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Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 31.03.2022
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Hylutin ist ein Gestagen, das das Risiko einer Frühgeburt bei Frauen mit einer Singleton-Schwangerschaft in der Vorgeschichte einer spontanen Singleton-Prätermgeburt verringert. Die Wirksamkeit von Hylutin basiert auf einer Verbesserung des Anteils der Frauen, die <37 Schwangerschaftswochen abgegeben haben. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen direkten klinischen Nutzen belegen, wie z. B. eine Verbesserung der Neugeborenensterblichkeit und Morbidität.
Nutzungsbeschränkung
Während es viele Risikofaktoren für die Frühgeburt gibt, wurde Sicherheit und Wirksamkeit von Hylutin nur bei Frauen mit einer vorherigen spontanen Singleton-Prätermgeburt nachgewiesen. Es ist nicht zur Anwendung bei Frauen mit mehreren Schwangerschaften oder anderen Risikofaktoren für die Frühgeburt vorgesehen.
Dosierung
- Einmal wöchentlich (alle 7 Tage) von einem Gesundheitsdienstleister intramuskulär in einer Dosis von 250 mg (1 ml) verabreichen
- Beginnen Sie die Behandlung zwischen 16 Wochen, 0 Tagen und 20 Wochen, 6 Trächtigkeitstagen
- Setzen Sie die Verabreichung einmal wöchentlich bis Woche 37 (durch 36 Wochen, 6 Tage) der Trächtigkeit oder Entbindung fort, je nachdem, was zuerst eintritt
Vorbereitung und Verwaltung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Hylutin ist eine klare, gelbe Lösung. Nicht verwenden, wenn feste Partikel auftreten oder wenn die Lösung trüb ist.
Anweisungen zur Verwaltung
- Reinigen Sie die Fläschchenoberseite vor dem Gebrauch mit einem Alkoholtupfer.
- Ziehen Sie 1 ml Medikament mit einer 18-Gauge-Nadel in eine 3-ml-Spritze.
- Wechseln Sie die Nadel in eine 21-Mess-1½-Zoll-Nadel.
- Spritzen Sie nach der Vorbereitung der Haut in den oberen äußeren Quadranten des Gluteus maximus. Die Lösung ist viskos und ölig. Eine langsame Injektion (über eine Minute oder länger) wird empfohlen.
- Das Anlegen von Druck auf die Injektionsstelle kann Blutergüsse und Schwellungen minimieren.
Wenn das 5-ml-Multidosis-Fläschchen verwendet wird, entsorgen Sie nicht verwendete Produkte 5 Wochen nach dem ersten Gebrauch.
Verwenden Sie Hylutin nicht bei Frauen mit einer der folgenden Bedingungen:
- Aktueller oder Verlauf von Thrombosen oder thromboembolischen Störungen
- Bekannter oder vermuteter Brustkrebs, anderer hormonsensitiver Krebs oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen
- Nicht diagnostizierte abnormale Vaginalblutungen, die nichts mit der Schwangerschaft zu tun haben
- Cholestatischer Gelbsucht der Schwangerschaft
- Lebertumoren, gutartige oder bösartige oder aktive Lebererkrankung
- Unkontrollierte Hypertonie
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Thromboembolische Störungen
Stellen Sie Hylutin ein, wenn ein arterielles oder tiefes venöses thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis auftritt.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria, Juckreiz und Angioödem, wurden unter Verwendung von Hylutin oder anderen Produkten, die Rizinusöl enthalten, berichtet. Erwägen Sie, das Medikament abzusetzen, wenn solche Reaktionen auftreten.
Abnahme der Glukosetoleranz
Bei einigen Patienten unter Gestagenbehandlung wurde eine Abnahme der Glukosetoleranz beobachtet. Der Mechanismus dieser Abnahme ist nicht bekannt. Überwachen Sie prädiabetische und diabetische Frauen sorgfältig, während sie Hylutin erhalten.
Flüssigkeitsretention
Da Gestagensmedikamente einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen können, überwachen Sie Frauen sorgfältig mit Zuständen, die durch diesen Effekt beeinflusst werden könnten (z.Präeklampsie, Epilepsie, Migräne, Asthma, Herz- oder Nierenfunktionsstörung).
Depression
Überwachen Sie Frauen mit klinischer Depression in der Vorgeschichte und setzen Sie Hylutin ab, wenn eine klinische Depression erneut auftritt.
Gelbsucht
Überwachen Sie sorgfältig Frauen, die während der Einnahme von Hylutin Gelbsucht entwickeln, und prüfen Sie, ob der Nutzen der Verwendung eine Fortsetzung erfordert.
Hypertonie
Überwachen Sie sorgfältig Frauen, die während der Einnahme von Hylutin Bluthochdruck entwickeln, und prüfen Sie, ob der Nutzen der Anwendung eine Fortsetzung erfordert.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN).
Beraten Sie Patienten, dass Hylutin-Injektionen Schmerzen, Schmerzen, Schwellungen, Juckreiz oder Blutergüsse verursachen können. Informieren Sie die Patientin, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie im Laufe der Zeit vermehrt Beschwerden, Blut- oder Flüssigkeitsaustaummittel oder entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle feststellt.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Hydroxyprogesteroncaproat wurde auf Karzinogenität nicht ausreichend bewertet.
In einer multigenerationalen Studie an Ratten wurde keine Reproduktionstoxizität oder Entwicklungstoxizität oder beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet. Intramuskulär verabreichtes Hylutin hatte bei Schwangerschaftsexpositionen bis zum Fünffachen der empfohlenen menschlichen Dosis keine nachteiligen Auswirkungen auf die elterlichen (F0) Muttertiere, ihre sich entwickelnden Nachkommen (F1) oder die Fähigkeit der letzteren Nachkommen, eine lebensfähige, normale zweite (F2) zu produzieren. Generation.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Hylutin bei Frauen während des ersten Schwangerschaftstrimesters. Daten aus einer von Vehikeln (Placebo) kontrollierten klinischen Studie mit 310 schwangeren Frauen, die Hylutin in wöchentlichen Dosen von 250 mg durch intramuskuläre Injektion im zweiten und dritten Trimester erhielten1sowie langfristige (2-5 Jahre) Follow-up-Sicherheitsdaten zu 194 ihrer Säuglinge2zeigte keine teratogenen Risiken für Säuglinge aus der Uterusexposition gegenüber Hylutin.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Ratten in Dosen bis zum 95- bzw. 5-fachen der menschlichen Dosis durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus aufgrund von Hylutin.
Die Verabreichung von Hylutin führte zu Embryolethalität bei Rhesusaffen, jedoch nicht bei Cynomolgusaffen, die zwischen den Tagen 20 und 146 der Trächtigkeit alle 7 Tage dem 1- und 10-fachen des menschlichen Dosisäquivalents ausgesetzt waren. Bei beiden Arten gab es keine teratogenen Wirkungen.
Arbeit und Lieferung
Hylutin ist nicht zur Beendigung der aktiven Früharbeit vorgesehen. Die Wirkung von Hylutin bei der aktiven Arbeit ist unbekannt.
Stillende Mütter
Stellen Sie Hylutin nach 37 Schwangerschaftswochen oder nach Lieferung ein. In der Milch von Müttern, die eine Gestagenbehandlung erhalten, wurden nachweisbare Mengen an Gestagen identifiziert. Viele Studien haben keine nachteiligen Auswirkungen von Gestagen auf die Stillleistung oder auf die Gesundheit, das Wachstum oder die Entwicklung des Säuglings festgestellt.
Pädiatrische Anwendung
Hylutin ist nicht zur Anwendung bei Kindern indiziert. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Eine kleine Anzahl von Frauen unter 18 Jahren wurde untersucht; Es wird erwartet, dass Sicherheit und Wirksamkeit bei Frauen ab 16 Jahren gleich sind wie bei Anwendern ab 18 Jahren.
Geriatrische Anwendung
Hylutin ist nicht zur Anwendung bei Frauen nach der Menopause vorgesehen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Frauen nach der Menopause wurden nicht nachgewiesen.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Hylutin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu untersuchen.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Hylutin bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu untersuchen. Hylutin wird weitgehend metabolisiert und eine Leberfunktionsstörung kann die Elimination von Hylutin verringern.
Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei der Verwendung von Gestagen siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
In einem Fahrzeug (Placebo)-kontrollierte klinische Studie mit 463 schwangeren Frauen, bei denen aufgrund der Geburtsgeschichte ein Risiko für eine spontane Frühgeburt besteht, 310 erhielten 250 mg Hylutin und 153 erhielten eine Fahrzeugformulierung, die kein Arzneimittel enthielt, durch eine wöchentliche intramuskuläre Injektion, die mit 16 bis 20 Schwangerschaftswochen begann und bis zu 37 Schwangerschafts- oder Entbindungswochen andauerte, was auch immer zuerst auftrat.1
Bestimmte schwangerschaftsbedingte fetale und mütterliche Komplikationen oder Ereignisse waren bei den mit Hylutin behandelten Probanden im Vergleich zu Kontrollpersonen zahlenmäßig erhöht, einschließlich Fehlgeburt und Totgeburt, Aufnahme zur Frühgeburt, Präeklampsie oder Schwangerschaftshypertonie, Schwangerschaftsdiabetes und Oligohydramnios (Tabellen 1 und 2).
Tabelle 1: Ausgewählte fetale Komplikationen
Schwangerschaftskomplikation | Hylutin n / N | Steuerung n / N |
Fehlgeburt (<20 Wochen)1 | 5/209 | 0/107 |
Totgeburt (≥ 20 Wochen)2 | 6/305 | 2/153 |
1 N = Gesamtzahl der Probanden, die vor 20 Wochen und 0 Tagen eingeschrieben wurden 2 N = Gesamtzahl der gefährdeten Personen ≥ 20 Wochen |
Tabelle 2: Ausgewählte mütterliche Komplikationen
Schwangerschaftskomplikation | Hylutin N = 310% | Steuerung N = 153% |
Zulassung zur Vorarbeit1 | 16.0 | 13.8 |
Präeklampsie oder gestische Hypertonie | 8.8 | 4.6 |
Gestationsdiabetes | 5.6 | 4.6 |
Oligohydramnios | 3.6 | 1.3 |
1 Außer Liefereintritt. |
Häufige Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung waren Schmerzen an der Injektionsstelle, die nach mindestens einer Injektion von 34,8% der Hylutin-Gruppe und 32,7% der Kontrollgruppe gemeldet wurden. In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei ≥ 2% der Probanden und in der Hylutin-Gruppe häufiger auftraten als in der Kontrollgruppe.
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Hylutin behandelten Probanden und mit einer höheren Rate als Kontrollpersonen auftreten
Bevorzugte Laufzeit | Hylutin N = 310% | Steuerung N = 153% |
Schmerzen an der Injektionsstelle | 34.8 | 32.7 |
Schwellung der Injektionsstelle | 17.1 | 7.8 |
Urtikaria | 12.3 | 11.1 |
Pruritus | 7.7 | 5.9 |
Juckreiz an der Injektionsstelle | 5.8 | 3.3 |
Übelkeit | 5.8 | 4.6 |
Knoten an der Injektionsstelle | 4.5 | 2.0 |
Durchfall | 2.3 | 0,7 |
In der klinischen Studie wurde berichtet, dass 2,2% der Probanden, die Hylutin erhielten, die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, verglichen mit 2,6% der Kontrollpersonen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in beiden Gruppen zum Absetzen führten, waren Urtikaria und Schmerzen / Schwellungen an der Injektionsstelle (jeweils 1%).
Lungenembolie bei einem Probanden und Cellulitis an der Injektionsstelle bei einem anderen Probanden wurden als schwerwiegende Nebenwirkungen bei mit Hylutin behandelten Probanden berichtet.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Hylutin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln herzustellen.
- Körper als Ganzes: Reaktionen an der lokalen Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Urtikaria, Hautausschlag, Reizung, Überempfindlichkeit, Wärme); Müdigkeit; Fieber; Hitzewallungen / Errötungen
- Verdauungsstörungen: Erbrechen
- Infektionen: Harnwegsinfektion
- Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel
- Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Erkrankungen: Zervikale Inkompetenz, vorzeitiger Membranbruch
- Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Zervixdilatation, verkürzter Gebärmutterhals
- Atemwegserkrankungen: Dyspnoe, Beschwerden in der Brust
- Haut: Hautausschlag
In klinischen Studien wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Hylutin berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden.
Mit Hylutin wurden keine spezifischen pharmakodynamischen Studien durchgeführt.
Absorption
Patientinnen mit einer Einzeltonschwangerschaft erhielten intramuskuläre Dosen von 250 mg Hydroxyprogesteroncaproat zur Verringerung der Frühgeburt ab 16 Wochen 0 Tagen und 20 Wochen 6 Tagen. Alle Patienten hatten 7 Tage lang täglich Blut entnommen, um die Pharmakokinetik zu bewerten.
Tabelle 4: Zusammenfassung der mittleren PK-Parameter (Standardabweichung) für Hydroxyprogesteron-Kaproat
Gruppe (N) | Cmax (ng / ml) | Tmax (Tage)a | AUC (1-t)b (ng • hr / ml) |
Gruppe 1 (N = 6) | 5,0 (1,5) | 5,5 (2,0-7,0) | 571,4 (195,2) |
Gruppe 2 (N = 8) | 12,5 (3,9) | 1,0 (0,9-1,9) | 1269,6 (285,0) |
Gruppe 3 (N = 11) | 12,3 (4,9) | 2,0 (1,0-3,0) | 1268,0 (511,6) |
7 Tage lang (1), beginnend 24 Stunden nach der ersten Dosis zwischen den Wochen 1620 (Gruppe 1), (2) nach einer Dosis zwischen den Wochen 24-28 (Gruppe 2) oder (3) nach einer Dosis zwischen den Wochen täglich Blut entnommen wurde 32-36 (Gruppe 3) a Als Median (Bereich) angegeben b t = 7 Tage |
Für alle drei Gruppen waren die Spitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC (1-7 Tage)) der monohydroxylierten Metaboliten ungefähr 3-8-fach niedriger als die jeweiligen Parameter für das Ausgangsarzneimittel Hydroxyprogesteroncaproat. Während in geringerem Maße auch dihydroxylierte und trihydroxylierte Metaboliten im menschlichen Plasma nachgewiesen wurden, konnten aufgrund des Fehlens von Referenzstandards für diese multiplen hydroxylierten Metaboliten keine aussagekräftigen quantitativen Ergebnisse abgeleitet werden. Die relative Aktivität und Bedeutung dieser Metaboliten ist nicht bekannt.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxyprogesteroncaproat, bewertet von 4 Patienten in der Studie, die in ihren Schwangerschaften die Vollzeit erreichten, betrug 16,4 (± 3,6) Tage. Die Eliminationshalbwertszeit der monohydroxylierten Metaboliten betrug 19,7 (± 6,2) Tage.
Verteilung
Hydroxyprogesteroncaproat bindet weitgehend an Plasmaproteine, einschließlich Albumin und Corticosteroid-Bindungsglobuline.
Stoffwechsel
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Hydroxyprogesteroncaproat durch menschliche Hepatozyten sowohl durch Phase-I- als auch durch Phase-II-Reaktionen metabolisiert werden kann. Hydroxyprogesteroncaproat wird umfassend reduziert, hydroxyliert und konjugiert. Die konjugierten Metaboliten umfassen sulfatierte, glucuronidierte und acetylierte Produkte. In-vitro-Daten zeigen, dass der Metabolismus von Hydroxyprogesteroncaproat überwiegend durch CYP3A4 und CYP3A5 vermittelt wird. Die In-vitro-Daten zeigen, dass die Caproatgruppe während des Metabolismus von Hydroxyprogesteroncaproat erhalten bleibt.
Ausscheidung
Sowohl konjugierte Metaboliten als auch freie Steroide werden im Urin und im Kot ausgeschieden, wobei die konjugierten Metaboliten eine herausragende Rolle spielen. Nach intramuskulärer Verabreichung an schwangere Frauen in der 10.-12. Schwangerschaftswoche wurden ungefähr 50% einer Dosis im Kot zurückgewonnen und ungefähr 30% im Urin gewonnen.