BiDil

BiDil

Darreichungsformen und Stärken

Das BiDil (20 mg Isosorbiddinitrat und 37,5 mg hydralazinhydrochlorid) Tabletten sind orange, bikonvex, ca. durchmesser, punktete, filmbeschichtet und mit "20" auf einer Seite debossed über die Partitur und "N" auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

BiDil Tabletten enthalten 20 mg Isosorbiddinitrat und 37.5 mg von hydralazine hydrochloride. Sie sind bikonvex, etwa 8 mm in durchmesser, punktete, filmbeschichtete, orangefarbene Tabletten "20" auf einer Seite debossed über die Partitur und " N " auf der anderen Seite.

UNZUSTELLBARKEITSBERICHT 24338-010-18: Flaschen von 180

Lagerung bei 25°C (77°F), nicht erlaubt bis 15-30°C (59-86°F). Halten Sie Flaschen fest geschlossen.

Vor Licht schützen. In einer lichtbeständigen, engen Container.

Hergestellt für: Arbor Pharmaceuticals, LLC Atlanta, GA 30328. Hergestellt von: Kremers Urban Pharmaceuticals Inc., Seymour, IN 47274 USA. Überarbeitet: Mär 2015

Behandlung Von Herzinsuffizienz Bei Selbst identifizierten Patienten Patient

BiDil ist zur Behandlung von Herzinsuffizienz angezeigt als eine Ergänzung zur Standardtherapie bei selbst identifizierten schwarzen Patienten zur Verbesserung überleben, um die Zeit bis zum Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz zu verlängern und die Patientenversorgung zu verbessern funktionelle status.

Einschränkungen der Verwendung

Es gibt wenig Erfahrung bei Patienten mit NYHA-Klasse IV Herzversagen.

BiDil sollte in einer Dosis von einer BiDil-Tablette eingeleitet werden, dreimal am Tag. Titrieren Sie auf maximal zwei Tabletten dreimal täglich, wenn tolerieren.

Obwohl die Titration von BiDil schnell sein kann (3-5 Tage), einige bei Patienten können Nebenwirkungen auftreten und es kann länger dauern, bis sie ihr Maximum erreicht haben tolerierte Dosis. Die Dosierung kann auf nur die Hälfte reduziert werden

BiDil Tablette dreimal täglich, wenn unerträgliche Seite effekte treten auf. Es sollten Anstrengungen unternommen werden, um so schnell wie Nebenwirkungen zu titrieren nachlassen.

BiDil ist bei Patienten kontraindiziert, die allergisch auf organische Nitrate.

Verwenden Sie BiDil nicht bei Patienten, die PDE-5 einnehmen Inhibitoren wie avanafil, sildenafil, tadalafil oder vardenafil. Begleiterscheinung die Anwendung kann zu schwerer Hypotonie, Synkope oder Myokardischämie führen.

Verwenden Sie BiDil nicht bei Patienten, die das Medikament einnehmen guanylatcyclase (sGC) Stimulator riociguat. Gleichzeitige Anwendung kann verursachen hypotonie.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Hypotonie

Symptomatische Hypotonie, insbesondere bei Kindern haltung, kann sogar mit kleinen Dosen von BiDil auftreten. Hypotonie ist am wahrscheinlichsten auftreten bei Patienten, die Volumen-oder salzarm waren, richtig vor Beginn von BiDil.

Systemischer Lupus Erythematodes

Hydralazine hydrochloride es wurde berichtet, dass die Ursache drogeninduziertes systemisches Lupus-Erythematodes-Syndrom (SLE). Symptome und Anzeichen normalerweise Regress, wenn Hydralazinhydrochlorid abgesetzt wird.

Verschlimmerung ist eine chemische Herzkrankheit

Hydralazinhydrochlorid kann Tachykardie verursachen und hypotonie, die möglicherweise zu Myokardischämie und Angina führt, insbesondere bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie.

Periphere Neuritis

Hydralazinhydrochlorid wurde assoziiert mit periphere Neuritis, belegt durch Parästhesien, Taubheit und Kribbeln, die kann mit einem Antipyridoxin-Effekt zusammenhängen. Pyridoxin sollte zu BiDil hinzugefügt werden Therapie wenn sich solche Symptome entwickeln.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Hydralazine hydrochloride: Eine erhöhte Inzidenz von Lungentumoren (Adenome und Adenokarzinome) wurde in einer lebenslangen Studie beobachtet in Schweizer Albino-Mäusen gegeben Hydralazinhydrochlorid kontinuierlich in ihrem Trinken Wasser in einer Dosierung von 250 mg/kg pro Tag (6-fache MRHD zur Verfügung gestellt von BiDil auf einer Körperoberfläche Basis). In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten gegeben Hydralazinhydrochlorid durch Gavage in Dosierungen von 15, 30 und 60 mg / kg / Tag (bis zu 3 mal die MRHD von BiDil auf einer Körperoberfläche)), mikroskopische Untersuchung der Leber ergab eine kleine, aber statistisch signifikante Zunahme gutartiger neoplastischer Knoten bei Männern (hochdosiert) und frauen (sowohl hohe als auch mittlere Dosisgruppen). Gutartige interstitielle Zelle tumoren der Hoden waren auch in der hochdosierten Gruppe signifikant erhöht

Hydralazinhydrochlorid ist bei Bakterien mutagen und ist in Ratten-und Kaninchen-Hepatozyten-DNA-Reparaturstudien positiv in-vitro - -. Zusätzlich in vivo und in-vitro - - studien mit Lymphomzellen, Keimzellen zellen, Fibroblasten von Mäusen, Knochenmarkzellen von chinesischen Hamstern und fibroblasten aus menschlichen Zelllinien zeigten keine mutagenen oder clastogenic potential für hydralazine hydrochloride.

Isosorbiddinitrat: Keine langfristigen Tierversuche wurden durchgeführt, um das mutagene oder karzinogene Potenzial von Isosorbiddinitrat. Eine modifizierte Zwei-Wurf-Reproduktionsstudie bei Ratten, die mit Isosorbid gefüttert wurden dinitrat bei 25 oder 100 mg / kg / Tag (bis zu 9 mal das empfohlene Maximum) Dosis von BiDil auf einer Körperoberfläche) keine Hinweise auf veränderte fruchtbarkeit oder Schwangerschaft.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt keine Studien mit BiDil bei schwangeren Frauen.

Es wurde gezeigt, dass Isosorbiddinitrat a verursacht dosisbedingter Anstieg der Embryotoxizität (Überschuß mumifizierter Welpen) bei Kaninchen bei 70 mg / kg (12-fache MRHD von BiDil auf Körperoberflächenbasis).

Hydralazine hydrochloride ist teratogen bei Mäusen, bei 66 mg / kg und möglicherweise bei Kaninchen bei 33 mg / kg (2 - und 3-fache MRHD von BiDil bei a körperoberfläche Basis). Es gibt keine Tierstudien zur Beurteilung der Teratogenität von BiDil.

Eine meta-Analyse von randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich hydralazinhydrochlorid mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln für schwere hypertonie in der Schwangerschaft festgestellt, dass Hydralazinhydrochlorid assoziiert war mit signifikant mehr mütterlicher Hypotonie, Plazentalösung, Kaiserschnitt abschnitte und Oligurie, mit mehr negativen Auswirkungen auf die fetale Herzfrequenz und mit niedrigere Apgar-scores.

Eine Kombination von propranolol und hydralazin hydrochlorid wurde 13 Patienten mit langjähriger Hypertonie verabreicht während 15 Schwangerschaften. Diese Schwangerschaften führten zu 14 Lebendgeburten und einer ungeklärten Totgeburt. Die einzigen neugeborenen Komplikationen waren zwei Fälle von mild Hypoglykämie. Hydralazine hydrochloride und seine Metaboliten wurden nachgewiesen verwendung eines nicht selektiven Assays im mütterlichen und Nabelschnurplasma bei Patienten behandelt mit dem Medikament während der Schwangerschaft.

Isosorbiddinitrat wurde für wirksame akute und subchronische Kontrolle von Bluthochdruck bei schwangeren Frauen, aber es gibt keine studien, die es in einem chronischen Regime verwenden und seine Auswirkungen auf Schwangere bewerten frauen und / oder der Fötus.

Stillende Mütter

Es wurden keine Studien mit BiDil durchgeführt. Es ist nicht bekannt, wenn entweder Hydralazin oder Isosorbiddinitrat in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Störungen des Blut - und Lymphsystems: Blutdyskrasien, Agranulozytose, purpura, Eosinophilie, Splenomegalie.

Augenerkrankungen: Tränenfluss, Konjunktivitis.

Gastrointestinale Störungen: Darmlähmung.

Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis.

Psychiatrischen Störungen: Psychotische Reaktionen, Desorientierung.

Nieren - und Harnwegserkrankungen: Schwierigkeit urinieren.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BiDil bei Kindern haben nicht etabliert.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit BiDil enthielten nicht ausreichend anzahl der Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie antworten anders als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen wurden nicht identifiziert Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im Allgemeinen Dosis die Auswahl für einen älteren Patienten sollte am unteren Ende der Dosierung beginnen bereich, der die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-und Nierenfunktion widerspiegelt funktion und von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien.

Isosorbiddinitrat, seine aktiven Metaboliten und Hydralazin kann bei älteren Patienten langsamer eliminiert werden.

Nierenfunktionsstörung

Es gibt keine Studien zur Nierenfunktionsstörung mit BiDil. Nein für Hydralazin oder Isosorbiddinitrit ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Die Dialysierbarkeit von Hydralazin wurde nicht bestimmt. Dialyse ist keine wirksame Methode zur Entfernung von Isosorbiddinitrat oder seinem Metaboliten isosorbid-5-Mononitrat aus dem Körper.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Hydralazin allein wurde nicht bestimmt. Isosorbide dinitrate Konzentrationen zunahme bei Patienten mit Zirrhose. Es gibt keine Studien zur Leberfunktionsstörung Verwendung von BiDil.

SEITENEFFEKTE

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von ein Medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

BiDil wurde auf Sicherheit bei 517 Herzinsuffizienz untersucht Patienten, die im A-HeFT. Insgesamt erhielten 317 dieser Patienten BiDil für at mindestens 6 Monate und 220 erhielten BiDil für mindestens 12 Monate. Im A-HeFT, 21% von den Patienten, die BiDil wegen Nebenwirkungen absetzten, verglichen mit 12%, die Placebo abgebrochen. Insgesamt waren Nebenwirkungen bei BiDil häufiger - behandelt als bei Placebo-behandelten Patienten. Tabelle 1 listet Nebenwirkungen berichtet mit einer Inzidenz, nach Rundung, ≥ 2% höher auf BiDil als auf placebo-HeFT, das unabhängig von der Kausalität. Die häufigsten Gründe für das Absetzen von BiDil in der A-HeFT-Studie war Kopfschmerzen (7%).

Tabelle 1: Advers e Reaktionen in der A-HeFT-Studie bei ≥ 2% der mit BiDil behandelten Patienten.

In den klinischen Studien V-HeFT I und II wurden insgesamt 587 patienten mit Herzinsuffizienz wurden mit der Kombination von Isosorbid behandelt dinitrat und Hydralazinhydrochlorid. Art, Muster, Häufigkeit und Schweregrad von Nebenwirkungen, die in diesen Studien berichtet wurden, waren denen ähnlich, die berichtet wurden in A-HeFT, oben beschrieben und keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen wurden berichtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der nach der Genehmigung Verwendung von BiDil. Weil diese Reaktionen freiwillig gemeldet werden aus einer Population von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, zuverlässig schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Verwendung Von BiDil

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert mit Verwendung von BiDil.

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Ohr-und Labyrinthstörungen: Tinnitus, Schwindel

Augenerkrankungen: Augenlidödem, Vision verschwommen

Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, verstopfung

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Gesichtsschmerzen, Spülung, Brustbeschwerden, Brustschmerzen, periphere Ödeme

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Schmerz in den Extremitäten, Myalgie

Nervöse Störungen: Dysgeusie, Hypoästhesie, migräne, Synkope

Nieren - und Harnwegserkrankungen: Chromaturie, pulmonales Nierensyndrom

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Dyspnoe

Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen: Erektilen Dysfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Erythem, hyperhidrose, Pruritus, Gesichtsschwellung

Verwendung von Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbid Dinitrat: Die folgenden Reaktionen wurden unter Verwendung von entweder berichtet Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbiddinitrat.

WECHSELWIRKUNGEN MIT MEDIKAMENTEN

Phosphodiesterase-Inhibitoren

BiDil ist bei Patienten kontraindiziert, die ein selektiver Inhibitor von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifisch phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5), PDE5-Inhibitoren wie avanafil, sildenafil, es wurde gezeigt, dass Vardenafil und Tadalafil die blutdrucksenkenden Wirkungen verstärken von organischen Nitraten. Verwenden Sie BiDil nicht bei Patienten, die das Medikament einnehmen guanylatcyclase (sGC) Stimulator riociguat. Comcomitant verwendung kann verursachen hypotonie.

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt keine Studien mit BiDil bei schwangeren Frauen.

Es wurde gezeigt, dass Isosorbiddinitrat a verursacht dosisbedingter Anstieg der Embryotoxizität (Überschuß mumifizierter Welpen) bei Kaninchen bei 70 mg / kg (12-fache MRHD von BiDil auf Körperoberflächenbasis).

Hydralazine hydrochloride ist teratogen bei Mäusen, bei 66 mg / kg und möglicherweise bei Kaninchen bei 33 mg / kg (2 - und 3-fache MRHD von BiDil bei a körperoberfläche Basis). Es gibt keine Tierstudien zur Beurteilung der Teratogenität von BiDil.

Eine meta-Analyse von randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich hydralazinhydrochlorid mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln für schwere hypertonie in der Schwangerschaft festgestellt, dass Hydralazinhydrochlorid assoziiert war mit signifikant mehr mütterlicher Hypotonie, Plazentalösung, Kaiserschnitt abschnitte und Oligurie, mit mehr negativen Auswirkungen auf die fetale Herzfrequenz und mit niedrigere Apgar-scores.

Eine Kombination von propranolol und hydralazin hydrochlorid wurde 13 Patienten mit langjähriger Hypertonie verabreicht während 15 Schwangerschaften. Diese Schwangerschaften führten zu 14 Lebendgeburten und einer ungeklärten Totgeburt. Die einzigen neugeborenen Komplikationen waren zwei Fälle von mild Hypoglykämie. Hydralazine hydrochloride und seine Metaboliten wurden nachgewiesen verwendung eines nicht selektiven Assays im mütterlichen und Nabelschnurplasma bei Patienten behandelt mit dem Medikament während der Schwangerschaft.

Isosorbiddinitrat wurde für wirksame akute und subchronische Kontrolle von Bluthochdruck bei schwangeren Frauen, aber es gibt keine studien, die es in einem chronischen Regime verwenden und seine Auswirkungen auf Schwangere bewerten frauen und / oder der Fötus.

Erfahrung in klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien von ein Medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

BiDil wurde auf Sicherheit bei 517 Herzinsuffizienz untersucht Patienten, die im A-HeFT. Insgesamt erhielten 317 dieser Patienten BiDil für at mindestens 6 Monate und 220 erhielten BiDil für mindestens 12 Monate. Im A-HeFT, 21% von den Patienten, die BiDil wegen Nebenwirkungen absetzten, verglichen mit 12%, die Placebo abgebrochen. Insgesamt waren Nebenwirkungen bei BiDil häufiger - behandelt als bei Placebo-behandelten Patienten. Tabelle 1 listet Nebenwirkungen berichtet mit einer Inzidenz, nach Rundung, ≥ 2% höher auf BiDil als auf placebo-HeFT, das unabhängig von der Kausalität. Die häufigsten Gründe für das Absetzen von BiDil in der A-HeFT-Studie war Kopfschmerzen (7%).

Tabelle 1: Advers e Reaktionen in der A-HeFT-Studie bei ≥ 2% der mit BiDil behandelten Patienten.

In den klinischen Studien V-HeFT I und II wurden insgesamt 587 patienten mit Herzinsuffizienz wurden mit der Kombination von Isosorbid behandelt dinitrat und Hydralazinhydrochlorid. Art, Muster, Häufigkeit und Schweregrad von Nebenwirkungen, die in diesen Studien berichtet wurden, waren denen ähnlich, die berichtet wurden in A-HeFT, oben beschrieben und keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen wurden berichtet.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der nach der Genehmigung Verwendung von BiDil. Weil diese Reaktionen freiwillig gemeldet werden aus einer Population von unsicherer Größe ist es nicht immer möglich, zuverlässig schätzen Sie ihre Häufigkeit oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur Drogenexposition her.

Verwendung Von BiDil

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert mit Verwendung von BiDil.

Herzerkrankungen: Herzklopfen

Ohr-und Labyrinthstörungen: Tinnitus, Schwindel

Augenerkrankungen: Augenlidödem, Vision verschwommen

Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, verstopfung

Allgemeine Störungen und Bedingungen des Verabreichungsortes: Gesichtsschmerzen, Spülung, Brustbeschwerden, Brustschmerzen, periphere Ödeme

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Schmerz in den Extremitäten, Myalgie

Nervöse Störungen: Dysgeusie, Hypoästhesie, migräne, Synkope

Nieren - und Harnwegserkrankungen: Chromaturie, pulmonales Nierensyndrom

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen: Dyspnoe

Der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Störungen: Erektilen Dysfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Erythem, hyperhidrose, Pruritus, Gesichtsschwellung

Verwendung von Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbid Dinitrat: Die folgenden Reaktionen wurden unter Verwendung von entweder berichtet Hydralazinhydrochlorid oder Isosorbiddinitrat.

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit BiDil sind erwartet werden solche mit übermäßiger pharmakologischer Wirkung, d. H. Vasodilatation, reduziertes Herzzeitvolumen und Hypotonie sowie Anzeichen und Symptome umfassen kopfschmerzen, Verwirrung, Tachykardie und generalisierte Hautrötung. Komplikation kann Myokardischämie und nachfolgenden Myokardinfarkt, Herz umfassen arrhythmie und tiefer Schock. Synkope, Koma und Tod können ohne Folgen sein angemessene Behandlung.

Menschliche Erfahrung

Es gibt keine dokumentierten Fälle von überdosierung mit BiDil. Es wurden keine Todesfälle durch akute Vergiftungen gemeldet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Unterstützung der herz-Kreislauf-System ist von vorrangiger Bedeutung. Schock sollte behandelt werden mit Plasmaexpander, Vasopressoren und positive inotrope Mittel. Der Magen inhalt sollte evakuiert werden, unter angemessenen vorsichtsmaßnahmen zu verhindern streben. Diese Manipulationen müssen nach der Operation durchgeführt werden der Status wurde stabilisiert, da sie Herzrhythmusstörungen auslösen können oder erhöhen Sie die Tiefe des Schocks.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder kongestivem Herzen versagen, Therapie, die zu einer zentralen Volumenexpansion führt, ist nicht ohne Gefahr. Die Behandlung einer Überdosierung von Isosorbiddinitrat bei diesen Patienten kann schwierig sein, und invasive überwachung kann erforderlich sein.

Es liegen keine Daten vor, die auf physiologische Manöver hindeuten (z. B. Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins), die die Ausscheidung beschleunigen könnten von den Komponenten von BiDil. Dialyse ist nicht wirksam bei der Entfernung von zirkulierenden Isosorbiddinitrat. Die Dialysierbarkeit von Hydralazin wurde nicht bestimmt.

Methämoglobinämie

Nitrationen, die während des Metabolismus von Isosorbid freigesetzt werden dinitrat kann Hämoglobin in Methämoglobin oxidieren. Es gibt Fallberichte von signifikante Methämoglobinämie in Verbindung mit mäßiger Überdosierung von organischen Nitraten. Methämoglobinspiegel sind in den meisten klinischen Labors messbar. Methämoglobinämie kann bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz aufgrund von bereits kompromittierte Gefäßbett-Gewebe-Gasaustauschdynamik. Klassisch, methämoglobinämisches Blut wird als schokoladenbraun ohne Farbveränderung beschrieben über die Exposition gegenüber Luft. Wenn Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung von Wahl ist Methylenblau, 1 bis 2 mg/kg intravenös

Die Grundlage für die positiven klinischen Wirkungen von BiDil ist nicht bekannt. In einer kleinen Studie von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verabreicht einzeldosen von Hydralazin 75 mg, Isosorbiddinitrat 20 mg und die kombination, die Kombination löste eine statistisch signifikante Abnahme der pulmonaler Kapillarkeildruck im Vergleich zu Hydralazin allein. Erhöhung bei Herzzeitvolumen, Nierenblutfluss und Gliedmaßenblutfluss mit der Kombination, war jedoch nicht größer als mit Hydralazin allein. Es gibt keine Studie von hämodynamische Effekte nach mehrfacher Dosierung.

Absorption

BiDil: Nach einer einmaligen oralen 75-mg-Dosis von hydralazin plus 40 mg Isosorbiddinitrat an 19 gesunde Erwachsene, Peak Plasmakonzentrationen von Hydralazin (88 ng / ml / 65 kg) und Isosorbiddinitrat (76 ng/mL/65 kg) wurden erreicht in 1 Stunde. Die Halbwertszeiten waren ungefähr 4 Stunden für hydralazin und etwa 2 Stunden für Isosorbiddinitrat. Spitzenplasma konzentrationen der beiden aktiven Metaboliten Isosorbid-2-Mononitrat und isosorbid-5-Mononitrat, waren 98 und 364 ng/ml/65 kg bei etwa 2 Öffnungszeit. Derzeit liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Hydralazin oder Isosorbiddinitrat aus BiDil-Tabletten.

Hydralazine hydrochloride: Etwa 2/3 eines 50-mg dosis von C-Hydralazinhydrochlorid in Gelatinekapseln wurde absorbiert in hypertensive subjects. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz bedeutet absolute Bioverfügbarkeit von einer einzelnen oralen Dosis von Hydralazin 75 mg variiert von 10 bis 26%, mit der höhere Prozentsätze bei langsamen Acetylierern. Verabreichung von Dosen eskaliert von 75 mg bis 1000 mg dreimal täglich bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte zu einer bis zu 9-fachen Erhöhung der Dosis normalisierte AUC, was auf nichtlineare kinetik von Hydralazin, die wahrscheinlich den sättigenden Stoffwechsel im ersten Durchgang widerspiegelt.

Isosorbiddinitrat: Absorption von Isosorbid dinitrat aus Tabletten nach oraler Dosierung ist fast vollständig. Durchschnittlich die Bioverfügbarkeit von Isosorbiddinitrat beträgt etwa 25%, ist aber sehr variabel (10%-90%) wegen des First-Pass-Metabolismus und steigt progressiv während chronische Therapie. Serumkonzentrationen erreichen ihr Maximum etwa eine Stunde nach Verschlucken.

Verteilung

Hydralazine hydrochloride: Nach intravenös verabreichung von Hydralazin in einer Dosis von 0,3 mg/ kg, das stationäre Volumen die Verteilung bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz betrug 2,2 L / kg.

Isosorbiddinitrat: Das Volumen der Verteilung Isosorbiddinitrat beträgt 2 bis 4 L / kg. Etwa 28% der zirkulierenden isosorbide dinitrat ist proteingebunden.

Unter stationären Bedingungen Isosorbiddinitrat akkumuliert signifikant in Muskel (Brust) und Vene (saphenös). relativ zu gleichzeitigen Plasmakonzentrationen.

Stoffwechsel

Hydralazin wird durch Acetylierung metabolisiert, Ring oxidation und Konjugation mit endogenen verbindungen, einschließlich Brenztraubensäure. Acetylierung tritt vorwiegend während des ersten Durchgangs nach der oralen verabreichung, die die Abhängigkeit der absoluten Bioverfügbarkeit von der Acetylierer-Phänotyp. Etwa 50% der Patienten sind schnelle Acetylierer und haben geringere Exposition.

Nach oraler Verabreichung von Hydralazin ist der Major zirkulierende Metaboliten sind Hydralazin Pyruvat Hydrazone und methyltriazolophthalazin. Hydralazin ist die wichtigste pharmakologisch aktive daher hat Hydralazin Pyruvat Hydrazone nur minimale hypotensive und tachycardic Aktivität. Die pharmakologische Aktivität von Methyltriazolophthalazin wurde nicht bestimmt. Der wichtigste identifizierte Metabolit von Hydralazin im Urin ausgeschieden wird Acetylhydrazinophthalazinon.

Isosorbiddinitrat erfährt umfangreiche first-Pass-Stoffwechsel in der Leber und wird mit einer Rate von 2 bis 4 l/Minute gelöscht mit einer Serumhalbwertszeit von etwa 1 Stunde. Isosorbiddinitrat-Clearance ist hauptsächlich durch Denitration zum 2-Mononitrat (15 bis 25%) und zum 5-Mononitrat (75 bis 85%). Beide Metaboliten haben biologische Aktivität, insbesondere die 5-Mononitrat, das eine Gesamthalbwertszeit von etwa 5 Stunden hat. Das 5-Mononitrat wird durch Denitration zu Isosorbid, Glucuronidierung zum 5-Mononitrat geklärt glucuronide und durch Denitration / Hydratation zu Sorbit. Das 2-Mononitrat scheint an denselben Stoffwechselwegen mit einer Halbwertszeit von etwa teilzunehmen 2 Stunden.

Beseitigung

Hydralazin: Stoffwechsel ist die Hauptroute für die beseitigung von Hydralazin. Vernachlässigbare Mengen an unverändertem Hydralazin sind im Urin ausgeschieden.

Isosorbiddinitrat: Das meiste Isosorbiddinitrat ist renal als konjugierte Metaboliten eliminiert.

Mar 2015