Nervös: Schwindel, Schwindel
Haut und Gliedmaßen: Urtikaria
Die folgenden Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen in klinischen Studien beobachtet wurden, wurden bei pädiatrischen Patienten in klinischen Studien nicht berichtet, werden jedoch für pädiatrische Patienten als relevant angesehen: Lichtempfindlichkeitsreaktion, Mundtrockenheit, Hepatitis, Thrombozytopenie, generalisiertes Ödem, Depression, Juckreiz, Leukopenie und verschwommenes Sehen.
Zollinger-Ellison-Syndrom
In klinischen Studien zum Zollinger-Ellison-Syndrom waren die Nebenwirkungen, die bei 35 Patienten berichtet wurden, die PROTONIX 80 mg / Tag bis 240 mg / Tag über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren einnahmen, ähnlich denen, die bei erwachsenen Patienten mit GERD berichtet wurden
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von PROTONIX nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Diese Nebenwirkungen sind nachstehend nach Körpersystemen aufgeführt:
Allgemeine Störungen und Verwaltungsbedingungen: Asthenie, Müdigkeit, Unwohlsein
Hämatologisch: Panzytopenie, Agranulozytose
Hepatobiliäre Störungen: hepatozelluläre Schäden, die zu Gelbsucht und Leberversagen führen
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischem Schock), systemischer Lupus erythematodes
Infektionen und Befall: Clostridium difficile damit verbundener Durchfall
Untersuchungen: Gewichtsänderungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyponatriämie, Hypomagnesiämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates: Rhabdomyolyse, Knochenbruch
Nervös: Ageusie, Dysgeusie
Psychiatrische Störungen: Halluzination, Verwirrung, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit
Nieren- und Harnwegserkrankungen: interstitielle Nephritis
Haut- und subkutane Gewebestörungen: schwere dermatologische Reaktionen (einige tödlich), einschließlich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN, einige tödlich), Angioödem (Quinckes Ödem) und kutanem Lupus erythematodes
Die Erfahrung bei Patienten, die sehr hohe Dosen PROTONIX (über 240 mg) einnehmen, ist begrenzt. Spontane Berichte über Überdosierungen nach dem Inverkehrbringen liegen im Allgemeinen im bekannten Sicherheitsprofil von PROTONIX
Pantoprazol wird durch Hämodialyse nicht entfernt. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch und unterstützend sein.
Einzeldosen von Pantoprazol in einer Menge von 709 mg / kg, 798 mg / kg und 887 mg / kg waren für Mäuse, Ratten bzw. Hunde tödlich. Die Symptome einer akuten Toxizität waren Hypoaktivität, Ataxie, gebeugtes Sitzen, Gliedmaßenspiel, seitliche Position, Segregation, Fehlen von Ohrreflex und Zittern.
PROTONIX Für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, Es wurde gezeigt, dass 40 mg mit PROTONIX Delayed-Release-Tabletten bei der Unterdrückung von Pentagastrin-stimuliertem MAO bei Patienten vergleichbar sind (n = 49) mit GERD und einer Geschichte von EE. In diesem Multicenter, pharmakodynamische Crossover-Studie, Eine orale Dosis von 40 mg PROTONIX für eine orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, die in einem Teelöffel Apfelmus verabreicht wurde, wurde mit einer oralen Dosis von 40 mg PROTONIX-Tabletten mit verzögerter Freisetzung nach einmal täglicher Verabreichung jeder Formulierung über 7 Tage verglichen. Beide Medikamente wurden 30 Minuten vor dem Frühstück verabreicht. Pentagastrin-stimuliert (MAO) wurde von Stunde 23 bis 24 im stationären Zustand bewertet.
Antisekretorische Aktivität
Unter maximalen säurestimulierenden Bedingungen unter Verwendung von Pentagastrin tritt eine dosisabhängige Abnahme der Magensäureabgabe nach einer Einzeldosis oralen (20-80 mg) oder einer Einzeldosis intravenösen (20-120 mg) Pantoprazols bei gesunden Probanden auf. Einmal täglich verabreichtes Pantoprazol führt zu einer zunehmenden Hemmung der Magensäuresekretion. Nach der anfänglichen oralen Dosis von 40 mg Pantoprazol wurde eine mittlere Hemmung von 51% um 2,5 Stunden erreicht. Bei einmal täglicher Dosierung über 7 Tage wurde die mittlere Hemmung auf 85% erhöht. Pantoprazol unterdrückte die Säuresekretion von mehr als 95% bei der Hälfte der Probanden. Die Säuresekretion hatte sich innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis von Pantoprazol wieder normalisiert. Es gab keine Hinweise auf eine Rebound-Hypersekretion.
In einer Reihe von Dosis-Wirkungs-Studien verursachte Pantoprazol in oralen Dosen im Bereich von 20 bis 120 mg einen dosisabhängigen Anstieg des mittleren basalen Magen-pH-Werts und des prozentualen Magen-pH-Werts von> 3 und> 4. Die Behandlung mit 40 mg Pantoprazol führte zu einem signifikant höheren Anstieg des Magen-pH-Werts als die 20-mg-Dosis. Dosen über 40 mg (60, 80, 120 mg) führten nicht zu einem weiteren signifikanten Anstieg des mittleren Magen-pH. Die Auswirkungen von Pantoprazol auf den mittleren pH-Wert aus einer doppelblinden Crossover-Studie sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5: Wirkung einzelner täglicher Dosen von oralem Pantoprazol auf den intragrastrischen pH-Wert
Zeit | Median pH am Tag 7 | |||
Placebo | 20 mg | 40 mg | 80 mg | |
8 Uhr morgens. - 8 Uhr morgens. (24 Stunden) | 1.3 | 2,9 * | 3,8 * # | 3,9 * # |
8 Uhr morgens. - 22 Uhr. (Tag) | 1.6 | 3,2 * | 4,4 * # | 4,8 * # |
22 Uhr. - 8 Uhr morgens. (Nachtzeit) | 1.2 | 2,1 * | 3,0 * | 2,6 * |
* Deutlich anders als Placebo # Deutlich anders als 20 mg |
Serum Gastrin Effekte
Fastenserum-Gastrinspiegel wurden in zwei Doppelblindstudien zur akuten Heilung der erosiven Ösophagitis (EE) bewertet, in denen 682 Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) bis zu 8 Wochen lang 10, 20 oder 40 mg PROTONIX erhielten. Nach 4-wöchiger Behandlung stieg der mittlere Gastrinspiegel in den Behandlungsgruppen 10, 20 und 40 mg um 7%, 35% und 72% gegenüber den Vorbehandlungswerten. Ein ähnlicher Anstieg der Serumgastrinspiegel wurde beim 8-wöchigen Besuch mit mittleren Erhöhungen von 3%, 26% und 84% für die drei Pantoprazol-Dosisgruppen festgestellt. Die mittleren Serumgastrinspiegel blieben während der Erhaltungstherapie mit PROTONIX Delayed-Release Tablets innerhalb normaler Grenzen.
In internationalen Langzeitstudien mit über 800 Patienten, In den ersten Monaten der Behandlung mit Pantoprazol wurde in Dosen von 40 mg pro Tag während GERD-Erhaltungsstudien und 40 mg oder höher pro Tag bei Patienten mit refraktärem GERD ein 2- bis 3-facher mittlerer Anstieg des Serum-Gastrinspiegels vor der Behandlung beobachtet. Fastender Serumgastrin Die Werte blieben im Allgemeinen bis zu 4 Jahre nach periodischer Nachbeobachtung in klinischen Studien ungefähr 2 bis 3-mal im Ausgangswert.
Nach einer kurzfristigen Behandlung mit PROTONIX normalisieren sich erhöhte Gastrinspiegel um mindestens 3 Monate wieder.
Enterochromaffin-ähnliche (ECL) Zelleffekte
Bei 39 Patienten, die bis zu 5 Jahre lang mit oralem Pantoprazol 40 mg bis 240 mg täglich (Mehrheit 40 mg bis 80 mg) behandelt wurden, war die ECL-Zelldichte ab dem ersten Jahr der Anwendung mäßig zu erhöhen Plateau nach 4 Jahren.
In einer nichtklinischen Studie an Sprague-Dawley-Ratten führte die lebenslange Exposition (24 Monate) gegenüber Pantoprazol in Dosen von 0,5 bis 200 mg / kg / Tag zu einem dosisabhängigen Anstieg der Proliferation von Magen-ECL-Zellen und der Magen-Neuroendokrin (NE) -Zelltumoren. Gastrische NE-Zell-Tumoren bei Ratten können aus einer chronischen Erhöhung der Serumgastrinkonzentrationen resultieren. Die hohe Dichte an ECL-Zellen im Rattenmagen macht diese Art sehr anfällig für die proliferativen Wirkungen erhöhter Gastrinkonzentrationen, die durch PPI erzeugt werden. Nach Verabreichung von Pantoprazol in einer Dosis von 0,5 mg / kg / Tag wurden jedoch keine Erhöhungen des Serumgastrins beobachtet. In einer separaten Studie wurde bei 1 weiblichen Ratte nach 12-monatiger Dosierung von Pantoprazol bei 5 mg / kg / Tag und einer 9-monatigen Erholung außerhalb der Dosis ein Magen-NE-Zell-Tumor ohne gleichzeitige proliferative Veränderungen der ECL-Zelle beobachtet.
Endokrine Effekte
In einer klinischen pharmakologischen Studie hatte PROTONIX 40 mg, das 2 Wochen lang einmal täglich verabreicht wurde, keinen Einfluss auf die Spiegel der folgenden Hormone: Cortisol, Testosteron, Triiodthyronin (T3), Thyroxin (T4), Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, Thyronin-bindendes Protein, Nebenschilddrüsenhormon, Insulin, Glucagon, Renin, Aldosteron, follikelstimulierendes Hormon, luteinisierendes Hormon, Prolaktin und Wachstumshormon.
In einer 1-Jahres-Studie mit GERD-Patienten, die mit PROTONIX 40 mg oder 20 mg behandelt wurden, gab es keine Änderungen der Gesamtwerte von T gegenüber dem Ausgangswert3, T4, und TSH .
PROTONIX Delayed-Release-Tabletten werden als enterisch beschichtete Tabletten hergestellt, so dass die Absorption von Pantoprazol erst beginnt, nachdem die Tablette den Magen verlassen hat. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Serumkonzentrationszeitkurve (AUC) nehmen in einer Weise zu, die proportional zu oralen und intravenösen Dosen von 10 mg bis 80 mg ist. Pantoprazol sammelt sich nicht an und seine Pharmakokinetik wird durch mehrfache tägliche Dosierung unverändert. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung nimmt die Serumkonzentration von Pantoprazol biexponentiell ab, mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr einer Stunde.
Bei umfangreichen Metabolisierern mit normaler Leberfunktion wird eine orale Dosis der enterisch beschichteten 40-mg-Pantoprazol-Tablette erhalten, die Spitzenkonzentration (Cmax) ist 2,5 μg / ml; die Zeit, um die Spitzenkonzentration zu erreichen (tmax) ist 2,5 h, und die mittlere Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist 4,8 μg • h / ml (Bereich 1,4 bis 13,3 μg • h / ml). Nach intravenöser Verabreichung von Pantoprazol an umfangreiche Metabolisierer beträgt seine Gesamtclearance 7,6-14,0 l / h und sein scheinbares Verteilungsvolumen 11,0-23,6 l
Eine orale Einzeldosis PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung, 40 mg, Es wurde gezeigt, dass es bei Verabreichung an gesunde Probanden bioäquivalent ist (N = 22) als Granulat über einen Teelöffel Apfelmus sprinste, als Granulat mit Apfelsaft gemischt, oder mit Apfelsaft gemischt, gefolgt von der Verabreichung durch eine nasogastrische Röhre. Die pharmakokinetischen Plasmaparameter aus einer Crossover-Studie an gesunden Probanden sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Pharmakokinetikparameter (Mittelwert ± SD) von PROTONIX für die orale Suspension mit verzögerter Freisetzung bei 40 mg
Pharmakokinetische Parameter | Granulat in Applesauce | Granulat in Apfelsaft | Granulat in Nasogastric Tube |
AUC (μg • h / ml) | 4,0 ± 1,5 | 4,0 ± 1,5 | 4,1 ± 1,7 |
Cmax (μg / ml) | 2,0 ± 0,7 | 1,9 ± 0,5 | 2,2 ± 0,7 |
Tmax (hr)a | 2.0 | 2.5 | 2.0 |
a Medianwerte werden für Tmax angegeben. |
Absorption
Nach Verabreichung einer einzelnen oder mehrerer oraler 40-mg-Dosen von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten wurde die maximale Plasmakonzentration von Pantoprazol in ungefähr 2,5 Stunden erreicht, und Cmax betrug 2,5 μg / ml. Pantoprazol unterliegt einem geringen First-Pass-Metabolismus, was zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von ungefähr 77% führt. Die Absorption von Pantoprazol wird durch die gleichzeitige Anwendung von Antazida nicht beeinträchtigt.
Die Verabreichung von PROTONIX Delayed-Release-Tabletten mit Lebensmitteln kann die Aufnahme bis zu 2 Stunden oder länger verzögern. Der Cmax und das Ausmaß der Pantoprazolaufnahme (AUC) werden jedoch nicht verändert. Somit können PROTONIX Delayed-Release-Tabletten ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Verabreichung von 40 mg Pantoprazolgranulat mit einer fettreichen Mahlzeit verzögerte die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden. Bei einer gleichzeitigen fettreichen Mahlzeit verringerten sich Cmax und AUC von Pantoprazol-Granulat, 40 mg, das auf Apfelmus gestreut wurde, um 51% bzw. 29%. Daher sollte PROTONIX For Delayed-Release Oral Suspension ungefähr 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Pantoprazol beträgt ungefähr 11,0-23,6 l und verteilt sich hauptsächlich in extrazellulärer Flüssigkeit. Die Serumproteinbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98%, hauptsächlich an Albumin.
Beseitigung
Stoffwechsel
Pantoprazol wird in der Leber über das Cytochrom P450 (CYP) -System weitgehend metabolisiert. Der Pantoprazol-Metabolismus ist unabhängig vom Verabreichungsweg (intravenös oder oral). Der Hauptstoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19 mit anschließender Sulfatierung; Andere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Es gibt keine Hinweise darauf, dass einer der Pantoprazol-Metaboliten eine signifikante pharmakologische Aktivität aufweist.
Ausscheidung
Nach einer oralen oder intravenösen Einzeldosis von 14C-markiertes Pantoprazol an gesunde, normale Metabolisierer-Patienten, ungefähr 71% der Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei 18% durch biliäre Ausscheidung in den Kot ausgeschieden wurden. Es gab keine renale Ausscheidung von unverändertem Pantoprazol.
However, we will provide data for each active ingredient