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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 23.03.2022
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Monotherapie und Kombinationstherapie
Liovel HD ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern, wenn eine Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon angemessen ist.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
Liovel HD ist nicht zur Behandlung von Typ-1-Diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose indiziert, da es in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.
Empfehlungen für alle Patienten
Liovel HD sollte einmal täglich eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gespalten werden.
Die empfohlene Anfangsdosis für Liovel HD (Alogliptin und Pioglitazon):
- Für Patienten, die nicht ausreichend über Ernährung und Bewegung kontrolliert werden, sind 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- Bei Patienten, die unter Metformin-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden, beträgt sie 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- Bei Patienten unter Alogliptin, die eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, sind es 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- Bei Patienten unter Pioglitazon, die eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen, sind 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg oder 25 mg / 45 mg je nach aktueller Therapie erforderlich
- Bei Patienten, die von Alogliptin in Kombination mit Pioglitazon wechseln, kann Liovel HD bei der Dosis von Alogliptin und Pioglitazon basierend auf der aktuellen Therapie eingeleitet werden
- Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I oder II) beträgt sie 25 mg / 15 mg.
Die Liovel HD-Dosis kann basierend auf der durch Hämoglobin A1c (A1C) bestimmten glykämischen Reaktion einmal täglich bis zu maximal 25 mg / 45 mg titriert werden.
Überwachen Sie die Patienten nach Beginn von Liovel HD oder mit Dosiserhöhung sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Flüssigkeitsretention, wie dies bei Pioglitazon (z.Gewichtszunahme, Ödeme sowie Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 60 ml / min) ist keine Dosisanpassung von Liovel HD erforderlich.
Die Dosis von Liovel HD beträgt 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg oder 12,5 mg / 45 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 bis <60 ml / min).
Liovel HD wird bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD nicht empfohlen. Bei diesen Patienten kann die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Alogliptin 6,25 mg einmal täglich aufgrund individueller Anforderungen in Betracht gezogen werden.
Da eine Dosisanpassung basierend auf der Nierenfunktion erforderlich ist, wird eine Beurteilung der Nierenfunktion vor Beginn der Liovel HD-Therapie und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, erhöht die Pioglitazon-Exposition ungefähr um das Dreifache. Daher beträgt die empfohlene Höchstdosis von Liovel HD 25 mg / 15 mg täglich, wenn sie in Kombination mit Gemfibrozil oder anderen starken CYP2C8-Inhibitoren angewendet wird.
Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf Alogliptin oder Pioglitazon, Komponenten von Liovel HD, wie Anaphylaxie, Angioödem oder schwere Hautreaktionen.
Nicht bei Patienten mit NYHA Klasse III oder IV Herzinsuffizienz einleiten.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Herzinsuffizienz
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Liovel HD vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz, z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Nierenfunktionsstörungen, und beobachten Sie diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz informiert und angewiesen werden, solche Symptome unverzüglich zu melden. Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese gemäß den aktuellen Pflegestandards behandelt werden und das Absetzen von Liovel HD in Betracht ziehen
Alogliptin
In der EXAMINE-Studie, an der Patienten mit Typ-2-Diabetes und kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom teilnahmen, wurden 106 (3,9%) der mit Alogliptin behandelten Patienten und 89 (3,3%) der mit Placebo behandelten Patienten wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert.
Pioglitazon
Pioglitazon kann wie andere Thiazolidindione bei alleiniger Anwendung oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine dosisabhängige Flüssigkeitsretention verursachen und ist am häufigsten, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Flüssigkeitsretention kann zu Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern.
Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde in der Postmarketing-Umgebung und in randomisierten klinischen Studien berichtet. In Studien zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde über eine akute Pankreatitis bei sechs (0,2%) Patienten berichtet, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, und bei zwei (<0,1%) Patienten, die mit aktiven Komparatoren oder Placebo behandelt wurden. In der EXAMINE-Studie (einer Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko (CV)) wurde über akute Pankreatitis bei zehn (0,4%) mit Alogliptin behandelten Patienten und bei sieben (0,3%) mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte während der Anwendung von Liovel HD ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis besteht
Nach Beginn von Liovel HD sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis untersucht werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Liovel HD unverzüglich abgesetzt und ein angemessenes Management eingeleitet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach dem Inverkehrbringen wurden Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Alogliptin behandelten Patienten veröffentlicht. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Verdacht auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion besteht, brechen Sie Liovel HD ab, prüfen Sie andere mögliche Ursachen für das Ereignis und führen Sie eine alternative Behandlung für Diabetes ein. Seien Sie bei Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte mit einem anderen Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -Hemmer vorsichtig, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten für Angioödeme mit Liovel HD prädisponiert sind
Lebereffekte
Es gab Berichte nach dem Inverkehrbringen über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Pioglitazon oder Alogliptin einnahmen, obwohl einige der Berichte nicht genügend Informationen enthalten, die zur Feststellung der wahrscheinlichen Ursache erforderlich sind.
In Studien zur Blutzuckerkontrolle von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden bei 1,3% der mit Alogliptin 25 mg und 1,7% der behandelten Patienten Erhöhungen des Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) über mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) berichtet mit aktiven Komparatoren oder Placebo. In der PRÜFUNG (eine kardiovaskuläre Ergebnisstudie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem Herz-Kreislauf-Verhältnis (Lebenslauf) Risiko) Bei 2,4% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten trat ein dreimaliger Anstieg der Alaninaminotransferase im Serum auf.
Patienten mit Typ-2-Diabetes können an einer Fettlebererkrankung oder einer Herzerkrankung mit episodischer Herzinsuffizienz leiden, die beide Lebertestanomalien verursachen können, und sie können auch andere Formen von Lebererkrankungen aufweisen, von denen viele behandelt oder behandelt werden können. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Liovel HD-Therapie ein Lebertestpanel (ALT, Aspartataminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) zu erhalten und den Patienten zu bewerten. Bei Patienten mit abnormalen Lebertests sollte Liovel HD mit Vorsicht eingeleitet werden.
Messen Sie Lebertests unverzüglich bei Patienten, die Symptome melden, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden des rechten Oberbauchs, dunklem Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext sollte die Behandlung mit Liovel HD unterbrochen und eine Untersuchung durchgeführt werden, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen, wenn festgestellt wird, dass der Patient abnormale Lebertests hat (ALT größer als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs). Liovel HD sollte bei diesen Patienten nicht ohne weitere Erklärung für die Lebertestanomalien neu gestartet werden.
Ödeme
Pioglitazon
In kontrollierten klinischen Studien wurde ein Ödem bei mit Pioglitazon behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten und ist dosisabhängig. Nach der Erfahrung mit dem Inverkehrbringen sind Berichte über Neueintritte oder eine Verschlechterung von Ödemen eingegangen.
Liovel HD sollte bei Patienten mit Ödemen mit Vorsicht angewendet werden. Da Thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Liovel HD bei Patienten mit Risiko einer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Mit Liovel HD behandelte Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
Brüche
Pioglitazon
In PROactive (der prospektiven klinischen Studie mit Pioglitazon bei makrovaskulären Ereignissen) wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N = 2605), das bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N = 2633) zwangstitriert war. zusätzlich zum Standard der Pflege. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten betrug die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen 5,1% (44/870) für Pioglitazon gegenüber 2,5% (23/905) für Placebo. Dieser Unterschied wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die Mehrzahl der bei Patientinnen beobachteten Frakturen waren nichtvertebrale Frakturen, einschließlich der unteren Extremität und der distalen oberen Extremität. Bei Männern, die mit Pioglitazon (1,7%) behandelt wurden, wurde kein Anstieg der Frakturinzidenz gegenüber Placebo (2,1%) beobachtet. Das Risiko einer Fraktur sollte bei der Behandlung von Patienten, insbesondere von Patientinnen, die mit Pioglitazon behandelt wurden, berücksichtigt werden, und es sollte darauf geachtet werden, die Knochengesundheit gemäß den aktuellen Pflegestandards zu bewerten und aufrechtzuerhalten.
Harnblasen-Tumoren
Pioglitazon
In der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen PROactive-klinischen Studie wurde bei 14 von 2605 (0,54%), die zu Pioglitazon randomisiert wurden, und bei 5 von 2633 (0,19%), die zu Placebo randomisiert wurden, Blasenkrebs diagnostiziert. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 6 (0,23%) Fälle unter Pioglitazon und zwei (0,08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 weitere Jahre beobachtet, wobei Pioglitazon nur wenig zusätzlich ausgesetzt war. Während der 13 Jahre sowohl der PROaktiven als auch der Beobachtungsverfolgung unterschied sich das Auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder Placebo randomisiert wurden (HR = 1,00; [95% CI: 0,59–1,72]).
Die Ergebnisse bezüglich des Risikos von Blasenkrebs bei Patienten, die Pioglitazon ausgesetzt waren, variieren zwischen Beobachtungsstudien. Einige fanden kein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon, während andere dies taten.
Eine große prospektive 10-jährige Beobachtungskohortenstudie, die in den USA durchgeführt wurde, ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des Risikos für Blasenkrebs bei Diabetikern, die jemals Pioglitazon ausgesetzt waren, im Vergleich zu Patienten, die niemals Pioglitazon ausgesetzt waren (HR = 1,06 [95% CI 0,89–1,26]). ).
Eine retrospektive Kohortenstudie, die mit Daten aus dem Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs (HR: 1,63; [95% CI: 1,22–2,19]).
In einigen Studien, einschließlich der 10-jährigen Beobachtungsstudie in den USA, wurden keine Zusammenhänge zwischen der kumulativen Dosis oder der kumulativen Dauer der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs festgestellt, in anderen jedoch. Inkonsistente Befunde und Einschränkungen, die diesen und anderen Studien inhärent sind, schließen schlüssige Interpretationen der Beobachtungsdaten aus.
Pioglitazon kann mit einem erhöhten Risiko für Harnblasentumoren verbunden sein. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um festzustellen, ob Pioglitazon ein Tumorpromotor für Harnblasentumoren ist.
Folglich sollte Liovel HD nicht bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs angewendet werden, und die Vorteile der Blutzuckerkontrolle im Vergleich zu unbekannten Risiken für das Wiederauftreten von Krebs mit Liovel HD sollten bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte berücksichtigt werden.
Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
Es ist bekannt, dass Insulin- und Insulinsekretagogen wie Sulfonylharnstoffe eine Hypoglykämie verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis Insulin oder Insulinsekretagogen erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Liovel HD zu minimieren
Makulaödem
Pioglitazon
Makulaödeme wurden nach dem Inverkehrbringen bei Diabetikern berichtet, die Pioglitazon oder ein anderes Thiazolidindion einnahmen. Einige Patienten zeigten ein verschwommenes Sehvermögen oder eine verminderte Sehschärfe, andere wurden bei routinemäßiger ophthalmologischer Untersuchung diagnostiziert.
Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines Makulaödems ein peripheres Ödem. Einige Patienten hatten nach Absetzen ihres Thiazolidindions eine Verbesserung ihres Makulaödems.
Patienten mit Diabetes sollten regelmäßig Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt gemäß den aktuellen Pflegestandards durchführen lassen. Patienten mit Diabetes, die visuelle Symptome melden, sollten unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten des Patienten oder anderen körperlichen Befunden.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-Inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und brechen Sie das Medikament gegebenenfalls ab.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing-Fälle von bullösem Pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden unter Verwendung von DPP-4-Inhibitoren gemeldet. In gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit einer topischen oder systemischen immunsuppressiven Behandlung und dem Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen die Entwicklung von Blasen oder Erosionen während der Behandlung mit Liovel HD melden. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte Liovel HD abgesetzt und die Überweisung an einen Dermatologen für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Liovel HD ergaben
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Medikamentenhandbuch).
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Liovel HD
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Liovel HD ein ungewöhnlich schneller Gewichtsanstieg oder Ödem auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort ihrem Arzt melden. Vor dem Einsetzen von Liovel HD sollten Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung gefragt werden.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Alogliptin über akute Pankreatitis berichtet wurde. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende, starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen und mit Erbrechen einhergehen können oder nicht, das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, Liovel HD unverzüglich abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Anwendung von Alogliptin und Pioglitazon allergische Reaktionen berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und Hals, die Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, Liovel HD abzusetzen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass nach dem Inverkehrbringen Berichte über Leberschäden, die manchmal tödlich sind, während der Anwendung von Alogliptin und Pioglitazon gemeldet wurden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten (z.Bei ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sollten die Patienten angewiesen werden, Liovel HD abzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Sagen Sie den Patienten, sie sollen unverzüglich Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome wie Dysurie oder Harndrang melden, die sich während der Behandlung entwickeln oder verstärken, da diese auf Blasenkrebs zurückzuführen sein können.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine Hypoglykämie auftreten kann, insbesondere wenn ein Insulinsekretagoge oder Insulin in Kombination mit Liovel HD verwendet wird. Erklären Sie die Risiken, Symptome und das angemessene Management der Hypoglykämie.
Informieren Sie Patientinnen, dass die Behandlung mit Pioglitazon wie anderen Thiazolidindionen bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause aufgrund seiner Wirkung auf den Eisprung zu einer ungewollten Schwangerschaft führen kann.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn starke Gelenkschmerzen auftreten.
Informieren Sie die Patienten, dass bei dieser Klasse von Arzneimitteln bullöses Pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Weisen Sie die Patienten an, Liovel HD nur wie täglich verschrieben einzunehmen. Liovel HD kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, empfehlen Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten niemals aufgeteilt werden dürfen.
Weisen Sie die Patienten an, den Medikationsleitfaden zu lesen, bevor Sie mit der Liovel HD-Therapie beginnen, und jedes Mal, wenn das Rezept nachgefüllt wird, erneut zu lesen. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn sich ein ungewöhnliches Symptom entwickelt oder wenn ein Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Alogliptin und Pioglitazon
Mit Liovel HD wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die einzeln mit Alogliptin oder Pioglitazon durchgeführt wurden.
Alogliptin
Ratten wurden zwei Jahre lang orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin verabreicht. Es wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren bis zu 75 mg / kg oder ungefähr dem 32-fachen der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg beobachtet, basierend auf der Fläche unter der Exposition gegenüber der Plasmakonzentrationskurve (AUC). Bei höheren Dosen (ungefähr das 308-fache der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg) stieg eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen bei männlichen, aber nicht weiblichen Ratten an. Bei Mäusen wurden nach zweijähriger Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin keine arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet, oder bis zu dem 51-fachen der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf der AUC-Exposition.
Alogliptin war im Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli oder im zytogenetischen Assay in Maus-Lymphomzellen nicht mutagen oder klastogen mit und ohne metabolische Aktivierung. Alogliptin war in der In-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie negativ.
In einer Fruchtbarkeitsstudie an Ratten hatte Alogliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung oder Fruchtbarkeit bei Dosen von bis zu 500 mg / kg oder ungefähr dem 172-fachen der klinischen Dosis basierend auf der Plasma-Arzneimittelexposition (AUC).
Pioglitazon
Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 63 mg / kg durchgeführt (ungefähr das 14-fache der MRHD von 45 mg basierend auf mg / m²). Arzneimittelinduzierte Tumoren wurden in keinem Organ außer der Harnblase beobachtet. Gutartige und / oder bösartige Übergangszellneoplasmen wurden bei männlichen Ratten bei 4 mg / kg und mehr beobachtet (ungefähr gleich der MRHD basierend auf mg / m²). Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Mäusen in oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg (ungefähr das 11-fache der MRHD basierend auf mg / m²) durchgeführt. In keinem Organ wurden arzneimittelinduzierte Tumoren beobachtet.
Pioglitazon war in einer Reihe genetisch toxikologischer Studien, einschließlich des Ames-Bakterientests, eines Säugetierzell-Forward-Genmutationstests (CHO / HPRT und AS52 / XPRT), eines In-vitro-Zytogenetik-Assays unter Verwendung von CHL-Zellen, eines außerplanmäßigen DNA-Synthesetests und nicht mutagen ein In-vivo-Mikronukleus-Assay.
Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden vor und während der Paarung und Trächtigkeit keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit in oralen Dosen von bis zu 40 mg / kg Pioglitazon täglich beobachtet (ungefähr das Neunfache der MRHD basierend auf mg / m²).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Begrenzte Daten mit Liovel HD bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein drogenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu ermitteln. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem Diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind.
In Tierreproduktionsstudien wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5- bzw. 35-fachen der klinischen Dosis von 45 mg basierend auf der Körperoberfläche Pioglitazon verabreicht wurde. Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen das 180- bzw. 149-fache der klinischen Dosis von 25 mg basierend auf der Exposition gegenüber Plasma-Arzneimitteln (AUC) Alogliptin verabreicht wurde.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Diabetes vor der Schwangerschaft mit einem HbA1c> 7 und wurde bei Frauen mit einem HbA1c> 10 mit 20-25% angegeben. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen, Frühgeburt, Totgeburten und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und makrosomienbedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Alogliptin und Pioglitazon
Gleichzeitige Anwendung von 100 mg / kg Alogliptin und 40 mg / kg Pioglitazon (39- und 10-fache der klinischen Dosen 25 mg und 45 mg, beziehungsweise, basierend auf der Körperoberfläche) trächtige Ratten während der Organogenese verstärkten die fetalen Wirkungen einer verzögerten Entwicklung und verringerten fetalen Gewichte im Zusammenhang mit Pioglitazon leicht, führten jedoch nicht zu einer embryofetalen Mortalität oder Teratogenität.
Alogliptin
Alogliptin, das trächtigen Kaninchen und Ratten während des Zeitraums der Organogenese verabreicht wurde, verursachte keine nachteiligen Entwicklungseffekte bei Dosen von bis zu 200 mg / kg und 500 mg / kg oder 149-mal bzw. 180-mal der klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf Plasma Arzneimittelexposition (AUC). Die Plazentatransfer von Alogliptin in den Fötus wurde nach oraler Dosierung an trächtige Ratten beobachtet.
Bei Nachkommen wurden keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse beobachtet, wenn trächtigen Ratten während der Trächtigkeit und Stillzeit in Dosen von bis zu 250 mg / kg Alogliptin verabreicht wurde (~ 95-fache der klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf der AUC).
Pioglitazon
Pioglitazon, das trächtigen Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte bei einer Dosis von 20 mg / kg (~ 5-fache klinische Dosis von 45 mg) keine nachteiligen Entwicklungseffekte, sondern verzögerte Geburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Embryofetals bei 40 und 80 mg / kg oder ≥ 9-mal die klinische Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenese Pioglitazon verabreicht wurde, wurden bei 80 mg / kg (~ 35-fache klinische Dosis von 45 mg) keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, jedoch eine verringerte embryofetale Lebensfähigkeit bei 160 mg / kg oder ~ 69-fache klinische Dosis nach Körperoberfläche. Wenn trächtige Ratten während der späten Trächtigkeit und Stillzeit Pioglitazon erhielten, trat bei Nachkommen bei mütterlichen Dosen von 10 mg / kg und über oder über dem 2-fachen der klinischen Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche eine verzögerte postnatale Entwicklung auf, die auf ein verringertes Körpergewicht zurückzuführen war.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pioglitazon oder Alogliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Pioglitazon und Alogliptin sind in Rattenmilch vorhanden; Aufgrund speziesspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie sagen Tierdaten jedoch möglicherweise nicht zuverlässig die Arzneimittelwerte in der Muttermilch voraus. Die entwicklungsbedingten und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Liovel HD und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind von Liovel HD oder von der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung berücksichtigt werden.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer ungewollten Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause, da die Therapie mit Pioglitazon wie anderen Thiazolidindionen bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Liovel HD bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Liovel HD wird nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen, basierend auf Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz, Frakturen und Harnblasentumoren.
Geriatrische Anwendung
Alogliptin und Pioglitazon
Von der Gesamtzahl der Patienten (N = 1533) in klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, die mit Alogliptin und Pioglitazon behandelt wurden, waren 248 (16,2%) Patienten 65 Jahre und älter und 15 (1%) Patienten waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Während diese und andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Alogliptin
Von der Gesamtzahl der Patienten (N = 9052) in mit Alogliptin behandelten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien waren 2257 (24,9%) Patienten ≥ 65 Jahre alt und 386 (4,3%) Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Zwischen Patienten ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
Pioglitazon
Insgesamt 92 Patienten (15,2%), die in den drei gepoolten, 16 bis 26 Wochen dauernden doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon behandelt wurden, waren ≥ 65 Jahre alt und zwei Patienten (0,3%) waren ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24-wöchigen Zusatzversuchen zu Sulfonylharnstoff waren 201 mit Pioglitazon behandelte Patienten (18,7%) ≥ 65 Jahre und 19 (1,8%) ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16- bis 24-wöchigen Zusatzstudien zu Metformin waren 155 mit Pioglitazon behandelte Patienten (15,5%) ≥ 65 Jahre und 19 (1,9%) ≥ 75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24-wöchigen Zusatzstudien zu Insulinversuchen waren 272 mit Pioglitazon behandelte Patienten (25,4%) ≥ 65 Jahre und 22 (2,1%) ≥ 75 Jahre alt.
In PROactive waren 1068 mit Pioglitazon behandelte Patienten (41%) ≥ 65 Jahre und 42 (1,6%) ≥ 75 Jahre alt.
In pharmakokinetischen Studien mit Pioglitazon wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Diese klinischen Erfahrungen haben keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten festgestellt, obwohl kleine Stichprobengrößen für Patienten ≥ 75 Jahre Grenzschlussfolgerungen enthalten.
Nierenfunktionsstörung
Alogliptin
Insgesamt 602 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 und <60 ml / min / 1,73 m²) und vier Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung / Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <30 ml / min / 1,73 m² oder <15) ml / min / 1,73 m²) zu Studien mit klinischem Diabetes in. Die Reduktionen in HbA1c waren in dieser Untergruppe von Patienten im Allgemeinen ähnlich. Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war im Allgemeinen zwischen Alogliptin- und Placebo-Behandlungen in dieser Untergruppe von Patienten ausgewogen.
In der EXAMINE-Studie mit Patienten mit hohem CV-Risiko Typ-2-Diabetes hatten 694 Patienten eine mäßige Nierenfunktionsstörung und 78 Patienten hatten zu Studienbeginn eine schwere Nierenfunktionsstörung oder eine Nierenerkrankung im Endstadium. Die Gesamtvorkommen von Nebenwirkungen, schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Studienarzneimittels führten, waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich.
Leberfunktionsstörung
Alogliptin
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad A und B) sind keine Dosisanpassungen erforderlich, die auf einer unbedeutenden Änderung der systemischen Exposition beruhen (z., AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion in einer pharmakokinetischen Studie. Alogliptin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) nicht untersucht. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten mit Lebererkrankungen Alogliptin verabreichen.
Pioglitazon
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B und C) sind keine Dosisanpassungen erforderlich, die auf einer unbedeutenden Änderung der systemischen Exposition beruhen (z., AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion in einer pharmakokinetischen Studie. Bei Patienten mit Lebererkrankungen jedoch mit Vorsicht anwenden.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen sind nachstehend oder an anderer Stelle in den Verschreibungsinformationen beschrieben:
- Herzinsuffizienz
- Pankreatitis
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Lebereffekte
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Alogliptin und Pioglitazon
Über 1500 Patienten mit Typ-2-Diabetes haben in vier großen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien Alogliptin zusammen mit Pioglitazon erhalten. Die mittlere Exposition gegenüber Liovel HD betrug 29 Wochen, wobei mehr als 100 Probanden länger als ein Jahr behandelt wurden. Die Studien bestanden aus zwei placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen und zwei aktiv kontrollierten Studien mit einer Dauer von 26 Wochen und 52 Wochen. Im Liovel HD-Arm betrug die mittlere Dauer von Diabetes ungefähr sechs Jahre, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) 31 kg / m² (54% der Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m²) und das mittlere Alter 54 Jahre Jahre (16% der Patienten ≥ 65 Jahre).
In einer gepoolten Analyse dieser vier kontrollierten klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei mit Liovel HD behandelten Patienten 65% im Vergleich zu 57%, die mit Placebo behandelt wurden. Der Gesamtabbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen betrug 2,5% bei Liovel HD im Vergleich zu 2,0% bei Placebo, 3,7% bei Pioglitazon oder 1,3% bei Alogliptin.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit Liovel HD behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die Alogliptin, Pioglitazon oder Placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit Liovel HD behandelten Patienten gemeldet wurden, und häufiger als bei Patienten, die entweder Alogliptin, Pioglitazon oder Placebo erhielten
Anzahl der Patienten (%) | ||||
Liovel HD * N = 1533 | Alogliptin † N = 446 | Pioglitazon ‡ N = 949 | Placebo N = 153 | |
Nasopharyngitis | 75 (4,9) | 21 (4.7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Rückenschmerzen | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infektion mit oberem Atemzug | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* Liovel HD - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Alogliptin 25 mg und 12,5 mg in Kombination mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg erhalten † Alogliptin - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Alogliptin 25 mg und 12,5 mg erhalten ‡ Pioglitazon - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg erhalten |
Alogliptin-Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion
Zusätzlich, in einer 26 Woche, placebokontrolliert, Doppelblindstudie, Patienten, die nur unzureichend mit einem Thiazolidindion allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff kontrolliert wurden, wurden mit einer zusätzlichen Alogliptintherapie oder einem Placebo behandelt; Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, gemeldet wurden, waren Influenza (Alogliptin, 5,5%; Placebo, 4,1%).
Hypoglykämie
In einer 26 Woche, placebokontrollierte faktorielle Studie mit Alogliptin in Kombination mit Pioglitazon zur Hintergrundtherapie mit Metformin, Die Inzidenz von Probanden, die über Hypoglykämie berichteten, betrug 0,8%, 0% und 3,8% für Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg, beziehungsweise; 2,3% für Alogliptin 25 mg; 4,7%, 0,8% und 0,8% für Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg, beziehungsweise; und 0,8% für Placebo.
In einer 26 Woche, aktiv kontrolliert, Doppelblindstudie mit Alogliptin allein, Pioglitazon allein oder Alogliptin zusammen mit Pioglitazon bei Patienten, die nicht ausreichend über Ernährung und Bewegung kontrolliert werden, Die Inzidenz von Hypoglykämie betrug 3% bei Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg, 0,6% auf Alogliptin 25 mg und 1,8% auf Pioglitazon 30 mg.
In einer 52 Woche, aktiv kontrolliert, Doppelblindstudie mit Alogliptin als Zusatztherapie zur Kombination von Pioglitazon 30 mg und Metformin im Vergleich zur Titration von Pioglitazon 30 mg bis 45 mg und Metformin, Die Inzidenz von Probanden, die über Hypoglykämie berichteten, betrug 4,5% in der Alogliptin-25-mg-Gruppe mit Pioglitazon-30-mg- und Metformin-Gruppe gegenüber 1,5% in der Pioglitazon-45-mg- und Metformin-Gruppe.
Alogliptin
Insgesamt 14.778 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an 14 randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teil, von denen 9052 Probanden mit Alogliptin behandelt wurden, 3469 Probanden mit Placebo behandelt wurden und 2257 mit einem aktiven Vergleich behandelt wurden. Die mittlere Dauer von Diabetes betrug sieben Jahre, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug 31 kg / m² (49% der Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m²) und das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (26% der Patienten ≥ 65 Jahre) Alter).
Die mittlere Exposition gegenüber Alogliptin betrug 49 Wochen, wobei 3348 Probanden länger als ein Jahr behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse dieser 14 kontrollierten klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, 73% im Vergleich zu 75% mit Placebo und 70% mit aktivem Komparator. Der Gesamtabbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen betrug 6,8% mit Alogliptin 25 mg im Vergleich zu 8,4% mit Placebo oder 6,2% mit aktivem Komparator.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit Alogliptin 25 mg behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei ≥ 4% der mit Alogliptin 25 mg behandelten Patienten gemeldet wurden, und häufiger als bei Patienten, denen in Poolstudien Placebo verabreicht wurde
Anzahl der Patienten (%) | |||
Alogliptin 25 mg N = 6447 | Placebo N = 3469 | Aktiver Vergleicher N = 2257 | |
Nasopharyngitis | 309 (4,8) | 152 (4.4) | 113 (5,0) |
Infektion mit oberem Atemzug | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Kopfschmerzen | 278 (4.3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglykämie
Hypoglykämische Ereignisse wurden anhand eines Blutzuckerwerts und / oder klinischer Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie dokumentiert.
In der Monotherapie-Studie betrug die Inzidenz von Hypoglykämie bei mit Alogliptin behandelten Patienten 1,5% im Vergleich zu 1,6% mit Placebo. Die Verwendung von Alogliptin als Zusatztherapie zu Glyburid oder Insulin erhöhte die Inzidenz von Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo nicht. In einer Monotherapie-Studie, in der Alogliptin bei älteren Patienten mit einem Sulfonylharnstoff verglichen wurde, betrug die Inzidenz von Hypoglykämie 5,4% mit Alogliptin im Vergleich zu 26% mit Glipizid.
In der EXAMINE-Studie betrug die Inzidenz der vom Prüfer gemeldeten Hypoglykämie bei Patienten, die Alogliptin erhielten, 6,7% und bei Patienten, die Placebo erhielten, 6,5%. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Hypoglykämie wurden bei 0,8% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 0,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
Nierenfunktionsstörung
In Studien zur Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hatten 3,4% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 1,3% der mit Placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen der Nierenfunktion. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren eine Nierenfunktionsstörung (0,5% für Alogliptin und 0,1% für aktive Vergleicher oder Placebo), eine verringerte Kreatinin-Clearance (1,6% für Alogliptin und 0,5% für aktive Vergleicher oder Placebo) und ein erhöhtes Blutkreatinin (0,5% für Alogliptin und 0,3% für aktive Vergleicher oder Placebo).
In der EXAMINE-Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem CV-Risiko berichteten 23% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 21% der mit Placebo behandelten Patienten von einem Prüfer über Nebenwirkungen bei Nierenfunktionsstörungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren eine Nierenfunktionsstörung (7,7% für Alogliptin und 6,7% für Placebo), eine verringerte glomeruläre Filtrationsrate (4,9% für Alogliptin und 4,3% für Placebo) und eine verringerte renale Clearance (2,2% für Alogliptin und 1,8% für Placebo). Labormessungen der Nierenfunktion wurden ebenfalls bewertet. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate verringerte sich bei 21,1% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 18,7% der mit Placebo behandelten Patienten um 25% oder mehr. Eine Verschlechterung des chronischen Nierenerkrankungen war bei 16,8% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 15,5% der mit Placebo behandelten Patienten zu beobachten.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-Diabetes und makrovaskulärer Erkrankung, die in der PROactive-klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt, über 4500 Patienten wurden ein Jahr oder länger mit Pioglitazon behandelt und über 3000 Patienten wurden mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon behandelt.
Häufige Nebenwirkungen: 16 bis 26 Wochen Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen Nebenwirkungen, die in drei gepoolten placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon in 16 bis 26 Wochen berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Die angegebenen Begriffe stellen diejenigen dar, die bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, mit einer Inzidenz von> 5% und häufiger auftraten als bei Patienten, die Placebo erhielten. Keine dieser Nebenwirkungen war mit der Pioglitazon-Dosis verbunden.
Tabelle 3: Drei gepoolte 16 bis 26-wöchige placebo-kontrollierte klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie: Nebenwirkungen bei einer Inzidenz> 5% und häufiger bei mit Pioglitazon behandelten Patienten als bei mit Placebo behandelten Patienten
% der Patienten | ||
Placebo N = 259 | Pioglitazon N = 606 | |
Infektion mit oberem Atemzug | 8.5 | 13.2 |
Kopfschmerzen | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0,8 | 5.1 |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz während der 16- bis 24-wöchigen Zusatz zu Sulfonylharnstoffstudien, für die 16 bis 24 Wochen Zusatz zu Insulinversuchen, und für die 16 bis 24 Wochen waren Add-On zu Metformin-Versuchen (mindestens eine Herzinsuffizienz, 0,2% bis 1,7%; wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert, 0,2% bis 0,9%). Keine der Reaktionen war tödlich.
Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder der frühen Klasse III wurden randomisiert und erhielten eine 24-wöchige Doppelblindbehandlung mit Pioglitazon in Tagesdosen von 30 mg bis 45 mg (N = 262) oder Glyburid in Tagesdosen von 10 mg bis 15 mg (N = 256). Eine Zusammenfassung der Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz, die in dieser Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 4 enthalten.
Tabelle 4: Behandlungservente unerwünschte Reaktionen von Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder III, die mit Pioglitazon oder Glyburid behandelt wurden
Anzahl (%) der Probanden | ||
Pioglitazon N = 262 | Glyburid N = 256 | |
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (beurteilt) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung von CHF (urteilt) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Notaufnahmebesuch für CHF (beurteilt) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Patienten mit CHF-Progression während der Studie | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Überlastetes Herzinsuffizienzereignis, das während des PROactive-Prozesses zu einem Krankenhausaufenthalt führte, ist in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Behandlungsfördernde unerwünschte Reaktionen von Herzinsuffizienz (CHF) in PROactive Trial
Anzahl (%) der Patienten | ||
Placebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
Mindestens ein kongestives Herzinsuffizienzereignis im Krankenhaus | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Tödlich | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Krankenhausaufenthalt, nicht tödlich | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Herz-Kreislauf-Sicherheit
In der PROactive-Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Vorgeschichte von Makrovaskulärerkrankungen zusätzlich zum Pflegestandard zu Pioglitazon (N = 2605) randomisiert, das bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N = 2633) mit Krafttit bewertet wurde. Fast alle Patienten (95%) erhielten Herz-Kreislauf-Medikamente (Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere Diabetesdauer von 9,5 Jahren und eine mittlere A1C von 8,1%. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 34,5 Monate.
Das Hauptziel dieser Studie war die Untersuchung der Wirkung von Pioglitazon auf Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse bestand. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die Gesamtmortalität beinhaltete, nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, Herzintervention einschließlich Bypass-Transplantation der Koronararterie oder perkutane Intervention, Hauptbeinamputation über dem Knöchel und Bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein. Bei insgesamt 514 (19,7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21,7%) Placebo behandelt wurden, trat mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt aus auf (Hazard Ratio 0,90; 95% Konfidenzintervall: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und Placebo für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbundwerkstoffs gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten Vorkommen und die Gesamtzahl der einzelnen Ereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: PROaktiv: Anzahl der ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
Herz-Kreislauf-Ereignisse | Placebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | ||
Erste Veranstaltungen n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Veranstaltungen n (%) | Gesamtereignisse n | |
Jedes Ereignis | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
All-Cause Mortalität | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Schlaganfall | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Akutes Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Herzintervention (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Große Beinamputation | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Beinrevaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = Bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane Intervention |
Gewichtszunahme
Eine dosisabhängige Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Ödeme
Ein durch die Einnahme von Pioglitazon induziertes Ödem ist reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das Ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz.
Lebereffekte
Bisher gab es in der Datenbank für pioglitazonkontrollierte klinische Studien keine Hinweise auf Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität. Eine randomisiert, doppelblind, Die dreijährige Studie zum Vergleich von Pioglitazon mit Glyburid als Zusatz zur Metformin- und Insulintherapie wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz einer ALT-Erhöhung im Serum auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen des Versuchs, dann alle 12 Wochen danach. Insgesamt 3/1051 (0,3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0,9%) mit Glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs waren. Keiner der Patienten, die bisher mit Pioglitazon in der von Pioglitazon kontrollierten Datenbank für klinische Studien behandelt wurden, hatte eine Serum-ALT, die größer als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs war, und ein entsprechendes Gesamtbilirubin, das größer als das Zweifache der Obergrenze des Referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial für schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden vorhersagt.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden Nebenwirkungen von Hypoglykämie aufgrund der klinischen Beurteilung der Prüfer berichtet und erforderten keine Bestätigung mit einem Finger-Stick-Glukosetest. In der 16-wöchigen Zusatzstudie zu Sulfonylharnstoff betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 3,7% bei Pioglitazon 30 mg und 0,5% bei Placebo. In der 16-wöchigen Zusatzstudie zur Insulinstudie betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7,9% bei Pioglitazon 15 mg, 15,4% bei Pioglitazon 30 mg und 4,8% bei Placebo. Die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie war mit Pioglitazon 45 mg höher als mit Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen Zusatzstudie zu Sulfonylharnstoff (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen Zusatz zur Insulinstudie (47,8% gegenüber 43,5%). Drei Patienten in diesen vier Studien wurden wegen Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten in der 24-wöchigen Aufnahme in die Insulinstudie 30 mg Pioglitazon (0,9%). Weitere 14 Patienten berichteten über eine schwere Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung der üblichen Aktivitäten des Patienten), für die kein Krankenhausaufenthalt erforderlich war. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N = 2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit Insulin (N = 12).
Harnblasen-Tumoren
In der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen PROactive-klinischen Studie wurde bei 14 von 2605 (0,54%), die zu Pioglitazon randomisiert wurden, und bei 5 von 2633 (0,19%), die zu Placebo randomisiert wurden, Blasenkrebs diagnostiziert. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Studienmedikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr betrug, gab es 6 (0,23%) Fälle unter Pioglitazon und zwei (0,08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 weitere Jahre beobachtet, wobei Pioglitazon nur wenig zusätzlich ausgesetzt war. Während der 13 Jahre sowohl der PROaktiven als auch der Beobachtungsverfolgung unterschied sich das Auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder Placebo randomisiert wurden (HR = 1,00; 95% CI: 0,59-1,72).
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Pioglitazon kann zu einer Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. In placebokontrollierten Monotherapie-Studien sanken die mittleren Hämoglobinwerte bei mit Pioglitazon behandelten Patienten um 2% bis 4% im Vergleich zu einer mittleren Veränderung des Hämoglobins von -1% bis + 1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese Veränderungen traten hauptsächlich innerhalb der ersten vier bis zwölf Wochen nach der Therapie auf und blieben danach relativ konstant. Diese Veränderungen können mit einem erhöhten Plasmavolumen im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Therapie zusammenhängen und sind wahrscheinlich nicht mit klinisch signifikanten hämatologischen Effekten verbunden.
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der Serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Pioglitazon-Studien wurde bei neun (0,2%) mit Pioglitazon behandelten Patienten (Werte von 2150 bis) eine isolierte Erhöhung der CPK auf das Zehnfache der Obergrenze des Referenzbereichs festgestellt 11400 IE / l) und bei keinem Vergleicher behandelte Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, zwei Patienten hatten am letzten Dosierungstag eine CPK-Erhöhung und ein Patient brach Pioglitazon aufgrund der Erhöhung ab. Diese Erhöhungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur Pioglitazon-Therapie ist unbekannt.
Postmarketing-Erfahrung
Alogliptin
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Alogliptin nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Akute Pankreatitis, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria und schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Leberenzymerhöhungen, fulminantes Leberversagen, schwere und behindernde Arthralgie und bullöses Pemphigoid, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Ileus.
Pioglitazon
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Pioglitazon nach dem Inverkehrbringen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankung und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Insulinverabreichung.
Nach der Erfahrung mit dem Inverkehrbringen wurde über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und Überanstiege des in klinischen Studien allgemein beobachteten Werts berichtet. Patienten mit solchen Erhöhungen sollten auf Flüssigkeitsansammlungen und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges Ödem und Herzinsuffizienz untersucht werden.
Alogliptin
Die höchsten in klinischen Studien verabreichten Alogliptin-Dosen waren Einzeldosen von 800 mg an gesunde Probanden und Dosen von 400 mg einmal täglich für 14 Tage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (entspricht dem 32-fachen und 16-fachen der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg, beziehungsweise). Bei diesen Dosen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist es sinnvoll, die notwendige klinische Überwachung und unterstützende Therapie einzuleiten, die vom klinischen Status des Patienten bestimmt wird. Nach klinischer Beurteilung kann es sinnvoll sein, die Entfernung von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt einzuleiten.
Alogliptin ist minimal dialysierbar; Während einer dreistündigen Hämodialysesitzung wurden ungefähr 7% des Arzneimittels entfernt. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in einer Überdosierungssituation von Vorteil ist. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch Peritonealdialyse dialyzierbar ist.
Pioglitazon
Während kontrollierter klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Pioglitazon berichtet. Ein männlicher Patient nahm vier Tage lang 120 mg pro Tag und sieben Tage lang 180 mg pro Tag ein. Der Patient bestritt während dieser Zeit alle klinischen Symptome.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden.
Alogliptin und Pioglitazon
In einer 26-wöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie erhielten Patienten mit Typ-2-Diabetes Alogliptin 25 mg zusammen mit Pioglitazon 30 mg, Alogliptin 12,5 mg zusammen mit Pioglitazon 30 mg, Alogliptin 25 mg allein oder Pioglitazon 30 mg allein. Patienten, die mit Pioglitazon 30 mg zu Alogliptin 25 mg randomisiert wurden, erreichten eine Abnahme der Triglyceridspiegel um 26,2% gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 214,2 mg / dl im Vergleich zu einer Abnahme von 11,5% für Alogliptin allein und einer Abnahme von 21,8% für Pioglitazon allein. Zusätzlich wurde ein Anstieg der HDL-Cholesterinspiegel um 14,4% gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 43,2 mg / dl auch für Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg im Vergleich zu einem Anstieg von 1,9% für Alogliptin allein und einem Anstieg von 13,2% für Pioglitazon allein beobachtet. Die Veränderungen der Messungen von LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin waren zwischen Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg gegenüber Alogliptin allein und Pioglitazon allein ähnlich. Ein ähnliches Muster von Lipideffekten wurde in einer 26-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie beobachtet.
Alogliptin
Die einmalige Verabreichung von Alogliptin an gesunde Probanden führte innerhalb von zwei bis drei Stunden nach der Dosierung zu einer Spitzenhemmung von DPP-4. Die maximale Hemmung von DPP-4 überstieg 93% über Dosen von 12,5 mg bis 800 mg. Die Hemmung von DPP-4 blieb nach 24 Stunden bei Dosen von mindestens 25 mg über 80%. Die maximale und vollständige Exposition gegenüber aktivem GLP-1 über 24 Stunden war mit Alogliptin (in Dosen von 25 bis 200 mg) drei- bis vierfach höher als mit Placebo. In einer 16-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigte Alogliptin 25 mg eine Abnahme des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von acht Stunden nach einer standardisierten Mahlzeit erhöht wurden. Es ist unklar, in welchem Zusammenhang diese Ergebnisse mit Änderungen der gesamten Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus stehen. In dieser Studie zeigte Alogliptin 25 mg eine Abnahme der zweistündigen postprandialen Glukose im Vergleich zu Placebo (-30 mg / dl gegenüber 17 mg / dl).
Die Mehrfachdosis-Verabreichung von Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte auch zu einer Spitzenhemmung von DPP-4 innerhalb von ein bis zwei Stunden und überstieg 93% aller Dosen (25 mg, 100 mg und 400 mg) nach einer Einzeldosis und nach 14 Tage einmal tägliche Dosierung. Bei diesen Alogliptin-Dosen blieb die Hemmung von DPP-4 24 Stunden nach 14 Tagen Dosierung über 81%.
Pioglitazon
Klinische Studien zeigen, dass Pioglitazon die Insulinsensitivität bei insulinresistenten Patienten verbessert. Pioglitazon verbessert die zelluläre Reaktion auf Insulin, erhöht die insulinabhängige Glukoseentsorgung und verbessert die Leberempfindlichkeit gegenüber Insulin. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führt die verringerte Insulinresistenz von Pioglitazon zu niedrigeren Plasmaglukosekonzentrationen, niedrigeren Plasmainsulinkonzentrationen und niedrigeren A1C-Werten. In kontrollierten klinischen Studien hatte Pioglitazon in Kombination mit Sulfonylharnstoff, Metformin oder Insulin eine additive Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle. Patienten mit Lipidanomalien wurden in klinische Studien mit Pioglitazon einbezogen. Insgesamt hatten Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, einen mittleren Rückgang der Serumtriglyceride, einen mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins und keine konsistenten mittleren Veränderungen der LDL und des Gesamtcholesterins. Es gibt keine schlüssigen Hinweise auf einen makrovaskulären Nutzen von Pioglitazon.
In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten, dosisabhängigen Monotherapie-Studie nahmen die mittleren Serumtriglyceride in den Pioglitazon-Dosisgruppen 15 mg, 30 mg und 45 mg im Vergleich zu einem mittleren Anstieg der Placebo-Gruppe ab. Das mittlere HDL-Cholesterin stieg bei mit Pioglitazon behandelten Patienten stärker an als bei mit Placebo behandelten Patienten. Es gab keine konsistenten Unterschiede für LDL und Gesamtcholesterin bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (Tabelle 7).
Tabelle 7: Lipide in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten, monotherapie- und dosisabhängigen Studie
Placebo | Pioglitazon 15 mg einmal täglich | Pioglitazon 30 mg einmal täglich | Pioglitazon 45 mg Einmal täglich | |
Triglyceride (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
HDL Cholesterin (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
LDL Cholesterin (mg / dl) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Grundlinie (Mittelwert) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Gesamtcholesterin (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Durch Behandlungswechselwirkung an das Ausgangswert, das gepoolte Zentrum und das gepoolte Zentrum angepasst † p <0,05 gegen Placebo |
In den beiden anderen Monotherapie-Studien (16 Wochen und 24 Wochen) und in Kombinationstherapie-Studien mit Sulfonylharnstoff (16 Wochen und 24 Wochen), Metformin (16 Wochen und 24 Wochen) oder Insulin (16 Wochen und 24 Wochen) waren die Lipidergebnisse im Allgemeinen konsistent mit den obigen Daten.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Alogliptin und Pioglitazon
In Bioäquivalenzstudien von Liovel HD, die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) und maximale Konzentration (Cmax) sowohl der Alogliptin- als auch der Pioglitazon-Komponente nach einer Einzeldosis der Kombinationstablette (12,5 mg / 15 mg oder 25 mg / 45 mg) waren bioäquivalent zu Alogliptin (12,5 mg oder 25 mg) gleichzeitig mit Pioglitazon verabreicht (15 mg bzw. 45 mg) Tabletten unter nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
Die Verabreichung von Liovel HD 25 mg / 45 mg mit Lebensmitteln führte zu keiner signifikanten Änderung der Gesamtexposition von Alogliptin oder Pioglitazon. Liovel HD kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Alogliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt ungefähr 100%. Die Verabreichung von Alogliptin mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu keiner signifikanten Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung von Pioglitazonhydrochlorid wurden innerhalb von zwei Stunden Spitzenkonzentrationen von Pioglitazon beobachtet. Lebensmittel verzögern die Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) leicht auf drei bis vier Stunden, verändern jedoch nicht das Ausmaß der Absorption (AUC).
Verteilung
Alogliptin
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von Alogliptin mit 12,5 mg an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was darauf hinweist, dass das Medikament gut in Gewebe verteilt ist.
Alogliptin ist zu 20% an Plasmaproteine gebunden.
Pioglitazon
Das mittlere scheinbare Vd / F von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L / kg Körpergewicht. Pioglitazon ist im Humanserum weitgehend proteingebunden (> 99%), hauptsächlich an Serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere Serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. Die Metaboliten M-III und M-IV sind ebenfalls weitgehend (> 98%) an Serumalbumin gebunden.
Stoffwechsel
Alogliptin
Alogliptin unterliegt keinem umfassenden Metabolismus und 60% bis 71% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von [wurden zwei kleinere Metaboliten nachgewiesen14C] Alogliptin, N-demethyliertes M-I (weniger als 1% der Ausgangsverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (weniger als 6% der Ausgangsverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein Inhibitor von DPP-4 ähnlich dem Ausgangsmolekül. M-II zeigt keine hemmende Aktivität gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum begrenzten Metabolismus von Alogliptin beitragen.
Alogliptin existiert überwiegend als (R) -Enantiomer (mehr als 99%) und erfährt in vivo eine geringe oder keine chirale Umwandlung in das (S) -Enantiomer. Das (S) -Enantiomer ist bei einer Dosis von 25 mg nicht nachweisbar.
Pioglitazon
Pioglitazon wird durch Hydroxylierung und Oxidation weitgehend metabolisiert; Die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in Glucuronid- oder Sulfatkonjugate um. Die Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen. Nach einmal täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen Steady-State-Serumkonzentrationen sowohl von Pioglitazon als auch seiner aktiven Hauptmetaboliten M-III (Keto-Derivat von Pioglitazon) und M-IV (Hydroxylderivat von Pioglitazon) erreicht. Im Steady-State erreichen M-III und M-IV Serumkonzentrationen, die gleich oder größer als die von Pioglitazon sind. Im Steady-State macht Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes etwa 30% bis 50% der maximalen Gesamt-Pioglitazon-Serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC aus
Die maximale Serumkonzentration (Cmax), AUC und Talspiegel im Serum (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV nahmen proportional mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag zu.
In-vitro-Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind. Die beteiligten Cytochrom P450-Isoformen sind CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 mit zusätzlichen Beiträgen einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich des hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. In-vivo-Studien mit Pioglitazon in Kombination mit Gemfibrozil, einem starken CYP2C8-Inhibitor, zeigten, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Die bei mit Pioglitazon behandelten Patienten gemessenen 6β-Hydroxycortisol / Cortisol-Verhältnisse im Urin zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-Enzyminduktor ist.
Ausscheidung und Beseitigung
Alogliptin
Der primäre Weg der Elimination von [14C] Alogliptin-abgeleitete Radioaktivität tritt über die renale Ausscheidung (76%) auf, wobei 13% im Kot zurückgewonnen werden, wodurch eine vollständige Erholung von 89% der verabreichten radioaktiven Dosis erreicht wird. Die renale Clearance von Alogliptin (9,6 l / h) zeigt eine aktive renale tubuläre Sekretion an und die systemische Clearance betrug 14,0 l / h.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 15% bis 30% der Pioglitazon-Dosis im Urin gewonnen. Die renale Elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar, und das Medikament wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere Serumhalbwertszeit von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) liegt zwischen drei und sieben Stunden bzw. 16 bis 24 Stunden. Pioglitazon hat einen scheinbaren Abstand, CL / F, berechnet mit 5 bis 7 l / h.