Addnok-N

Addnok-N

Buprenorphin, Naloxon-Hydrochlorid

Addnok-N Sublingualtablette ist zur Behandlung der Opioidabhängigkeit indiziert und sollte als Teil eines vollständigen Behandlungsplans verwendet werden, der Beratung und psychosoziale Unterstützung umfasst.

Gemäß dem Drogen-Sucht-Behandlung-Handeln(DATEN), kodifiziert in 21 U. S. C. 823 (g), ist die verschreibungspflichtige Verwendung dieses Produkte bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit auf Ärzte beschränkt, die bestimmte Qualifikationsanforderungen erfüllen und die Sekretärin für Gesundheit und Menschliche Dienste (HHS) über ihre Absicht informiert haben, dieses Produkt zur Behandlung der Opioidabhängigkeit zu verschreiben, und Ihnen wurde eine eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen, die in jedes Rezept aufgenommen werden muss.

Wichtige Dosis-und Verabreichungsinformationen

Addnok-N Sublingualtablette wird sublingual als einzelne Tagesdosis zur Erhaltungstherapie oder in geteilten Dosen zur Induktionsbehandlung verabreicht.

Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit von Addnok-N im Vergleich zu Suboxone ® - Tabletten erfordert eine andere Tablettenstärke für den Patienten. Eine Addnok-N 5.7 mg/1.4 mg Sublingualtablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition gegenüber einer Suboxon 8 mg / 2 mg Sublingualtablette.

Induktion

Vor der Induktion sollte die Art der Opioidabhängigkeit (d. H. Lang - oder kurzwirksame Opioidprodukte, siehe folgende Diskussion), die Zeit seit dem letzten Opioidkonsum und der Grad oder das Ausmaß der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Um zu vermeiden, dass ein Opioid-Entzugssyndrom ausfällt, sollte die erste Dosis von Buprenorphin/Naloxon nur verabreicht werden, wenn objektive und klare Anzeichen eines moderaten Entzugs offensichtlich sind, und es sollten geteilte Dosen verwendet werden. Es wird empfohlen, eine entsprechend der klinischen Wirksamkeit titrierte adäquate Behandlungsdosis so schnell wie möglich zu erreichen.

Am Tag 1 wird eine Induktionsdosis von bis zu 5,7 mg/1,4 mg Addnok-N Sublingualtablette empfohlen. Dies wird sublingual in geteilten Dosen unter Aufsicht verabreicht. Kliniker sollten mit einer Anfangsdosis von 1,4 mg/0,36 mg Addnok-N Sublingualtablette beginnen. Der Rest des Tages 1 Dosis von bis zu 4,2 mg/1,08 mg sollte in Dosen von 1 bis 2 Tabletten von 1,4 mg / 0,36 mg in Abständen von 1,5 bis 2 Stunden aufgeteilt werden. Einige Patienten (z. B. solche mit kürzlicher Exposition gegenüber Buprenorphin) vertragen bis zu 3 x 1, 4 mg/0, 36 mg Addnok-N Sublingualtabletten als Einzeldosis.

Am Tag 2 wird eine tägliche Einzeldosis von bis zu 11,4 mg/2,9 mg Addnok-N Sublingualtablette empfohlen.

Alle Dosen sollten auf der klinischen Notwendigkeit basieren, akute Entzugserscheinungen zu kontrollieren und unter Aufsicht verabreicht werden.

Medikamente sollten unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Besuche verschrieben werden. Die Bereitstellung mehrerer Nachfüllungen wird nicht frühzeitig in der Behandlung oder ohne angemessene Nachbeobachtungsbesuche empfohlen.

Patienten, die Auf Methadon Oder Langwirksame Opioidprodukte Angewiesen Sind

Patienten, die von Methadon oder langwirksamen Opioidprodukten abhängig sind, können während der Induktion anfälliger für einen ausgefallenen und verlängerten Entzug sein als Patienten mit kurzwirksamen Opioidprodukten. Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukte wurden in adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Induktion bei Patienten, die physisch von langwirksamen Opioidprodukten abhängig sind und zur Behandlung mit Buprenorphin übergehen, nicht untersucht. Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukte enthalten Naloxon, das auf sublingualem Weg in geringen Mengen absorbiert wird und zu einem schlechteren gefällten und verlängerten Entzug führen kann. Deshalb, bei Patienten, die langwirksame Opioide einnehmen, wird eine Buprenorphin-Monotherapie empfohlen, wenn sie gemäß den zugelassenen Verabreichungsanweisungen angewendet wird. Nach der Induktion kann der Patient dann auf eine einmal tägliche Sublingualtablette Addnok-N umgestellt werden.

Patienten, Die Auf Heroin Oder Andere Kurzwirksame Opioidprodukte angewiesen Sind

Patienten, die von Heroin oder anderen kurzwirksamen Opioidprodukten abhängig sind, können mit Addnok-N Sublingualtablette oder mit sublingualer Buprenorphinmonotherapie induziert werden. Zu Beginn der Behandlung sollte die Dosis von Addnok-N verabreicht werden, wenn moderate objektive Anzeichen eines Opioidentzugs auftreten, nicht weniger als (6) Stunden nachdem der Patient zuletzt Opioide verwendet hat.

Wartung

Addnok-N Sublingualtablette ist zur Erhaltungstherapie indiziert. Die empfohlene Zieldosis der Sublingualtablette Addnok-N beträgt 11,4 mg / 2,9 mg Buprenorphin / Naloxon / Tag als tägliche Einzeldosis.

Die Dosierung der Sublingualtablette Addnok-N sollte schrittweise in Schritten/Dekrementen von 2,9 mg/0,71 mg oder niedriger Buprenorphin/Naloxon auf ein Niveau angepasst werden, das den Patienten in der Behandlung hält und Anzeichen und Symptome eines Opioidentzugs unterdrückt.

Die Erhaltungsdosis der Sublingualtablette Addnok-N liegt im Allgemeinen im Bereich von 2,9 mg/0,71 mg Buprenorphin/Naloxon bis 17,2 mg/4,2 mg Buprenorphin/Naloxon pro Tag, abhängig vom einzelnen Patienten. Höhere Dosierungen als diese haben keinen klinischen Vorteil erbracht

Berücksichtigen Sie bei der Bestimmung der verschreibungspflichtigen Menge für die unbeaufsichtigte Verabreichung die Stabilität des Patienten, die Sicherheit seiner häuslichen Situation und andere Faktoren, die sich wahrscheinlich auf die Fähigkeit auswirken, die Versorgung mit Medikamenten zum Mitnehmen zu verwalten.

Art Der Verabreichung

Addnok-N Sublingualtabletten nicht schneiden, zerdrücken, brechen, kauen oder schlucken. Addnok-N Sublingualtablette sollte bis zur Auflösung unter die Zunge gelegt werden. Die Auflösungszeit für Addnok-N variiert zwischen Individuen, und die beobachtete mittlere Auflösungszeit betrug 5 Minuten. Bei Dosierungen, die mehr als eine Sublingualtablette erfordern, legen Sie alle Tabletten gleichzeitig an verschiedenen Stellen unter die Zunge. Patienten sollten die Tabletten unter der Zunge halten, bis sie aufgelöst sind, das Schlucken der Tabletten verringert die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels. Raten Sie den Patienten, nichts zu essen oder zu trinken, bis die Tablette vollständig aufgelöst ist. Um die Konsistenz der Bioverfügbarkeit sicherzustellen, sollten Patienten bei fortgesetzter Anwendung des Produkts die gleiche Art der Dosierung befolgen

Wenn eine sequentielle Art der Verabreichung bevorzugt wird, sollten die Patienten die gleiche Art der Dosierung bei fortgesetzter Anwendung des Produkts einhalten, um die Konsistenz der Bioverfügbarkeit sicherzustellen.

Die richtige Verabreichungstechnik sollte dem Patienten demonstriert werden.

Klinische Überwachung

Die Behandlung sollte mit überwachter Verabreichung begonnen werden, wobei die unbeaufsichtigte Verabreichung fortgesetzt wird, wie es die klinische Stabilität des Patienten zulässt. Addnok-N sublinguale Tablette unterliegt Ablenkung und Missbrauch. Berücksichtigen Sie bei der Bestimmung der verschreibungspflichtigen Menge für die unbeaufsichtigte Verabreichung die Stabilität des Patienten, die Sicherheit seiner häuslichen Situation und andere Faktoren, die sich wahrscheinlich auf die Fähigkeit auswirken, die Versorgung mit Medikamenten zum Mitnehmen zu verwalten.

Idealerweise sollten Patienten in angemessenen Abständen (z. B. mindestens wöchentlich während des ersten Behandlungsmonats) gesehen werden, basierend auf den individuellen Umständen des Patienten. Medikamente sollten unter Berücksichtigung der Häufigkeit der Besuche verschrieben werden. Die Bereitstellung mehrerer Nachfüllungen wird nicht frühzeitig in der Behandlung oder ohne angemessene Nachbeobachtungsbesuche empfohlen. Eine regelmäßige Beurteilung ist erforderlich, um die Einhaltung des Dosierungsschemas, die Wirksamkeit des Behandlungsplans und den gesamten Patientenfortschritt zu bestimmen.

Sobald eine stabile Dosierung erreicht wurde und die Beurteilung des Patienten (z. B. Urin-Drogen-Screening) nicht auf illegalen Drogenkonsum hinweist, können weniger häufige Follow-up-Besuche angemessen sein. Ein einmal monatlicher Besuchsplan kann für Patienten mit einer stabilen Medikamentendosis sinnvoll sein, die Fortschritte bei ihren Behandlungszielen machen. Die Fortsetzung oder Änderung der Pharmakotherapie sollte auf der Bewertung der Behandlungsergebnisse und-ziele durch den Arzt basieren, z:

1. Fehlen von Medikamenten Toxizität
2. Fehlen von medizinischen oder verhaltensbedingten Nebenwirkungen
3. Verantwortungsvoller Umgang mit Medikamenten durch den Patienten
4. Einhaltung aller Elemente des Behandlungsplans (einschließlich erholungsorientierter Aktivitäten, Psychotherapie und / oder anderer psychosozialer Modalitäten)
5. Abstinenz vom illegalen Drogenkonsum (einschließlich problematischem Alkohol-und / oder Benzodiazepinkonsum)

Wenn Behandlungsziele nicht erreicht werden, sollte der Arzt die Angemessenheit der Fortsetzung der aktuellen Behandlung neu bewerten.

Instabile Patienten

Ärzte müssen entscheiden, wann sie bestimmte Patienten nicht angemessen betreuen können. Zum Beispiel können einige Patienten missbrauchen oder abhängig von verschiedenen Drogen, oder nicht reagiert auf psychosoziale Intervention, so dass der Arzt nicht das Gefühl, dass er/sie hat das Know-how, um den Patienten zu verwalten. In solchen Fällen möchte der Arzt möglicherweise beurteilen, ob der Patient an einen Spezialisten oder eine intensivere Verhaltensbehandlungsumgebung verwiesen werden soll. Entscheidungen sollten auf einem Behandlungsplan basieren, der zu Beginn der Behandlung erstellt und mit dem Patienten vereinbart wurde.

Patienten, die weiterhin Buprenorphinprodukte oder andere Opioide missbrauchen, missbrauchen oder umleiten, sollten intensiver und strukturierter behandelt oder darauf verwiesen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine schwere Leberfunktionsstörung führt zu einer verringerten Clearance von Naloxon in einem viel größeren Ausmaß als Buprenorphin, und eine moderate Leberfunktionsstörung führt auch zu einer verringerten Clearance von Naloxon in einem größeren Ausmaß als Buprenorphin. Da die Dosen dieses festen Kombinationsprodukts nicht einzeln titriert werden können, sollte das Kombinationsprodukt im Allgemeinen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vermieden werden und möglicherweise nicht für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung geeignet sein.

Behandlung beenden

Die Entscheidung, die Therapie mit sublingualen Addnok-N-Tabletten nach einer Erhaltungsphase abzubrechen, sollte im Rahmen eines umfassenden Behandlungsplans getroffen werden. Es wurde sowohl ein allmähliches als auch ein abruptes Absetzen von Buprenorphin angewendet, aber die Daten reichen nicht aus, um die beste Methode zur Dosisanpassung am Ende der Behandlung zu bestimmen.

Umschalten Zwischen Sublingualen Addnok-N-Tabletten Und anderen Buprenorphin / Naloxon-Kombinationsprodukten

Bei Patienten, die zwischen sublingualen Addnok-N-Tabletten und anderen Buprenorphin/Naloxon-Produkten wechseln, können Dosisanpassungen erforderlich sein. Patienten sollten auf Übermedikation sowie Entzug oder andere Anzeichen einer Unterdosierung überwacht werden.

Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Addnok-N im Vergleich zu Suboxon-Tabletten erfordern, dass dem Patienten unterschiedliche Tablettenstärken verabreicht werden. Eine Addnok-N 5.7 mg/1.4 mg Sublingualtablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition gegenüber einer Suboxon 8 mg / 2 mg Sublingualtablette.

Beim Umschalten zwischen Suboxon-Dosierungsstärken und Addnok-N-Dosierungsstärken sind die entsprechenden Dosierungsstärken:

Addnok-N Sublingualtablette sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder Naloxon nachgewiesen wurde, da schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich anaphylaktischer Schock, berichtet wurden.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Missbrauchspotenzial

Buprenorphin kann auf ähnliche Weise wie andere Opioide missbraucht werden, legal oder illegal. Verschreiben und verabreichen Sie Buprenorphin mit geeigneten Vorsichtsmaßnahmen, um das Risiko von Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung zu minimieren und einen angemessenen Schutz vor Diebstahl, auch im Haushalt, zu gewährleisten. Eine klinische Überwachung, die dem Stabilitätsniveau des Patienten angemessen ist, ist unerlässlich. Mehrere Nachfüllungen sollten nicht zu Beginn der Behandlung oder ohne angemessene Nachbeobachtungsbesuche verschrieben werden.

Atemdepression

Buprenorphin, insbesondere wenn es auf dem IV-Weg in Kombination mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) eingenommen wurde, war mit einer signifikanten Atemdepression und dem Tod verbunden. Viele, aber nicht alle Berichte nach dem Inverkehrbringen über Koma und Tod im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und Benzodiazepinen beinhalteten Missbrauch durch Selbstinjektion. Todesfälle wurden auch in Verbindung mit der gleichzeitigen Verabreichung von Buprenorphin mit anderen Depressiva wie Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva berichtet. Patienten sollten vor der potenziellen Gefahr der Selbstverabreichung von Benzodiazepinen oder anderen Depressiva während der Behandlung mit Sublingualtabletten Addnok-N gewarnt werden

Im Falle einer Überdosierung sollte das primäre Management-sterben Wiederherstellung einer angemessenen Beatmung mit mechanischer Unterstützung der Atmung sein, falls erforderlich. Naloxon kann für die Behandlung einer Überdosierung von Buprenorphin von Wert sein. Höhere Dosen als normale Dosen und wiederholte Verabreichung können erforderlich sein.

Addnok-N Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, cor pulmonale, verminderte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie oder vorbestehende Atemdepression) mit Vorsicht angewendet werden.

ZNS-Depression

Patienten, die Buprenorphin in Gegenwart von Opioidanalgetika, Allgemeinanästhetika, Benzodiazepinen, Phenothiazinen, anderen Beruhigungsmitteln, Beruhigungsmitteln/Hypnotika oder anderen ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) erhalten, können eine erhöhte ZNS-Depression aufweisen. Betrachten Sie die Dosisreduktion von ZNS-Depressiva, Addnok-N Sublingualtabletten oder beides in Situationen der gleichzeitigen Verschreibung.

Unbeabsichtigte pädiatrische Exposition

Buprenorphin kann bei Kindern, die versehentlich ihm ausgesetzt sind, eine tödliche Atemdepression verursachen. Lagern Sie buprenorphinhaltige Medikamente sicher außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern und zerstören Sie nicht verwendete Medikamente angemessen.

Neonatales Opioid-Entzugssyndrom

Das neonatale Opioid-Entzugssyndrom (NOWS) ist ein erwartetes und behandelbares Ergebnis einer längeren Anwendung von Opioiden während der Schwangerschaft, unabhängig davon, ob diese Anwendung medizinisch zugelassen oder illegal ist. Im Gegensatz zum Opioid-Entzugssyndrom bei Erwachsenen können NOWS lebensbedrohlich sein, wenn sie beim Neugeborenen nicht erkannt und behandelt werden. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Neugeborene auf Anzeichen von NOWS beobachten und entsprechend behandeln.

Informieren Sie schwangere Frauen, die eine Opioidabhängigkeitsbehandlung mit Addnok-N erhalten, über das Risiko eines Opioidentzugssyndroms bei Neugeborenen und stellen Sie sicher, dass eine geeignete Behandlung verfügbar ist. Dieses Risiko muss gegen das Risiko einer unbehandelten Opioidabhängigkeit abgewogen werden, die häufig zu anhaltendem oder rückfallendem illegalen Opioidkonsum führt und mit schlechten Schwangerschaftsergebnissen einhergeht. Daher sollten verschreibende Ärzte die Bedeutung und den Nutzen des Managements der Opioidabhängigkeit während der Schwangerschaft besprechen.

Nebenniereninsuffizienz

Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Opioidkonsum berichtet, häufiger nach mehr als einem Monat der Anwendung. Die Darstellung einer Nebenniereninsuffizienz kann unspezifische Symptome und Anzeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und niedrigen Blutdruck umfassen. Wenn Nebenniereninsuffizienz vermutet wird, bestätigen Sie die Diagnose so schnell wie möglich mit diagnostischen Tests. Wenn Nebenniereninsuffizienz diagnostiziert wird, behandeln Sie mit physiologischen Ersatzdosen von Kortikosteroiden. Entwöhnen Sie den Patienten vom Opioid, damit sich die Nebennierenfunktion erholen kann, und setzen Sie die Kortikosteroidbehandlung fort, bis sich die Nebennierenfunktion erholt hat. Andere Opioide können ausprobiert werden, da in einigen Fällen die Verwendung eines anderen Opioids ohne Wiederauftreten einer Nebenniereninsuffizienz berichtet wurde. Die verfügbaren Informationen identifizieren keine bestimmten Opioide als wahrscheinlicher mit Nebenniereninsuffizienz assoziiert

Abhängigkeit

Buprenorphin ist ein partieller Agonist am mu-Opioidrezeptor, und die chronische Verabreichung erzeugt eine körperliche Abhängigkeit vom Opioidtyp, die durch Entzugserscheinungen und-symptome bei abruptem Absetzen oder schneller Verjüngung gekennzeichnet ist. Das Entzugssyndrom ist typischerweise milder als bei vollen Agonisten und kann sich verzögern. Buprenorphin kann ähnlich wie andere Opioide missbraucht werden. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Buprenorphin in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Arzt ein erhöhtes Risiko für Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung befürchtet.

Hepatitis, Hepatische Ereignisse

Fälle von zytolytischer Hepatitis und Hepatitis mit Gelbsucht wurden bei Personen beobachtet, die Buprenorphin in klinischen Studien und durch Berichte über unerwünschte Ereignisse nach dem Inverkehrbringen erhielten. Das Spektrum der Anomalien reicht von vorübergehenden asymptomatischen Erhöhungen bei Lebertransaminasen bis hin zu Todesfällen, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom und Leberenzephalopathie. In vielen Fällen kann das Vorhandensein bereits bestehender Leberenzymanomalien, eine Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C-Virus, die gleichzeitige Anwendung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel und der anhaltende injizierende Drogenkonsum eine ursächliche oder beitragende Rolle gespielt haben. In anderen Fällen waren unzureichende Daten verfügbar, um die Ätiologie der Anomalie zu bestimmen. Der Entzug von Buprenorphin hat in einigen Fällen zu einer Besserung der akuten Hepatitis geführt, in anderen Fällen war jedoch keine Dosisreduktion erforderlich. Es besteht die Möglichkeit, dass Buprenorphin in einigen Fällen eine ursächliche oder beitragende Rolle bei der Entwicklung der Leberanomalie spielte. Leberfunktionstests, vor Beginn der Behandlung wird empfohlen, eine Grundlinie zu etablieren. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung wird ebenfalls empfohlen. Eine biologische und ätiologische Untersuchung wird empfohlen, wenn ein Leberereignis vermutet wird. Je nach Fall muss die Sublingualtablette Addnok-N möglicherweise sorgfältig abgesetzt werden, um Entzugserscheinungen und-symptome zu vermeiden und der Patient zum illegalen Drogenkonsum zurückzukehren, und eine strenge Überwachung des Patienten sollte eingeleitet werden

Allergische Reaktionen

Fälle von Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin-und Naloxon-haltige Produkte wurden sowohl in klinischen Studien als auch nach dem Inverkehrbringen berichtet. Fälle von Bronchospasmus, angioneurotischem Ödem und anaphylaktischem Schock wurden berichtet. Die häufigsten Anzeichen und Symptome sind Hautausschläge, Nesselsucht und Juckreiz. Eine Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder Naloxon in der Vorgeschichte ist eine Kontraindikation für die Anwendung der Sublingualtablette Addnok-N.

Ausfällung von Opioid-Entzug Anzeichen und Symptome

Da es Naloxon enthält, führt die Sublingualtablette Addnok-N wahrscheinlich zu Entzugserscheinungen und-symptomen, wenn sie parenteral von Personen missbraucht wird, die von vollständigen Opioidagonisten wie Heroin, Morphin oder Methadon abhängig sind. Aufgrund der partiellen agonistischen Eigenschaften von Buprenorphin kann die Sublingualtablette Addnok-N bei solchen Personen Opioidentzugserscheinungen und-symptome auslösen, wenn sie sublingual verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen des Opioids abgeklungen sind.

Einsatz bei Opioid-Patienten

Es wurden Todesfälle von Opioid-naiven Personen berichtet, die eine 2-mg-Dosis Buprenorphin als Sublingualtablette zur Analgesie erhielten. Addnok-N Sublingualtablette ist als Analgetikum nicht geeignet.

Anwendung Bei Patienten Mit Eingeschränkter Leberfunktion

Buprenorphin / Naloxon-Produkte werden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen und sind möglicherweise nicht für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung geeignet. Die Dosen von Buprenorphin und Naloxon in diesem Kombinationsprodukt mit fester Dosis können nicht einzeln titriert werden, und eine Leberfunktionsstörung führt zu einer viel größeren Clearance von Naloxon als Buprenorphin. Daher sind Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wesentlich höheren Naloxonspiegeln ausgesetzt als Patienten mit normaler Leberfunktion. Dies kann die Wirksamkeit von Buprenorphin während der gesamten Behandlung beeinträchtigen. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung ist die differentielle Reduktion der Naloxon-Clearance im Vergleich zur Buprenorphin-Clearance nicht so groß wie bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Daher können Buprenorphin / Naloxon-Produkte zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die die Behandlung mit einem Buprenorphinprodukt ohne Naloxon begonnen haben, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht und die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Naloxon die Wirksamkeit von Buprenorphin beeinträchtigt

Beeinträchtigung Der Antriebs-Oder Betriebsfähigkeit Von Maschinen

Addnok-N Sublingualtablette kann die geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind, insbesondere während der Induktion und Dosisanpassung der Behandlung. Patienten sollten vor dem Fahren oder Bedienen gefährlicher Maschinen gewarnt werden, bis sie vernünftigerweise sicher sind, dass die sublinguale Addnok-N-Tablettentherapie ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.

Orthostatische Hypotonie

Wie andere Opioide können Sublingualtabletten von Addnok-N bei ambulanten Patienten eine orthostatische Hypotonie hervorrufen.

Erhöhung Des Liquordrucks

Buprenorphin kann wie andere Opioide den Liquordruck erhöhen und sollte bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen und anderen Umständen, unter denen der Liquordruck erhöht sein kann, mit Vorsicht angewendet werden. Buprenorphin kann Miosis und Veränderungen im Bewusstseinsniveau hervorrufen, die die Beurteilung des Patienten beeinträchtigen können.

Erhöhung des intracholedochalen Drucks

Es wurde gezeigt, dass Buprenorphin wie andere Opioide den intracholedochalen Druck erhöht und daher Patienten mit Gallenfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden sollte.

Auswirkungen bei akuten abdominalen Zuständen

Wie bei anderen Opioiden kann Buprenorphin die Diagnose oder den klinischen Verlauf von Patienten mit akuten abdominalen Zuständen verdecken.

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Die Sublingualtablette Addnok-N sollte bei geschwächten Patienten und Patienten mit Myxödem oder Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison), ZNS-Depression oder Koma, toxischen Psychosen, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstriktur, akutem Alkoholismus, Delirium Tremens oder Kyphoskoliose mit Vorsicht angewendet werden.

Informationen zur Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patientenetikettierung. (PATIENTENINFORMATION)

Sichere Verwendung

Bevor Sie die Behandlung mit sublingualen Addnok-N-Tabletten beginnen, erläutern Sie Pflegepersonal und Patienten sterben unten aufgeführten Punkte. Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden jedes Mal zu lesen, wenn Addnok-N abgegeben wird, da möglicherweise neue Informationen verfügbar sind.

• Patienten sollten gewarnt werden, dass es äußerst gefährlich ist, nicht verschriebene Benzodiazepin oder andere ZNS-Depressiva (einschließlich Alkohol) während der Einnahme von sublingualen Addnok-N-Tabletten selbst zu verabreichen. Patienten, bei denen Benzodiazepine oder andere ZNS-Depressiva verschrieben werden, sollten gewarnt werden, sie nur nach Anweisung ihres Arztes zu verwenden.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Addnok-N Sublingualtabletten ein Opioid enthalten, das ein Ziel für Personen sein kann, die verschreibungspflichtige Medikamente oder Straßenmedikamente missbrauchen. Patienten sollten gewarnt werden, ihre Tabletten an einem sicheren Ort aufzubewahren und sie vor Diebstahl zu schützen.
• Sterben die Patienten sollten angewiesen werden, Addnok-N Sublingualtabletten an einem sicheren Ort außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufzubewahren. Versehentliche oder absichtliche Einnahme durch ein Kind kann zu Atemdepressionen führen, die zum Tod führen können. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass, wenn ein Kind sublingualen Addnok-N-Tabletten ausgesetzt ist sofort ein Arzt aufgesucht werden sollte.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass Addnok-N eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Erkrankung verursachen kann, die sich aus der gleichzeitigen Verabreichung von Serotonergika ergibt. Warnen Sie Patienten vor den Symptomen des Serotonin-Syndroms und suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn sich Symptome entwickeln. Weisen Sie Patienten an, ihre Ärzte zu informieren, wenn sie serotonerge Medikamente einnehmen oder planen.
• Informieren Sie Patienten, dass Addnok-N Nebenniereninsuizienz verursachen kann, eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung. Nebenniereninsuffizienz kann mit unspezifischen Symptomen und Anzeichen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und niedrigem Blutdruck auftreten. Raten Sie Patienten, einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen eine Konstellation dieser Symptome auftritt.
• Den Patienten sollte geraten werden, Addnok-N Sublingualtabletten niemals eine andere Personen zu verabreichen, auch wenn sie dieselben Anzeichen und Symptome haben. Es kann Schaden oder Tod verursachen.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass der Verkauf oder die Abgabe dieses Medikaments gegen das Gesetz verstößt.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Addnok-N Sublingualtabletten sterben geistigen oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen können, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Fahren oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind. Vorsicht ist geboten, insbesondere während der Medikamenteninduktion und Dosisanpassung und bis Personen einigermaßen sicher sind, dass die Buprenorphintherapie ihre Fähigkeit, sich an solchen Aktivitäten zu beteiligen, nicht beeinträchtigt.
• Den Patienten sollte geraten werden, die Dosierung der sublingualen Addnok-N-Tabletten nicht ohne Rücksprache mit ihrem Arzt zu ändern.
• Den Patienten sollte empfohlen werden, Addnok-N Sublingualtabletten einmal täglich nach der Induktion einzunehmen.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie, wenn sie eine Dosis von Addnok-N verpassen, diese einnehmen sollten, sobald sie sich daran erinnern. Wenn es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollten sie die verpasste Dosis überspringen und die nächste Dosis regelmäßig einnehmen.
• Patienten sollten darüber informiert werden, dass von Sublingualtabletten Addnok-N eine Drogenabhängigkeit verursachen können und dass Entzugserscheinungen und symptome auftreten können, wenn das Medikament abgesetzt wird.
• Patienten, die die Behandlung mit Buprenorphin wegen Opioidabhängigkeit abbrechen möchten, sollten angewiesen werden, eng mit ihrem Arzt ein einem sich verjüngenden Zeitplan zusammenzuarbeiten, und sollten über das Potenzial eines Rückfalls in den illegalen Drogenkonsum im Zusammenhang mit dem Absetzen einer Opioidagonisten-/Partial-Agonisten-medikamentengestützten Behandlung informiert werden.
• Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Addnok-N Sublingualtabletten wie andere Opioide bei ambulanten Personen eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können.
• Patienten sollten ihren Arzt informieren, wenn andere verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente oder Kräuterpräparate verschrieben werden oder derzeit verwendet werden.
• Weisen Sie Frauen darauf hin, dass, wenn sie während der Behandlung mit Addnok-N schwanger sind, das Baby bei der Geburt Anzeichen eines Entzugs haben kann und dass der Entzug behandelbar ist.
• Raten Sie stillenden Frauen, das Kind auf Schläfrigkeit und Atembeschwerden zu überwachen.
• Informieren Sie die Patienten darüber, dass der chronische Einsatz von Opioiden zu einer verminderten Fruchtbarkeit führen kann. Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel sind.
• Patienten sollten ihre Familienmitglieder darüber informieren, dass im Notfall der behandelnde Arzt oder das Personal der Notaufnahme darüber informiert werden sollte, dass der Patient physisch von einem Opioid-abhängig ist und dass der Patient mit Addnok-N Sublingualtabletten behandelt wird.
• Weitere Informationen zu den Beratungsinformationen finden Sie im Medikationsleitfaden.

Entsorgung Unbenutzter Addnok-N Sublingualtabletten

Nicht verwendete Addnok-N Sublingualtabletten sollten entsorgt werden, sobald sie nicht mehr benötigt werden. Nicht verwendete Tabletten sollten auf die Toilette gespült werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Es wurde gezeigt, dass Addnok-N Unterschiede in der Bioverfügbarkeit im Vergleich zu anderen Buprenorphin/Naloxon-haltigen sublingualen Produkten aufweist. Die unten aufgeführten Expositionsspannen basieren auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg/m²) zu der empfohlenen sublingualen Humandosis von 16 mg Buprenorphin über Suboxon, die einer sublingualen Humandosis von 11,4 mg Buprenorphin über Addnok-N entspricht.

Karzinogenitätsstudien

Eine Karzinogenitätsstudie an Buprenorphin/Naloxon (Verhältnis 4:1 der freien Basen) wurde an Alderley Park-Ratten durchgeführt. Buprenorphin/Naloxon wurde in der Nahrung in Dosen von ungefähr 7 mg/kg/Tag, 31 mg/kg/Tag und 123 mg/kg / Tag für 104 Wochen verabreicht (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 4 -, 18-und 44-fache der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen basierend auf Buprenorphin-AUC-Vergleichen). In allen Dosisgruppen wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Leydig-Zell-Adenome beobachtet. Es wurden keine anderen medikamentösen Tumoren festgestellt.

Karzinogenitätsstudien an Buprenorphin wurden an Sprague-Dawley-Ratten und CD-1-Mäusen durchgeführt. Buprenorphin wurde in der Nahrung an Ratten in Dosen von 0 verabreicht.6 mg/kg/Tag, 5.5 mg / kg / Tag und 56 mg / kg / Tag (die geschätzte Exposition betrug ungefähr 0.4, 3 und 35 mal die empfohlene sublinguale Dosis des Menschen) für 27 Monate. Wie in der Buprenorphin / Naloxon-Karzinogenitätsstudie an der Ratte traten statistisch signifikante dosisbedingte Erhöhungen von Leydig-Zelltumoren auf. In einer 86-wöchigen Studie an CD-1-Mäusen war Buprenorphin bei diätetischen Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht krebserregend (die geschätzte Exposition betrug ungefähr das 30-fache der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen)

Mutagenität

Die 4:1-Kombination von Buprenorphin und Naloxon war in einem bakteriellen Mutationstest (Ames-Test) unter Verwendung von vier Stämmen von S. typhimurium und zwei Stämmen von E. coli nicht mutagenen. Die Kombination war bei einem in-vitro - - zytogenetischer Assay in menschlichen Lymphozyten oder in einem IV-Mikronukleustest bei der Ratte.

Buprenorphin wurde in einer Reihe von Tests unter Verwendung von Gen -, Chromosom-und DNA-Wechselwirkungen sowohl im prokaryotischen als auch im eukaryotischen System untersucht. Die Ergebnisse waren negativ in Hefe (S. cerevisiae) für rekombinante, gen convertant, vorwärts oder Mutationen, negative in Bacillus subtilis "rec" Test negative for clastogenicity in CHO-Zellen Chinese hamster Knochenmark und spermatogonia Zellen, und negativ, im Maus-lymphoma L5178Y-assay.

Die Ergebnisse waren im Ames-Test zweideutig: negativ in Studien in zwei Labors, aber positiv für die Rahmenverschiebungsmutation in einer hohen Dosis (5 mg/Platte) in einer dritten Studie. Die Ergebnisse waren positiv im Überlebenstest mit grünem Urin (E. coli), positiv in einem DNA Synthesis Inhibition (DSI) - Test mit Hodengewebe von Mäusen für beide in vivo und in-vitro - - einbau von [3H]Thymidin und positiv in den außerplanmäßigen DNA-Synthese-Test (UDS) unter Verwendung von Hodenzellen von Mäusen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die diätetische Verabreichung von Buprenorphin an die Ratte bei Dosierungen von 500 ppm oder mehr (entspricht etwa 47 mg/kg/Tag oder mehr, geschätzte Exposition etwa 28-fache der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen) führte zu einer Verringerung der Fruchtbarkeit, die durch reduzierte Empfängnisraten bei Frauen nachgewiesen wurde. Eine diätetische Dosis von 100 ppm (entspricht ungefähr 10 mg/kg/Tag, geschätzte Exposition ungefähr dem 6-fachen der empfohlenen sublingualen Dosis beim Menschen) hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Die Daten zur Anwendung von Buprenorphin, dem Wirkstoff in Addnok-N, in der Schwangerschaft, sind begrenzt, diese Daten weisen jedoch nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender Missbildungen hin, insbesondere aufgrund einer Buprenorphinexposition. Es liegen nur begrenzte Daten aus randomisierten klinischen Studien an Frauen vor, die mit Buprenorphin behandelt wurden und nicht zur Beurteilung des Risikos schwerwiegender Missbildungen geeignet waren. Beobachtungsstudien haben über angeborene Fehlbildungen bei buprenorphinexponierten Schwangerschaften berichtet, wurden jedoch auch nicht angemessen entwickelt, um das Risiko angeborener Fehlbildungen speziell aufgrund einer Buprenorphinexposition zu beurteilen. Die äußerst begrenzten Daten zur sublingualen Naloxon-Exposition in der Schwangerschaft reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko zu bewerten

Reproduktions - und Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen identifizierten unerwünschte Ereignisse bei klinisch relevanten und höheren Dosen. Der embryofetale Tod wurde sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen beobachtet, denen Buprenorphin während der Organogenese in Dosen von etwa 6 und 0 verabreicht wurde.3-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin. Prä-und postnatale Entwicklungsstudien an Ratten zeigten erhöhte Neugeborenen-Todesfälle bei 0.3 mal und darüber und Dystokie bei etwa 3 mal der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin. Es wurden keine eindeutigen teratogenen Wirkungen beobachtet, wenn Buprenorphin während der Organogenese mit einem Dosisbereich verabreicht wurde, der der sublingualen Dosis von 16 mg/Tag Buprenorphin beim Menschen entspricht oder diese übersteigt. Jedoch, Bei Ratten und Kaninchen, denen Buprenorphin täglich während der Organogenese in Dosen von ungefähr 0 verabreicht wurde, wurde ein Anstieg der Skelettanomalien festgestellt.6 mal und ungefähr gleich der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg / Tag Buprenorphin. In einigen Studien wurden auch einige Ereignisse wie Acephalus und Omphalozele beobachtet, aber diese Ergebnisse waren nicht eindeutig behandlungsbezogen

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Ergebnisse In der US-Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und embryo-fötales Risiko

Unbehandelte Opioidabhängigkeit in der Schwangerschaft ist mit nachteiligen geburtshilflichen Ergebnissen wie niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt und fötalem Tod verbunden. Darüber hinaus führt eine unbehandelte Opioidabhängigkeit häufig zu einem anhaltenden oder Rückfall des illegalen Opioidkonsums.

Dosisanpassung während der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Dosisanpassungen von Buprenorphin können während der Schwangerschaft erforderlich sein, auch wenn sie vor der Schwangerschaft auf einer stabilen Dosis gehalten werden. Entzugserscheinungen und-symptome sollten genau überwacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden.

Fetale / neonatale Nebenwirkungen

Das neonatale Opioid-Entzugssyndrom kann bei Neugeborenen von Müttern auftreten, die mit Addnok-N behandelt werden.

Das neonatale Opioid-Entzugssyndrom tritt als Reizbarkeit, Hyperaktivität und abnormales Schlafmuster, hoher Schrei, Zittern, Erbrechen, Durchfall und/oder Gewichtszunahme auf. Anzeichen eines neonatalen Entzugs treten normalerweise in den ersten Tagen nach der Geburt auf. Die Dauer und Schwere des neonatalen Opioid-Entzugssyndroms kann variieren. Beobachten Sie Neugeborene auf Anzeichen eines neonatalen Opioid-Entzugssyndroms und behandeln Sie es entsprechend.

Arbeit oder Lieferung

Opioidabhängige Frauen, die eine Buprenorphin-Erhaltungstherapie erhalten, können während der Wehen eine zusätzliche Analgesie erfordern.

Daten

Menschliche Daten

Es wurden Studien durchgeführt, um die Ergebnisse von Neugeborenen bei Frauen zu bewerten, die während der Schwangerschaft Buprenorphin ausgesetzt waren. Begrenzte Daten aus Studien, Beobachtungsstudien, Fallserien und Fallberichten zur Anwendung von Buprenorphin in der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender Missbildungen speziell aufgrund von Buprenorphin hin. Mehrere Faktoren können die Interpretation von Untersuchungen der Kinder von Frauen, die Buprenorphin während der Schwangerschaft einnehmen, erschweren, einschließlich des Konsums illegaler Drogen durch die Mutter, der späten Präsentation für die pränatale Versorgung, Infektionen, schlechter Compliance, schlechter Ernährung und psychosozialen Umständen. Die Interpretation der Daten wird durch den Mangel an Informationen über unbehandelte opioidabhängige schwangere Frauen, die die am besten geeignete Gruppe für den Vergleich wären, weiter erschwert. Vielmehr werden Frauen mit einer anderen Form der Opioid-medikamentengestützten Behandlung oder Frauen in der Allgemeinbevölkerung im Allgemeinen als Vergleichsgruppe verwendet. Frauen in diesen Vergleichsgruppen können sich jedoch von Frauen unterscheiden, denen buprenorphinhaltige Produkte in Bezug auf mütterliche Faktoren verschrieben werden, die zu schlechten Schwangerschaftsergebnissen führen können

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie ("MUTTER"), die hauptsächlich zur Beurteilung der Opioidentzugseffekte bei Neugeborenen entwickelt wurde, wurden opioidabhängige schwangere Frauen randomisiert zu Buprenorphin (n=86) oder Methadon (n=89) Behandlung, mit Einschreibung in einem durchschnittlichen Gestationsalter von 18,7 Wochen in beiden Gruppen. Insgesamt 28 der 86 Frauen in der Buprenorphin-Gruppe (33%) und 16 der 89 Frauen in der Methadon-Gruppe (18%) haben die Behandlung vor dem Ende der Schwangerschaft abgebrochen.

Bei Frauen, die bis zur Entbindung in Behandlung blieben, gab es keinen Unterschied zwischen Buprenorphin-behandelten und Methadon-behandelten Gruppen in der Anzahl der Neugeborenen, die eine NOWS-Behandlung benötigen, oder in der Spitzenschwere von NOWS. Buprenorphin-exponierte Neugeborene benötigten weniger Morphin (mittlere Gesamtdosis, 1.1 mg vs. 10.4 mg), hatte kürzere Krankenhausaufenthalte (10.0 Tage, vs. 17.5 tage) und kürzere Behandlungsdauer für NOWS (4.1 vs Tage. 9.9 tage) im Vergleich zur Methadon-exponierten Gruppe. Es gab keine Unterschiede zwischen Gruppen in anderen primären Ergebnissen (Kopfumfang bei Neugeborenen) oder sekundären Ergebnissen (Gewicht und Länge bei der Geburt, Frühgeburt, Gestationsalter bei der Entbindung und 1-Minuten-und 5-Minuten-Apgar-Scores) oder in den Raten von unerwünschten Ereignissen bei Müttern oder Neugeborenen. Die Ergebnisse bei Müttern, die die Behandlung vor der Entbindung abgebrochen haben und möglicherweise auf illegalen Opioidkonsum zurückgefallen sind, sind nicht bekannt. Aufgrund des Ungleichgewichts der Abbruchraten zwischen den Buprenorphin-und Methadongruppen sind die Studienergebnisse schwer zu interpretieren

Tierdaten

Es wurde gezeigt, dass Addnok-N Unterschiede in der Bioverfügbarkeit im Vergleich zu anderen Buprenorphin/Naloxon-haltigen sublingualen Produkten aufweist. Die unten aufgeführten Expositionsspannen basieren auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg/m²) zu der empfohlenen sublingualen Humandosis von 16 mg Buprenorphin über Suboxon, die einer sublingualen Humandosis von 11,4 mg Buprenorphin über Addnok-N entspricht.

Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung wurden bei Sprague-Dawley-Ratten und russischen weißen Kaninchen nach oraler (1:1) und intramuskulärer (IM) (3:2) Verabreichung von Mischungen von Buprenorphin und Naloxon während der Organogenese untersucht. Nach oraler Verabreichung an Ratten wurden bei Buprenorphindosen von bis zu 250 mg/kg/Tag keine teratogenen Wirkungen beobachtet (geschätzte Exposition etwa 150-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg).

Nach oraler Verabreichung an Kaninchen wurden bei Buprenorphindosen von bis zu 40 mg/kg/Tag keine teratogenen Wirkungen beobachtet (geschätzte Exposition etwa 50-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg). Es wurden keine endgültigen arzneimittelbedingten teratogenen Wirkungen bei Ratten und Kaninchen in IM-Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag beobachtet (geschätzte Exposition etwa 20-mal bzw.). Acephalus wurde bei einem Kaninchenfötus aus der niedrigdosierten Gruppe beobachtet und Omphalozele wurde bei zwei Kaninchenföten aus demselben Wurf in der Mitteldosisgruppe beobachtet, Bei Feten aus der hochdosierten Gruppe wurden keine Befunde beobachtet. Nach oraler Verabreichung von Buprenorphin an Ratten wurden dosisbedingte Postimplantationsverluste, die durch eine Zunahme der Anzahl früher Resorptionen mit daraus resultierender Verringerung der Anzahl der Feten belegt wurden, bei Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr beobachtet (geschätzte Exposition etwa 6-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg / kg / Tag).)

Beim Kaninchen traten bei einer oralen Dosis von 40 mg/kg/Tag erhöhte Postimplantationsverluste auf. Nach IM-Verabreichung an Ratte und Kaninchen traten nach der Implantation Verluste auf, die durch Abnahmen lebender Föten und eine Zunahme der Resorptionen bei 30 mg/kg/Tag belegt wurden.

Buprenorphin war bei Ratten oder Kaninchen nach IM-oder subkutanen (SC) Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag (geschätzte Exposition betrug ungefähr das 3-bzw. 6-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) nach IV-Dosen bis zu 0 nicht teratogen.8 mg / kg / Tag (die geschätzte Exposition betrug ungefähr 0.5-fache bzw. gleich der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) oder nach oralen Dosen bis zu 160 mg / kg/Tag bei Ratten (geschätzte Exposition betrug ungefähr das 95-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) und 25 mg/kg/Tag bei Kaninchen (geschätzte Exposition betrug ungefähr das 30-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg / kg / Tag). Signifikante Zunahme von Skelettanomalien (e.g., extra Brustwirbel oder thorako-lumbale Rippen) wurden bei Ratten nach SC-Verabreichung von 1 mg/kg/Tag und höher festgestellt (geschätzte Exposition betrug ungefähr 0.6-fache der menschlichen Sublingualdosis von 16 mg), wurden jedoch bei oralen Dosen von bis zu 160 mg/kg/Tag nicht beobachtet

Die Zunahme der Skelettanomalien bei Kaninchen nach Verabreichung von 5 mg / kg / Tag (geschätzte Exposition betrug ungefähr das 6-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) oder der oralen Verabreichung von 1 mg/kg/Tag oder mehr (geschätzte Exposition war ungefähr gleich der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) war statistisch nicht signifikant.

Bei Kaninchen verursachte Buprenorphin statistisch signifikante Präimplantationsverluste bei oralen Dosen von 1 mg/kg/Tag oder mehr und Postimplantationsverluste, die bei IV-Dosen von 0,2 mg/kg / Tag oder mehr statistisch signifikant waren (geschätzte Exposition ungefähr 0,3 mal die sublinguale Dosis des Menschen von 16 mg).

Bei schwangeren Ratten, die während der Schwangerschaft und Stillzeit intramuskulär mit Buprenorphin behandelt wurden, wurde eine Dystokie bei 5 mg/kg/Tag (ungefähr 3-fache der menschlichen Sublingualdosis von 16 mg) festgestellt). Fertilitäts -, prä-und postnatale Entwicklungsstudien mit Buprenorphin bei Ratten zeigten einen Anstieg der Neugeborenen-Mortalität nach oralen Dosen von 0.8 mg/kg/Tag und höher (ungefähr 0.5-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg), nach IM-Dosen von 0.5 mg/kg/Tag und höher (ungefähr 0.3-fache der menschlichen sublingualen Dosis von 16 mg) und nach SC-Dosen von 0.1 mg/kg/Tag und höher (ungefähr 0.06 mal die menschliche sublinguale Dosis von 16 mg). Ein offensichtlicher Mangel an Milchproduktion während dieser Studien trug wahrscheinlich zu den verringerten pup Viabilität und Laktationsindizes. Verzögerungen beim Auftreten eines Aufrichtreflexes und eines erschreckenden Ansprechens wurden bei Rattenwelpen bei einer oralen Dosis von 80 mg/kg/Tag (ungefähr das 50-fache der sublingualen Dosis des Menschen von 16 mg) festgestellt)

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Basierend auf zwei Studien an 13 stillenden Frauen, die auf einer Buprenorphinbehandlung beruhten, waren Buprenorphin und sein Metabolit Norbuprenorphin in niedrigen Konzentrationen in Muttermilch und Säuglingsurin vorhanden, und die verfügbaren Daten zeigten keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen. Es liegen keine Daten zum Kombinationsprodukt Buprenorphin/Naloxon beim Stillen vor, die orale Resorption von Naloxon ist jedoch begrenzt. Vorsicht ist geboten, wenn Addnok-N einer stillenden Frau verabreicht wird. Die entwicklungs-und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Addnok-N und möglichen nachteiligen Auswirkungen des Arzneimittels oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind berücksichtigt werden

Klinische Überlegungen

Raten Sie den stillenden Frauen, die Buprenorphinprodukte einnehmen, das Kind auf erhöhte Schläfrigkeit und Atembeschwerden zu überwachen.

Daten

Die Daten waren konsistent aus zwei Studien (N=13) von stillenden Säuglingen, deren Mütter mit sublingualen Dosen von Buprenorphin im Bereich von 2,4 bis 24 mg/Tag gehalten wurden, was zeigte, dass die Säuglinge weniger als 1% der mütterlichen Tagesdosis ausgesetzt waren.

In einer Studie an sechs stillenden Frauen, die 5 bis 8 Tage nach der Entbindung eine mittlere sublinguale Buprenorphindosis von 0, 29 mg/kg/Tag einnahmen, lieferte die Muttermilch eine mittlere Säuglingsdosis von 0, 42 µg/kg/Tag von Buprenorphin und 0, 33 µg/kg/Tag von Norbuprenorphin, gleich 0, 2% bzw. 0, 12% der mütterlichen gewichtsbereinigten Dosis (relative Dosis/kg (%) von Norbuprenorphin) wurde unter der Annahme berechnet, dass Buprenorphin und Norbuprenorphin sind equipotent).

Daten aus einer Studie von sieben stillenden Frauen, die eine med

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Addnok-N zur Anwendung als Erstbehandlung wurde in zwei klinischen Studien mit identischen, geblindeten zweitägigen Induktionsphasen untersucht, wobei Addnok-N mit generischem Buprenorphin verglichen wurde. Am ersten Tag erhielten die Probanden eine Anfangsdosis von Addnok-N 1,4 mg/0,36 mg oder generisches Buprenorphin 2 mg, gefolgt von Addnok-N 4,2 mg / 1,08 mg oder generisches Buprenorphin 6 mg 1,5 Stunden später. Insgesamt lagen Sicherheitsdaten für 538 opioidabhängige Probanden vor, die Addnok-N (Buprenorphin/Naloxon) - Sublingualtabletten zur Erstbehandlung ausgesetzt waren.

Tabelle 1. Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten während der Induktionsphase nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff (Sicherheitspopulation)

Die Sicherheit von Buprenorphin / Naloxon bei längerer Anwendung (bis zu 16 Wochen Behandlung) wurde in früheren Studien bei 497 opioidabhängigen Probanden bewertet. Die prospektive Bewertung von Buprenorphin / Naloxon wurde durch klinische Studien mit Buprenorphin-Tabletten ohne Naloxon und andere Studien mit Buprenorphin-Sublinguallösungen unterstützt. Insgesamt lagen Sicherheitsdaten von 3214 opioidabhängigen Probanden vor, die Buprenorphin in Dosen in dem zur Behandlung der Opioidabhängigkeit verwendeten Bereich ausgesetzt waren. Siehe Tabelle 2.

Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse > 5% nach Körpersystem und Behandlungsgruppe in einer 4-wöchigen Studie

Das unerwünschte Ereignisprofil von Buprenorphin wurde auch in der dosiskontrollierten Studie von Buprenorphinlösung über einen Dosisbereich in vier Monaten der Behandlung charakterisiert. Tabelle 3 zeigt unerwünschte Ereignisse, die von mindestens 5% der Probanden in jeder Dosisgruppe in der dosiskontrollierten Studie berichtet wurden.

Tabelle 3. Unerwünschte Ereignisse (≥ 5%) nach Körpersystem und Behandlungsgruppe in einer 16-wöchigen Studie

Erfahrung nach dem Marketing

Während der Anwendung von Sublingualtabletten Buprenorphin und Naloxon nach der Zulassung wurden folgende Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition zuverlässig abzuschätzen.

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis nach dem Inverkehrbringen, das in klinischen Studien nicht beobachtet wurde, war ein peripheres Ödem.

Serotonin-Syndrom: Fälle von Serotonin-Syndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, wurden während der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden mit Serotonergika berichtet.

Nebenniereninsuffizienz: Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Opioidkonsum berichtet, häufiger nach mehr als einem Monat.

Anaphylaxie: Anaphylaxie wurde mit Inhaltsstoffen berichtet, die in Addnok-N enthalten sind.

Androgenmangel: Fälle von Androgenmangel sind bei chronischer Anwendung von Opioiden aufgetreten.

Die Manifestationen einer akuten Überdosierung umfassen punktuelle Pupillen, Sedierung, Hypotonie, Atemdepression und Tod.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Atmungs-und Herzstatus des Patienten sorgfältig überwacht werden. Wenn die Atmungs-oder Herzfunktionen beeinträchtigt sind, sollte vorrangig auf die Wiederherstellung eines angemessenen Atemaustauschs durch die Bereitstellung eines geeigneten Atemwegs und die Einrichtung einer assistierten oder kontrollierten Beatmung geachtet werden. Sauerstoff, IV-Flüssigkeiten, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sollten wie angegeben angewendet werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte das primäre Management-sterben Wiederherstellung einer angemessenen Beatmung mit mechanischer Unterstützung der Atmung sein, falls erforderlich. Naloxon kann für die Behandlung einer Überdosierung von Buprenorphin von Wert sein. Höhere Dosen als normale Dosen und wiederholte Verabreichung können erforderlich sein. Die lange Wirkungsdauer von Addnok-N sollte bei der Bestimmung der Behandlungsdauer und der medizinischen Überwachung berücksichtigt werden, die erforderlich sind, um die Auswirkungen einer Überdosierung umzukehren. Eine unzureichende Dauer der Überwachung kann Patienten gefährden.

Es wurde gezeigt, dass Addnok-N im Vergleich zu Suboxon-Tabletten eine andere Bioverfügbarkeit aufweist. Eine Addnok-N 5.7 mg/1.4 mg Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition und 12% niedrigere Naloxon-Exposition gegenüber einer Suboxon 8 mg/2 mg Tablette. Die pharmakodynamischen Informationen anderer derzeit vermarkteter Buprenorphin / Naloxon-haltiger sublingualer Produkte sind auf mg-Basis nicht direkt mit Addnok-N vergleichbar.

Subjektive Effekte

Vergleiche von Buprenorphin mit vollen Opioidagonisten wie Methadon und Hydromorphon legen nahe, dass sublinguales Buprenorphin typische Opioidagonisteneffekte erzeugt, die durch einen bestimmten Effekt begrenzt sind.

Bei Opioid-erfahrenen Probanden, die nicht physisch abhängig waren, erzeugten akute sublinguale Dosen von Suboxontabletten Opioidagonisteneffekte, die ein Maximum zwischen Dosen von 8 mg/2 mg und 16 mg/4 mg Buprenorphin/Naloxon erreichten.

Opioid-Agonisten-Nebenwirkungen wurden auch in einer doppelblinden parallelen Gruppe beobachtet, dosisbereichender Vergleich von Einzeldosen von Buprenorphin-Sublinguallösung( 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg oder 32 mg), Placebo und eine vollständige Agonistenkontrolle in verschiedenen Dosen. Die Behandlungen wurden in aufsteigender Dosisreihenfolge in Intervallen von mindestens einer Woche an 16 Opioid-erfahrene Probanden verabreicht, die nicht körperlich abhängig waren. Beide Wirkstoffe produzierten typische Opioid-Agonisten-Effekte. Für alle Maßnahmen, für die die Medikamente eine Wirkung hervorriefen, erzeugte Buprenorphin eine dosisabhängige Reaktion. In jedem Fall gab es jedoch eine Dosis, die keine weitere Wirkung zeigte. Im Gegensatz dazu erzeugte die höchste Dosis der vollständigen Agonistenkontrolle immer die größten Effekte. Die objektiven Bewertungen der Agonisten blieben für die höheren Dosen von Buprenorphin (8 mg - 32 mg) länger als für die niedrigeren Dosen erhöht und kehrten erst 48 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels zum Ausgangswert zurück. Der Beginn der Wirkungen trat bei Buprenorphin schneller auf als bei der vollständigen Agonistenkontrolle, wobei sich die meisten Dosen dem Spitzeneffekt nach 100 Minuten für Buprenorphin näherten, verglichen mit 150 Minuten für die vollständige Agonistenkontrolle

Physiologische Effekte

Buprenorphin in IV-(2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg und 16 mg) und sublingualen (12 mg) Dosen wurde Opioid-erfahrenen Probanden verabreicht, die nicht physisch abhängig waren, um kardiovaskuläre, respiratorische und subjektive Wirkungen in Dosen zu untersuchen, die mit denen vergleichbar sind, die zur Behandlung der Opioidabhängigkeit verwendet wurden. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz, O₂ sättigung oder Hauttemperatur im Laufe der Zeit. Der systolische BP war in der 8-mg-Gruppe höher als Placebo (3-Stunden-AUC-Werte). Minimale und maximale Wirkungen waren bei allen Behandlungen ähnlich. Probanden blieb zu reagieren, um mit leiser Stimme und reagiert auf die computer aufgefordert. Einige Probanden zeigten Reizbarkeit, es wurden jedoch keine anderen Veränderungen beobachtet.

Die Atemwege, die Wirkung von sublingual Buprenorphin verglichen mit der Wirkung von Methadon in a double-blind, parallel-group, dose-ranging Vergleich von Einzel-Dosen von Buprenorphin sublingual-Lösung (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg oder 32 mg) und oralem Methadon (15 mg, 30 mg, 45 mg, oder 60 mg) bei nicht-abhängigen, opioid-erfahrene freiwillige. In dieser Studie wurde eine Hypoventilation, die keinen medizinischen Eingriff erforderte, häufiger nach Buprenorphindosen von 4 mg und höher als nach Methadon berichtet. Beide Medikamente verringert O₂ sättigung in gleichem Maße.

Androgenmangel

Die chronische Anwendung von Opioiden kann die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse beeinflussen, was zu einem Androgenmangel führt, der sich als geringe Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhoe oder Unfruchtbarkeit äußern kann. Die ursächliche Rolle von Opioiden beim klinischen Syndrom des Hypogonadismus ist unbekannt, da die verschiedenen medizinischen, physischen, lebensstilweisen und psychischen Stressoren, die den Gonadenhormonspiegel beeinflussen können, in bisher durchgeführten Studien nicht ausreichend kontrolliert wurden. Patienten mit Symptomen eines Androgenmangels sollten sich einer Laboruntersuchung unterziehen..

Wirkung Von Naloxon

Physiologische und subjektive Effekte nach akuter sublingualer Verabreichung von Buprenorphin-Tabletten und Suboxon-Tabletten waren bei äquivalenten Dosisniveaus von Buprenorphin ähnlich. Naloxon hatte keine klinisch signifikante Wirkung, wenn es sublingual verabreicht wurde, obwohl die Blutspiegel des Arzneimittels messbar waren. Buprenorphin/Naloxon wurde bei sublingualer Verabreichung an eine opioidabhängige Kohorte als Opioidagonist erkannt, während bei intramuskulärer Verabreichung Kombinationen von Buprenorphin mit Naloxon Opioidantagonisten hervorriefen ähnlich wie Naloxon. Dieser Befund legt nahe, dass das Naloxon in Buprenorphin / Naloxon-Tabletten die Injektion von Buprenorphin/Naloxon-Tabletten durch Personen mit aktivem substantiellem Heroin oder einer anderen vollständigen mu-Opioidabhängigkeit abschrecken kann. Kliniker sollten sich jedoch bewusst sein, dass einige opioidabhängige Personen, insbesondere solche mit einer geringen körperlichen Abhängigkeit von mu-Opioiden oder solche, deren körperliche Abhängigkeit von Opioiden überwiegend von Buprenorphin beruht, Buprenorphin/Naloxon-Kombinationen auf intravenösem oder intranasalem Weg missbrauchen. Bei Methadon-Patienten und heroinabhängigen Probanden führte die IV-Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon-Kombinationen zu Opioid-Entzugserscheinungen und-symptomen und wurde als unangenehm und dysphorisch empfunden. Bei morphinstabilisierten Probanden, intravenös verabreichte Kombinationen von Buprenorphin mit Naloxon produzierten Opioidantagonisten - und Entzugserscheinungen und-symptome, die verhältnisabhängig waren, Die intensivsten Entzugserscheinungen und-symptome wurden im Verhältnis 2:1 und 4:1 erzeugt, weniger intensiv im Verhältnis 8:1

Absorption

Die Plasmaspiegel von Buprenorphin und Naloxon nahmen mit der sublingualen Dosis der sublingualen Addnok-N-Tablette zu. Es war breit inter-Patienten-Variabilität und die sublinguale Resorption von Buprenorphin und Naloxon, aber in Fächern, die Variabilität gering war. Sowohl Cmax als auch AUC von Buprenorphin nahmen mit der Dosiserhöhung zu (im Bereich von 1,4 mg bis 11,4 mg), obwohl der Anstieg nicht direkt dosisproportional war. Naloxon hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin.

Es wurde gezeigt, dass Addnok-N im Vergleich zu Suboxon-Tabletten eine andere Bioverfügbarkeit aufweist. Eine Addnok-N 5.7 mg/1.4 mg Tablette bietet eine äquivalente Buprenorphin-Exposition und 12% niedrigere Naloxon-Exposition gegenüber einer Suboxon 8 mg/2 mg Tablette.

Verteilung

Buprenorphin ist zu etwa 96% proteingebunden, hauptsächlich an Alpha - und Betaglobulin.

Naloxon ist ungefähr 45% proteingebunden, hauptsächlich an Albumin.

Beseitigung

Buprenorphin hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von Plasma im Bereich von 24 bis 42 Stunden und Naloxon hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von Plasma im Bereich von 2 bis 12 Stunden.

Stoffwechsel

Buprenorphin unterliegt sowohl N-Dealkylierung zu Norbuprenorphin als auch Glucuronidierung. Der N-Dealkylierungsweg wird hauptsächlich durch das CYP3A4 vermittelt. Norbuprenorphin, der Hauptmetabolit, kann weiter glucuronidiert werden. Es wurde festgestellt, dass Norbuprenorphin Opioidrezeptoren bindet in-vitro - - es wurde jedoch nicht klinisch auf opioidähnliche Aktivität untersucht. Naloxon unterliegt einer direkten Glucuronidierung zu Naloxon-3-Glucuronid sowie N-Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo-Gruppe.

Ausscheidung

Eine Massenbilanzstudie mit Buprenorphin zeigte eine vollständige Wiederherstellung von Radiolabel im Urin (30%) und Kot (69%), die bis zu 11 Tage nach der Dosierung gesammelt wurden. Fast die gesamte Dosis wurde in Bezug auf Buprenorphin, Norbuprenorphin und zwei nicht identifizierte Buprenorphinmetaboliten berücksichtigt. Im Urin wurde der größte Teil von Buprenorphin und Norbuprenorphin konjugiert (Buprenorphin, 1% frei und 9,4% konjugiert, Norbuprenorphin, 2,7% frei und 11% konjugiert). Im Kot waren fast alle Buprenorphin und Norbuprenorphin frei (Buprenorphin, 33% frei und 5% konjugiert, Norbuprenorphin, 21% frei und 2% konjugiert).