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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 31.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
Makena (250 mg / ml) ist eine sterile Lösung von Hydroxyprogesteroncaproat in Rizinusöl zur Injektion. Jede 1 ml Einzeldosis Fläschchen enthält 250 mg Hydroxyprogesteroncaproat. Jedes 5-ml-Multidosis-Fläschchen enthält 1250 mg Hydroxyprogesteroncaproat.
Lagerung und Handhabung
Makena (NDC 64011-247-02) wird als 1 ml a geliefert sterile Lösung in einer Einzeldosis-Glasflasche.
Jede 1-ml-Durchstechflasche enthält Hydroxyprogesteron-Caproat-USP 250 mg / ml (25% w / v), in Rizinusöl USP (30,6% v / v) und Benzylbenzoat USP (46%) v / v).
Einzelkarton: Enthält eine 1-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche mit Makena mit 250 mg Hydroxyprogesteron kaproieren.
Makena (NDC 64011-243-01) ist geliefert als 5 ml einer sterilen Lösung in einem Mehrfachdosis-Glasfläschchen.
Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält Hydroxyprogesteroncaproat USP, 250 mg / ml (25% w / v), in Rizinusöl USP (28,6%) v / v) und Benzylbenzoat USP (46% v / v) mit dem Konservierungsmittel Benzylalkohol NF (2% v / v).
Einzelkarton: Enthält eine 5-ml-Multidosis-Durchstechflasche mit Makena (250 mg / ml) mit 1250 mg Hydroxyprogesteroncaproat.
Im kontrollierten Raum lagern Temperatur [15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)]. Verwenden Sie innerhalb von 5 Wochen danach Multidosis-Fläschchen erste Verwendung.
Achtung: Schützen Sie das Fläschchen vor Licht. Lagern Sie die Durchstechflasche in der Schachtel. Aufrecht lagern.
Vertrieb durch: AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451. Überarbeitet: August 2017
Makena ist ein angegebenes Gestagen das Risiko einer Frühgeburt bei Frauen mit einer Singleton-Schwangerschaft zu verringern, die eine Vorgeschichte von spontanen Frühgeburten im Alleingang haben. Die Wirksamkeit von Makena basiert auf einer Verbesserung des Anteils der Frauen, die <37 geliefert haben Schwangerschaftswochen. Es gibt keine kontrollierten Versuche, die eine direkte belegen klinischer Nutzen wie Verbesserung der Neugeborenensterblichkeit und Morbidität.
Nutzungsbeschränkung
Es gibt zwar viele Risiken Faktoren für Frühgeburt, Sicherheit und Wirksamkeit von Makena wurden nachgewiesen nur bei Frauen mit einer vorherigen spontanen Singleton-Prätermgeburt. Es ist nicht bestimmt für die Anwendung bei Frauen mit mehreren Schwangerschaften oder anderen Risikofaktoren für Frühgeburt.
Dosierung
- Intramuskulär in einer Dosis von 250 mg (1 ml) verabreichen einmal wöchentlich (alle 7 Tage) von einem Gesundheitsdienstleister
- Beginnen Sie die Behandlung zwischen 16 Wochen, 0 Tagen und 20 Wochen, 6 Tage der Schwangerschaft
- Setzen Sie die Verabreichung einmal wöchentlich bis Woche 37 fort (durch 36 Wochen, 6 Tage) der Schwangerschaft oder Entbindung, je nachdem, was zuerst eintritt
Vorbereitung und Verwaltung
Parenterale Arzneimittel sollten visuell untersucht werden Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wann immer die Lösung und Containergenehmigung. Makena ist eine klare, gelbe Lösung. Nicht verwenden, wenn fest Partikel erscheinen oder wenn die Lösung trüb ist.
Anweisungen zur Verwaltung
- Reinigen Sie die Fläschchenoberseite vor dem Gebrauch mit einem Alkoholtupfer.
- Ziehen Sie 1 ml Medikament mit einer 18-Gauge in eine 3-ml-Spritze Nadel.
- Wechseln Sie die Nadel in eine 21-Mess-1½-Zoll-Nadel.
- Nach der Vorbereitung der Haut in die obere Außenseite injizieren Quadrant des Gluteus maximus. Die Lösung ist viskos und ölig. Langsam Eine Injektion (über eine Minute oder länger) wird empfohlen.
- Das Anlegen von Druck auf die Injektionsstelle kann minimieren Blutergüsse und Schwellungen.
Wenn das 5-ml-Multidosis-Fläschchen verwendet wird, entsorgen Sie nicht verwendete Produkt 5 Wochen nach dem ersten Gebrauch.
Verwenden Sie Makena nicht bei Frauen mit einer der folgenden Eigenschaften Bedingungen:
- Aktualität oder Vorgeschichte von Thrombosen oder Thromboembolien Störungen
- Bekannter oder vermuteter Brustkrebs, anderer hormonempfindlicher Krebs oder Vorgeschichte dieser Zustände
- Nicht diagnostizierte abnormale Vaginalblutungen, die nichts damit zu tun haben Schwangerschaft
- Cholestatischer Gelbsucht der Schwangerschaft
- Lebertumoren, gutartige oder bösartige oder aktive Leber Krankheit
- Unkontrollierte Hypertonie
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Thromboembolische Störungen
Stellen Sie Makena ein, wenn es sich um eine arterielle oder tiefe Ven handelt thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis tritt auf.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria, Juckreiz und Angioödeme wurden bei Verwendung von Makena oder mit anderen Produkten berichtet Rizinusöl enthalten. Erwägen Sie, das Medikament abzusetzen, wenn solche Reaktionen auftreten.
Abnahme der Glukosetoleranz
Bei einigen wurde eine Abnahme der Glukosetoleranz beobachtet Patienten unter Gestagenbehandlung. Der Mechanismus dieser Abnahme ist nicht bekannt. Überwachen Sie prädiabetische und diabetische Frauen sorgfältig, während sie empfangen Makena.
Flüssigkeitsretention
Weil Gestagensmedikamente einen gewissen Grad verursachen können Flüssigkeitsretention, überwachen Sie Frauen sorgfältig mit möglichen Bedingungen beeinflusst durch diesen Effekt (z.Präeklampsie, Epilepsie, Migräne, Asthma Herz- oder Nierenfunktionsstörung).
Depression
Überwachen Sie Frauen mit klinischen Depressionen in der Vorgeschichte und Makena absetzen, wenn eine klinische Depression erneut auftritt.
Gelbsucht
Überwachen Sie sorgfältig Frauen, die währenddessen Gelbsucht entwickeln Makena erhalten und prüfen, ob der Nutzen der Nutzung eine Fortsetzung erfordert.
Hypertonie
Überwachen Sie sorgfältig Frauen, die währenddessen Bluthochdruck entwickeln Makena erhalten und prüfen, ob der Nutzen der Nutzung eine Fortsetzung erfordert.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN).
Beraten Sie Patienten, dass Makena-Injektionen Schmerzen verursachen können Schmerzen, Schwellungen, Juckreiz oder Blutergüsse. Informieren Sie die Patientin, sie zu kontaktieren Arzt, wenn sie im Laufe der Zeit vermehrt Beschwerden, Blutsickern oder Blutsauger bemerkt flüssige oder entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Hydroxyprogesteroncaproat war nicht ausreichend auf Karzinogenität bewertet.
Keine reproduktive oder entwicklungsbedingte Toxizität oder Beeinträchtigung Fruchtbarkeit wurde in einer multigenerationalen Studie an Ratten beobachtet. Makena intramuskulär verabreicht, bei Schwangerschaftsexpositionen bis zum 5-fachen empfohlene menschliche Dosis, hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die elterlichen (F0) Muttertiere, ihre Entwicklung von Nachkommen (F1) oder die Fähigkeit der letzteren Nachkommen, a zu produzieren tragfähige, normale zweite (F2) Generation.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Makena-Anwendung bei Frauen im ersten Trimester der Schwangerschaft. Daten von a Vehikel- (Placebo) kontrollierte klinische Studie mit 310 schwangeren Frauen, die erhalten haben Makena in wöchentlichen Dosen von 250 mg durch intramuskuläre Injektion in ihrer zweiten und drittes Trimester1sowie langfristige (2-5 Jahre) Follow-up-Sicherheit Daten zu 194 ihrer Säuglinge2zeigte keine teratogenen Risiken für Säuglinge aus der Gebärmutter, die Makena ausgesetzt sind.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt bei Dosen bis zum 95. bzw. 5. mal der menschlichen Dosis und haben sich gezeigt Keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Makena.
Die Verabreichung von Makena führte zu Embryolethalität im Rhesus Affen, aber nicht in Cynomolgus-Affen, die dem 1- und 10-fachen der menschlichen Dosis ausgesetzt sind Äquivalent alle 7 Tage zwischen den Tagen 20 und 146 der Schwangerschaft. Es gab keine teratogene Wirkungen bei beiden Arten.
Arbeit und Lieferung
Makena ist nicht dazu bestimmt, aktive Frühaufnahmen zu stoppen Arbeit. Die Wirkung von Makena bei der aktiven Arbeit ist unbekannt.
Stillende Mütter
Stellen Sie Makena nach 37 Schwangerschaftswochen oder danach ein Lieferung. In der Milch von wurden nachweisbare Mengen an Gestagen identifiziert Mütter, die eine Gestagenbehandlung erhalten. Viele Studien haben keine nachteiligen gefunden Auswirkungen von Gestagen auf die Stillleistung oder auf die Gesundheit, das Wachstum oder Entwicklung des Kindes.
Pädiatrische Anwendung
Makena ist nicht zur Anwendung bei Kindern indiziert. Sicherheit und Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren war nicht etabliert. Eine kleine Anzahl von Frauen unter 18 Jahren wurde untersucht; Sicherheit und es wird erwartet, dass die Wirksamkeit bei Frauen ab 16 Jahren dieselbe ist wie bei Frauen für Benutzer ab 18 Jahren.
Geriatrische Anwendung
Makena ist nicht zur Anwendung bei Frauen nach der Menopause vorgesehen. Sicherheit und Wirksamkeit bei Frauen nach der Menopause wurden nicht nachgewiesen.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die zu untersuchen Pharmakokinetik von Makena bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die zu untersuchen Pharmakokinetik von Makena bei Patienten mit Leberfunktionsstörung. Makena ist Eine weitgehend metabolisierte und hepatische Beeinträchtigung kann die Elimination von verringern Makena.
Cytochrom P450 (CYP) -Enzyme: Eine In-vitro-Hemmung Untersuchung mit menschlichen Lebermikrosomen und CYP-isoform-selektiven Substraten zeigte an, dass Hydroxyprogesteroncaproat die Stoffwechselrate von erhöhte CYP1A2, CYP2A6 und CYP2B6 um ungefähr 80%, 150% bzw. 80%. In einer anderen In-vitro-Studie mit menschlichen Hepatozyten unter Bedingungen wo die prototypischen Induktoren oder Inhibitoren die erwarteten Erhöhungen verursachten oder Abnahme der CYP-Enzymaktivitäten, Hydroxyprogesteroncaproat nicht CYP1A2-, CYP2A6- oder CYP2B6-Aktivität induzieren oder hemmen. Insgesamt die Ergebnisse zeigen, dass Hydroxyprogesteroncaproat ein minimales Potenzial für CYP1A2 hat CYP2A6- und CYP2B6-bezogene Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen bei klinisch relevanten Konzentrationen.
In-vitro-Daten zeigten diese therapeutische Konzentration von Hydroxyprogesteroncaproat hemmt wahrscheinlich nicht die Aktivität von CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.
Schwangerschaftskategorie B
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Makena-Anwendung bei Frauen im ersten Trimester der Schwangerschaft. Daten von a Vehikel- (Placebo) kontrollierte klinische Studie mit 310 schwangeren Frauen, die erhalten haben Makena in wöchentlichen Dosen von 250 mg durch intramuskuläre Injektion in ihrer zweiten und drittes Trimester1sowie langfristige (2-5 Jahre) Follow-up-Sicherheit Daten zu 194 ihrer Säuglinge2zeigte keine teratogenen Risiken für Säuglinge aus der Gebärmutter, die Makena ausgesetzt sind.
Reproduktionsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt bei Dosen bis zum 95. bzw. 5. mal der menschlichen Dosis und haben sich gezeigt Keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Makena.
Die Verabreichung von Makena führte zu Embryolethalität im Rhesus Affen, aber nicht in Cynomolgus-Affen, die dem 1- und 10-fachen der menschlichen Dosis ausgesetzt sind Äquivalent alle 7 Tage zwischen den Tagen 20 und 146 der Schwangerschaft. Es gab keine teratogene Wirkungen bei beiden Arten.
Für die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei der Verwendung von Gestagen, siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
In einer von Vehikeln (Placebo) kontrollierten klinischen Studie von 463 schwangere Frauen, bei denen aufgrund der Geburtsgeschichte ein Risiko für eine spontane Frühgeburt besteht 310 erhielten 250 mg Makena und 153 eine Fahrzeugformulierung, die enthielt kein Medikament durch wöchentliche intramuskuläre Injektion ab 16 bis 20 Wochen Schwangerschaft und Fortsetzung bis 37 Wochen Schwangerschaft oder Entbindung, je nachdem, welcher Zeitpunkt trat zuerst auf.1
Bestimmte schwangerschaftsbedingte fetale und mütterliche Komplikationen oder Ereignisse wurden bei den mit Makena behandelten numerisch erhöht Probanden im Vergleich zu Kontrollpersonen, einschließlich Fehlgeburt und Totgeburt, Zulassung für Frühgeburt, Präeklampsie oder Schwangerschaftshypertonie Schwangerschaftsdiabetes und Oligohydramnios (Tabellen 1 und 2).
Tabelle 1: Ausgewählte fetale Komplikationen
Schwangerschaftskomplikation | Makena n / N |
Steuerung n / N |
Fehlgeburt (<20 Wochen)1 | 5/209 | 0/107 |
Totgeburt (≥ 20 Wochen)2 | 6/305 | 2/153 |
1 N = Gesamtzahl der zuvor eingeschriebenen Probanden
bis 20 Wochen 0 Tage 2 N = Gesamtzahl der gefährdeten Personen ≥ 20 Wochen |
Tabelle 2: Ausgewählte mütterliche Komplikationen
Schwangerschaftskomplikation | Makena N = 310% |
Steuerung N = 153% |
Zulassung zur Vorarbeit1 | 16.0 | 13.8 |
Präeklampsie oder gestische Hypertonie | 8.8 | 4.6 |
Gestationsdiabetes | 5.6 | 4.6 |
Oligohydramnios | 3.6 | 1.3 |
1 Außer Liefereintritt. |
Häufige Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung waren Schmerzen an der Injektionsstelle Dies wurde nach mindestens einer Injektion von 34,8% der Makena-Gruppe berichtet und 32,7% der Kontrollgruppe. In Tabelle 3 sind aufgetretene Nebenwirkungen aufgeführt bei ≥ 2% der Probanden und in der Makena-Gruppe häufiger als in der Kontrollgruppe.
Tabelle 3: Nebenwirkungen
Tritt bei ≥ 2% der mit Makena behandelten Probanden auf und ist höher als
Kontrollpersonen
Bevorzugte Laufzeit | Makena N = 310% |
Steuerung N = 153% |
Schmerzen an der Injektionsstelle | 34.8 | 32.7 |
Schwellung der Injektionsstelle | 17.1 | 7.8 |
Urtikaria | 12.3 | 11.1 |
Pruritus | 7.7 | 5.9 |
Juckreiz an der Injektionsstelle | 5.8 | 3.3 |
Übelkeit | 5.8 | 4.6 |
Knoten an der Injektionsstelle | 4.5 | 2.0 |
Durchfall | 2.3 | 0,7 |
In der klinischen Studie wurde berichtet, dass 2,2% der Probanden, die Makena erhielten, die Therapie wegen unerwünschter Symptome abbrachen Reaktionen im Vergleich zu 2,6% der Kontrollpersonen. Die häufigste nachteilige Reaktionen, die in beiden Gruppen zum Absetzen führten, waren Urtikaria und Schmerzen / Schwellungen an der Injektionsstelle (jeweils 1%).
Lungenembolie in einem Subjekt- und Injektionsstelle Cellulitis bei einem anderen Probanden wurden als berichtet schwerwiegende Nebenwirkungen bei mit Makena behandelten Probanden.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Nachgenehmigung von Makena identifiziert. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Bevölkerung von ungewisser Größe gemeldet, das ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
- Körper als Ganzes: Reaktionen an der lokalen Injektionsstelle (einschließlich Erythem, Urtikaria, Hautausschlag, Reizung, Überempfindlichkeit, Wärme); Müdigkeit; Fieber; Hitzewallungen / Errötungen
- Verdauungsstörungen: Erbrechen
- Infektionen: Harnwegsinfektion
- Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schwindel
- Schwangerschaft, Puerperium und perinatale Erkrankungen: Zervikal Inkompetenz, vorzeitiger Membranbruch
- Störungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Zervikal Dilatation, verkürzter Gebärmutterhals
- Atemwegserkrankungen: Dyspnoe, Beschwerden in der Brust
- Haut: Hautausschlag
Es wurden keine unerwünschten Ereignisse gemeldet mit Überdosierung von Makena in klinischen Studien. Im Falle einer Überdosierung die Der Patient sollte symptomatisch behandelt werden.
Keine spezifische Pharmakodynamik Studien wurden mit Makena durchgeführt.
Absorption
Patientinnen mit a Die Einzeltonschwangerschaft erhielt intramuskuläre Dosen von 250 mg Hydroxyprogesteron Caproat zur Verringerung der Frühgeburt ab 16 Wochen 0 Tagen und 20 Wochen 6 Tage. Alle Patienten hatten 7 Tage lang täglich Blut entnommen, um es zu bewerten Pharmakokinetik.
Tabelle 4: Zusammenfassung der mittleren (Standardabweichung) PK
Parameter für Hydroxyprogesteron Caproate
Gruppe (N) | Cmax (ng / ml) | Tmax (Tage)a | AUC (1-t)b (ng • hr / ml) |
Gruppe 1 (N = 6) | 5,0 (1,5) | 5,5 (2,0-7,0) | 571,4 (195,2) |
Gruppe 2 (N = 8) | 12,5 (3,9) | 1,0 (0,9-1,9) | 1269,6 (285,0) |
Gruppe 3 (N = 11) | 12,3 (4,9) | 2,0 (1,0-3,0) | 1268,0 (511,6) |
Ab 24 Stunden wurde täglich 7 Tage (1) Blut entnommen
nach der ersten Dosis zwischen den Wochen 1620 (Gruppe 1), (2) nach einer Dosis zwischen
Wochen 24-28 (Gruppe 2) oder (3) nach einer Dosis zwischen den Wochen 32-36 (Gruppe 3) a Als Median (Bereich) angegeben b t = 7 Tage |
Für alle drei Gruppen Spitzenkonzentration (Cmax) und Fläche unter der Kurve (AUC (1-7 Tage)) der monohydroxylierte Metaboliten waren ungefähr 3-8-fach niedriger als die entsprechende Parameter für das Ausgangsarzneimittel Hydroxyprogesteroncaproat. Während Dihydroxylierte und trihydroxylierte Metaboliten wurden auch beim Menschen nachgewiesen Plasma in geringerem Maße, es konnten keine aussagekräftigen quantitativen Ergebnisse abgeleitet werden aufgrund des Fehlens von Referenzstandards für diese mehrfach hydroxylierten Metaboliten. Die relative Aktivität und Bedeutung dieser Metaboliten sind nicht bekannt.
Die Eliminationshalbwertszeit von Hydroxyprogesteroncaproat, bewertet von 4 Patienten in der Studie, die erreichte Vollzeit in ihren Schwangerschaften, war 16,4 (± 3,6) Tage. Die Elimination Die Halbwertszeit der monohydroxylierten Metaboliten betrug 19,7 (± 6,2) Tage.
Verteilung
Hydroxyprogesteron-Caproat bindet weitgehend an Plasmaproteine wie Albumin und Kortikosteroid Bindungsglobuline.
Stoffwechsel
In-vitro-Studien haben gezeigt dass Hydroxyprogesteroncaproat durch menschliche Hepatozyten metabolisiert werden kann durch Reaktionen der Phasen I und II. Hydroxyprogesteroncaproat wird durchlaufen umfassende Reduktion, Hydroxylierung und Konjugation. Die konjugierten Metaboliten sulfatierte, glucuronidierte und acetylierte Produkte enthalten. In-vitro-Daten zeigen, dass der Metabolismus von Hydroxyprogesteroncaproat überwiegend ist vermittelt durch CYP3A4 und CYP3A5. Die In-vitro-Daten zeigen, dass das Caproat Die Gruppe bleibt während des Metabolismus von Hydroxyprogesteroncaproat erhalten.
Ausscheidung
Beide konjugierten Metaboliten und freie Steroide werden mit dem konjugierten im Urin und im Kot ausgeschieden Metaboliten sind prominent. Nach intramuskulärer Verabreichung an die Schwangerschaft Frauen in der 10-12. Schwangerschaftswoche, ungefähr 50% einer Dosis wurden in gewonnen der Kot und ungefähr 30% im Urin gewonnen.