コンポーネント:
治療オプション:
Kovalenko Svetlana Olegovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:06.04.2022
アテンション! そのこのページの情報は医療専門家のみを対象としています! その情報が収集したオープン源を含めることが可能である重大な誤差! 注意して、このページ上のすべての情報を再確認してください!
同じ成分を持つトップ20の薬:
アドノック-N
ブプレノルフィン、塩酸ナロキソン
Addnok-N sublingualタブレットはオピオイドの依存の処置のために示され、勧めることおよびpsychosocialサポートを含むのに完全な処置の計画の一部として使用されるべき
21U.s.C.823(g)で成文化された薬物依存治療法下では、オピオイド依存の治療における本製品の処方使用は、特定の適格要件を満たし、保健福祉長官(HHS)にオピオイド依存の治療のために本製品を処方する意図を通知し、すべての処方箋に含まれなければならない一意の識別番号を割り当てられている医師に限定されている。
重要な投与量および投与情報
Addnok-N舌下錠剤は、維持治療のための単回一日用量として、または誘導治療のための分割用量として舌下投与される。
Suboxone®錠剤と比較したAddnok-Nのバイオアベイラビリティの違いは、患者に与えるために異なる錠剤強度を必要とする。 一つのAddnok-N5.7mg/1.4mg舌下錠剤は、一つのSuboxone8mg/2mg舌下錠剤に同等のブプレノルフィン曝露を提供します。
誘導
誘導に先立ち、オピオイド依存性のタイプ(すなわち、長時間作用型または短時間作用型のオピオイド産物、以下の議論を参照)、最後のオピオイド使用からの時間、およびオピオイド依存性の程度またはレベルについて考慮すべきである。 オピオイドの離脱症候群の沈殿を避けるためには、buprenorphine/naloxoneの最初の線量は適当な回収の客観的で、明確な印が明白である、分けられた線量が使用されるべきであるときだけ管理されるべきです。 臨床的有効性に対して滴定された適切な治療用量は、できるだけ迅速に達成されることが推奨される。
1日目に、5.7mg/1.4mg Addnok-N舌下錠剤までの誘導投与量が推奨される。 これは監督の下で分けられた線量でsublingually管理されます。 臨床医は、1.4mg/0.36mg Addnok-N舌下錠剤の初期用量から始めるべきである。 1日の残りの用量は、4.2mg/1.08mgまでの1-2錠の1.4mg/0.36mgの1.5-2時間間隔での用量に分けるべきである。 一部の患者(例えば、ブプレノルフィンへの最近の曝露を有する患者)は、3x1.4mg/0.36mg Addnok-N舌下錠剤を単一の第二用量として許容することができる。
2日目には、11.4mg/2.9mg Addnok-N舌下錠剤までの単回一日用量が推奨されます。
すべての用量は、急性離脱症状を制御する臨床的必needに基づき、監督下で投与されるべきである。
投薬は、訪問の頻度を考慮して処方されるべきである。 多数の結め換え品の準備は処置でまたは適切で忍耐強いフォローアップの訪問なしで早く助言されません。
メタドンまたは長時間作用型オピオイド製品に依存する患者
メタドンまたは長時間作用型オピオイド産物に依存する患者は、短時間作用型オピオイド産物に依存する患者よりも誘導中の沈殿および長期離脱 ブプレノルフィン/ナロキソンの組合せプロダクトは長時間作用型のオピオイドプロダクトおよびブプレノルフィンの処置への転移に物理的に依存している患者の誘導のための十分な、十分に制御された調査で評価されませんでした。 Buprenorphine/naloxoneの組合せプロダクトはsublingualルートによって少量で吸収され、より悪い沈殿させ、延長された回収を引き起こすことができるnaloxoneを含んでいます。 このため, ブプレノルフィン単語法は患者さんを長オ使用による管理指導. 誘導後、患者は次いで、一日一回のAddnok-N舌下錠剤に移行することができる。
ヘロインまたはその他の短時間作用型オピオイド製品に依存する患者
ヘロインまたは他の短時間作用型オピオイド産物に依存する患者は、Addnok-N舌下錠剤または舌下ブプレノルフィン単独療法で誘導され得る。 治療開始時に、オピオイド離脱の中等度の客観的徴候が現れた場合、患者が最後にオピオイドを使用してから(6)時間後にAddnok-Nの用量を投与すべきで
メンテナン
Addnok-N sublingualタブレットは維持の処置のために示される。 Addnok-N舌下錠剤の推奨標的投与量は、単回日用量として11.4mg/2.9mgブプレノルフィン/ナロキソン/日である。
Addnok-N舌下錠剤の投与量は、2.9mg/0.71mg以下のブプレノルフィン/ナロキソンの増分/減分で徐々に調整し、患者を治療に保持し、オピオイド離脱徴候および症状を抑制するレベルに調整する必要がある。
Addnok-N舌下錠剤の維持用量は、個々の患者に応じて、一般に2.9mg/0.71mgブプレノルフィン/ナロキソンから17.2mg/4.2mgブプレノルフィン/ナロキソン/日 これより高い適量は臨床利点を提供するために示されませんでした
監督なし投与の処方量を決定するときは、患者の安定性のレベル、自宅の状況のセキュリティ、および持ち帰り薬の供給を管理する能力に影響を与える可能性のあるその他の要因を考慮してください。
投与の方法
Addnok-N舌下錠剤を切ったり、つぶしたり、壊したり、噛んだり、飲み込んだりしないでくだ. Addnok-N舌下錠剤は、溶解するまで舌の下に置くべきである. Addnok-Nの溶解時間は個人によって異なり、観察された溶解時間の中央値は5分であった. 複数の舌下錠剤を必要とする用量の場合は、すべての錠剤を同時に舌の下の異なる場所に置きます. 患者は、錠剤を溶解するまで舌の下に保つべきであり、錠剤を飲み込むことは、薬物の生物学的利用能を低下させる. 錠剤が完全に溶解するまで、何も食べたり飲んだりしないように患者に助言する. バイオアベイラビリティの一貫性を確保するために、患者は、製品の継続的な使用と投薬の同じ方法に従うべきです
逐次投与モードが好ましい場合、患者は、生物学的利用能における一貫性を確保するために、製品の継続的な使用と同様の投与方法に従うべきである。
適切な管理の技術は患者に示されるべきです。
臨床監理
治療は、患者の臨床的安定性が許すように、監督された投与で開始され、監督されていない投与に進むべきである。 Addnok-N舌下錠剤は転用および乱用の対象となる。 監督なし投与の処方量を決定するときは、患者の安定性のレベル、自宅の状況のセキュリティ、および持ち帰り薬の供給を管理する能力に影響を与える可能性のあるその他の要因を考慮してください。
理想的には、患者は、患者の個々の状況に基づいて、妥当な間隔(例えば、治療の最初の月の間に少なくとも毎週)で見られるべきである。 投薬は、訪問の頻度を考慮して処方されるべきである。 多数の結め換え品の準備は処置でまたは適切で忍耐強いフォローアップの訪問なしで早く助言されません。 定期的な評価は、投薬レジメンの遵守、治療計画の有効性、および全体的な患者の進捗状況を決定するために必要である。
安定した投与量が達成され、患者の評価(例えば、尿薬物スクリーニング)が違法薬物の使用を示さないと、フォローアップの頻度が低くなる可能性があり 一度毎月の訪問のスケジュールは彼らの処置の目的の方に進歩をしている薬物の安定した適量の患者のために適度であるかもしれません。 薬物療法の継続または修正は、次のような治療結果および目的の医師の評価に基づくべきである:
- 薬物の毒性の不在
- 医学的または行動的有害作用の欠如
- 患者による薬の責任ある取り扱い
- 治療計画のすべての要素(回復指向の活動、心理療法、および/またはその他の心理社会的モダリティを含む)に対する患者の遵守)
- 違法薬物使用からの禁欲(問題のあるアルコールおよび/またはベンゾジアゼピンの使用を含む)
治療目標が達成されていない場合、医師は現在の治療を継続することの妥当性を再評価する必要があります。
不安定な患者
医師は、特定の患者に対してさらなる管理を適切に提供できない場合を決定する必要があります。 例えば、一部の患者は、様々な薬物を乱用または依存しているか、または医師が患者を管理する専門知識を持っていると感じないように心理社会的介入 そのような場合には、医師は、患者を専門家に紹介するか、またはより集中的な行動治療環境にするかを評価することを望むことができる。 決定は、治療開始時に患者と確立され、合意された治療計画に基づいて行われるべきである。
ブプレノルフィン製品または他のオピオイドを誤用、乱用、または転用し続ける患者は、より集中的で構造化された治療を提供するか、または参照する
肝機能障害のある患者さん
厳しい肝臓の減損はナロキソンの減らされた整理でbuprenorphineより大いにすばらしい程度に起因し、適当な肝臓の減損はまたbuprenorphineよりすばらしい程度にナロキソンの減らされた整理で起因します。 この固定された組み合わせ製品の用量を個別に滴定することができないので、組み合わせ製品は、一般的に重度の肝障害を有する患者では避ける
治療を止める
維持期間後にAddnok-N舌下錠剤による治療を中止する決定は、包括的な治療計画の一環として行われるべきである。 ブプレノルフィンの段階的および突然の中止の両方が使用されているが、データは治療終了時に用量テーパーの最良の方法を決定するには不十分である。
Addnok-N舌下錠剤と他のブプレノルフィン/ナロキソン組み合わせ製品の切り替え
Addnok-N舌下錠剤と他のブプレノルフィン/ナロキソン製品の間で切り替えられている患者のために、投与量の調整が必要な場合があります。 患者は以下投薬の過剰投薬、また回収または他の印のために監視されるべきです。
スボキソン錠と比較したAddnok-Nの生物学的利用能の違いは、異なる錠剤強度を患者に与えることを必要とする。 一つのAddnok-N5.7mg/1.4mg舌下錠剤は、一つのSuboxone8mg/2mg舌下錠剤に同等のブプレノルフィン曝露を提供します。
Suboxoneの適量の強さとAddnok-Nの適量の強さの間で転換するとき対応する適量の強さはあります:
ジェネリック同等物を含むサボキソン降下剤、 | Addnok-N降下剤の対応する量の厚さ |
一つ2mg/0.5mg下ブプレノルフィン/ナロキホン剤 | 1.4mg/0.36mgアドノック-N錠下剤 |
として取られる4mg/1mgのブプレノルフィン/ナロキソン:
| 一つ2.9mg/0.71mg Addnok-N錠下剤 |
一つ8mg/2mg下ブプレノルフィン/ナロキゾン剤 | 5.7mg/1.4mgアドノック-N錠下剤 |
として取られる12mg/3mgのブプレノルフィン/ナロキソン:
| 一つの8.6mg/2.1mg Addnok-N錠下剤 |
として取られる16mg/4mgのブプレノルフィン/ナロキソン:
| One11.4mg/2.9mg Addnok-N錠下剤 |
Addnok-N舌下錠剤は、アナフィラキシーショックを含む重篤な副作用が報告されているため、ブプレノルフィンまたはナロキソンに過敏であることが示されている患者には投与しないでください。
警告
の一部として含まれている "注意事項" セクション
注意事項
乱用の可能性
ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様の方法で、法的または違法に乱用することができる。 誤用、乱用、または転換の危険を最小にし、家で含んでいる盗難からの適切な保護を、保障するために適切な注意のbuprenorphineを規定し、分配して下さい。 患者の安定性レベルに適した臨床モニタリングが不可欠である。 複数のリフィルをすべきでない所定の早期治療は適切な患者のフォローします。
呼吸抑制
ブプレノルフィンは、特にベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤(アルコールを含む)と組み合わせてIV経路で摂取された場合、有意な呼吸抑制および死. ブプレノルフィンとベンゾジアゼピンの併用に関連する昏睡および死亡に関する多くの、しかしすべてではない市販後の報告は、自己注射による誤用. 死はまたアルコールまたは他のCNSの抑制剤の薬剤のような他の抑制剤が付いているbuprenorphineの同時の管理と関連して報告されました. Addnok-N舌下錠剤による治療中に、ベンゾジアゼピンまたは他の抑制剤の自己投与の潜在的な危険性について警告されるべきである
過剰摂取の場合、主な管理は、必要に応じて呼吸の機械的援助を伴う適切な換気の再確立でなければならない。 ナロキソンはブプレノルフィンの過剰摂取の管理のための価値であるかもしれません。 通常よりも高い用量および反復投与が必要な場合がある。
Addnok-N舌下錠剤は、呼吸機能が損なわれた患者(例えば、慢性閉塞性肺疾患、cor pulmonale、呼吸予備力の低下、低酸素症、高炭酸ガス、または既存の呼吸抑制)には注意して使用する必要があります。
CNSうつ病
オピオイド鎮痛薬、全身麻酔薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、その他の精神安定剤、鎮静剤/睡眠薬、または他のCNS抑制剤(アルコールを含む)の存在下でブプレノルフィンを投与されている患者は、CNSうつ病の増加を示すことがある。 併用処方の状況では、CNS抑制剤、Addnok-N舌下錠剤、またはその両方の用量低減を考慮する。
意図しない小児暴露
ブプレノルフィンは、誤って暴露された子供に致命的な呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 子供の視力そして範囲から薬物を安全に含んでいるbuprenorphineを貯え、未使用の薬物を適切に破壊して下さい。
新生児オピオイド離脱症候群
新生児オピオイド離脱症候群(NOWS)は、その使用が医学的に承認されているか違法であるかにかかわらず、妊娠中のオピオイドの長期使用の期待され、処 成人のオピオイド離脱症候群とは異なり、nowsは新生児で認識され治療されなければ生命を脅かす可能性があります。 医療従事者は、新生児の兆候を観察し、それに応じて管理する必要があります。
新生児オピオイド離脱症候群のリスクのAddnok-Nでオピオイド中毒治療を受けている妊婦に助言し、適切な治療が利用可能であることを確認する。 このリスクは、未治療のオピオイド中毒のリスクに対してバランスをとらなければならず、しばしば違法なオピオイド使用の継続または再発をもたらし、妊娠の結果が悪いことに関連する。 したがって、処方者は、妊娠中のオピオイド中毒の管理の重要性と利点について議論する必要があります。
副腎不全
副腎不全の症例は、オピオイドの使用で報告されており、より多くの場合、一ヶ月以上の使用に続いています. 副腎不全の呈示には、悪心、嘔吐、食欲不振、疲労、衰弱、めまい、および低血圧を含む非特異的症状および徴候が含まれ得る。. 副腎不全が疑われる場合は、できるだけ早く診断検査で診断を確認してください. 副腎の不十分が診断されれば、副腎皮質ホルモンの生理学的な取り替えの線量と扱って下さい. 副腎機能が回復するまで副腎機能が回復し、副腎皮質ホルモンの処置を続けるようにオピオイドの患者を離乳して下さい. 他のオピオイドは副腎の不十分の再発なしで別のオピオイドのある場合報告された使用として試みられるかもしれません. 利用可能な情報は、副腎不全に関連する可能性が高いとして、特定のオピオイドを特定していません
依存
ブプレノルフィンはmu-オピオイド受容体における部分アゴニストであり、慢性投与は、突然の中止または急速なテーパー時に離脱徴候および症状によって特徴付けられるオピオイド型の物理的依存性を生じる。 離脱症候群は、典型的には完全アゴニストで見られるよりも軽度であり、発症が遅れる可能性がある。 ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様の方法で乱用することができる。 これは臨床医が誤用、乱用、または転換の高められた危険について心配している状態のbuprenorphineを規定するか、または分配するとき考慮されるべきです。
肝炎、肝イベント
細胞溶解性肝炎および黄疸を伴う肝炎の症例は、臨床試験および市販後の有害事象報告を通じてブプレノルフィンを受けている個人において観察さ. 異常のスペクトルは、肝トランスアミナーゼにおける一時的な無症候性上昇から、死亡、肝不全、肝壊死、肝臓症候群、および肝性脳症の症例報告までの範囲. 多くの場合、既存の肝酵素異常の存在、b型肝炎またはc型肝炎ウイルスの感染、他の潜在的に肝毒性薬剤の併用、および継続的な注入薬剤使用が原因または寄与役割を果たしている可能性があります. 他のケースでは、異常の病因を決定するために不十分なデータが利用可能であった. ブプレノルフィンの回収は、いくつかのケースでは急性肝炎の改善をもたらしたが、他のケースでは用量の減少は必要ではなかった. 場合によっては、ブプレノルフィンが肝異常の発症に原因または寄与する役割を有する可能性が存在する. 肝機能検査は、治療開始前にベースラインを確立することをお勧めします. 治療中の肝機能の定期的なモニタリングも推奨されます. 肝イベントが疑われる場合は、生物学的および病因学的評価が推奨される. 場合によっては、Addnok-N舌下錠剤は、離脱徴候および症状および患者による違法薬物使用への復帰を防ぐために慎重に中止する必要があり、患者の厳
アレルギー反応
製品を含むブプレノルフィンおよびナロキソンに対する過敏症の症例は、臨床試験および市販後の経験の両方で報告されている。 気管支けいれん,血管神経性浮腫,アナフィラキシーショックの症例が報告されている。 最も一般的な徴候および症状には、発疹、蕁麻疹、および掻痒が含まれる。 Buprenorphineまたはnaloxoneに対する敏感性の病歴はAddnok-N舌下錠剤の使用は利用停止の理由になる。
オピオイド離脱徴候および症状の沈殿
それはナロキソンを含んでいるので、Addnok-N舌下錠剤は、ヘロイン、モルヒネ、またはメタドンのような完全なオピオイドアゴニストに依存する個人によって非経口的に誤用された場合、離脱徴候および症状を生じる可能性が高い。 ブプレノルフィンの部分的なアゴニストの特性のために、Addnok-Nの舌下タブレットはオピオイドのアゴニストの効果がおさまる前にsublingually管理されたらそのような人のオピオイドの離脱徴候そして徴候を沈殿させるかもしれません。
オピオイドナイーブ患者における使用
鎮痛のための舌下錠剤としてブプレノルフィンの2mg用量を受けたオピオイドナイーブ個人の死亡が報告されている。 Addnok-N舌下錠剤は鎮痛剤として適切ではない。
肝機能障害を有する患者における使用
Buprenorphine/naloxoneプロダクトは厳しい肝臓の減損の患者で推薦されないし、適当な肝臓の減損の患者のために適切ではないかもしれません. この固定用量の組合せプロダクトのbuprenorphineそしてnaloxoneの線量はそれぞれ滴定することができないしbuprenorphineより大いにすばらしい程度にnaloxoneの減らされた整理の肝の減損. したがって、重度の肝機能障害を有する患者は、正常な肝機能を有する患者よりも実質的に高いレベルのナロキソンに曝される. これは処置中のbuprenorphineの効力と干渉するかもしれません. 中等度の肝障害を有する患者では、ブプレノルフィンクリアランスと比較してナロキソンクリアランスの差動減少は、重度の肝障害を有する被験者. 従って、buprenorphine/naloxoneプロダクトはナロキソンなしでbuprenorphineプロダクトの処置を始めた適当な肝臓の減損の患者で維持の処置のために注意して使用されるかも. 但し、患者は注意深くbuprenorphineの効力と干渉するnaloxoneの可能性に与えられる考察および監視されるべきです
機械を運転または操作する能力の障害
Addnok-N舌下錠剤は、特に治療誘導および用量調整中に、自動車の運転や機械の運転などの潜在的に危険な作業の遂行に必要な精神的または身体的能力 Addnok-n舌下錠剤療法がそのような活動に従事する能力に悪影響を及ぼさないことが合理的に確実になるまで、患者は危険な機械の運転または操作
起立性低血圧
他のオピオイドと同様に、Addnok-N舌下錠剤は、外来患者において起立性低血圧を生じる可能性がある。
脳脊髄液圧の上昇
ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様に、脳脊髄液圧を上昇させることがあり、頭部外傷、頭蓋内病変、および脳脊髄圧が上昇する可能性がある他の状況患者には注意して使用すべきである。 Buprenorphineは忍耐強い評価と干渉するかもしれない意識のレベルの縮瞳そして変更を作り出すことができます。
軟骨内圧の上昇
ブプレノルフィンは、他のオピオイドと同様に、胆道内圧を増加させることが示されており、したがって胆道の機能障害を有する患者に注意して投与すべきである。
急性腹症における影響
他のオピオイドと同じように、ブプレノルフィンは激しい腹部の条件の患者の診断か臨床経過を不明瞭にするかもしれません。
一般的な注意事項
Addnok-N舌下錠剤は、衰弱した患者および粘液水腫または甲状腺機能低下症、副腎皮質不全(例えば、アジソン病)、CNSうつ病または昏睡、毒性精神病、前立腺肥大または尿道狭窄、急性アルコール依存症、せん妄振戦、または脊柱後弯症を有する患者には注意して投与すべきである。
患者カウンセリング情報
FDA承認の患者ラベルを参照してください。 (患者情報)
安全な使用
Addnok-N舌下錠剤で治療を開始する前に、介護者と患者に以下のポイントを説明してください。 Addnok-Nが処方されるたびに、新しい情報が利用可能になる可能性があるため、患者に投薬ガイドを読むように指示します。
- Addnok-N舌下錠剤を服用している間に、非処方のベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤(アルコールを含む)を自己投与することは非常に危険であることベンゾジアゼピンまたは他のCNS抑制剤を処方された患者は、医師の指示に従ってのみ使用するように警告されるべきである。
- 患者は、Addnok-N舌下錠剤には、処方薬または通りの薬物を乱用する人々の標的となり得るオピオイドが含まれていることをお勧めする必要があります。 患者は、錠剤を安全な場所に保管し、盗難から保護するように注意する必要があります。
- 患者は、Addnok-N舌下錠剤を安全な場所に保管し、子供の視界や手の届かないところに保管するように指示されるべきである。 子供による偶発的または意図的な摂取は、呼吸抑制を引き起こし、死をもたらす可能性があります。 患者は、子供がAddnok-N舌下錠剤にさらされた場合、直ちに医師の診察を受けるべきであることを助言されるべきである。
- Addnok-Nは、セロトニン作動性薬剤の併用投与に起因するまれではあるが潜在的に生命を脅かす状態を引き起こす可能性があることを患者に知らせる。 セロトニン症候群の症状を患者に警告し、症状が発症した場合はすぐに医師の診察を受けてください。 指患者における医師であれば、またはプランにセロトニン性薬を飲んでいます。
- Addnok-Nが副腎不全、潜在的に生命を脅かす状態を引き起こす可能性があることを患者に知らせて下さい。 副腎不全は、悪心、嘔吐、食欲不振、疲労、衰弱、めまい、および低血圧などの非特異的な症状および徴候を呈することがある。 彼らはこれらの症状の星座を経験した場合、医師の診察を受けるために患者に助言します。
- 患者は、たとえ彼または彼女が同じ徴候および症状を有していても、Addnok-N舌下錠剤を他の誰にも与えないように決して助言されるべきである。 害や死を引き起こす可能性があります。
- 患者はすることがありますのでご了承販売やかにこの薬剤です。
- Addnok-N舌下錠剤は、運転や機械の操作などの潜在的に危険な作業の実行に必要な精神的または身体的能力を損なう可能性があることに注意する必注意は薬剤の誘導および線量の調節の間にそして個人がbuprenorphine療法が不利にそのような活動で従事する機能に影響を与えないこと適度に確かになるまで特に取られるべきです。
- 患者は、医師に相談することなく、Addnok-N舌下錠剤の投与量を変更しないように勧められるべきである。
- 患者は、誘導後、一日一回Addnok-N舌下錠剤を服用することをお勧めする必要があります。
- 患者はAddnok-Nの線量を逃せば覚えているとすぐそれを取るべきであること助言されるべきです。 それがほとんど次の線量の時間なら、逃された線量をとばし、規則的な時間に次の線量を取るべきです。
- 患者は、Addnok-N舌下錠剤が薬物依存を引き起こす可能性があり、薬物が中止されたときに離脱徴候および症状が起こる可能性があることを知らされ
- オピオイド依存のためにブプレノルフィンによる治療を中止しようとする患者は、先細りのスケジュールで医師と緊密に協力することをお勧めし、オピオイドアゴニスト/部分アゴニスト投薬支援治療の中止に関連する違法薬物使用に再発する可能性を知らされるべきである。
- 患者は、他のオピオイドと同様に、Addnok-N舌下錠剤が外来患者の起立性低血圧を引き起こす可能性があることに注意する必要があります。
- 患者は他のどの規定の薬物も、店頭薬物、または草の準備も規定されるか、または現在使用されていれば彼らの医者に知らせるべきです。
- Addnok-Nで治療されている間に妊娠している場合、赤ちゃんは出生時に離脱の兆候を持っている可能性があり、その離脱は治療可能であることを女性に
- 授乳中の女性に、乳児の眠気や呼吸困難を監視するようアドバイスしてください。
- 患者における慢性用オの原因となり抑えます。 されるべきであると考えている。これらの効果は出生率は可逆的である。
- 患者は、緊急時には、治療医師または緊急治療室のスタッフに、患者がオピオイドに物理的に依存しており、患者がAddnok-N舌下錠剤で治療されていることを知らされるべきであることを家族に知らせるべきである。
- カウンセリング情報に関する追加情報は、投薬ガイドを参照してください。
未使用のAddnok-N舌下錠剤の処分
未使用のAddnok-N舌下錠剤は、もはや必要とされなくなるとすぐに処分する必要があります。 未使用の錠剤は、トイレの下に洗い流す必要があります。
非臨床毒性学
発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害
Addnok-Nは、他のブプレノルフィン/ナロキソン含有舌下生成物と比較して生物学的利用能に差があることが示されている。 以下に示す露出マージンは、体表面積の比較(mg/m)に基づいています2)スボキソンを介して16mgブプレノルフィンの推奨ヒト舌下用量に、これはAddnok-Nを介して11.4mgブプレノルフィンのヒト舌下用量に相当する。
発がん性
ブプレノルフィン/ナロキソン(遊離塩基の4:1比)の発癌性研究は、オルダーリーパークラットで行われました。 ブプレノルフィン/ナロキソンは、約7mg/kg/日、31mg/kg/日、および123mg/kg/日の用量で食事中に104週間投与された(推定曝露は、ブプレノルフィンAUC比較に基づいて、推奨ヒト舌下用量の約4、18、および44倍であった)。 Leydig細胞腺腫の統計的に有意な増加が全用量群で観察された。 他の薬物関連腫瘍は認められなかった。
ブプレノルフィンの発癌性の調査はSprague-DawleyのラットおよびCD-1マウスで行なわれました. ブプレノルフィンは、0の用量でラットに食事中に投与されました.6ミリグラム/キログラム/日、5.5mg/kg/日、および56mg/kg/日(推定暴露は約0であった.4、3、および35回推奨ヒト舌下用量)27ヶ月間投与. ラットにおけるブプレノルフィン/ナロキソン発癌性研究のように、ライディッヒ細胞腫瘍における統計的に有意な用量関連の増加が起こった. 86週のCD-1マウスの調査では、buprenorphineは100mg/kg/日まで食餌療法の線量で発癌性ではなかった(推定暴露はおよそ30回推薦された人間の舌下線量だった)
変異原性
ブプレノルフィンとナロキソンの4:1の組み合わせは、S.typhimuriumの四株と大腸菌の二株を用いた細菌突然変異アッセイ(エイムズ試験)で変異原性ではなかった。 組合せはでclastogenicではありませんでした in vitro ヒトリンパ球における細胞遺伝学的検定またはラットにおけるIV小核試験における細胞遺伝学的検定。
ブプレノルフィンは、原核生物系と真核生物系の両方における遺伝子、染色体、およびDNA相互作用を利用した一連のテストで研究されました。 結果は、組換え、遺伝子変換、または前方変異の酵母(S.cerevisiae)で陰性であり、枯草菌"rec"アッセイで陰性であり、CHO細胞、チャイニーズハムスター骨髄および精原細胞におけるクラストジェニシティに対して陰性であり、マウスリンパ腫L5178Yアッセイで陰性であった。
結果はエイムズテストであいまいだった:二つの研究室での研究では陰性が、第三の研究では高用量(5mg/プレート)でフレームシフト変異のために陽性。 結果は、両方のために、マウスから精巣組織を用いたDNA合成阻害(DSI)試験で陽性、グリーンツイート(大腸菌)生存試験で陽性であった インビボ そして in vitro [3H]チミジンの取り込み、およびマウスからの精巣細胞を用いた予定外のDNA合成(UDS)試験で陽性。
不妊治療の障害
ラットにおけるブプレノルフィンの食事投与は、500ppm以上の用量レベル(約47mg/kg/日以上、推定曝露は推奨ヒト舌下用量の約28倍)で、女性の受胎率の低下によって示された出生率の低下をもたらした。 100ppmの食事用量(約10mg/kg/日に相当し、推定曝露は推奨ヒト舌下用量の約6倍)は、生殖能力に悪影響を及ぼさなかった。
特定の集団での使用
妊娠
リスクの概要
妊娠中のAddnok-Nの有効成分であるブプレノルフィンの使用に関するデータは限られていますが、これらのデータは、ブプレノルフィン暴露による主要な奇形のリスクの増加を示すものではありません. 主要な奇形の危険を査定するように適切に設計されていなかったbuprenorphineで維持される女性の無作為化された臨床試験からの限られたデータがありま. 観察研究は、ブプレノルフィン暴露された妊娠の間で先天性奇形について報告しているが、また、ブプレノルフィン暴露による先天性奇形のリスク. 妊娠中の舌下ナロキソン曝露に関する極めて限られたデータは、薬物関連リスクを評価するのに十分ではない
生殖-発達的研究-ラットおよびウサギを特定有害事象で臨床的に関連する高線量. 胚胎児死は、約6および0の用量で器官形成の期間中にブプレノルフィンを投与したラットおよびウサギの両方で観察された.3回、それぞれ、ブプレノルフィンの16mg/日のヒト舌下用量. ラットにおける出生前および出生後の開発研究は、0で増加した新生児死亡を示した.ブプレノルフィンの約3倍以上およびヒト舌下用量の約3倍の16mg/日でのジストシア. 明確な催奇形性の効果はbuprenorphineの16mg/dayの人間のsublingual線量と同等またはより大きい線量の範囲のorganogenesisの間に管理されたとき見られませんでした. しかし、骨格異常の増加は、約0用量で臓器形成中に毎日ブプレノルフィンを投与ラットおよびウサギで認められた.6回およびブプレノルフィンの16mg/日のヒト舌下用量にそれぞれほぼ等しい. 少数の調査では、acephalusおよびomphaloceleのようなあるイベントはまた観察されましたが、これらの調査結果は明らかに処置に関連していませんでした
示された人口のための主要な生まれつきの欠陥そして流産の推定された背景の危険は未知です。 すべての妊娠に生まれつきの欠陥、損失、または他の不利な結果の背景の危険があります米国の一般集団では、臨床的に確認された妊娠の主要な生まれつきの欠陥および流産の推定背景の危険はそれぞれ2-4%および15-20%です。
臨床上の考慮事項
疾患に関連する母体および胚-胎児のリスク
妊娠における未処理のオピオイド中毒は、低出生体重、早産、胎児死亡などの有害な産科転帰と関連している。 さらに、未治療のオピオイド中毒は、しばしば違法なオピオイド使用の継続または再発をもたらす。
妊娠および産後の期間の間の線量の調節
ブプレノルフィンの適量の調節は妊娠の間に妊娠前に安定した線量で維持されても要求されるかもしれません。 離脱徴候および徴候は注意
治験経験
臨床試験は広く様々な条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で観察される有害反応率は、他の薬物の臨床試験で観察される速度と直接比較することはできず、実際に観察される速度を反映しない可能性がある。
最初の治療として使用するためのAddnok-Nは、一般的なブプレノルフィンとAddnok-Nを比較し、同一の、盲目の、二日間の誘導相を持っていた二つの臨床試験で評価 最初の日に、被験者はAddnok-N1.4mg/0.36mgまたは汎用ブプレノルフィン2mgの初期用量を受け、続いてAddnok-N4.2mg/1.08mgまたは汎用ブプレノルフィン6mg1.5 合計では、安全性データは、最初の治療のために使用されたときAddnok-N(ブプレノルフィン/ナロキソン)舌下錠剤にさらされた538オピオイド依存者のために利
表1. システム器官のクラスおよび好まれた言葉(安全集団)による誘導段階の間の患者の≥5%の不利な反作用)
システム臓器クラス 好ましい用語 | アドノック-N (N=538) | ジェネリックバップ (N=530) | 全体 (N=1068) |
N (%) | |||
いずれかを有する患者 副作用 | 139 (26%) | 136 (26%) | 275 (26%) |
胃腸 障害 | 64 (12%) | 60 (11%) | 124 (12%) |
吐き気 | 29 (5%) | 36 (7%) | 65 (6%) |
嘔吐 | 25 (5%) | 26 (5%) | 51 (5%) |
神経系 障害 | 48 (9%) | 44 (8%) | 92 (9%) |
頭痛 | 36 (7%) | 35 (7%) | 71 (7%) |
BUP=ブプレノルフィン アドノック=ブプレノルフィン/ナロキソン |
長期使用(治療の16週間まで)のためのブプレノルフィン/ナロキソンの安全性は、497オピオイド依存性被験者における以前の研究で評価されました。 ブプレノルフィン/ナロキソンの前向き評価は,ナロキソンを含まないブプレノルフィン錠剤を用いた臨床試験およびブプレノルフィン舌下溶液を用いた他の試験によって支持された。 合計で、安全性データは、オピオイド中毒の治療に使用される範囲の用量でブプレノルフィンにさらされた3214オピオイド依存被験者から入手可能で 表2を参照してください。
表2. 有害事象>ボディシステムおよび処置のグループによる5%4週の調査
ボディシステム/有害事象(コストアート用語) | N (%) | N (%) |
ブプレノルフィン/ナロキソン16mg/日 N=107 | プラセボ N=107 | |
ボディ全体として | ||
無力症 | 7 (7%) | 7 (7%) |
悪寒 | 8 (8%) | 8 (8%) |
頭痛 | 39 (37%) | 24 (22%) |
感染 | 6 (6%) | 7 (7%) |
痛み | 24 (22%) | 20 (19%) |
痛み腹部 | 12 (11%) | 7 (7%) |
背中の痛み | 4 (4%) | 12 (11%) |
離脱症候群 | 27 (25%) | 40 (37%) |
心臓血管系 | ||
血管拡張 | 10 (9%) | 7 (7%) |
消化器系 | ||
便秘 | 13 (12%) | 3 (3%) |
下痢 | 4 (4%) | 16 (15%) |
吐き気 | 16 (15%) | 12 (11%) |
嘔吐 | 8 (8%) | 5 (5%) |
神経系 | ||
不眠症 | 15 (14%) | 17 (16%) |
呼吸器系 | ||
鼻炎 | 5 (5%) | 14 (13%) |
皮膚および付属物 | ||
発汗 | 15 (14%) | 11 (10%) |
ブプレノルフィンの有害事象プロファイルは,ブプレノルフィン溶液の用量制御研究においても特徴付けられた。 表3は、用量対照試験におけるいずれかの用量群の被験者の少なくとも5%によって報告された有害事象を示している。
表3. ボディシステムおよび処置のグループによる不利なでき事(≥5%)16週の調査
ボディシステム/有害事象(コストアート用語) | ブプレノルフィン投与量* | ||||
非常に低い* (N=184) | 低い* (N=180) | 中モデレート* (N=186) | 高い* (N=181) | 合計* (N=731) | |
N (%) | N (%) | N (%) | N (%) | N (%) | |
*舌下ソリューション。 この表の用量は、必ずしも錠剤の形態で送達することはできませんが、比較目的のために: "非常に低い"線量(1mgの解析)は2mgのサブボクソンのタブレットの線量より少ししです "低い"線量(4mgの解析)は6mgのサボキヨンのタブレットの線量掛けます "適切な"線量(8mgの解析)は12mgのサボキヨンのタブレットの線量掛けます "高い"線量(16mgの解析)は24mgのサボキヨンのタブレットの線量掛けます | |||||
ボディ全体として | |||||
膿瘍 | 9 (5%) | 2 (1%) | 3 (2%) | 2 (1%) | 16 (2%) |
無力症 | 26 (14%) | 28 (16%) | 26 (14%) | 24 (13%) | 104 (14%) |
悪寒 | 11 (6%) | 12 (7%) | 9 (5%) | 10 (6%) | 42 (6%) |
フィーバー | 7 (4%) | 2 (1%) | 2 (1%) | 10 (6%) | 21 (3%) |
インフルエンザ症候群 | 4 (2%) | 13 (7%) | 19 (10%) | 8 (4%) | 44 (6%) |
頭痛 | 51 (28%) | 62 (34%) | 54 (29%) | 53 (29%) | 220 (30%) |
感染 | 32 (17%) | 39 (22%) | 38 (20%) | 40 (22%) | 149 (20%) |
ケガの偶発的なもの | 5 (3%) | 10 (6%) | 5 (3%) | 5 (3%) | 25 (3%) |
痛み | 47 (26%) | 37 (21%) | 49 (26%) | 44 (24%) | 177 (24%) |
背中の痛み | 18 (10%) | 29 (16%) | 28 (15%) | 27 (15%) | 102 (14%) |
離脱症候群 | 45 (24%) | 40 (22%) | 41 (22%) | 36 (20%) | 36 (20%) |
消化器系 | |||||
便秘 | 10 (5%) | 23 (13%) | 23 (12%) | 26 (14%) | 82 (11%) |
下痢 | 19 (10%) | 8 (4%) | 9 (5%) | 4 (2%) | 40 (5%) |
消化不良 | 6 (3%) | 10 (6%) | 4 (2%) | 4 (2%) | 24 (3%) |
吐き気 | 12 (7%) | 22 (12%) | 23 (12%) | 18 (10%) | 75 (10%) |
嘔吐 | 8 (4%) | 6 (3%) | 10 (5%) | 14 (8%) | 38 (5%) |
神経系 | |||||
不安 | 22 (12%) | 24 (13%) | 20 (11%) | 25 (14%) | 91 (12%) |
うつ病 | 24 (13%) | 16 (9%) | 25 (13%) | 18 (10%) | 83 (11%) |
めまい | 4 (2%) | 9 (5%) | 7 (4%) | 11 (6%) | 31 (4%) |
不眠症 | 42 (23%) | 50 (28%) | 43 (23%) | 51 (28%) | 186 (25%) |
緊張しています。 | 12 (7%) | 11 (6%) | 10 (5%) | 13 (7%) | 46 (6%) |
ソムノレンス | 5 (3%) | 13 (7%) | 9 (5%) | 11 (6%) | 38 (5%) |
呼吸器系 | |||||
咳の増加 | 5 (3%) | 11 (6%) | 6 (3%) | 4 (2%) | 26 (4%) |
咽頭炎 | 6 (3%) | 7 (4%) | 6 (3%) | 9 (5%) | 28 (4%) |
鼻炎 | 27 (15%) | 16 (9%) | 15 (8%) | 21 (12%) | 79 (11%) |
皮膚および付属物 | |||||
汗 | 23 (13%) | 21 (12%) | 20 (11%) | 23 (13%) | 87 (12%) |
特別な感覚 | |||||
鼻水目 | 13 (7%) | 9 (5%) | 6 (3%) | 6 (3%) | 34 (5%) |
マーケティング後の経験
次の不適切な反作用はブプレノルフィンおよびナロキソンのブリングアルタブレットの後の使用の間に識別されました。 これらの反応は不確かなサイズの集団から自発的に報告されるため、薬物曝露との因果関係を確実に推定することは必ずしも可能ではない。
臨床試験で観察されなかった最も頻繁に報告された市販後有害事象は末梢浮腫であった。
セロトニン症候群: セロトニン症候群、潜在的に生命を脅かす状態の症例は、セロトニン作動性薬物とオピオイドの併用中に報告されている。
副腎不全: 副腎不全の症例は、オピオイドの使用で報告されており、一ヶ月以上の使用に続いてより頻繁に報告されている。
アナフィラキシー: アドノック-Nに含まれる成分でアナフィラキシーが報告されている。
アンドロゲン欠乏症: 男性ホルモンの不足のケースはオピオイドの慢性の使用と起こりました。
急性過剰摂取の症状には、ピンポイント瞳孔、鎮静、低血圧、呼吸抑制、および死亡が含まれる。
過剰摂取の場合、患者の呼吸状態および心臓状態を注意深く監視する必要があります。 呼吸機能または心機能が低下している場合、特許気道の提供および補助または制御された換気の施設を通じて、適切な呼吸交換の再確立に主な注意を払うべきである。 示されるように酸素、IV液体、昇圧剤および他の支える手段は用いられるべきです。
過剰摂取の場合、主な管理は、必要に応じて呼吸の機械的援助を伴う適切な換気の再確立でなければならない。 ナロキソンはブプレノルフィンの過剰摂取の管理のための価値であるかもしれません。 通常よりも高い用量および反復投与が必要な場合がある。 過剰摂取の影響を逆転させるために必要な治療および医療監視の長さを決定する際には、Addnok-Nの作用の長い持続時間を考慮する必要があります。 監視の不十分な持続期間は危険に患者を置くかもしれません。
Addnok-Nは、Suboxone錠剤と比較して異なるバイオアベイラビリティを有することが示されている。 一つのAddnok-N5.7mg/1.4mg錠剤は、同等のブプレノルフィン曝露および12%低いナロキソン曝露を一つのスボキソン8mg/2mg錠剤に提供する。 現在市販されている他のブプレノルフィン/ナロキソン含有舌下生成物の薬力学的情報は、mgベースでAddnok-Nと直接比較できない。
主観的効果
メタドンやヒドロモルフォンのような完全オピオイドアゴニストとブプレノルフィンの比較は,舌下ブプレノルフィンが天井効果によって制限される典型的なオピオイドアゴニスト効果を生じることを示唆している。
物理的に依存していなかったオピオイド経験豊かな被験者では、スボキソン錠剤の急性舌下用量は、8mg/2mgと16mg/4mgブプレノルフィン/ナロキソンの用量の間で最大に達したオピオイドアゴニスト効果を生産した。
オピオイドアゴニスト天井効果はまた、二重盲検、並列グループ、ブプレノルフィン舌下溶液(1mg、2mg、4mg、8mg、16mg、または32mg)、プラセボと様々な用量でのフルアゴニストコントロールの単回投与の用量範囲の比較で観察された. 処置は物理的に依存していなかった16のオピオイド経験された主題に少なくとも一週間の間隔で上昇の線量の順序で与えられました. 両方の活性薬物は、典型的なオピオイドアゴニスト効果を生じた. 薬剤が効果をもたらしたすべての手段のために、buprenorphineは用量関連の応答を作り出しました. しかし、それぞれの場合において、それ以上の効果を生じない用量が存在した. 対照的に、フルアゴニストコントロールの最高用量は、常に最大の効果を生み出しました. アゴニストの客観的な評価のスコアはより低い線量のためのより長いブプレノルフィン(8mg-32mg)の大量服用のために高く上がり、薬剤の管理の後の48時間までのベースラインに戻らなかった残りました. 効果の手始めは完全なアゴニスト制御のための100分と比較されるbuprenorphineのための150分後にピーク効果に近づいていてほとんどの線量がbuprenorphineとより急速に現
生理作用
IV(2mg、4mg、8mg、12mgおよび16mg)および舌下(12mg)用量のブプレノルフィンは、オピオイド依存の治療に使用されるものに匹敵する用量で心血管、呼吸、および主観的効果を調べるために物理的に依存していなかったオピオイド経験豊富な被験者に投与されている。 プラセボと比較して、血圧、心拍数、呼吸数、Oについての治療条件のいずれかの間で統計的に有意な差はなかった。2 飽和、または時間の経過とともに皮膚温度。 収縮期BPは、プラセボよりも8mg群で高かった(3時間AUC値)。 最小および最大の効果はすべての治療で同様であった。 被験者は低い声に反応し続け、コンピュータの指示に反応した。 いくつかの被験者は過敏性を示したが、他の変化は観察されなかった。
舌下ブプレノルフィンの呼吸効果は、二重盲検、平行グループ、ブプレノルフィン舌下溶液(1mg、2mg、4mg、8mg、16mg、または32mg)および経口メタドン(15mg、30mg、45mg、または60mg)の単回投与の比較におけるメタドンの効果と比較した。 本研究では、医学的介入を必要としない低換気は、メタドン後よりも4mgのブプレノルフィン用量後により頻繁に報告され、高かった。 両方の薬はOを減少させた2 同じ程度の飽和。
アンドロゲン欠乏症
オピオイドの慢性の使用は低いリビドー、無力、勃起不全、amenorrhea、または不妊として明示するかもしれない男性ホルモンの不足をもたらすhypothalamic下垂体性腺の軸線 性腺機能低下症の臨床症候群におけるオピオイドの原因的役割は、性腺ホルモンレベルに影響を及ぼす可能性のある様々な医学的、物理的、生活習慣的、および心理的ストレス要因がこれまでに行われた研究では適切に制御されていないため不明である。 男性ホルモンの不足の徴候と示す患者は実験室の評価を経るべきです。.
ナロキソンの効果
ブプレノルフィン錠およびスボキソン錠の急性舌下投与後の生理学的および主観的効果は、ブプレノルフィンの等価用量レベルで類似していた. 薬物の血中濃度は測定可能であったが、ナロキソンは舌下経路によって投与された場合、臨床的に有意な効果を有さなかった. ブプレノルフィン/ナロキソンは、オピオイド依存性コホートに舌下投与すると、オピオイドアゴニストとして認識されたが、筋肉内に投与すると、ブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせは、ナロキソンと同様のオピオイドアンタゴニストアクションを生成した。. この知見は、ブプレノルフィン/ナロキソン錠中のナロキソンが、活性実質ヘロインまたは他の完全なミューオピオイド依存性を有する人によるブプレノルフィン/ナロキソン錠の注射を抑止する可能性があることを示唆している. ただし、臨床医はあるオピオイド依存した人、完全なmuオピオイドの身体的依存の低レベルとの特にそれらまたはオピオイドの身体的依存がbuprenorphineに主にあるそれらは静脈内かintranasalルートによってbuprenorphine/naloxoneの組合せを乱用することわかっているべきです. メタドン維持患者およびヘロイン依存性被験者では、ブプレノルフィン/ナロキソンの組み合わせのIV投与は、オピオイド離脱徴候および症状を沈殿. モルヒネ安定化された被験者では、ナロキソンとブプレノルフィンの静脈内投与の組み合わせは、比依存性であったオピオイド拮抗薬と離脱徴候および症状を産生し、最も強い離脱徴候および症状は2:1および4:1の比によって産生され、8:1の比によってあまり強くなかった。
吸収
ブプレノルフィンおよびナロキソンの血しょうレベルはAddnok-N舌下錠剤の舌下用量とともに増加した。 ブプレノルフィンとナロキソンの舌下吸収には患者間の変動が広かったが,被験者内では変動は低かった。 ブプレノルフィンのCmaxおよびAUCの両方は、用量の増加(1.4mg-11.4mgの範囲)とともに増加したが、増加は直接用量比例しなかった。 ナロキソンはブプレノルフィンの薬物動態に影響しなかった。
Addnok-Nは、Suboxone錠剤と比較して異なるバイオアベイラビリティを有することが示されている。 一つのAddnok-N5.7mg/1.4mg錠剤は、同等のブプレノルフィン曝露および12%低いナロキソン曝露を一つのスボキソン8mg/2mg錠剤に提供する。
配布
ブプレノルフィンは、主にαおよびβグロブリンに結合した約96%のタンパク質である。
ナロキソンは、主にアルブミンに結合した約45%のタンパク質である。
排除
ブプレノルフィンに24から42時間まで及ぶ血しょうからの平均の除去の半減期があり、ナロキソンに2から12時間まで及ぶ血しょうからの平均
代謝
ブプレノルフィンはノルブプレノルフィンへのn-ディルキル化とグルクロン化の両方を受ける。 N-ディルキル化経路は、主にCYP3A4によって媒介される。 主要な代謝産物であるノルブプレノルフィンは、さらにグルクロン化を受けることができる。 ノルブプレノルフィンは、オピオイド受容体に結合することが見出されている インビトロ しかしながら、オピオイド様活性については臨床的に研究されていない。 ナロキソンは、ナロキソン-3-グルクロニドへの直接グルクロン化、ならびにN-ディルキル化、および6-オキソ基の還元を受ける。
排泄
ブプレノルフィンのマスバランス研究は、投与後30日まで収集された尿中の放射性標識(69%)および糞便(69%)の完全な回復を示した。 ほとんどすべての用量はブプレノルフィン,ノルブプレノルフィンおよび二つの未同定のブプレノルフィン代謝産物によって説明された。 尿中では、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンのほとんどが共役していた(ブプレノルフィン、1%遊離および9.4%共役、ノルブプレノルフィン、2.7%遊離および11%共役)。 糞便では、ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンのほぼすべてが遊離していた(ブプレノルフィン、33%遊離および5%共役、ノルブプレノルフィン、21%遊離および2%共役)。