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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
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Monotherapie und Kombinationstherapie
Alogliptin Und Pioglitazon sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-diabetes mellitus zu verbessern, wenn die Behandlung mit alogliptin und Pioglitazon angemessen ist.
Wichtige Anwendungsbeschränkungen
Alogliptin Und Pioglitazon sind nicht zur Behandlung von Typ-1-diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose indiziert, da dies in diesen Einstellungen nicht wirksam wäre.
Empfehlungen Für Alle Patienten
Alogliptin Und Pioglitazon sollten einmal täglich eingenommen werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten dürfen vor dem schlucken nicht gespalten werden.
max.
Die Alogliptin - und Pioglitazondosis kann basierend auf dem durch Hämoglobin A1c (A1C) bestimmten glykämischen ansprechen einmal täglich bis zu einem maximum von 25 mg/45 mg titriert werden.
Überwachen Sie die Patienten nach Einleitung von Alogliptin und Pioglitazon oder mit dosiserhöhung sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention, wie dies bei Pioglitazon der Fall war (Z. B. Gewichtszunahme, ödeme sowie Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Alogliptin und Pioglitazon erforderlich (Kreatinin-clearance [CrCl] ≥60 mL/min).
Die Dosis von Alogliptin Und Pioglitazon ist 12,5 mg/15 mg, 12,5 mg/30 mg oder 12,5 mg/45 mg einmal täglich für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 zu <60 mL/min).
Alogliptin Und Pioglitazon werden nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon und alogliptin 6,25 mg einmal täglich, basierend auf individuellen Anforderungen, kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden.
Da eine Dosisanpassung auf der Grundlage der Nierenfunktion erforderlich ist, wird eine Beurteilung der Nierenfunktion vor Beginn der Alogliptin-und Pioglitazontherapie und periodisch danach empfohlen.
Koadministration mit Starken CYP2C8-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon und gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, erhöht die Pioglitazon-Exposition um das dreifache. Daher beträgt die empfohlene höchstdosis von Alogliptin und Pioglitazon 25 mg/15 mg täglich in Kombination mit gemfibrozil oder anderen starken CYP2C8-Inhibitoren.
Vorgeschichte einer schweren überempfindlichkeitsreaktion auf alogliptin oder Pioglitazon, Bestandteile von Alogliptin und Pioglitazon, wie Anaphylaxie, Angioödem oder schwere kutane Nebenwirkungen.
nicht initiieren, bei Patienten mit NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Kongestive Herzinsuffizienz
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Alogliptin und Pioglitazon vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit Herzinsuffizienz-Risiko, Z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte und Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte, und beobachten Sie diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Patienten sollten auf die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz hingewiesen und angewiesen werden, solche Symptome sofort zu melden. Wenn sich eine kongestive Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese nach den aktuellen versorgungsstandards behandelt werden und ein absetzen von Alogliptin und Pioglitazon in Betracht gezogen werden.
Alogliptin
In der STUDIE, in der Patienten mit Typ-2-diabetes und kürzlich akutem Koronarsyndrom untersucht wurden, wurden 106 (3, 9%) der mit alogliptin behandelten Patienten und 89 (3, 3%) der mit placebo behandelten Patienten wegen kongestiver Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert.
Pioglitazon
Pioglitazon kann, wie andere thiazolidindione, eine dosisbedingte Flüssigkeitsretention verursachen, wenn es allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird, und ist am häufigsten, wenn Pioglitazon in Kombination mit insulin angewendet wird. Flüssigkeitsretention kann zu kongestiver Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern.
Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde in der postmarketing-Umgebung und in randomisierten klinischen Studien berichtet. In glykämischen kontrollstudien bei Patienten mit Typ-2-diabetes wurde eine akute Pankreatitis bei sechs (0, 2%) Patienten berichtet, die mit alogliptin 25 mg und zwei (< 0,1%) Patienten, die mit aktiven Komparatoren oder placebo behandelt wurden. In der UNTERSUCHUNGSSTUDIE (einer kardiovaskulären outcomes-Studie mit Patienten mit Typ-2-diabetes und hohem kardiovaskulären (CV) Risiko) wurde bei zehn (0, 4%) Patienten, die mit alogliptin behandelt wurden, und bei sieben (0, 3%) Patienten, die mit placebo behandelt wurden, über eine akute Pankreatitis berichtet.
Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko haben, während Sie Alogliptin und Pioglitazon anwenden.
Nach Beginn von Alogliptin und Pioglitazon sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis beobachtet werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Alogliptin und Pioglitazon unverzüglich abgesetzt und ein angemessenes management eingeleitet werden.
überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab postmarketing-Berichte über schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit alogliptin behandelt wurden. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und schwere kutane Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende überempfindlichkeitsreaktion alogliptin und Pioglitazon absetzen, nach anderen möglichen Ursachen für das Ereignis suchen und eine alternative Behandlung für diabetes einleiten. Vorsicht bei Patienten mit Angioödemen in der Vorgeschichte mit einem anderen dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - inhibitor, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten für angioödeme mit Alogliptin und Pioglitazon prädisponiert sind.
Hepatische Wirkungen
Es gab postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Pioglitazon oder alogliptin Einnahmen, obwohl einige der Berichte Unzureichende Informationen enthalten, die zur Feststellung der wahrscheinlichen Ursache erforderlich sind.
In glykämischen kontrollversuchen mit alogliptin bei Patienten mit Typ-2-diabetes wurden bei 1,3% der mit alogliptin 25 mg und 1,7% der mit aktiven Komparatoren oder placebo behandelten Patienten Erhöhungen der serumalaninaminotransferase (ALT) über dem dreifachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) berichtet. In der KLINISCHEN Studie (einer kardiovaskulären outcomes-Studie mit Patienten mit Typ-2-diabetes und hohem kardiovaskulären (CV) Risiko) trat bei 2,4% der mit alogliptin behandelten Patienten und bei 1,8% der mit placebo behandelten Patienten ein dreimal höherer Anstieg der serum-Alanin-aminotransferase auf.
Patienten mit Typ-2-diabetes können eine fettlebererkrankung oder eine Herzerkrankung mit episodischer Herzinsuffizienz haben, die beide Leberfunktionsstörungen verursachen können, und Sie können auch andere Formen von Lebererkrankungen haben, von denen viele behandelt oder verwaltet werden können. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Alogliptin-und Pioglitazontherapie ein lebertestpanel (ALT, aspartataminotransferase [AST], alkalische phosphatase und gesamtbilirubin) zu erhalten und den Patienten zu beurteilen. Bei Patienten mit abnormalen leberuntersuchungen sollten Alogliptin und Pioglitazon mit Vorsicht eingeleitet werden.
Messen Sie lebertests unverzüglich bei Patienten, die Symptome melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext sollte die Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon unterbrochen und eine Untersuchung durchgeführt werden, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen, wenn bei dem Patienten abnormale lebertests festgestellt werden (ALT größer als die dreifache Obergrenze des referenzbereichs). Alogliptin und Pioglitazon sollten bei diesen Patienten nicht ohne eine andere Erklärung für die Anomalien des lebertests neu gestartet werden.
Ödem
Pioglitazon
In kontrollierten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, häufiger über ödeme berichtet als bei mit placebo behandelten Patienten und ist dosisabhängig. In der postmarketing-Erfahrung wurden Berichte über einen neuen Beginn oder eine Verschlechterung des ödems erhalten.
Alogliptin und Pioglitazon sollten bei Patienten mit ödemen mit Vorsicht angewendet werden. Da thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können, die zu einer kongestiven Herzinsuffizienz führen oder diese verschlimmern kann, sollten Alogliptin und Pioglitazon bei Patienten mit einem Risiko für Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten, die mit Alogliptin und Pioglitazon behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
Frakturen
Pioglitazon
In Der proaktiven (Prospektiven Klinischen Studie zu Pioglitazon bei Makrovaskulären Ereignissen) wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Pflegestandard. Während einer mittleren follow-up von 34.5 Monate, die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen Betrug 5.1% (44/870) für Pioglitazon versus 2.5% (23/905) für placebo. Dieser Unterschied wurde nach dem ersten behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die Mehrheit der Frakturen, die bei weiblichen Patienten beobachtet wurden, waren nichtvertebrale Frakturen einschließlich der unteren Extremität und der distalen oberen Extremität. Bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden, wurde kein Anstieg der frakturinzidenz beobachtet (1.7%) versus placebo (2.1%). Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden, und es sollte darauf geachtet werden, die Knochengesundheit gemäß den aktuellen versorgungsstandards zu beurteilen und aufrechtzuerhalten.
Tumoren der Harnblase
Pioglitazon
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Darüber hinaus, während die drei-Jahres-Proaktive klinischen Studie, die 14 Patienten aus der 2605 (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; [95%]: 0.59– 1.72]).
Die Ergebnisse bezüglich des Risikos für Blasenkrebs bei Patienten, die Pioglitazon ausgesetzt waren, variieren zwischen Beobachtungsstudien; einige fanden kein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon, während andere dies Taten.
Eine große prospektive10-jährige beobachtungskohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des Risikos für Blasenkrebs bei Diabetikern, die jemals Pioglitazon ausgesetzt waren, im Vergleich zu denen, die nie Pioglitazon ausgesetzt waren (HR =1.06 [95% CI 0.89–1.26]).
Eine Retrospektive Kohortenstudie, die mit Daten aus dem Vereinigten Königreich durchgeführt wurde, ergab einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs (HR: 1, 63; [95% CI: 1, 22–2.19]).
Assoziationen zwischen der kumulativen Dosis oder der kumulativen Dauer der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs wurden in einigen Studien, einschließlich der 10-jährigen Beobachtungsstudie in den USA, nicht festgestellt, in anderen jedoch. Inkonsistente Befunde und Einschränkungen, die diesen und anderen Studien innewohnen, schließen eine schlüssige Interpretation der Beobachtungsdaten aus.
Pioglitazon kann mit einer Erhöhung des Risikos von harnblasentumoren einhergehen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um festzustellen, ob Pioglitazon ein tumorpromotor für harnblasentumoren ist.
Folglich sollten Alogliptin und Pioglitazon nicht bei Patienten mit aktivem Blasenkrebs angewendet werden, und die Vorteile der Blutzuckerkontrolle gegenüber unbekannten Risiken für ein Wiederauftreten von Krebs mit Alogliptin und Pioglitazon sollten bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden.
Verwendung Mit Medikamenten, von denen Bekannt ist, dass Sie Hypoglykämie Verursachen
Es ist bekannt, dass Insulin-und insulinsekretagogen wie sulfonylharnstoffe eine Hypoglykämie verursachen. Daher kann eine niedrigere Dosis insulin oder insulin secretagogue erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie in Kombination mit Alogliptin und Pioglitazon zu minimieren.
Makulaödem
Pioglitazon
Makulaödeme wurden in postmarketing-Erfahrungen bei Diabetikern berichtet, die Pioglitazon oder ein anderes thiazolidindion Einnahmen. Einige Patienten zeigten verschwommenes sehen oder verminderte Sehschärfe, andere wurden jedoch bei einer routinemäßigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert.
Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines makulaödems ein peripheres ödem. Einige Patienten hatten nach absetzen Ihres thiazolidindions eine Verbesserung Ihres makulaödems.
Patienten mit diabetes sollten regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt nach den aktuellen versorgungsstandards durchführen lassen. Patienten mit diabetes, die visuelle Symptome melden, sollten unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen befunden des Patienten.
Schwere und Behindernde Arthralgie
Es gab postmarketing-Berichte über schwere und behindernde Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren Einnahmen. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierte von einem Tag auf Jahre. Die Patienten erlebten eine Linderung der Symptome nach absetzen des Medikaments. Bei einer Teilmenge von Patienten traten beim Neustart desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-inhibitors erneut Symptome auf. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und setzen Sie gegebenenfalls das Arzneimittel ab.
Bullöses Pemphigoid
Postmarketing Fälle von bullösem pemphigoid, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, wurden mit DPP-4-inhibitor berichtet. In berichteten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise mit topischer oder systemischer immunsuppressiver Behandlung und absetzen des DPP-4-inhibitors. Weisen Sie die Patienten an, die Entwicklung von Blasen oder Erosionen zu melden, während Sie Alogliptin und Pioglitazon erhalten. Bei Verdacht auf bullöses pemphigoid sollten Alogliptin und Pioglitazon abgesetzt und zur Diagnose und angemessenen Behandlung an einen Dermatologen überwiesen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die schlüssige Beweise für eine makrovaskuläre Risikominderung mit Alogliptin und Pioglitazon belegen.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (Medikationsleitfaden ).
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Alogliptin und Pioglitazon.
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden. Patienten, bei denen während der Einnahme von Alogliptin und Pioglitazon eine ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme oder ein ödem Auftritt oder Kurzatmigkeit oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort Ihrem Arzt melden. Vor der Einleitung von Alogliptin und Pioglitazon sollten die Patienten nach einer Herzinsuffizienz in der Anamnese oder anderen Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, einschließlich einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörung, befragt werden.
Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von alogliptin über eine akute Pankreatitis berichtet wurde. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende, starke Bauchschmerzen, die manchmal in den Rücken ausstrahlen und mit Erbrechen einhergehen können oder nicht, das charakteristische symptom einer akuten Pankreatitis sind. Die Patienten sollten angewiesen werden, Alogliptin und Pioglitazon unverzüglich abzubrechen und Ihren Arzt zu Kontaktieren, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Patienten sollten darüber informiert werden, dass allergische Reaktionen während der Anwendung von alogliptin und Pioglitazon berichtet wurden. Wenn Symptome allergischer Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge und Rachen, die Atem-oder Schluckbeschwerden verursachen können) auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, Alogliptin und Pioglitazon abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
Patienten sollten darüber informiert werden, dass postmarketing-Berichte über Leberschäden, die manchmal tödlich sind, während der Anwendung von alogliptin und Pioglitazon berichtet wurden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer leberverletzung auftreten (Z. B. unerklärliche übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunkler Urin), sollten die Patienten angewiesen werden, Alogliptin Und Pioglitazon abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
Weisen Sie die Patienten an, unverzüglich Anzeichen einer makroskopischen Hämaturie oder anderer Symptome wie Dysurie oder Harndrang zu melden, die sich während der Behandlung entwickeln oder verstärken, da diese auf Blasenkrebs zurückzuführen sein können.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine Hypoglykämie auftreten kann, insbesondere wenn ein insulinsekret oder insulin in Kombination mit Alogliptin und Pioglitazon angewendet wird. Erklären Sie die Risiken, Symptome und das angemessene management von Hypoglykämie.
Informieren Sie weibliche Patienten darüber, dass die Behandlung mit Pioglitazon wie andere thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen aufgrund Ihrer Wirkung auf den Eisprung zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können. Die Zeit bis zum auftreten der Symptome kann von einem Tag bis zu Jahren reichen. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei dieser Medikamentenklasse bullöses pemphigoid auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Blasen oder Erosionen auftreten.
Weisen Sie die Patienten an, Alogliptin und Pioglitazon nur wie täglich verschrieben einzunehmen. Alogliptin und Pioglitazon können mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis verpasst wird, raten Sie den Patienten, Ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten niemals gespalten werden dürfen.
Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden zu Lesen, bevor Sie mit Der alogliptin-und Pioglitazon-Therapie beginnen, und Lesen Sie ihn jedes mal neu, wenn das Rezept nachgefüllt wird. Weisen Sie Patienten an, Ihren Arzt zu informieren, wenn sich ein ungewöhnliches symptom entwickelt oder wenn ein symptom anhält oder sich verschlimmert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Alogliptin Und Pioglitazon
Es wurden keine karzinogenitäts -, mutagenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit Alogliptin und Pioglitazon durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf befunden in Studien, die einzeln mit alogliptin oder Pioglitazon durchgeführt wurden.
Alogliptin
Den Ratten wurden zwei Jahre lang orale Dosen von 75, 400 und 800 mg/kg alogliptin verabreicht. Es wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren bis zu 75 mg/kg oder ungefähr das 32-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg beobachtet, basierend auf der Fläche unter der plasmakonzentrationskurve (AUC).. Bei höheren Dosen (ungefähr 308 mal die empfohlene maximale klinische Dosis von 25 mg) erhöhte sich eine Kombination von Schilddrüsen-C-Zell-adenomen und Karzinomen bei männlichen, aber nicht weiblichen Ratten. Bei Mäusen wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg/kg alogliptin über einen Zeitraum von zwei Jahren oder bis zum etwa 51-fachen der empfohlenen klinischen höchstdosis von 25 mg basierend auf der auc-Exposition beobachtet.
Alogliptin war im Ames-test mit S. typhimurium und E. coli oder im zytogenetischen assay in mauslymphomzellen nicht mutagen-oder clastogen, mit und ohne metabolische Aktivierung. Alogliptin war in der in-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie negativ.
In einer fertilitätsstudie an Ratten hatte alogliptin keine nachteiligen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung oder Fertilität in Dosen von bis zu 500 mg/kg oder ungefähr dem 172-fachen der klinischen Dosis basierend auf der plasmamedikamentexposition (AUC).
Pioglitazon
Eine zweijährige karzinogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 63 mg/kg durchgeführt (ungefähr das 14-fache der MRHD von 45 mg basierend auf mg/m²). Drogeninduzierte Tumoren wurden in keinem organ außer der Harnblase beobachtet. Gutartige und / oder bösartige übergangszellneoplasmen wurden bei männlichen Ratten bei 4 mg/kg und darüber beobachtet (ungefähr gleich der MRHD basierend auf mg/m²). Eine zweijährige karzinogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Mäusen in oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg durchgeführt (ungefähr das 11-fache der MRHD basierend auf mg/m²). In keinem organ wurden drogeninduzierte Tumoren beobachtet.
Pioglitazon war in einer Reihe genetischer toxikologischer Studien, einschließlich des bakteriellen Ames-Assays, eines genmutationstests für Säugetierzellen (CHO/HPRT und AS52/XPRT), eines in-vitro-Zytogenetik-Assays unter Verwendung von CHL-Zellen, eines außerplanmäßigen DNA-synthesetests und eines in-vivo-Mikronukleus-Assays, nicht mutagenisch.
Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten in oralen Dosen von bis zu 40 mg/kg Pioglitazon täglich vor und während der Paarung und Schwangerschaft beobachtet (ungefähr neunmal die MRHD basierend auf mg/m²).
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikoübersicht
Begrenzte Daten mit Alogliptin und Pioglitazon bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein medikamentöses Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten zu ermitteln. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht kontrolliertem diabetes in der Schwangerschaft verbunden sind.
In tiervermehrungsstudien wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn Pioglitazon schwangeren Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5-bzw. 35-fachen der klinischen Dosis von 45 mg je nach Körperoberfläche verabreicht wurde. Es wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte beobachtet, wenn alogliptin schwangeren Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen verabreicht wurde, die das 180-bzw. 149-fache der klinischen Dosis von 25 mg auf der Grundlage der plasmamedikamentexposition (AUC) betrugen.
Das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes mit HbA1c >7 und wurde berichtet, so hoch wie 20-25% bei Frauen mit einem HbA1c zu sein >10. Das geschätzte hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes Mütterliches und/Oder Embryo - / Fetales Risiko
Schlecht kontrollierter diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontanaborte, Frühgeburt, stillgeburt und entbindungskomplikationen. Schlecht kontrollierter diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, stillgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Alogliptin Und Pioglitazon
Die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg / kg alogliptin und 40 mg/kg Pioglitazon (39-und 10-fache der klinischen Dosen von 25 mg bzw. 45 mg, bezogen auf die Körperoberfläche) an schwangere Ratten während der Organogenese leicht erweiterte Pioglitazon-bedingte fetale Effekte verzögerter Entwicklung und reduzierter fetaler GEWICHTE, führte jedoch nicht zu embryofetaler Mortalität oder Teratogenität.
Alogliptin
Alogliptin, das schwangeren Kaninchen und Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte keine nachteiligen entwicklungseffekte in Dosen von bis zu 200 mg/kg und 500 mg/kg oder 149-mal und 180-mal der klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf der plasmamedikamentexposition (AUC). Die plazentale übertragung von alogliptin in den Fötus wurde nach oraler Verabreichung an schwangere Ratten beobachtet.
Es wurden keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse bei Nachkommen beobachtet, wenn alogliptin schwangeren Ratten während der Schwangerschaft und Stillzeit in Dosen von bis zu 250 mg/kg (~95-fache der klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf AUC) verabreicht wurde.
Pioglitazon
Pioglitazon, das schwangeren Ratten während der Organogenese verabreicht wurde, verursachte bei einer Dosis von 20 mg/kg (~5-fache der 45 mg klinischen Dosis) keine nachteiligen entwicklungseffekte, verzögerte jedoch die Geburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Embryos bei 40 und 80 mg / kg oder ≥9-fache der 45 mg klinischen Dosis nach Körperoberfläche. Bei schwangeren Kaninchen, denen Pioglitazon während der Organogenese verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen entwicklungseffekte bei 80 mg/kg (~35-fache der klinischen Dosis von 45 mg) beobachtet, sondern verringerte die Lebensfähigkeit des Embryos bei 160 mg / kg oder ~69-fache der klinischen Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Wenn schwangere Ratten während der späten Schwangerschaft und Stillzeit Pioglitazon erhielten, trat eine verzögerte postnatale Entwicklung, die auf ein vermindertes Körpergewicht zurückzuführen war, bei Nachkommen in mütterlichen Dosen von 10 mg/kg und darüber auf oder ≥2 mal die 45 mg klinische Dosis, nach Körperoberfläche.
Laktation
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Pioglitazon oder alogliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Pioglitazon und alogliptin sind in rattenmilch vorhanden; aufgrund artspezifischer Unterschiede in der laktationsphysiologie können Tierdaten jedoch den arzneimittelspiegel in der Muttermilch nicht zuverlässig Vorhersagen. Die Entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Alogliptin Und Pioglitazon und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind durch Alogliptin Und Pioglitazon oder durch den zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.
Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial einer unbeabsichtigten Schwangerschaft mit prämenopausalen Frauen, da die Therapie mit Pioglitazon wie andere thiazolidindione bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen kann.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Alogliptin und Pioglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Alogliptin Und Pioglitazon werden nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten aufgrund von Nebenwirkungen empfohlen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz, Frakturen und harnblasentumoren.
Geriatrische Anwendung
Alogliptin Und Pioglitazon
Von der Gesamtzahl der Patienten (N=1533) in klinischen Sicherheits-und wirksamkeitsstudien, die mit alogliptin und Pioglitazon behandelt wurden, waren 248 (16, 2%) Patienten 65 Jahre und älter und 15 (1%) Patienten 75 Jahre und älter. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Während diese und andere berichtete klinische Erfahrungen keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt haben, kann eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.
Alogliptin
Von der Gesamtzahl der Patienten (N=9052) in klinischen Sicherheits-und wirksamkeitsstudien, die mit alogliptin behandelt wurden, waren 2257 (24,9%) Patienten 65 Jahre und 386 (4,3%) Patienten 75 Jahre alt. Es wurden keine Allgemeinen Sicherheits-oder wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten im Alter von 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.
Pioglitazon
Insgesamt 92 Patienten (15.2%), die in den drei gepoolten, 16 bis 26 Wochen dauernden doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon behandelt wurden, waren 65 Jahre alt und zwei Patienten (0.3%) waren ≥75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24 Wochen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studien, 201 Patienten (18.7%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 19 (1.8%) waren ≥75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24 Wochen add-on zu metformin-Studien, 155 Patienten (15.5%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 19 (1.9%) waren ≥75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24 Wochen add-on zu insulin-Studien, 272 Patienten (25.4%) mit Pioglitazon behandelt wurden ≥65 Jahre alt und 22 (2.1%) waren ≥75 Jahre alt.
In Proaktiven, 1068 Patienten (41%) behandelt mit Pioglitazon waren ≥65 Jahre alt und 42 (1.6%) waren ≥75 Jahre alt.
In pharmakokinetischen Studien mit Pioglitazon wurden keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Diese klinischen Erfahrungen haben keine Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren Menschen (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten festgestellt, obwohl kleine Stichprobengrößen für Patienten ≥75 Jahre alt sind.
Nierenfunktionsstörung
Alogliptin
Insgesamt 602 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR - ≥30 und < 60 mL / min / 1,73 m & sup2;) und vier Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung / Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <30 mL/min/1,73 m² oder < 15 mL/min / 1,73 m²) zu Studienbeginn wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-diabetes mit alogliptin behandelt. Die Reduktion von HbA1c war in dieser Untergruppe von Patienten im Allgemeinen ähnlich. Die gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war in dieser Untergruppe von Patienten im Allgemeinen zwischen alogliptin-und placebo-Behandlungen ausgeglichen.
In der UNTERSUCHTEN Studie mit Hochrisiko-Typ-2-diabetes-Patienten hatten 694 Patienten zu Studienbeginn eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung und 78 Patienten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder eine Nierenerkrankung im Endstadium. Die gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum absetzen des Arzneimittels führten, war zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich.
Leberfunktionsstörung
Alogliptin
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A Und B) sind keine dosisanpassungen erforderlich, die auf einer unbedeutenden änderung der systemischen Exposition (Z. B. AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion in einer pharmakokinetischen Studie beruhen. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) untersucht. Vorsicht bei der Verabreichung von alogliptin an Patienten mit Lebererkrankungen.
Pioglitazon
Bei Patienten mit leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B und C) sind keine dosisanpassungen erforderlich, die auf einer unbedeutenden änderung der systemischen Exposition (Z. B. AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion in einer pharmakokinetischen Studie beruhen. Verwenden Sie jedoch mit Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden im folgenden oder an anderer Stelle in den verschreibenden Informationen beschrieben:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Pankreatitis
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Lebereffekte
- Schwere und Behindernde Arthralgie
- Bullöses Pemphigoid
in Klinischen Studien treten
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Alogliptin Und Pioglitazon
Über 1500 Patienten mit Typ-2-diabetes haben in vier großen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien alogliptin mit Pioglitazon coadministriert erhalten. Die mittlere Exposition gegenüber Alogliptin Und Pioglitazon Betrug 29 Wochen bei mehr als 100 Probanden, die länger als ein Jahr behandelt wurden. Die Studien bestanden aus zwei placebokontrollierten Studien von 16 bis 26 Wochen Dauer und zwei aktiv kontrollierten Studien von 26 Wochen und 52 Wochen Dauer. Im Alogliptin-und Pioglitazon-arm Betrug die mittlere diabetesdauer ungefähr sechs Jahre, der mittlere body-mass-index (BMI) 31 kg / m & sup2; (54% der Patienten hatten einen BMI ≥30 kg/m²) und das Durchschnittsalter Betrug 54 Jahre (16% der Patienten & ge;65 Jahre).
In einer gepoolten Analyse dieser vier kontrollierten klinischen Studien Betrug die gesamtinzidenz von Nebenwirkungen 65% bei Patienten, die mit Alogliptin und Pioglitazon behandelt wurden, verglichen mit 57%, die mit placebo behandelt wurden. Insgesamt absetzen der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 2,5% mit Alogliptin Und Pioglitazon im Vergleich zu 2,0% der mit placebo 3,7%, die mit Pioglitazon oder 1,3% mit alogliptin.
Nebenwirkungen, die bei ≥4% der mit Alogliptin und Pioglitazon behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die alogliptin, Pioglitazon oder placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥4% der mit Alogliptin und Pioglitazon Behandelten Patienten Und Häufiger als bei Patienten, die Entweder Alogliptin, Pioglitazon oder Placebo Erhielten
Anzahl der Patienten (%) | ||||
Alogliptin Und Pioglitazon* N=1533 | Alogliptin† N=446 | Pioglitazon‡ N=949 | Placebo N=153 | |
Nasopharyngitis | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Rückenschmerzen | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infektion der Oberen Atemwege | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
*Alogliptin Und Pioglitazon – enthält Daten für Patienten, die alogliptin 25 mg und 12.5 mg kombiniert mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg & Dolch;Alogliptin – enthält Daten für Patienten, die alogliptin 25 mg und 12.5 mg & Dolch;Pioglitazon – enthält Daten gepoolt für Patienten, die Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg |
Alogliptin Add-On-Therapie Zu Einem Thiazolidinedione
Darüber hinaus wurden in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie Patienten, die mit einem thiazolidindion allein oder in Kombination mit metformin oder einem Sulfonylharnstoff unzureichend kontrolliert wurden, mit einer zusätzlichen alogliptintherapie oder einem placebo behandelt; die Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten und häufiger als bei Patienten, die placebo erhielten, berichtet wurden, waren influenza (alogliptin, 5,5%; placebo, 4,1%).
Hypoglykämie
In einer 26-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie mit alogliptin in Kombination mit Pioglitazon unter Hintergrundtherapie mit metformin Betrug die Inzidenz von Patienten, die über Hypoglykämie berichteten, 0,8%, 0% und 3,8% für alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg; 2,3% für alogliptin 25 mg; 4,7%, 0,8% und 0,8% für Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg; und 0,8% für placebo.
In einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten Doppelblindstudie mit alogliptin allein, Pioglitazon allein oder alogliptin in Kombination mit Pioglitazon bei Patienten, die nicht ausreichend über Ernährung und Bewegung kontrolliert wurden, Betrug die Inzidenz von Hypoglykämie 3% bei alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg, 0, 6% bei alogliptin 25 mg und 1, 8% bei Pioglitazon 30 mg.
In einer 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Doppelblindstudie mit alogliptin als Zusatztherapie zur Kombination von Pioglitazon 30 mg und metformin im Vergleich zur titration von Pioglitazon 30 mg bis 45 mg und metformin Betrug die Inzidenz von Personen, die über Hypoglykämie berichteten, 4, 5% im alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg und metformingruppe gegenüber 1, 5% in der Pioglitazon 45 mg und metformingruppe.
Alogliptin
Insgesamt nahmen 14,778 Patienten mit Typ-2-diabetes an 14 randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien Teil, von denen 9052 Probanden mit alogliptin behandelt wurden, 3469 Probanden mit placebo und 2257 mit einem aktiven Komparator behandelt wurden. Die mittlere diabetesdauer Betrug sieben Jahre, der mittlere body-mass-index (BMI) Betrug 31 kg/m² (49% der Patienten hatten einen BMI ≥30 kg/m²) und das Durchschnittsalter Betrug 58 Jahre (26% der Patienten ≥65 Jahre).
Die mittlere Exposition gegenüber alogliptin Betrug 49 Wochen bei 3348 Probanden, die länger als ein Jahr behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse dieser 14 kontrollierten klinischen Studien Betrug die gesamtinzidenz von Nebenwirkungen 73% bei Patienten, die mit alogliptin 25 mg behandelt wurden, verglichen mit 75% mit placebo und 70% mit active comparator. Insgesamt absetzen der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen Betrug 6,8% mit alogliptin 25 mg im Vergleich zu 8,4% mit placebo oder 6,2% mit active comparator.
Nebenwirkungen, die bei ≥4% der mit alogliptin 25 mg behandelten Patienten und häufiger als bei Patienten, die placebo erhielten, berichtet wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei ≥4% der mit Alogliptin 25 mg Behandelten Patienten und Häufiger als bei Patienten mit Placebo in Gepoolten Studien Berichtet wurden
Anzahl der Patienten (%) | |||
Alogliptin 25 mg N=6447 | Placebo N=3469 | Active Comparator N=2257 | |
Nasopharyngitis | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Infektion der Oberen Atemwege | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
< | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hypoglykämie
Hypoglykämische Ereignisse wurden anhand eines blutzuckerwerts und/oder klinischer Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie dokumentiert.
In der Monotherapie-Studie Betrug die Inzidenz von Hypoglykämie bei Patienten, die mit alogliptin behandelt wurden, 1, 5% im Vergleich zu 1, 6% mit placebo. Die Anwendung von alogliptin als Zusatztherapie zu glyburid oder insulin erhöhte die Inzidenz von Hypoglykämie im Vergleich zu placebo nicht. In einer Monotherapie-Studie, in der alogliptin mit einem Sulfonylharnstoff bei älteren Patienten verglichen wurde, Betrug die Inzidenz von Hypoglykämie 5, 4% mit alogliptin im Vergleich zu 26% mit Glipizid.
In der UNTERSUCHTEN Studie Betrug die Inzidenz von Hypoglykämie bei Patienten, die alogliptin erhielten, 6,7% und bei Patienten, die placebo erhielten, 6,5%. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Hypoglykämie wurden bei 0, 8% der mit alogliptin behandelten Patienten und bei 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten berichtet.
Nierenfunktionsstörung
In glykämischen kontrollstudien bei Patienten mit Typ-2-diabetes hatten 3,4% der mit alogliptin behandelten Patienten und 1,3% der mit placebo behandelten Patienten Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nierenfunktionsstörungen (0,5% für alogliptin und 0,1% für aktive Komparatoren oder placebo), verminderte Kreatinin-clearance (1,6% für alogliptin und 0,5% für aktive Komparatoren oder placebo) und erhöhte blutkreatinin (0,5% für alogliptin und 0,3% für aktive Komparatoren oder placebo).
In der KLINISCHEN Studie mit Hochrisiko-Typ-2-diabetes-Patienten hatten 23% der mit alogliptin behandelten Patienten und 21% der mit placebo behandelten Patienten eine Nierenfunktionsstörung Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nierenfunktionsstörungen (7.7% für alogliptin und 6.7% für placebo), verminderte glomeruläre Filtrationsrate (4.9% für alogliptin und 4.3% für placebo) und verminderte renale clearance (2.2% für alogliptin und 1.8% für placebo). Labormaße der Nierenfunktion wurden ebenfalls bewertet. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate verringerte sich um 25% oder mehr in 21.1% der mit alogliptin und 18 behandelten Patienten.7% der mit placebo behandelten Patienten. Verschlechterung der chronischen Nierenerkrankung Stadium wurde bei 16 gesehen.8% der mit alogliptin behandelten Patienten und in 15.5% der mit placebo behandelten Patienten.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
Häufige Nebenwirkungen: 16 bis 26 Wochen Monotherapie Studien
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Art der häufigen Nebenwirkungen, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keine dieser Nebenwirkungen Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 3: drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien Zur Pioglitazon-Monotherapie: Inzidenz Berichtete Nebenwirkungen >5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten | ||
Placebo N=259) | Pioglitazon N=606 | |
Infektion der Oberen Atemwege | 8.5 | 13.2 |
3 | 6.9 | 9.1 |
Nasennebenhöhlenentzündung | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0.8 | 5.1 |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien mit Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien mit insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien mit metformin ergab (mindestens eine kongestive Herzinsuffizienz, 0, 2% bis 1, 7%; Krankenhausaufenthalt aufgrund von kongestiver Herzinsuffizienz, 0, 2% bis 0, 9%). Keine der Reaktionen war tödlich.
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (N=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (N=256). Eine Zusammenfassung der Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz, die in dieser Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 4 enthalten.
Tabelle 4: Behandlung-Auftretende Nebenwirkungen von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder III Kongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
Anzahl ( % ) der Probanden | ||
Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Behandlung-Auftretende Nebenwirkungen von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in Proaktiver Studie
Anzahl ( % ) der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
mindestens ein Ereignis bei kongestiver Herzinsuffizienz im Krankenhaus | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fatal | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine Durchschnittliche diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen A1C-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht-atalen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich koronarer bypass-Transplantation oder perkutaner intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: proaktiv: Anzahl der ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | td > | erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N |
jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Mortalität aller Ursachen | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Tödlicher Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
157 | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Herzintervention (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
schwere Beinamputation | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG=bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI=perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Ödem
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine kongestive Herzinsuffizienz.
Hepatische Wirkungen
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank für kontrollierte klinische Studien mit Pioglitazon. Eine randomisierte, doppelblinde dreijährige Studie zum Vergleich von Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz einer serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Bei keinem der mit Pioglitazon behandelten Patienten in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen versuchsdatenbank wurde bisher ein serum-ALT größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs festgestellt, eine Kombination, die das Potenzial für schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden vorhersagt.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden Nebenwirkungen von Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und bedurften keiner Bestätigung durch fingerstock-glukosetests. In der 16-wöchigen add-on-Studie zu Sulfonylharnstoff Betrug die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie 3.7% mit Pioglitazon 30 mg und 0,.5% mit placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7.9% mit Pioglitazon 15 mg, 15.4% mit Pioglitazon 30 mg und 4.8% mit placebo. Die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-als auch in der Sulfonylharnstoff-Studie (15.7% gegenüber 13.4%) und in der 24-wöchigen zusatzstudie zu insulin (47.8% gegenüber 43.5%). Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0.9%) in der 24-wöchigen zusatzstudie zu insulin. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie( definiert als erhebliche Störung der üblichen Aktivitäten des Patienten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderte. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Pioglitazon kann zu einer Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. In placebokontrollierten Monotherapie-Studien gingen die mittleren Hämoglobinwerte bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, um 2% bis 4% zurück, verglichen mit einer mittleren Veränderung des Hämoglobins von -1% bis +1% bei placebo-behandelten Patienten. Diese Veränderungen traten hauptsächlich innerhalb der ersten vier bis 12 therapiewochen auf und blieben danach relativ konstant. Diese Veränderungen können mit einem erhöhten Plasmavolumen im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Therapie zusammenhängen und sind wahrscheinlich nicht mit klinisch signifikanten hämatologischen Wirkungen verbunden.
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Studien mit Pioglitazon wurde in neun (0) Fällen eine isolierte Erhöhung der CPK auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des referenzbereichs festgestellt.2%) mit Pioglitazon behandelte Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE / L) und bei nicht mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein patient Pioglitazon aufgrund der Erhöhung absetzte. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur pioglitazontherapie ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Alogliptin
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der postmarketing-Anwendung von alogliptin festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Akute Pankreatitis, überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria und schweren kutanen Nebenwirkungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, leberenzymerhöhungen, fulminantem Leberversagen , schwerer und behindernder Arthralgie und bullösem pemphigoid, Durchfall, Verstopfung, übelkeit und ileus.
Pioglitazon
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der postmarketing-Anwendung von Pioglitazon festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige insulinverabreichung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Alogliptin
Die höchsten Dosen von alogliptin, die in klinischen Studien verabreicht wurden, waren Einzeldosen von 800 mg für gesunde Probanden und Dosen von 400 mg einmal täglich für 14 Tage für Patienten mit Typ-2-diabetes (entspricht dem 32-fachen bzw. Bei diesen Dosen wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer überdosierung ist es sinnvoll, die notwendige klinische überwachung und unterstützende Therapie gemäß dem klinischen status des Patienten einzuleiten. Nach klinischer Beurteilung kann es sinnvoll sein, die Entfernung von nicht absorbiertem material aus dem Gastrointestinaltrakt einzuleiten.
Alogliptin ist minimal dialysierbar; über eine dreistündige hämodialysesitzung wurden etwa 7% des Arzneimittels entfernt. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Hämodialyse in einer überdosierungssituation von Vorteil ist. Es ist nicht bekannt, ob alogliptin durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.
Pioglitazon
Während kontrollierter klinischer Studien wurde ein Fall einer überdosierung mit Pioglitazon berichtet. Ein männlicher patient nahm vier Tage lang 120 mg pro Tag und dann sieben Tage lang 180 mg pro Tag ein. Der patient bestritt während dieser Zeit alle klinischen Symptome.
Im Falle einer überdosierung sollte eine geeignete unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten eingeleitet werden.
Alogliptin Und Pioglitazon
In einer 26-wöchigen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie erhielten Patienten mit Typ-2-diabetes alogliptin 25 mg zusammen mit Pioglitazon 30 mg, alogliptin 12.5 mg verabreicht mit Pioglitazon 30 mg, alogliptin 25 mg allein oder Pioglitazon 30 mg allein. Patienten, die randomisiert zu alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg erreichten eine 26.Abnahme der triglyceridspiegel um 2% gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 214.2 mg/dL im Vergleich zu einer 11.Abnahme um 5% für alogliptin allein und a 21.Rückgang um 8% für Pioglitazon allein. Darüber hinaus eine 14.4% Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels gegenüber einer mittleren Grundlinie von 43.2 mg / dL wurde auch für alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg im Vergleich zu a 1 beobachtet.Anstieg um 9% für alogliptin allein und a 13.Anstieg um 2% für Pioglitazon allein. Die Veränderungen in den Maßen von LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin waren zwischen alogliptin 25 mg und Pioglitazon 30 mg im Vergleich zu alogliptin allein und Pioglitazon allein ähnlich. Ein ähnliches Muster von lipideffekten wurde in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten faktoriellen Studie beobachtet.
Alogliptin
Die Einzeldosis-Verabreichung von alogliptin an gesunde Probanden führte zu einer spitzenhemmung von DPP-4 innerhalb von zwei bis drei Stunden nach der Dosierung. Die maximale Hemmung von DPP-4 überschritt 93% über Dosen von 12.5 mg bis 800 mg. Die Hemmung von DPP-4 blieb über 80% bei 24 Stunden für Dosen größer oder gleich 25 mg. Die Peak-und gesamtexposition über 24 Stunden gegenüber aktivem GLP-1 war bei alogliptin (in Dosen von 25 bis 200 mg) drei-bis viermal höher als bei placebo. In einer 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie alogliptin 25 mg zeigte eine Abnahme des postprandialen glucagons bei gleichzeitiger Erhöhung des postprandialen aktiven GLP-1-Spiegels im Vergleich zu placebo über einen Zeitraum von acht Stunden nach einer standardisierten Mahlzeit. Es ist unklar, wie sich diese Ergebnisse auf Veränderungen der Allgemeinen Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus beziehen. In dieser Studie zeigte alogliptin 25 mg eine Abnahme der postprandialen zweistündigen Glukose im Vergleich zu placebo (-30 mg / dL gegenüber 17 mg / dL).
Die mehrfachdosis-Verabreichung von alogliptin an Patienten mit Typ-2-diabetes führte auch zu einer spitzeninhibition von DPP-4 innerhalb von ein bis zwei Stunden und überschritt 93% über alle Dosen (25 mg, 100 mg und 400 mg) nach einer Einzeldosis und nach 14 Tagen einmal täglicher Dosierung. Bei diesen Dosen von alogliptin blieb die Hemmung von DPP-4 nach 24 Stunden nach 14 Tagen über 81%.
Pioglitazon
Klinische Studien zeigen, dass Pioglitazon die Insulinsensitivität bei insulinresistenten Patienten verbessert. Pioglitazon verbessert die zelluläre Reaktion auf insulin, erhöht die insulinabhängige glukoseabgabe und verbessert die Empfindlichkeit der Leber gegenüber insulin. Bei Patienten mit Typ-2-diabetes führt die durch Pioglitazon verursachte verminderte Insulinresistenz zu niedrigeren plasmaglukosekonzentrationen, niedrigeren plasmainsulinkonzentrationen und niedrigeren A1C-Werten. In kontrollierten klinischen Studien hatte Pioglitazon eine additive Wirkung auf die glykämische Kontrolle, wenn es in Kombination mit Sulfonylharnstoff, metformin oder insulin angewendet wurde. Patienten mit lipidanomalien wurden in klinische Studien mit Pioglitazon aufgenommen. Insgesamt hatten Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der serumtriglyceride, einen mittleren Anstieg des HDL-Cholesterins und keine konsistenten mittleren Veränderungen des LDL - und gesamtcholesterins. Es gibt keine schlüssigen Beweise für einen makrovaskulären nutzen mit Pioglitazon.
In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten, dosisabhängigen Monotherapie-Studie verringerten sich die mittleren serumtriglyceride in den Dosisgruppen Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg im Vergleich zu einem durchschnittlichen Anstieg in der Placebogruppe. Das mittlere HDL-Cholesterin stieg bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, stärker an als bei den mit placebo behandelten Patienten. Es gab keine konsistenten Unterschiede für LDL und Gesamtcholesterin bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, im Vergleich zu placebo (Tabelle 7).
Tabelle 7: Lipide in einer 26-wöchigen, Placebo-Kontrollierten Monotherapie, Dosis-Reichen Studie
Placebo | Pioglitazon 15 mg einmal täglich | Pioglitazon 30 mg einmal Täglich | Pioglitazon 45 mg einmal täglich | |
Triglyceride (mg/dL) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 263 | 284 | 261 | 260 |
prozentuale Veränderung gegenüber Grundlinie (angepasster Mittelwert*) | 4.8% | -9% & Dolch; | -9.6% & Dolch; | -9.3%&Dolch; |
HDL Cholesterin (mg/dL) | N=79 | N=79 | N=83 | N=77 |
Baseline (Mittelwert) | 42 | 40 | 41 | 41|
prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert*) | 8.1% | 14.1% & Dolch; | 12.2% | 19.1%&Dolch; |
LDL Cholesterin (mg/dL) | N=65 | N=63 | N=74 | N=62 |
Baseline (Mittelwert) | 139 | 132 | 136 | 127 |
prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert*) | 4.8% | 7.2% | 5.2% | 6% |
Gesamtcholesterin (mg/dL) | N=79 | N=79 | N=84 | N=77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 225 | 220 | 223 | 214 |
prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasster Mittelwert*) | 4.4% | 4.6% | 3.3% | 6.4% |
* Bereinigt um baseline, pooled center und pooled center durch behandlungsinteraktion †p<0.05 im Vergleich zu placebo |
In den beiden anderen monotherapiestudien (16 Wochen und 24 Wochen) und in kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoff (16 Wochen und 24 Wochen), metformin (16 Wochen und 24 Wochen) oder insulin (16 Wochen und 24 Wochen) stimmten die lipidergebnisse im Allgemeinen mit den oben genannten Daten überein.
Absorption Und Bioverfügbarkeit
Alogliptin Und Pioglitazon
In bioäquivalenzstudien zu Alogliptin und Pioglitazon waren die Fläche unter der plasmakonzentrationskurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) sowohl des alogliptins als auch der pioglitazonkomponente nach einer Einzeldosis der kombinationstablette (12,5 mg/15 mg oder 25 mg/45 mg) bioäquivalent gegenüber alogliptin (12,5 mg oder 25 mg), das gleichzeitig mit Pioglitazon (15 mg bzw.
Die Verabreichung von Alogliptin und Pioglitazon 25 mg / 45 mg mit Lebensmitteln führte zu keiner signifikanten Veränderung der gesamtexposition von alogliptin oder Pioglitazon. Alogliptin und Pioglitazon können daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Alogliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von alogliptin beträgt etwa 100%. Die Verabreichung von alogliptin mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu keiner signifikanten Veränderung der Gesamt-und spitzenexposition gegenüber alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung von pioglitazonhydrochlorid wurden innerhalb von zwei Stunden spitzenkonzentrationen von Pioglitazon beobachtet. Lebensmittel verzögern die Zeit bis zum Höhepunkt der serumkonzentration (Tmax) leicht auf drei bis vier Stunden, verändern jedoch nicht das Ausmaß der absorption (AUC).
Verteilung
Alogliptin
Nach einer einmaligen, 12,5 mg intravenösen infusion von alogliptin an gesunde Probanden Betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 L, was darauf hinweist, dass das Arzneimittel gut in Gewebe verteilt ist.
Alogliptin ist zu 20% an Plasmaproteine gebunden.
Pioglitazon
Die mittlere scheinbare Vd / F von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 & plusmn; 0,41 (Mittelwert ± SD) L/kg Körpergewicht. Pioglitazon ist weitgehend proteingebunden (> 99%) im menschlichen serum, hauptsächlich zu serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. Metaboliten M-III und M-IV sind ebenfalls weitgehend gebunden (> 98%) zu serumalbumin.
Stoffwechsel
Alogliptin
Alogliptin unterliegt keinem ausgedehnten Stoffwechsel und 60% bis 71% der Dosis werden als unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden.
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von [14C] alogliptin, N-demethyliert, m-I (weniger als 1% der Stammverbindung) und N-acetyliert alogliptin, M-II (weniger als 6% der Stammverbindung) wurden zwei geringfügige Metaboliten nachgewiesen. M-I ist ein aktiver Metabolit und ein inhibitor von DPP-4 ähnlich dem elternmolekül; M-II zeigt keine inhibitorische Aktivität gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum begrenzten Metabolismus von alogliptin beitragen.
Alogliptin existiert vorwiegend als (R)-enantiomer (mehr als 99%) und erfährt in vivo wenig oder keine chirale Umwandlung zum (S) - enantiomer. Das (S)-enantiomer ist bei der Dosis von 25 mg nicht nachweisbar.
Pioglitazon
Pioglitazon wird weitgehend durch Hydroxylierung und oxidation metabolisiert; die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in glucuronid-oder sulfatkonjugate um. Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden, aktiven Metaboliten beim Menschen. Nach einmaliger täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen steady-state-serumkonzentrationen von Pioglitazon und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten, M-III (ketoderivat von Pioglitazon) und M-IV (hydroxylderivat von Pioglitazon), erreicht. Im steady-state erreichen M-III und M-IV serumkonzentrationen gleich oder größer als die von Pioglitazon. Im steady-state umfasst Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-diabetes etwa 30% bis 50% der gesamten Pioglitazon-serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC.
Maximale serumkonzentration (Cmax), AUC und trogserumkonzentrationen (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV, proportional erhöht mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.
In vitro-Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind. Die beteiligten Cytochrom-P450-Isoformen sind CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 mit zusätzlichen Beiträgen aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich des hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. In-vivo-Studien mit Pioglitazon in Kombination mit gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, zeigten, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Urin 6 & beta; - hydroxycortisol / cortisol-Verhältnisse, gemessen bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-enzyminduktor ist.
Ausscheidung und Elimination
Alogliptin
Der primäre eliminationsweg von [14C] von alogliptin abgeleiteter Radioaktivität erfolgt über die nierenausscheidung (76%), wobei 13% im Kot zurückgewonnen werden, wodurch eine gesamtwiederherstellung von 89% der verabreichten radioaktiven Dosis erreicht wird. Die renale clearance von alogliptin (9,6 L/h) weist auf eine aktive renale tubuläre Sekretion hin und die systemische clearance Betrug 14,0 L/H.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung werden etwa 15% bis 30% der pioglitazondosis im Urin zurückgewonnen. Die renale elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar, und das Medikament wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere serumhalbwertszeit von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) reicht von drei bis sieben Stunden bzw. Pioglitazon hat eine scheinbare clearance, CL / F, berechnet auf 5 bis 7 L/H.