Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
- 25 mg / 15 mg Tabletten sind gelb, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei auf einer Seite sowohl „A / P“ als auch „25/15“ gedruckt sind.
- 25 mg / 30 mg Tabletten sind Pfirsich, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei auf einer Seite sowohl „A / P“ als auch „25/30“ gedruckt sind.
- 25 mg / 45 mg Tabletten sind rot, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei auf einer Seite sowohl „A / P“ als auch „25/45“ gedruckt sind.
- 12,5 mg / 15 mg Tabletten sind hellgelb, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei sowohl „A / P“ als auch „12.5 / 15“ auf einer Seite gedruckt sind.
- 12,5 mg / 30 mg Tabletten sind blasser Pfirsich, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei sowohl „A / P“ als auch „12.5 / 30“ auf einer Seite gedruckt sind.
- 12,5 mg / 45 mg Tabletten sind hellrot, rund, bikonvex und filmbeschichtet, wobei auf einer Seite sowohl „A / P“ als auch „12.5 / 45“ gedruckt sind.
Lagerung und Handhabung
OSENI Tabletten sind in den folgenden Stärken erhältlich und Pakete:
25 mg / 15 mg Tablette: gelb, rund, bikonvex und filmbeschichtet mit einseitig gedruckten „A / P“ und „25/15“, erhältlich in:
NDC 64764-251-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-251-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-251-05 Flaschen mit 500 Tabletten
25 mg / 30 mg Tablette: Pfirsich, rund, bikonvex und filmbeschichtet mit einseitig gedruckten „A / P“ und „25/30“, erhältlich in:
NDC 64764-253-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-253-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-253-05 Flaschen mit 500 Tabletten
25 mg / 45 mg Tablette: rot, rund, bikonvex, filmbeschichtet und mit "A / P" und "25/45" auf einer Seite, erhältlich in:
NDC 64764-254-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-254-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-254-05 Flaschen mit 500 Tabletten
12,5 mg / 15 mg Tablette: hellgelb, rund, bikonvex und filmbeschichtet mit einseitig gedruckten „A / P“ und „12.5 / 15“, erhältlich in:
NDC 64764-121-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-121-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-121-05 Flaschen mit 500 Tabletten
12,5 mg / 30 mg Tablette: blasser Pfirsich, rund, bikonvex und filmbeschichtet mit einseitig gedruckten „A / P“ und „12.5 / 30“, erhältlich in:
NDC 64764-123-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-123-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-123-05 Flaschen mit 500 Tabletten
12,5 mg / 45 mg Tablette: blassrot, rund, bikonvex und filmbeschichtet mit „A / P“ und „12.5 / 45“ auf einer Seite, erhältlich in:
NDC 64764-124-03 Flaschen mit 30 Tabletten
NDC 64764-124-04 Flaschen mit 90 Tabletten
NDC 64764-124-05 Flaschen mit 500 Tabletten
Lagerung
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C erlaubt (59 ° bis 86 ° F). Behälter aufbewahren dicht geschlossen und vor Feuchtigkeit und Feuchtigkeit schützen.
Vertrieb durch Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL 60015. Überarbeitet: Dezember 2017
Monotherapie und Kombinationstherapie
OSENI ist als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus bei der Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon ist angemessen.
Wichtige Nutzungsbeschränkungen
OSENI ist für die Behandlung von Typ 1 nicht indiziert Diabetes mellitus oder diabetische Ketoazidose, da dies bei nicht wirksam wäre diese Einstellungen.
Empfehlungen für alle Patienten
OSENI sollte einmal täglich eingenommen werden und kann mit oder eingenommen werden ohne Essen. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht gespalten werden.
Die empfohlene Anfangsdosis für OSENI (Alogliptin und Pioglitazon):
- für Patienten, die nicht ausreichend über Ernährung und Bewegung kontrolliert werden ist 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- für Patienten, die Metformin nicht ausreichend kontrolliert haben Die Monotherapie beträgt 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- für Patienten mit Alogliptin, die zusätzlich benötigen Die Blutzuckerkontrolle beträgt 25 mg / 15 mg oder 25 mg / 30 mg
- für Patienten unter Pioglitazon, die zusätzlich benötigen Die Blutzuckerkontrolle beträgt 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg oder 25 mg / 45 mg basierend auf der aktuellen Therapie,
- für Patienten, die von Alogliptin wechselten, das gleichzeitig verabreicht wurde Mit Pioglitazon kann OSENI in der Dosis von Alogliptin und eingeleitet werden Pioglitazon basierend auf der aktuellen Therapie
- für Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I oder II) ist 25 mg / 15 mg.
Die OSENI-Dosis kann bis zu maximal 25 titriert werden mg / 45 mg einmal täglich basierend auf der durch Hämoglobin A1c bestimmten glykämischen Reaktion (A1C).
Überwachen Sie nach Beginn von OSENI oder mit Dosiserhöhung Patienten sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention, wie bisher gesehen mit Pioglitazon (z.Gewichtszunahme, Ödeme sowie Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Für Patienten ist keine Dosisanpassung von OSENI erforderlich mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 60 ml / min).
Die Dosis von OSENI beträgt 12,5 mg / 15 mg, 12,5 mg / 30 mg oder 12,5 mg / 45 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 bis <60 ml / min).
OSENI wird bei Patienten mit schwerer Niere nicht empfohlen Beeinträchtigung oder ESRD. gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Alogliptin 6,25 mg einmal Bei diesen Patienten kann täglich basierend auf individuellen Anforderungen berücksichtigt werden.
Weil eine Dosisanpassung basierend darauf erforderlich ist Nierenfunktion, Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn empfohlen der OSENI-Therapie und danach regelmäßig.
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2C8-Inhibitoren
gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Gemfibrozil, a starker CYP2C8-Inhibitor erhöht die Pioglitazon-Exposition ungefähr dreifach. Daher beträgt die empfohlene Höchstdosis von OSENI 25 mg / 15 mg täglich in Kombination mit Gemfibrozil oder anderem starken CYP2C8 Inhibitoren.
Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf Alogliptin oder Pioglitazon, Komponenten von OSENI, wie Anaphylaxie, Angioödem oder schwere Hautreaktionen.
Nicht bei Patienten mit NYHA Klasse III oder IV einleiten Herzinsuffizienz.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Herzinsuffizienz
Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von OSENI vor Beginn der Behandlung bei Patienten mit Risiko für Herzinsuffizienz, wie z. B. Patienten mit eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz und eine Vorgeschichte von Nierenfunktionsstörungen und Beobachtung diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Patienten sollte über die charakteristischen Symptome einer Herzinsuffizienz informiert werden und sollte angewiesen werden, solche Symptome sofort zu melden. Wenn Sie verstopft sind Herzinsuffizienz entwickelt sich, es sollte nach aktuellen Standards von behandelt werden Pflege und erwägen Absetzen von OSENI .
Alogliptin
In der EXAMINE-Studie, an der Patienten mit Typ 2 teilnahmen Diabetes und kürzlich aufgetretenes akutes Koronarsyndrom, 106 (3,9%) der behandelten Patienten mit Alogliptin und 89 (3,3%) der mit Placebo behandelten Patienten waren wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert.
Pioglitazon
Pioglitazon kann wie andere Thiazolidindione verursachen dosisabhängige Flüssigkeitsretention bei alleiniger oder in Kombination mit anderen Antidiabetika und ist am häufigsten, wenn Pioglitazon angewendet wird Kombination mit Insulin. Flüssigkeitsretention kann zu Stauungen führen oder diese verschlimmern Herzinsuffizienz.
Pankreatitis
Akute Pankreatitis wurde im Postmarketing berichtet Einstellung und in randomisierten klinischen Studien. In Blutzuckerkontrollversuchen in Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde über eine akute Pankreatitis bei sechs (0,2%) berichtet Patienten, die mit Alogliptin 25 mg und zwei (<0,1%) behandelten Patienten behandelt wurden aktive Komparatoren oder Placebo. In der EXAMINE-Studie (kardiovaskuläre Ergebnisse Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko (CV)) Bei zehn (0,4%) mit Alogliptin behandelten Patienten wurde über eine akute Pankreatitis berichtet und bei sieben (0,3%) mit Placebo behandelten Patienten.
Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit einer Vorgeschichte von Pankreatitis ist bei Anwendung von OSENI einem erhöhten Risiko für Pankreatitis ausgesetzt
Nach Beginn von OSENI sollten Patienten beobachtet werden für Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis. Bei Verdacht auf Pankreatitis OSENI sollte unverzüglich eingestellt und ein angemessenes Management eingeleitet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gab Postmarketing-Berichte von ernst Überempfindlichkeitsreaktionen bei mit Alogliptin behandelten Patienten. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie, Angioödem und schwere kutane Nebenwirkungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion ist vermutet, OSENI abbrechen, auf andere mögliche Ursachen für das Ereignis untersuchen und alternative Behandlung für Diabetes einleiten. Seien Sie vorsichtig bei Patienten mit Angioödem in der Vorgeschichte mit einem anderen Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) -Inhibitor, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten dies tun werden mit OSENI für Angioödem prädisponiert sein .
Lebereffekte
Es gab Postmarketing-Berichte über tödliche und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Pioglitazon oder Alogliptin einnehmen obwohl einige der Berichte nicht genügend Informationen enthalten, um die wahrscheinliche Ursache feststellen.
In Blutzuckerkontrollstudien mit Alogliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) -Erhöhungen größer als Bei 1,3% der Patienten wurde die dreimalige Obergrenze des Normalwerts (ULN) angegeben behandelt mit Alogliptin 25 mg und 1,7% der mit aktivem Patienten behandelten Patienten Komparatoren oder Placebo. In der EXAMINE-Studie (einer Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen) von Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko (CV) steigt im Serum Alaninaminotransferase dreimal so hoch wie die Obergrenze der Referenz Bereich trat bei 2,4% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten auf mit Placebo behandelte Patienten.
Patienten mit Typ-2-Diabetes können Fettleber haben Krankheit oder Herzerkrankung mit episodischer Herzinsuffizienz, beide die Lebertestanomalien verursachen können, und sie können auch andere Formen von haben Lebererkrankungen, von denen viele behandelt oder behandelt werden können. Daher erhalten a Lebertestplatte (ALT, Aspartataminotransferase [AST], alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) und die Beurteilung des Patienten werden vor Beginn empfohlen OSENI-Therapie. Bei Patienten mit abnormalen Lebertests sollte OSENI eingeleitet werden mit Vorsicht.
Messen Sie Lebertests bei Patienten, die sich melden, unverzüglich Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, richtig Beschwerden im Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht. In diesem klinischen Kontext wenn festgestellt wird, dass der Patient abnormale Lebertests hat (ALT größer als drei mal die Obergrenze des Referenzbereichs) sollte die OSENI-Behandlung sein unterbrochen und eine Untersuchung durchgeführt, um die wahrscheinliche Ursache festzustellen. OSENI sollte bei diesen Patienten nicht ohne eine weitere Erklärung für die neu gestartet werden Lebertestanomalien.
Ödeme
Pioglitazon
In kontrollierten klinischen Studien wurde über Ödeme mehr berichtet häufig bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, als bei Placebo-behandelten Patienten Patienten und ist dosisabhängig. Beim Postmarketing Erfahrung, Berichte über Neueintritte oder Verschlechterungen von Ödemen sind eingegangen.
OSENI sollte bei Patienten mit Ödemen mit Vorsicht angewendet werden. Weil Thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, eine Flüssigkeitsretention verursachen können OSENI sollte angewendet werden, was sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann mit Vorsicht bei Patienten, bei denen das Risiko einer Herzinsuffizienz besteht. Behandelte Patienten mit OSENI sollte auf Anzeichen und Symptome eines Herzinsuffizienzs überwacht werden Fehler.
Brüche
Pioglitazon
In PROactive (die prospektive klinische Studie mit Pioglitazon bei makrovaskulären Ereignissen) 5238 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Vorgeschichte von Makrovaskuläre Erkrankungen wurden randomisiert zu Pioglitazon (N = 2605), force-titriert bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N = 2633) zusätzlich zum Pflegestandard. Während eines Die mittlere Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten war die Inzidenz von Knochenbrüchen bei Frauen 5,1% (44/870) für Pioglitazon gegenüber 2,5% (23/905) für Placebo. Diese Der Unterschied wurde nach dem ersten Behandlungsjahr festgestellt und blieb während des Studiengang. Die Mehrzahl der bei Patientinnen beobachteten Frakturen war nichtvertebrale Frakturen einschließlich der unteren Extremität und der distalen oberen Extremität. Keine Zunahme in Die Inzidenz von Frakturen wurde bei Männern beobachtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden (1,7%) gegen Placebo (2,1%). Das Risiko eines Bruchs sollte bei der Pflege berücksichtigt werden Patienten, insbesondere Patientinnen, mit Pioglitazon und Aufmerksamkeit behandelt sollte gegeben werden, um die Knochengesundheit nach dem Strom zu bewerten und aufrechtzuerhalten Pflegestandards.
Harnblasen-Tumoren
Pioglitazon
Tumore wurden in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet in der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie. Im Zusätzlich während der dreijährigen PROactive-klinischen Studie 14 von Patienten 2605 (0,54%) randomisiert auf Pioglitazon und 5 von 2633 (0,19%) randomisiert auf Bei Placebo wurde Blasenkrebs diagnostiziert. Nach Ausschluss von Patienten, bei denen Die Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug zum Zeitpunkt der Diagnose weniger als ein Jahr Blasenkrebs, es gab 6 (0,23%) Fälle bei Pioglitazon und zwei (0,08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie war eine große Untergruppe von Patienten beobachtet für bis zu 10 weitere Jahre, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre sowohl PROaktiv als auch Beobachtungszeit Follow-up, das Auftreten von Blasenkrebs unterschied sich nicht zwischen den Patienten randomisiert auf Pioglitazon oder Placebo (HR = 1,00; [95% CI: 0,59–1,72]).
Ergebnisse zum Risiko von Blasenkrebs bei Patienten pioglitazon ausgesetzt, variieren zwischen Beobachtungsstudien; einige fanden keine erhöhtes Risiko für Blasenkrebs im Zusammenhang mit Pioglitazon, während andere tat.
Eine große prospektive 10-jährige Beobachtungskohortenstudie in den Vereinigten Staaten durchgeführt, fand keinen statistisch signifikanten Anstieg in das Risiko von Blasenkrebs bei Diabetikern, die jemals Pioglitazon ausgesetzt waren, im Vergleich zu denen, die niemals Pioglitazon ausgesetzt waren (HR = 1,06 [95% CI 0,89–1,26]).
Eine retrospektive Kohortenstudie, die mit Daten aus der Das Vereinigte Königreich fand einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen jemals Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs (HR: 1,63; [95% CI: 1,22–2,19]).
Assoziationen zwischen kumulativer Dosis oder kumulativer Die Dauer der Exposition gegenüber Pioglitazon und Blasenkrebs wurde in nicht nachgewiesen Einige Studien, einschließlich der 10-jährigen Beobachtungsstudie in den USA, waren jedoch in andere. Inkonsistente Befunde und Einschränkungen, die diesen und anderen inhärent sind Studien schließen schlüssige Interpretationen der Beobachtungsdaten aus.
Pioglitazon kann mit einer Zunahme des assoziiert sein Risiko von Harnblasentumoren. Es sind nicht genügend Daten zu bestimmen ob Pioglitazon ein Tumorpromotor für Harnblasentumoren ist.
Folglich sollte OSENI nicht bei Patienten mit angewendet werden aktiver Blasenkrebs und die Vorteile der Blutzuckerkontrolle gegenüber unbekannten Risiken Bei Krebs sollte ein erneutes Auftreten mit OSENI bei Patienten mit a prior in Betracht gezogen werden Vorgeschichte von Blasenkrebs.
Anwendung mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämie verursachen
Insulin- und Insulinsekretagogen wie Sulfonylharnstoffe sind bekannt, Hypoglykämie zu verursachen. Daher eine niedrigere Dosis Insulin oder Insulin Der Sekretagoge kann erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Verwendung zu minimieren Kombination mit OSENI .
Makulaödem
Pioglitazon
Makulaödeme wurden im Postmarketing gemeldet Erfahrung bei Diabetikern, die Pioglitazon oder ein anderes einnahmen Thiazolidindion. Einige Patienten zeigten ein verschwommenes Sehvermögen oder ein vermindertes Sehschärfe, andere wurden jedoch bei routinemäßiger ophthalmologischer Untersuchung diagnostiziert.
Die meisten Patienten hatten zu dieser Zeit ein peripheres Ödem Ödeme wurden diagnostiziert. Einige Patienten hatten danach eine Verbesserung ihres Makulaödems Absetzen ihres Thiazolidindions.
Patienten mit Diabetes sollten regelmäßig Augenuntersuchungen durchführen lassen ein Augenarzt nach aktuellen Pflegestandards. Patienten mit Diabetes, der visuelle Symptome meldet, sollte unverzüglich an einen verwiesen werden Augenarzt, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten des Patienten oder anderen körperlichen Ergebnisse.
Schwere und Behinderung Arthralgie
Es gab Postmarketing-Berichte von schwer und Deaktivierung der Arthralgie bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnehmen. Die Zeit bis zum Einsetzen von Die Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie variierten von einem Tag bis zu Jahren. Bei den Patienten trat nach Absetzen des Medikaments eine Linderung der Symptome auf. Bei einer Untergruppe von Patienten traten beim Neustart der Symptome erneut Symptome auf gleiches Medikament oder ein anderer DPP-4-Inhibitor. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als a mögliche Ursache für starke Gelenkschmerzen und gegebenenfalls Absetzen des Arzneimittels.
Bullous Pemphigoid
Postmarketing-Fälle von bullösem Pemphigoid, die erforderlich sind Ein Krankenhausaufenthalt wurde mit Verwendung von DPP-4-Inhibitoren berichtet. In gemeldeten Fällen Patienten erholten sich typischerweise mit topischem oder systemischem Immunsuppressivum Behandlung und Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, sie sollen sich melden Entwicklung von Blasen oder Erosionen während des Erhalts von OSENI. Wenn bullös Pemphigoid wird vermutet, OSENI sollte eingestellt und an a verwiesen werden Dermatologe sollte für die Diagnose und angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt schlüssiger Beweis für eine makrovaskuläre Risikoreduktion mit OSENI .
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von OSENI .
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome von informiert werden Herzinsuffizienz. Patienten mit ungewöhnlich schneller Gewichtszunahme oder Ödeme oder die Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln während unter OSENI diese Symptome sofort ihrem Arzt melden sollten. Vor Beginn von OSENI sollten Patienten nach einer Vorgeschichte von Herzen gefragt werden Versagen oder andere Risikofaktoren für Herzinsuffizienz, einschließlich mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass eine akute Pankreatitis vorliegt wurde während der Anwendung von Alogliptin berichtet. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sie hartnäckig sind starke Bauchschmerzen, die manchmal nach hinten ausstrahlen, was sein kann oder nicht begleitet von Erbrechen ist das Kennzeichen einer akuten Pankreatitis. Die Patienten sollten angewiesen werden, OSENI unverzüglich abzusetzen und ihre zu kontaktieren Arzt, wenn anhaltende starke Bauchschmerzen auftreten.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass allergische Reaktionen auftreten wurde während der Anwendung von Alogliptin und Pioglitazon berichtet. Wenn Symptome von allergische Reaktionen (einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und Schwellung des Gesichts, der Lippen) Zunge und Hals, die Atembeschwerden oder Schluckbeschwerden verursachen können, treten auf Patienten sollten angewiesen werden, OSENI abzusetzen und ärztlichen Rat einzuholen sofort.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass nach dem Inverkehrbringen Berichte darüber vorliegen Während der Anwendung von Alogliptin und wurde über Leberschäden berichtet, die manchmal tödlich sind Pioglitazon. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten (z., ungeklärt Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunkler Urin), Patienten sollte angewiesen werden, OSENI abzubrechen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Sagen Sie den Patienten, sie sollen unverzüglich Anzeichen von Makroskopie melden Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder Harndrang, die sich entwickeln oder während der Behandlung zunehmen, da diese auf Blasenkrebs zurückzuführen sein können.
Informieren Sie die Patienten, dass insbesondere eine Hypoglykämie auftreten kann wenn ein Insulinsekretagog oder Insulin in Kombination mit OSENI verwendet wird . Erklären Sie die Risiken, Symptome und das angemessene Management der Hypoglykämie.
Informieren Sie Patientinnen über die Behandlung mit Pioglitazon wie andere Thiazolidindione kann bei einigen eine ungewollte Schwangerschaft führen prämenopausale anovulatorische Frauen aufgrund ihrer Wirkung auf den Eisprung.
Informieren Sie die Patienten darüber, dass starke und behindernde Gelenkschmerzen auftreten können treten bei dieser Klasse von Drogen auf. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome kann von reichen ein Tag bis Jahre. Weisen Sie die Patienten an, bei starken Gelenkschmerzen ärztlichen Rat einzuholen tritt auf.
Informieren Sie die Patienten, bei denen bullöses Pemphigoid auftreten kann diese Klasse von Drogen. Weisen Sie die Patienten an, sich bei Blasen oder Blasen ärztlich beraten zu lassen Erosionen treten auf.
Weisen Sie die Patienten an, OSENI nur wie täglich verschrieben einzunehmen. OSENI kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, raten Sie den Patienten ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Tabletten darf niemals geteilt werden.
Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden vorher zu lesen Starten der OSENI-Therapie und jedes Mal erneut lesen, wenn das Rezept nachgefüllt wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu informieren, wenn ein ungewöhnliches Symptom vorliegt entwickelt sich oder wenn ein Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Alogliptin und Pioglitazon
Keine Karzinogenität, Mutagenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Studien wurden mit OSENI durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnisse in Studien, die einzeln mit Alogliptin oder Pioglitazon durchgeführt wurden.
Alogliptin
Ratten wurden orale Dosen von 75, 400 und 800 verabreicht mg / kg Alogliptin für zwei Jahre. Bis zu 75 wurden keine arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet mg / kg oder ungefähr das 32-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg basierend auf der Fläche unter der Exposition der Plasmakonzentrationskurve (AUC). Höher Dosen (ungefähr das 308-fache der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg) Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen nahm bei Männern zu, aber keine weiblichen Ratten. Bei Mäusen wurden danach keine arzneimittelbedingten Tumoren mehr beobachtet Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für zwei Jahre oder bis zu ungefähr das 51-fache der empfohlenen maximalen klinischen Dosis von 25 mg, basierend auf AUC-Exposition.
Alogliptin war nicht mutagen oder klastogen mit und ohne metabolische Aktivierung im Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli oder der zytogenetische Assay in Maus-Lymphomzellen. Alogliptin war in der in negativ vivo Maus-Mikronukleus-Studie.
In einer Fruchtbarkeitsstudie an Ratten hatte Alogliptin keine nachteiligen Auswirkungen Auswirkungen auf die frühe Embryonalentwicklung, Paarung oder Fruchtbarkeit bei Dosen bis zu 500 mg / kg oder ungefähr das 172-fache der klinischen Dosis basierend auf dem Plasmadrogen Exposition (AUC).
Pioglitazon
Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde bei Männern durchgeführt und weibliche Ratten in oralen Dosen von bis zu 63 mg / kg (ungefähr das 14-fache der MRHD) von 45 mg basierend auf mg / m²). Arzneimittelinduzierte Tumoren wurden in keinem Organ beobachtet außer der Harnblase. Gutartige und / oder bösartige Übergangszelle Neoplasmen wurden bei männlichen Ratten bei 4 mg / kg und mehr beobachtet (ungefähr gleich) zum MRHD basierend auf mg / m²). Eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde durchgeführt in männliche und weibliche Mäuse in oralen Dosen von bis zu 100 mg / kg (ungefähr das 11-fache der MRHD basierend auf mg / m²). In keinem Organ wurden arzneimittelinduzierte Tumoren beobachtet.
Pioglitazon war in einer genetischen Batterie nicht mutagen toxikologische Studien, einschließlich des Ames-Bakterientests, einer Säugetierzelle Forward Gen Mutation Assay (CHO / HPRT und AS52 / XPRT), eine In-vitro-Zytogenetik Assay mit CHL-Zellen, einem außerplanmäßigen DNA-Syntheseassay und einem In-vivo-Mikronukleus Assay.
Bei Männern wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet und weibliche Ratten in oralen Dosen bis zu 40 mg / kg Pioglitazon täglich vor und während der Paarung und Schwangerschaft (ungefähr das Neunfache der MRHD basierend auf mg / m²).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Begrenzte Daten mit OSENI bei schwangeren Frauen sind dies nicht ausreichend, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler zu informieren oder Fehlgeburt. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht verbunden sind kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft.
In Tierreproduktionsstudien keine nachteilige Entwicklung Effekte wurden beobachtet, wenn Pioglitazon trächtigen Ratten und verabreicht wurde Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5- und 35-fachen der 45 mg klinische Dosis basierend auf der Körperoberfläche. Keine nachteiligen Entwicklungseffekte wurden beobachtet, wenn Alogliptin verabreicht wurde trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen 180- und 149-mal die klinische Dosis von 25 mg basierend auf der Exposition gegenüber Plasma-Medikamenten (AUC).
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler liegt vor 6-10% bei Frauen mit prägestationalem Diabetes mit einem HbA1c> 7 und war Es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit einem HbA1c> 10 bis zu 20-25% betragen. Die geschätzte Das Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20% beziehungsweise.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht die mütterliches Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen Frühgeburt, Totgeburten- und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrolliert Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Alogliptin und Pioglitazon
Gleichzeitige Anwendung von 100 mg / kg Alogliptin und 40 mg / kg Pioglitazon (39- und 10-fache der klinischen Dosen von 25 mg bzw. 45 mg) basierend auf der Körperoberfläche) an trächtige Ratten während der Organogenese leicht verstärkte pioglitazonbedingte fetale Effekte der verzögerten Entwicklung und reduziert fetale Gewichte führten jedoch nicht zu einer embryofetalen Mortalität oder Teratogenität.
Alogliptin
Alogliptin, das trächtigen Kaninchen und Ratten verabreicht wurde während des Zeitraums der Organogenese keine nachteiligen Entwicklungseffekte verursacht in Dosen von bis zu 200 mg / kg und 500 mg / kg oder 149-mal und 180-mal die 25 mg klinische Dosis, basierend auf der Plasma-Arzneimittelexposition (AUC). Plazenta Die Übertragung von Alogliptin in den Fötus wurde nach oraler Dosierung bis beobachtet schwangere Ratten.
Es wurden keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse beobachtet Nachkommen, wenn schwangeren Ratten während der Schwangerschaft Alogliptin verabreicht wurde und Laktation in Dosen von bis zu 250 mg / kg (~ 95-fache der klinischen Dosis von 25 mg) basierend auf AUC).
Pioglitazon
Pioglitazon, das trächtigen Ratten während verabreicht wurde Die Organogenese verursachte bei einer Dosis von 20 mg / kg keine nachteiligen Entwicklungseffekte (~ 5-fache klinische Dosis von 45 mg), aber verzögerte Geburt und reduziert embryofetale Lebensfähigkeit bei 40 und 80 mg / kg oder ≥ 9-mal die 45 mg klinische Dosis nach Körperoberfläche. Bei trächtigen Kaninchen, denen Pioglitazon während verabreicht wurde Organogenese, bei 80 mg / kg wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet (~ 35-fache klinische Dosis von 45 mg), verringerte jedoch die Lebensfähigkeit des Embryofetals bei 160 mg / kg oder ~ 69-fache klinische Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Wann schwangere Ratten erhielten Pioglitazon während der späten Schwangerschaft und Stillzeit Eine verzögerte postnatale Entwicklung, die auf ein verringertes Körpergewicht zurückzuführen ist, trat in auf Nachkommen in mütterlichen Dosen von 10 mg / kg und über oder ≥ 2-mal so viel wie 45 mg klinische Dosis nach Körperoberfläche.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pioglitazon oder Alogliptin in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind, oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Pioglitazon und Alogliptin sind in vorhanden Rattenmilch; jedoch aufgrund artspezifischer Unterschiede in der Laktationsphysiologie Tierdaten sagen möglicherweise nicht zuverlässig die Arzneimittelwerte in der Muttermilch voraus. Das Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen betrachtet werden mit dem klinischen Bedürfnis der Mutter nach OSENI und möglichen nachteiligen Auswirkungen auf das gestillte Kind von OSENI oder von der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Besprechen Sie das Potenzial für eine ungewollte Schwangerschaft mit prämenopausale Frauen als Therapie mit Pioglitazon, wie andere Thiazolidindione können bei einigen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von OSENI bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gegründet.
OSENI wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen basierend auf Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, einschließlich Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz, Frakturen und Harnblasentumoren.
Geriatrische Anwendung
Alogliptin und Pioglitazon
Von der Gesamtzahl der klinischen Patienten (N = 1533) mit Alogliptin und Pioglitazon behandelte Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, 248 (16,2%) Patienten waren 65 Jahre und älter und 15 (1%) Patienten waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen beobachtet diese Patienten und jüngeren Patienten. Während dies und andere klinisch berichteten Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren Menschen festgestellt und jüngere Patienten kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen nicht sein ausgeschlossen.
Alogliptin
Von der Gesamtzahl der klinischen Patienten (N = 9052) Mit Alogliptin behandelte Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien, 2257 (24,9%) Patienten waren ≥ 65 Jahre und 386 (4,3%) Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. Nein Zwischen den Patienten wurden allgemeine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet ≥ 65 Jahre und jüngere Patienten.
Pioglitazon
Insgesamt 92 Patienten (15,2%), die mit Pioglitazon behandelt wurden in den drei gepoolten, 16 bis 26 Wochen, doppelblind, placebokontrolliert, Monotherapie-Studien waren ≥ 65 Jahre alt und zwei Patienten (0,3%) waren ≥75 Jahre alt. In den beiden gepoolten 16 bis 24 Wochen Sulfonylharnstoff hinzufügen In Studien waren 201 mit Pioglitazon behandelte Patienten (18,7%) ≥ 65 Jahre alt und 19 (1,8%) waren ≥ 75 Jahre alt. In den zwei gepoolten 16 bis 24 Wochen Add-On In Metformin-Studien wurden 155 mit Pioglitazon behandelte Patienten (15,5%) behandelt ≥ 65 Jahre und 19 (1,9%) waren ≥ 75 Jahre alt. In den zwei gepoolt 16 bis 24 Wochen Zusatz zu Insulinstudien, 272 Patienten (25,4%) behandelt mit Pioglitazon waren ≥ 65 Jahre alt und 22 (2,1%) waren ≥ 75 Jahre alt.
In PROactive wurden 1068 Patienten (41%) behandelt Pioglitazon waren ≥ 65 Jahre alt und 42 (1,6%) waren ≥ 75 Jahre alt.
In pharmakokinetischen Studien mit Pioglitazon Nr Es wurden signifikante Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen beobachtet ältere und jüngere Patienten. Diese klinischen Erfahrungen haben sich nicht identifiziert Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren Menschen (≥ 65 Jahre) und jüngere Patienten, obwohl kleine Stichprobengrößen für Patienten ≥ 75 Jahre alte Grenzschlussfolgerungen.
Nierenfunktionsstörung
Alogliptin
Insgesamt 602 Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 und <60 ml / min / 1,73 m²) und vier Patienten mit schwerer Niere Nierenfunktionsstörung im Beeinträchtigungs- / Endstadium (eGFR <30 ml / min / 1,73 m² oder <15 ml / min / 1,73 m²) zu Studienbeginn wurden mit Alogliptin in behandelt klinische Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Reduktionen in HbA1c waren im Allgemeinen ähnlich in dieser Untergruppe von Patienten. Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen waren im Allgemeinen zwischen Alogliptin und Placebo ausgeglichen Behandlungen in dieser Untergruppe von Patienten.
In der EXAMINE-Studie mit Typ-2-Diabetes mit hohem CV-Risiko Patienten hatten 694 Patienten eine mäßige Nierenfunktionsstörung und 78 Patienten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium zu Studienbeginn. Die allgemeinen Vorfälle von Nebenwirkungen, schwerwiegenden Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die führen Um das Absetzen des Arzneimittels zu untersuchen, waren sie zwischen der Behandlung im Allgemeinen ähnlich Gruppen.
Leberfunktionsstörung
Alogliptin
Bei Patienten mit leichten bis sind keine Dosisanpassungen erforderlich mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad A und B) basierend auf unbedeutend Änderung der systemischen Exposition (z., AUC) im Vergleich zu Probanden mit Normalität Leberfunktion in einer pharmakokinetischen Studie. Alogliptin wurde in nicht untersucht Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C). Seien Sie vorsichtig, wenn Verabreichung von Alogliptin an Patienten mit Lebererkrankungen.
Pioglitazon
Bei Patienten mit Leberfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich Beeinträchtigung (Child-Pugh Grad B und C) basierend auf unbedeutenden systemischen Änderungen Expositionen (z., AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion in a pharmakokinetische Studie. Bei Patienten mit Lebererkrankungen jedoch mit Vorsicht anwenden .
gleichzeitige Anwendung von Alogliptin 25 mg einmal täglich mit a CYP2C8-Substrat, Pioglitazon 45 mg einmal täglich für 12 Tage, hatte klinisch keine bedeutungsvolle Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Pioglitazon und seinem aktiven Metaboliten.
Spezifische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit OSENI wurde nicht durchgeführt, obwohl solche Studien mit durchgeführt wurden die einzelnen Komponenten von OSENI (Alogliptin und Pioglitazon).
Alogliptin
In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
In-vitro-Studien zeigen, dass Alogliptin weder ein ist Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 sind klinisch relevant Konzentrationen.
In Vivo Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen
Auswirkungen von Alogliptin auf die Pharmakokinetik anderer Drogen
In klinischen Studien war Alogliptin nicht sinnvoll Erhöhen Sie die systemische Exposition gegenüber den folgenden Arzneimitteln, die durch metabolisiert werden CYP-Isozyme oder unverändert im Urin ausgeschieden (Abbildung 1). Keine Dosisanpassung von Alogliptin wird basierend auf den Ergebnissen der beschriebenen Pharmakokinetik empfohlen Studien.
Abbildung 1: Wirkung von Alogliptin auf die Pharmakokinetik
Exposition gegenüber anderen Drogen
* Warfarin wurde einmal täglich in einer stabilen Dosis in der verabreicht
Bereich von 1 mg bis 10 mg. Alogliptin hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Prothrombin
Zeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR).
** Koffein (1A2-Substrat), Tolbutamid (2C9-Substrat), Dextromethorphan (2D6)
Substrat), Midazolam (3A4-Substrat) und Fexofenadin (P-gp-Substrat) waren
als Cocktail verabreicht.
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alogliptin
Es gibt keine klinisch bedeutsamen Änderungen in der Pharmakokinetik von Alogliptin bei gleichzeitiger Anwendung von Alogliptin mit den unten beschriebenen Medikamenten (Abbildung 2).
Abbildung 2: Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik
Exposition von Alogliptin
Pioglitazon
Tabelle 8: Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Pioglitazon auf
Systemische Exposition anderer Arzneimittel
Änderung der AUC †
Änderung von Cmax †
Pioglitazon Dosierungsregime (mg) * | Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | ||||||
Name und Dosierungsschemata | |||||||
45 mg (N = 12) | Warfarin ‡ | ||||||
Tägliches Laden und dann Wartung dosierte PT- und INR-Werte. Quick's Value = 35 ± 5% | R-Warfarin | ↓3% | R-Warfarin | ↓2% | |||
S-Warfarin | ↓ 1% | S-Warfarin | ↑ 1% | ||||
45 mg (N = 12) | Digoxin | ||||||
0,200 mg zweimal täglich (Ladedosis), dann 0,250 mg täglich (Wartungsdosis, 7 Tage) | ↑ 15% | ↑ 17% | |||||
45 mg täglich für 21 Tage (N = 35) | Orale Verhütungsmittel | ||||||
[Ethinylöstradiol (EE) 0,035 mg plus Norethindron (NE) 1 mg] für 21 Tage | EE | ↓ 11% | EE | ↓ 13% | |||
NE | ↑ 3% | NE | ↓ 7% | ||||
45 mg (N = 23) | Fexofenadin | ||||||
60 mg zweimal täglich für 7 Tage | ↑ 30% | ↑ 37% | |||||
45 mg (N = 14) | Glipizid | ||||||
5 mg täglich für 7 Tage | ↓3% | ↓ 8% | |||||
45 mg täglich für 8 Tage (N = 16) | Metformin | ||||||
1000 mg Einzeldosis an 8 Tagen | ↓3% | ↓5% | |||||
45 mg (N = 21) | Midazolam | ||||||
7,5 mg Einzeldosis am Tag 15 | ↓ 26% | ↓ 26% | |||||
45 mg (N = 24) | Ranitidin | ||||||
150 mg zweimal täglich für 7 Tage | ↑ 1% | ↓ 1% | |||||
45 mg täglich für 4 Tage (N = 24) | Nifedipin ER | ||||||
30 mg täglich für 4 Tage | ↓ 13% | ↓ 17% | |||||
45 mg (N = 25) | Atorvastatin Ca | ||||||
80 mg täglich für 7 Tage | ↓ 14% | ↓ 23% | |||||
45 mg (N = 22) | Theophyllin | ||||||
400 mg zweimal täglich für 7 Tage | ↑ 2% | ↑ 5% | |||||
* Sieben Tage täglich, sofern nicht anders angegeben †% Veränderung (mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Medikament und ohne Veränderung = 0%); Symbole von ↑ und ↓ zeigen den Expositionsanstieg bzw. die Abnahme an ‡ Pioglitazon hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Prothrombinzeit |
Tabelle 9: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf
Pioglitazon Systemische Exposition
Co-administratives Drogen- und Dosierungsregime | Pioglitazon | ||
Dosierungsschema (mg) * | Änderung der AUC † | Änderung von Cmax † | |
Gemfibrozil 600 mg zweimal täglich für 2 Tage (N = 12) | 30 mg Einzeldosis | ↑ 3,4-fach ‡ | ↑ 6% |
Ketoconazol 200 mg zweimal täglich für 7 Tage (N = 28) | 45 mg | ↑ 34% | ↑ 14% |
Rifampin 600 mg täglich für 5 Tage (N = 10) | 30 mg Einzeldosis | ↓ 54% | ↓5% |
Fexofenadin 60 mg zweimal täglich für 7 Tage (N = 23) | 45 mg | ↑ 1% | 0% |
Ranitidin 150 mg zweimal täglich für 4 Tage (N = 23) | 45 mg | ↓ 13% | ↓ 16% |
Nifedipin ER 30 mg täglich für 7 Tage (N = 23) | 45 mg | ↑ 5% | ↑ 4% |
Atorvastatin Ca 80 mg täglich für 7 Tage (N = 24) | 45 mg | ↓ 24% | ↓31% |
Theophyllin 400 mg zweimal täglich für 7 Tage (N = 22) | 45 mg | ↓4% | ↓2% |
Topiramat 96 mg zweimal täglich für 7 Tage § (N = 26) | 30 mg § | ↓ 15% ¶ | 0% |
* Sieben Tage täglich, sofern nicht anders angegeben † Mittleres Verhältnis (mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Medikament und ohne Veränderung = einfach)% Veränderung (mit / ohne gleichzeitig verabreichtes Medikament und ohne Veränderung = 0%); Symbole von ↑ und ↓ geben den Expositionsanstieg bzw. die Abnahme an ‡ Die Halbwertszeit von Pioglitazon stieg in der Vorhandensein von Gemfibrozil § Zeigt die Dauer der gleichzeitigen Anwendung mit der höchsten zweimal täglichen Dosis an von Topiramat ab Tag 14 über die 22 Studientage Zusätzliche Abnahme der aktiven Metaboliten; 60% für M-III und 16% für M-IV |
Risikozusammenfassung
Begrenzte Daten mit OSENI bei schwangeren Frauen sind dies nicht ausreichend, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler zu informieren oder Fehlgeburt. Es gibt Risiken für Mutter und Fötus, die mit schlecht verbunden sind kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft.
In Tierreproduktionsstudien keine nachteilige Entwicklung Effekte wurden beobachtet, wenn Pioglitazon trächtigen Ratten und verabreicht wurde Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 5- und 35-fachen der 45 mg klinische Dosis basierend auf der Körperoberfläche. Keine nachteiligen Entwicklungseffekte wurden beobachtet, wenn Alogliptin verabreicht wurde trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen 180- und 149-mal die klinische Dosis von 25 mg basierend auf der Exposition gegenüber Plasma-Medikamenten (AUC).
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler liegt vor 6-10% bei Frauen mit prägestationalem Diabetes mit einem HbA1c> 7 und war Es wurde berichtet, dass sie bei Frauen mit einem HbA1c> 10 bis zu 20-25% betragen. Die geschätzte Das Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In den USA allgemeine Bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Die Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2-4% und 15-20% beziehungsweise.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und / oder Embryo- / fetales Risiko
Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht die mütterliches Risiko für diabetische Ketoazidose, Präeklampsie, spontane Abtreibungen Frühgeburt, Totgeburten- und Entbindungskomplikationen. Schlecht kontrolliert Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler, Totgeburten und Makrosomie-bedingte Morbidität.
Daten
Tierdaten
Alogliptin und Pioglitazon
Gleichzeitige Anwendung von 100 mg / kg Alogliptin und 40 mg / kg Pioglitazon (39- und 10-fache der klinischen Dosen von 25 mg bzw. 45 mg) basierend auf der Körperoberfläche) an trächtige Ratten während der Organogenese leicht verstärkte pioglitazonbedingte fetale Effekte der verzögerten Entwicklung und reduziert fetale Gewichte führten jedoch nicht zu einer embryofetalen Mortalität oder Teratogenität.
Alogliptin
Alogliptin, das trächtigen Kaninchen und Ratten verabreicht wurde während des Zeitraums der Organogenese keine nachteiligen Entwicklungseffekte verursacht in Dosen von bis zu 200 mg / kg und 500 mg / kg oder 149-mal und 180-mal die 25 mg klinische Dosis, basierend auf der Plasma-Arzneimittelexposition (AUC). Plazenta Die Übertragung von Alogliptin in den Fötus wurde nach oraler Dosierung bis beobachtet schwangere Ratten.
Es wurden keine nachteiligen Entwicklungsergebnisse beobachtet Nachkommen, wenn schwangeren Ratten während der Schwangerschaft Alogliptin verabreicht wurde und Laktation in Dosen von bis zu 250 mg / kg (~ 95-fache der klinischen Dosis von 25 mg) basierend auf AUC).
Pioglitazon
Pioglitazon, das trächtigen Ratten während verabreicht wurde Die Organogenese verursachte bei einer Dosis von 20 mg / kg keine nachteiligen Entwicklungseffekte (~ 5-fache klinische Dosis von 45 mg), aber verzögerte Geburt und reduziert embryofetale Lebensfähigkeit bei 40 und 80 mg / kg oder ≥ 9-mal die 45 mg klinische Dosis nach Körperoberfläche. Bei trächtigen Kaninchen, denen Pioglitazon während verabreicht wurde Organogenese, bei 80 mg / kg wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet (~ 35-fache klinische Dosis von 45 mg), verringerte jedoch die Lebensfähigkeit des Embryofetals bei 160 mg / kg oder ~ 69-fache klinische Dosis von 45 mg nach Körperoberfläche. Wann schwangere Ratten erhielten Pioglitazon während der späten Schwangerschaft und Stillzeit Eine verzögerte postnatale Entwicklung, die auf ein verringertes Körpergewicht zurückzuführen ist, trat in auf Nachkommen in mütterlichen Dosen von 10 mg / kg und über oder ≥ 2-mal so viel wie 45 mg klinische Dosis nach Körperoberfläche.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben unten oder anderswo in den Verschreibungsinformationen:
- Herzinsuffizienz
- Pankreatitis
- Überempfindlichkeitsreaktionen
- Lebereffekte
- Schwere und Behinderung Arthralgie
- Bullous Pemphigoid
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Alogliptin und Pioglitazon
Über 1500 Patienten mit Typ-2-Diabetes haben erhalten Alogliptin zusammen mit Pioglitazon in vier großen, randomisierten doppelblinde, kontrollierte klinische Studien. Die mittlere Exposition gegenüber OSENI betrug 29 Wochen mit mehr als 100 Probanden, die länger als ein Jahr behandelt wurden. Die Studien bestand aus zwei placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen und zwei aktiv kontrollierte Studien mit einer Dauer von 26 Wochen und 52 Wochen. In der OSENI Arm, die mittlere Dauer von Diabetes betrug ungefähr sechs Jahre, der Mittelwert Der Body Mass Index (BMI) betrug 31 kg / m² (54% der Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m²) und das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (16% der Patienten ≥ 65 Jahre).
In einer gepoolten Analyse dieser vier kontrollierten klinischen In Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei behandelten Patienten 65% mit OSENI im Vergleich zu 57%, die mit Placebo behandelt wurden. Gesamtabbruch von Die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen betrug mit OSENI 2,5% im Vergleich zu 2,0% mit Placebo, 3,7% mit Pioglitazon oder 1,3% mit Alogliptin.
Nebenwirkungen wurden bei ≥ 4% der Patienten berichtet mit OSENI behandelt und häufiger als bei Patienten, die erhielten Alogliptin, Pioglitazon oder Placebo sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in ≥ 4% von gemeldet wurden
Patienten, die mit OSENI behandelt wurden und häufiger als bei Patienten, die empfangen
Entweder Alogliptin, Pioglitazon oder Placebo
Anzahl der Patienten (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Alogliptin † N = 446 |
Pioglitazon ‡ N = 949 |
Placebo N = 153 |
|
Nasopharyngitis | 75 (4,9) | 21 (4.7) | 37 (3,9) | 6 (3,9) |
Rückenschmerzen | 64 (4.2) | 9 (2,0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Infektion mit oberem Atemzug | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2,7) | 5 (3.3) |
* OSENI - Enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die sie erhalten
Alogliptin 25 mg und 12,5 mg in Kombination mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg und 45 mg † Alogliptin - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Alogliptin 25 mg und erhalten 12,5 mg ‡ Pioglitazon - enthält Daten, die für Patienten zusammengefasst wurden, die Pioglitazon 15 mg erhalten 30 mg und 45 mg |
Alogliptin-Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion
Zusätzlich in einer 26 Woche placebokontrolliert, Doppelblindstudie, Patienten, die ein Thiazolidindion nicht ausreichend kontrollierten allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff wurden behandelt Zusatzalogliptin-Therapie oder Placebo; die in berichteten Nebenwirkungen ≥5% der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo erhielten war Influenza (Alogliptin, 5,5%; Placebo, 4,1%).
Hypoglykämie
In einer 26-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie mit Alogliptin in Kombination mit Pioglitazon bei Hintergrundtherapie mit Metformin, die Inzidenz von Probanden, die Hypoglykämie berichteten, betrug 0,8%, 0% und 3,8% für Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg beziehungsweise; 2,3% für Alogliptin 25 mg; 4,7%, 0,8% und 0,8% für Pioglitazon 15 mg, 30 mg bzw. 45 mg; und 0,8% für Placebo.
In einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie mit Alogliptin allein, Pioglitazon allein oder Alogliptin zusammen mit Pioglitazon bei Patienten, die nicht ausreichend über Ernährung und Bewegung kontrolliert werden, die Die Inzidenz von Hypoglykämie betrug 3% bei Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg 0,6% auf Alogliptin 25 mg und 1,8% auf Pioglitazon 30 mg.
In einer 52-wöchigen, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie von Alogliptin als Zusatztherapie zur Kombination von Pioglitazon 30 mg und Metformin im Vergleich zur Titration von Pioglitazon 30 mg bis 45 mg und Metformin, die Inzidenz von Probanden, die Hypoglykämie berichteten, betrug 4,5% in der Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg und Metformingruppe gegenüber 1,5% in der Pioglitazon 45 mg und Metformingruppe.
Alogliptin
Insgesamt 14.778 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahm an 14 randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teil, von denen 9052 Probanden wurden mit Alogliptin behandelt, 3469 Probanden wurden mit behandelt Placebo und 2257 wurden mit einem aktiven Vergleicher behandelt. Die mittlere Dauer von Diabetes betrug sieben Jahre, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) betrug 31 kg / m² (49% von Patienten hatten einen BMI ≥ 30 kg / m²) und das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (26% von Patienten ≥ 65 Jahre).
Die mittlere Exposition gegenüber Alogliptin betrug 49 Wochen bei 3348 Probanden, die länger als ein Jahr behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse dieser 14 kontrollierten klinischen In Studien betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen bei behandelten Patienten 73% mit Alogliptin 25 mg im Vergleich zu 75% mit Placebo und 70% mit aktivem Vergleicher. Der allgemeine Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war 6,8% mit Alogliptin 25 mg im Vergleich zu 8,4% mit Placebo oder 6,2% mit aktivem Vergleicher.
Nebenwirkungen wurden bei ≥ 4% der Patienten berichtet mit Alogliptin 25 mg behandelt und häufiger als bei Patienten, die erhielten Placebo sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Nebenwirkungen in ≥ 4% angegeben
Patienten, die mit Alogliptin 25 mg und häufiger behandelt wurden als bei Patienten
Gegeben Placebo in Pooled Studies
Anzahl der Patienten (%) | |||
Alogliptin 25 mg N = 6447 |
Placebo N = 3469 |
Aktiver Vergleicher N = 2257 |
|
Nasopharyngitis | 309 (4,8) | 152 (4.4) | 113 (5,0) |
Infektion mit oberem Atemzug | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Kopfschmerzen | 278 (4.3) | 101 (2,9) | 121 (5.4) |
Hypoglykämie
Hypoglykämische Ereignisse wurden anhand eines Blutes dokumentiert Glukosewert und / oder klinische Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie.
In der Monotherapie-Studie die Inzidenz von Hypoglykämie war 1,5% bei mit Alogliptin behandelten Patienten im Vergleich zu 1,6% mit Placebo. Das Die Verwendung von Alogliptin als Zusatztherapie zu Glyburid oder Insulin nahm nicht zu die Inzidenz von Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo. In einer Monotherapie-Studie Vergleich von Alogliptin mit einem Sulfonylharnstoff bei älteren Patienten, die Inzidenz von Die Hypoglykämie betrug mit Alogliptin 5,4% im Vergleich zu 26% mit Glipizid.
In der PRÜFUNGsstudie die Inzidenz von Ermittlern Die gemeldete Hypoglykämie betrug 6,7% bei Patienten, die Alogliptin erhielten, und 6,5% bei Patienten Patienten, die Placebo erhalten. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Hypoglykämie waren berichtet bei 0,8% der mit Alogliptin behandelten Patienten und bei 0,6% der Patienten mit Placebo behandelt.
Nierenfunktionsstörung
In Blutzuckerkontrollstudien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, 3,4% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 1,3% der behandelten Patienten mit Placebo hatte Nierenfunktionsnebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nierenfunktionsstörungen (0,5% für Alogliptin und 0,1% für aktive Komparatoren oder Placebo), verringerte Kreatinin-Clearance (1,6% für Alogliptin und 0,5% für aktive Komparatoren oder Placebo) und erhöhtes Blut Kreatinin (0,5% für Alogliptin und 0,3% für aktive Komparatoren oder Placebo).
In der EXAMINE-Studie mit Typ-2-Diabetes mit hohem CV-Risiko Patienten, 23% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 21% der behandelten Patienten mit Placebo hatte ein Prüfer eine Nebenwirkung der Nierenfunktionsstörung gemeldet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nierenfunktionsstörungen (7,7% für Alogliptin) und 6,7% für Placebo) verringerte die glomeruläre Filtrationsrate (4,9% für Alogliptin und 4,3% für Placebo) und verringerte die renale Clearance (2,2% für Alogliptin und 1,8% für Placebo). Labormaße der Nierenfunktion waren auch bewertet. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate verringerte sich um 25% oder mehr in 21,1% der mit Alogliptin behandelten Patienten und 18,7% der mit Alogliptin behandelten Patienten Placebo. Eine Verschlechterung des chronischen Nierenerkrankungen wurde in 16,8% von beobachtet mit Alogliptin behandelte Patienten und bei 15,5% der mit Placebo behandelten Patienten.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden behandelt mit Pioglitazon in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien einschließlich 2605 Patienten mit Typ-2-Diabetes und makrovaskulären Erkrankungen behandelt mit Pioglitazon in der PROactive Clinical Trial. In diesen Studien über 6000 Patienten wurden sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt 4500 Patienten wurden ein Jahr oder länger mit Pioglitazon behandelt Über 3000 Patienten wurden mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon behandelt.
Häufige Nebenwirkungen: 16 bis 26 Wochen Monotherapie Versuche
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen Nebenwirkungen Reaktionen in drei gepoolten 16 bis 26 Wochen placebokontrollierten Monotherapie Versuche mit Pioglitazon sind in Tabelle 3 aufgeführt. Begriffe, die gemeldet werden repräsentieren diejenigen, die bei einer Inzidenz von> 5% und häufiger in aufgetreten sind Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, als bei Patienten, die Placebo erhielten. Keiner dieser Nebenwirkungen standen im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 3: Drei gepoolte 16 bis 26 Wochen Placebo-kontrollierte
Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie: Nebenwirkungen, die an einem gemeldet wurden
Inzidenz> 5% und häufiger bei mit Pioglitazon behandelten Patienten als
bei mit Placebo behandelten Patienten
% der Patienten | ||
Placebo N = 259 |
Pioglitazon N = 606 |
|
Infektion mit oberem Atemzug | 8.5 | 13.2 |
Kopfschmerzen | 6.9 | 9.1 |
Sinusitis | 4.6 | 6.3 |
Myalgie | 2.7 | 5.4 |
Pharyngitis | 0,8 | 5.1 |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit von Nebenwirkungen zu Herzinsuffizienz für die 16 bis 24 Wochen Zusatz zu Sulfonylharnstoff Studien für die 16 bis 24-wöchigen Zusatzversuche zu Insulinversuchen und für die 16 bis 24 Wochenzusatz zu Metformin-Studien waren (mindestens eine Herzinsuffizienz, 0,2% bis 1,7%; Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz, 0,2% bis 0,9%). Keiner der Reaktionen waren tödlich.
Patienten mit Typ-2-Diabetes und NYHA Klasse II oder früh Herzinsuffizienz der Klasse III wurde randomisiert und erhielt 24 Wochen Doppelblindbehandlung mit Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (N = 262) oder Glyburid in Tagesdosen von 10 mg bis 15 mg (N = 256). Eine Zusammenfassung von die Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz berichtet in dieser Studie ist in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4: Behandlungsfremde Nebenwirkungen von
Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA Class II oder III Herzhaft
Mit Pioglitazon oder Glyburide behandelte Herzinsuffizienz
Anzahl (%) der Probanden | ||
Pioglitazon N = 262 |
Glyburid N = 256 |
|
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (beurteilt) | 5 (1,9%) | 6 (2,3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung von CHF (urteilt) | 26 (9,9%) | 12 (4,7%) |
Notaufnahmebesuch für CHF (beurteilt) | 4 (1,5%) | 3 (1,2%) |
Patienten mit CHF-Progression während der Studie | 35 (13,4%) | 21 (8,2%) |
Herzinsuffizienzereignisse, die dazu führen Krankenhausaufenthalte, die während der PROactive-Studie aufgetreten sind, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Behandlungsfördernde Nebenwirkungen von
Herzinsuffizienz (CHF) in PROactive Trial
Anzahl (%) der Patienten | ||
Placebo N = 2633 |
Pioglitazon N = 2605 |
|
Mindestens ein kongestives Herzinsuffizienzereignis im Krankenhaus | 108 (4,1%) | 149 (5,7%) |
Tödlich | 22 (0,8%) | 25 (1%) |
Krankenhausaufenthalt, nicht tödlich | 86 (3,3%) | 124 (4,7%) |
Herz-Kreislauf-Sicherheit
In der PROactive-Studie wurden 5238 Patienten mit Typ 2 Diabetes und eine Vorgeschichte von Makrovaskulärkrankheiten wurden zu Pioglitazon randomisiert (N = 2605), zusätzlich zu bis zu 45 mg täglich oder Placebo (N = 2633) mit Kraftbetitel Pflegestandard. Fast alle Patienten (95%) erhielten Herz-Kreislauf Medikamente (Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker) Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere Dauer von Diabetes von 9,5 Jahre und durchschnittlicher A1C von 8,1%. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 34,5 Monate.
Das Hauptziel dieser Studie war die Untersuchung der Wirkung von Pioglitazon auf Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse bestand. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die Gesamtmortalität beinhaltete nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall und akuter Koronar Syndrom, Herzintervention einschließlich Bypass-Transplantation der Koronararterien oder perkutane Intervention, schwere Beinamputation über dem Knöchel und Bypass Operation oder Revaskularisation im Bein. Insgesamt 514 (19,7%) Patienten behandelt mit Pioglitazon und 572 (21,7%) Placebo-behandelten Patienten erfahren mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (Hazard Ratio 0,90; 95%) Konfidenzintervall: 0,80, 1,02; p = 0,10).
Obwohl es statistisch nicht signifikant gab Unterschied zwischen Pioglitazon und Placebo für die dreijährige Inzidenz von a Das erste Ereignis innerhalb dieses Verbundwerkstoffs war kein Anstieg der Sterblichkeit oder in totale makrovaskuläre Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten Vorkommen und einzelne Ereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, sind gezeigt in Tabelle 6.
Tabelle 6: PROaktiv: Anzahl der ersten und gesamten Ereignisse
für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
Herz-Kreislauf-Ereignisse | Placebo N = 2633 |
Pioglitazon N = 2605 |
||
Erste Veranstaltungen n (%) |
Gesamtereignisse n |
Erste Veranstaltungen n (%) |
Gesamtereignisse n |
|
Jedes Ereignis | 572 (21,7) | 900 | 514 (19,7) | 803 |
All-Cause Mortalität | 122 (4,6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Nicht tödlicher Myokardinfarkt (MI) | 118 (4,5) | 157 | 105 (4) | 131 |
Schlaganfall | 96 (3,6) | 119 | 76 (2,9) | 92 |
Akutes Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1,6) | 65 |
Herzintervention (CABG / PCI) | 101 (3,8) | 240 | 101 (3,9) | 195 |
Große Beinamputation | 15 (0,6) | 28 | 9 (0,3) | 28 |
Beinrevaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2,7) | 115 |
CABG = Bypass-Transplantation der Koronararterie; PCI = perkutan Intervention |
Gewichtszunahme
Bei Verwendung von Pioglitazon tritt eine dosisabhängige Gewichtszunahme auf allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika. Der Mechanismus von Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Ödeme
Ein durch die Einnahme von Pioglitazon induziertes Ödem ist reversibel, wenn Pioglitazon wird abgesetzt. Das Ödem ist normalerweise nicht erforderlich Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz.
Lebereffekte
Es gab keine Hinweise auf Pioglitazon-induziertes Hepatotoxizität in der bisher von Pioglitazon kontrollierten Datenbank klinischer Studien. Eine randomisierte, doppelblinde, dreijährige Studie, in der Pioglitazon mit verglichen wird Glyburid als Zusatz zur Metformin- und Insulintherapie wurde speziell entwickelt die Inzidenz der ALT-Erhöhung im Serum auf mehr als das Dreifache zu bewerten die Obergrenze des Referenzbereichs, gemessen alle acht Wochen für die die ersten 48 Wochen des Versuchs, dann alle 12 Wochen danach. Insgesamt 3/1051 (0,3%) Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 9/1046 (0,9%) Patienten, die behandelt wurden mit Glyburid entwickelten ALT-Werte, die größer als das Dreifache der Obergrenze von waren der Referenzbereich. Keiner der mit Pioglitazon behandelten Patienten in der Die von Pioglitazon kontrollierte Datenbank für klinische Studien hatte bisher eine Serum-ALT größer als das Dreifache der Obergrenze des Referenzbereichs und a entsprechendes Gesamtbilirubin, das größer als das Zweifache der Obergrenze des Referenzbereich, eine Kombination, die das Potenzial für Schweres vorhersagt medikamenteninduzierte Leberschädigung.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden Nebenwirkungen von Hypoglykämie wurde aufgrund der klinischen Beurteilung der Prüfer und gemeldet erforderte keine Bestätigung mit Finger Stick Glucose Test. In der 16 Woche Zusätzlich zur Sulfonylharnstoffstudie betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 3,7% mit Pioglitazon 30 mg und 0,5% mit Placebo. In der 16-wöchigen Aufnahme von Insulin In der Studie betrug die Inzidenz der gemeldeten Hypoglykämie 7,9% bei Pioglitazon 15 mg 15,4% mit Pioglitazon 30 mg und 4,8% mit Placebo. Die Inzidenz von gemeldet Die Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen Zusatz- zu Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in die 24-wöchige Zusatzstudie zur Insulinstudie (47,8% gegenüber 43,5%). Drei Patienten in Diese vier Studien wurden wegen Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen Zugabe zu Insulin Versuch. Weitere 14 Patienten berichteten über schwere Hypoglykämie (definiert als erhebliche Beeinträchtigung der üblichen Aktivitäten des Patienten verursachen), die dies nicht taten Krankenhausaufenthalt erfordern. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N = 2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit Insulin (N = 12).
Harnblasen-Tumoren
Tumore wurden in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet in der zweijährigen Kanzerogenitätsstudie. Während die dreijährige PROaktive klinische Studie, 14 von 2605 Patienten (0,54%) randomisiert auf Pioglitazon und 5 von 2633 (0,19%) randomisiert auf Placebo waren diagnostiziert mit Blasenkrebs. Nach Ausschluss von Patienten, denen Exposition gegenüber Das Studienmedikament war zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Es gab 6 (0,23%) Fälle unter Pioglitazon und zwei (0,08%) Fälle unter Placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten beobachtet bis 10 weitere Jahre mit geringer zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während die 13 Jahre sowohl der PROaktiven als auch der Beobachtungsverfolgung, das Auftreten von Blasenkrebs unterschied sich nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder Pioglitazon randomisiert wurden Placebo (HR = 1,00; 95% CI: 0,59-1,72).
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Pioglitazon kann eine Abnahme des Hämoglobins und verursachen Hämatokrit. In placebokontrollierten Monotherapie-Studien mittlere Hämoglobinwerte ging bei mit Pioglitazon behandelten Patienten um 2% bis 4% zurück, verglichen mit einem Mittelwert Veränderung des Hämoglobins von -1% bis + 1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Diese Änderungen trat hauptsächlich innerhalb der ersten vier bis 12 Wochen nach der Therapie auf und blieb danach relativ konstant. Diese Änderungen können mit erhöhten zusammenhängen Plasmavolumen im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Therapie und sind wahrscheinlich nicht vorhanden verbunden mit klinisch signifikanten hämatologischen Effekten.
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung von Serumkreatin Phosphokinase (CPK) in klinischen Pioglitazon-Studien, eine isolierte Erhöhung in Es wurde eine CPK festgestellt, die mehr als das Zehnfache der Obergrenze des Referenzbereichs beträgt bei neun (0,2%) mit Pioglitazon behandelten Patienten (Werte von 2150 bis 11400) IE / L) und bei keinem Vergleich mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten Es wurde weiterhin Pioglitazon erhalten, zwei Patienten hatten die CPK Erhöhung am letzten Dosierungstag und ein Patient setzte Pioglitazon ab aufgrund der Höhe. Diese Erhöhungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen. Die Beziehung dieser Ereignisse zur Pioglitazon-Therapie ist unbekannt.
Postmarketing-Erfahrung
Alogliptin
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während des Postmarketings Verwendung von Alogliptin. Weil diese Reaktionen sind freiwillig von einer Bevölkerung von ungewisser Größe gemeldet, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
Akute Pankreatitis, Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria und schwere kutane Nebenwirkungen Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Leberenzymanstiege, fulminantes Leberversagen, schwere und behindernde Arthralgie und bullös Pemphigoid, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Ileus.
Pioglitazon
Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert während des Postmarketings Verwendung von Pioglitazon. Weil diese Reaktionen sind freiwillig von einer Bevölkerung von ungewisser Größe gemeldet, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
Neu auftretendes oder sich verschlimmerndes diabetisches Makulaödem mit verminderte Sehschärfe.
Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über Herzinsuffizienz haben wurde bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzkrankheit und sowohl mit als auch ohne Begleitinsulin Verwaltung.
In der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme und darüber hinaus allgemein in klinischen Studien beobachtet. Patienten mit solchen Erhöhungen sollten es sein bewertet auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbezogene Ereignisse wie übermäßiges Ödeme und Herzinsuffizienz.
Alogliptin
Die höchsten Dosen von Alogliptin, die klinisch verabreicht wurden Studien waren Einzeldosen von 800 mg an gesunde Probanden und Dosen von 400 mg einmal täglich für 14 Tage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (entspricht dem 32-fachen und 16-fache der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg). Nein Bei diesen Dosen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist dies sinnvoll Führen Sie die erforderliche klinische Überwachung und unterstützende Therapie ein, wie diktiert durch den klinischen Status des Patienten. Nach klinischem Urteil kann dies angemessen sein die Entfernung von nicht absorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt einzuleiten.
Alogliptin ist minimal dialyzierbar; über drei Stunden Hämodialysesitzung, ungefähr 7% des Arzneimittels wurden entfernt. Deshalb, Es ist unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in einer Überdosierungssituation von Vorteil ist. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch Peritonealdialyse dialyzierbar ist.
Pioglitazon
Während kontrollierter klinischer Studien ein Fall von Überdosierung mit Pioglitazon wurde berichtet. Ein männlicher Patient nahm 120 mg pro Tag für vier Tage, dann 180 mg pro Tag für sieben Tage. Der Patient bestritt jegliche klinischen Symptome während dieser Zeit.
Im Falle einer Überdosierung angemessen unterstützend Die Behandlung sollte entsprechend den klinischen Symptomen des Patienten und eingeleitet werden Symptome.
Alogliptin und Pioglitazon
In einer 26-wöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie Patienten mit Typ-2-Diabetes erhielten zusammen mit Alogliptin 25 mg Pioglitazon 30 mg, Alogliptin 12,5 mg zusammen mit Pioglitazon 30 mg, Alogliptin 25 mg allein oder Pioglitazon 30 mg allein. Patienten, die waren randomisiert zu Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg erreichte 26,2% Abnahme der Triglyceridspiegel gegenüber einer mittleren Grundlinie von 214,2 mg / dl im Vergleich zu eine Abnahme von 11,5% für Alogliptin allein und eine Abnahme von 21,8% für Pioglitazon allein. Zusätzlich ein Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels um 14,4% gegenüber dem Mittelwert Eine Grundlinie von 43,2 mg / dl wurde auch für Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon beobachtet 30 mg im Vergleich zu einem Anstieg von 1,9% für Alogliptin allein und einem Anstieg von 13,2% für Pioglitazon allein. Die Änderungen der Messungen von LDL-Cholesterin und Gesamt Cholesterin war zwischen Alogliptin 25 mg mit Pioglitazon 30 mg ähnlich gegen Alogliptin allein und Pioglitazon allein. Ein ähnliches Lipidmuster Effekte wurden in einer 26-wöchigen placebokontrollierten faktoriellen Studie beobachtet.
Alogliptin
Einzeldosis-Verabreichung von Alogliptin zu gesund Die Probanden führten innerhalb von zwei bis drei Stunden nach einer Spitzenhemmung von DPP-4 Dosierung. Die maximale Hemmung von DPP-4 überstieg 93% über Dosen von 12,5 mg bis 800 mg. Die Hemmung von DPP-4 blieb nach 24 Stunden bei höheren Dosen über 80% als oder gleich 25 mg. Spitzen- und Gesamtexposition über 24 Stunden gegenüber aktivem GLP-1 waren mit Alogliptin (in Dosen von 25 bis 200 mg) drei- bis vierfach höher als Placebo. In einer 16-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie Alogliptin 25 mg zeigte eine Abnahme des postprandialen Glucagons bei gleichzeitiger Erhöhung des postprandialen Glucagons aktive GLP-1-Spiegel im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von acht Stunden nach a standardisierte Mahlzeit. Es ist unklar, in welcher Beziehung diese Ergebnisse zu Änderungen in stehen Gesamtglykämische Kontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus. In diesem Studie, Alogliptin 25 mg zeigte eine Abnahme der zweistündigen postprandialen Glukose im Vergleich zu Placebo (-30 mg / dl gegenüber 17 mg / dl).
Mehrfachdosis-Verabreichung von Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes führte auch zu einer Spitzenhemmung von DPP-4 innerhalb von eins bis zwei Stunden und übertraf 93% über alle Dosen (25 mg, 100 mg und 400 mg) nach a Einzeldosis und nach 14 Tagen einmal täglicher Dosierung. Bei diesen Dosen von Alogliptin, die Hemmung von DPP-4 blieb 24 Stunden nach 14 Tagen über 81% Dosierung.
Pioglitazon
Klinische Studien zeigen, dass sich Pioglitazon verbessert Insulinsensitivität bei insulinresistenten Patienten. Pioglitazon verbessert Die zelluläre Reaktionsfähigkeit auf Insulin erhöht die insulinabhängige Glukose Entsorgung und verbessert die Leberempfindlichkeit gegenüber Insulin. Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, die verringerte Insulinresistenz von Pioglitazon führt zu niedrigere Plasmaglukosekonzentrationen, niedrigere Plasma-Insulinkonzentrationen und niedrigere A1C-Werte. In kontrollierten klinischen Studien hatte Pioglitazon ein Additiv Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle bei Verwendung in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff Metformin oder Insulin. Patienten mit Lipid Anomalien wurden in klinische Studien mit Pioglitazon einbezogen. Insgesamt, Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hatten einen mittleren Rückgang der Serumtriglyceride mittlerer Anstieg des HDL-Cholesterins und keine konsistenten mittleren Änderungen der LDL und Gesamtcholesterin. Es gibt keine schlüssigen Hinweise auf einen makrovaskulären Nutzen mit Pioglitazon.
In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten, dosisabhängigen Monotherapie-Studie, mittlere Serumtriglyceride im Pioglitazon 15 verringert mg, 30 mg und 45 mg Dosisgruppen im Vergleich zu einem mittleren Anstieg des Placebo Gruppe. Das mittlere HDL-Cholesterin stieg bei den behandelten Patienten stärker an mit Pioglitazon als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Es gab keine konsistente Unterschiede für LDL und Gesamtcholesterin bei Patienten, die mit behandelt wurden Pioglitazon im Vergleich zu Placebo (Tabelle 7).
Tabelle 7: Lipide in einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten,
Monotherapie, dosisabhängige Studie
Placebo | Pioglitazon 15 mg Einmal täglich | Pioglitazon 30 mg einmal täglich | Pioglitazon 45 mg Einmal täglich | |
Triglyceride (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,8% | -9% † | -9,6% † | -9,3% † |
HDL Cholesterin (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 8,1% | 14,1% † | 12,2% | 19,1% † |
LDL Cholesterin (mg / dl) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Grundlinie (Mittelwert) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,8% | 7,2% | 5,2% | 6% |
Gesamtcholesterin (mg / dl) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Grundlinie (Mittelwert) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (angepasstes Mittelwert *) | 4,4% | 4,6% | 3,3% | 6,4% |
* Angepasst an die Grundlinie, das gepoolte Zentrum und das gepoolte Zentrum
durch Behandlungswechselwirkung † p <0,05 gegen Placebo |
In den beiden anderen Monotherapie-Studien (16 Wochen und 24 Wochen) und in Kombinationstherapiestudien mit Sulfonylharnstoff (16 Wochen und 24 Wochen), Metformin (16 Wochen und 24 Wochen) oder Insulin (16 Wochen und 24 Wochen) Die Lipidergebnisse stimmten im Allgemeinen mit den obigen Daten überein.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Alogliptin und Pioglitazon
In-Bioäquivalenzstudien von OSENI, dem Gebiet unter dem Plasmakonzentrationskurve (AUC) und maximale Konzentration (Cmax) beider Alogliptin und die Pioglitazon-Komponente nach einer Einzeldosis der Kombinationstablette (12,5 mg / 15 mg oder 25 mg / 45 mg) war bioäquivalent zu Alogliptin (12,5 mg oder 25 mg), das gleichzeitig mit Pioglitazon (15) verabreicht wird mg bzw. 45 mg) Tabletten unter nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
Die Verabreichung von OSENI 25 mg / 45 mg mit Lebensmitteln führte zu keine signifikante Änderung der Gesamtexposition von Alogliptin oder Pioglitazon. OSENI kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Alogliptin
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin ist ungefähr 100%. Die Verabreichung von Alogliptin mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu in keiner signifikanten Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung von Pioglitazon Hydrochlorid, Spitzenkonzentrationen von Pioglitazon wurden innerhalb von zwei beobachtet Stunden. Lebensmittel verzögern die Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (Tmax) leicht auf drei bis vier Stunden, ändert aber nicht das Ausmaß der Absorption (AUC).
Verteilung
Alogliptin
Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden, das Verteilungsvolumen während des Terminals Die Phase betrug 417 l, was darauf hinweist, dass das Medikament gut in Geweben verteilt ist.
Alogliptin ist zu 20% an Plasmaproteine gebunden.
Pioglitazon
Das mittlere scheinbare Vd / F von Pioglitazon folgt Die Einzeldosis beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L / kg Körpergewicht. Pioglitazon ist hauptsächlich im Humanserum weitgehend proteingebunden (> 99%) zu Serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere Serumproteine, aber mit geringere Affinität. Die Metaboliten M-III und M-IV sind ebenfalls weitgehend gebunden (> 98%) zu Serumalbumin.
Stoffwechsel
Alogliptin
Alogliptin unterliegt keinem umfassenden Metabolismus und 60% bis 71% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden.
Es wurden zwei kleinere Metaboliten nachgewiesen Verabreichung einer oralen Dosis von [14C] Alogliptin, N-demethyliert, M-I (weniger als 1% der Ausgangsverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (weniger als 6% der Ausgangsverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein Inhibitor von DPP-4 ähnlich dem Ausgangsmolekül; M-II zeigt keine an Hemmaktivität gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro-Daten zeigen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum begrenzten Metabolismus von beitragen Alogliptin.
Alogliptin existiert überwiegend als (R) -Enantiomer (mehr als 99%) und unterliegt in vivo einer geringen oder keiner chiralen Umwandlung in das (S) -Enantiomer. Das (S) -Enantiomer ist bei einer Dosis von 25 mg nicht nachweisbar.
Pioglitazon
Pioglitazon wird durch Hydroxylierung weitgehend metabolisiert und Oxidation; Die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in Glucuronid oder Sulfat um konjugiert. Die Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen. Nach einmal täglicher Verabreichung von Pioglitazon im Steady-State Serumkonzentrationen sowohl von Pioglitazon als auch seiner aktiven Hauptmetaboliten M-III (Keto-Derivat von Pioglitazon) und M-IV (Hydroxyl-Derivat von Pioglitazon) werden innerhalb von sieben Tagen erreicht. Im stationären Zustand M-III und M-IV Serumkonzentrationen erreichen, die denen von Pioglitazon entsprechen oder darüber liegen. Beim Steady-State, sowohl bei gesunden Freiwilligen als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Pioglitazon macht ungefähr 30% bis 50% des gesamten Pioglitazon-Spitzenwerts aus Serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% von die gesamte AUC .
Maximale Serumkonzentration (Cmax), AUC und Talspiegel im Serum Die Konzentrationen (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV nahmen proportional zu mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.
In-vitro-Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen vorhanden sind am Stoffwechsel von Pioglitazon beteiligt. Die Cytochrom P450-Isoformen beteiligt sind CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 mit zusätzlichen Beiträge aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich der hauptsächlich extrahepatische CYP1A1. In-vivo-Studien von Pioglitazon in Kombination mit Gemfibrozil, ein starker CYP2C8-Inhibitor, zeigte, dass Pioglitazon ein CYP2C8 ist Substrat. Harn-6β-Hydroxycortisol / Cortisol-Verhältnisse, gemessen bei behandelten Patienten mit Pioglitazon zeigte, dass Pioglitazon kein starkes CYP3A4-Enzym ist Induktor.
Ausscheidung und Beseitigung
Alogliptin
Der primäre Weg der Elimination von [14C] Von Alogliptin abgeleitete Radioaktivität erfolgt über die renale Ausscheidung (76%) mit 13% im Kot gewonnen, was eine vollständige Erholung von 89% der verabreichten erreicht radioaktive Dosis. Die renale Clearance von Alogliptin (9,6 l / h) zeigt einige an Die aktive tubuläre Nierensekretion und die systemische Clearance betrugen 14,0 l / h.
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung ca. 15% bis 30% der Pioglitazon-Dosis wird im Urin gewonnen. Niereneliminierung von Pioglitazon ist vernachlässigbar und das Medikament wird hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden und ihre Konjugate. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis ausgeschieden wird entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle und im Kot ausgeschieden.
Die mittlere Serumhalbwertszeit von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) liegen zwischen drei und sieben Stunden und zwischen 16 und 24 Stunden Stunden. Pioglitazon hat eine scheinbare Clearance, CL / F, berechnet 5 bis 7 l / h sein.