3TC

3TC ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

â-ª kompensierte Lebererkrankung mit Nachweis einer aktiven Virusreplikation, persistent erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) - Spiegeln und histologischen Anzeichen einer aktiven Leberentzündung und/oder Fibrose. Der Beginn der Behandlung mit Lamivudin sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die Verwendung eines alternativen antiviralen Mittels mit einer höheren genetischen Barriere nicht verfügbar oder angemessen ist.

â-ª dekompensierte Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin.

Sterben Therapie mit 3TC sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Hepatitis B hat.

Posologie

Erwachsene

Sterben empfohlene Dosierung von 3TC beträgt 100 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte Lamivudin immer in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin angewendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle Virusunterdrückung zu erreichen.

Dauer der Behandlung

Sterben optimale Behandlungsdauer ist unbekannt.

- Bei Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach Bestätigung der HBeAg-Serokonversion (HBeAg-und HBV-DNA-Verlust mit HBeAb-Nachweis) durchgeführt werden, um das Risiko eines virologischen Rückfalls oder bis zur HBS-Serokonversion oder zum Wirksamkeitsverlust zu begrenzen. Sterben Serum-ALT - und HBV-DNA-Spiegel sollten regelmäßig nach Absetzen der Behandlung eingehalten werden, um einen späten virologischen Rückfall festzustellen.

- Bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB (Präkernmutant) ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBS-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts durchgeführt werden. Bei längerer Behandlung wird eine regelmäßige Neubewertung empfohlen, um zu bestätigen, dass die Fortsetzung der ausgewählten Therapie für den Patienten angemessen bleibt.

- Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose und bei Lebertransplantationsempfängern wird die Beendigung der Behandlung nicht empfohlen.

Wenn Lamivudin abgesetzt wird, sollten sterben Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer wiederkehrenden Hepatitis überwacht werden.

Klinische Resistenz

Bei Patienten mit HBeAg-positivem oder HBeAg-negativem CHB kann die Entwicklung von YMDD-HBV-mutiertem (Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat) zu einem verminderten therapeutischen Ansprechen auf Lamivudin führen, wurde durch einen Anstieg der HBV-DNA und des ALT-Wertes gegenüber früheren Auf-Behandlung-Spiegeln angezeigt wird. Um das Resistenzrisiko bei Patienten, die eine Lamivudin-Monotherapie erhalten, zu verringern, sollte ein Wechsel oder die Zugabe eines alternativen Mittels ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin auf der Grundlage therapeutischer Richtlinien in Betracht gezogen werden, wenn HBV-DNA im Serum nach oder nach 24 Behandlungswochen nachweisbar bleibt.

Zur Behandlung von Patienten, die mit HIV koinfiziert sind und derzeit eine Behandlung mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin erhalten oder planen, sollte die für eine HIV-Infektion verschriebene Lamivudin-Dosis (normalerweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln) beibehalten werden.

Besondere Populationen

Nierenfunktionsstörung

Sterben Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung aufgrund einer verminderten renalen Clearance erhöht. Sterben Dosierung sollte daher bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min reduziert werden. Wenn Dosen unter 100 mg erforderlich sind, sollte 3TC Lösung zum Einnehmen verwendet werden (siehe Tabelle 1 unten).

Tabelle 1: Dosierung von 3TC bei Patienten mit verminderter renaler Clearance.

* 3TC Lösung zum Einnehmen mit 5 mg/ml Lamivudin.

Daten, die bei Patienten vorliegen, die sich einer intermittierenden Hämodialyse unterziehen (für weniger als oder gleich 4 Stunden Dialyse 2-3 mal wöchentlich), weisen darauf hin, dass nach der anfänglichen Dosisreduktion von Lamivudin zur Korrektur der Kreatinin-Clearance des Patienten während der Dialyse keine weiteren Dosisanpassungen erforderlich sind.

Leberfunktionsstörung

Daten, die bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhalten wurden, einschließlich Patienten mit Lebererkrankungen im Endstadium, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin nicht signifikant von Leberfunktionsstörungen betroffen ist. Basierend auf diesen Daten ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, sie gehen mit einer Nierenfunktionsstörung einher.

Ältere

Bei älteren Patienten hat ein normales Altern mit begleitendem Nierenverfall keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Lamivudin-Exposition, außer bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min.

Pädiatrische Bevölkerung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3TC bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.1 es kann jedoch keine Empfehlung zu einer Posologie abgegeben werden.

Art der Verabreichung

Orale Anwendung.

3TC kann mit oder ohne Nahrung eingenommen.

Exazerbationen der hepatitis

Exazerbationen bei der Behandlung

Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Serum-ALT-bei einigen Patienten ansteigen, wenn die Serum-HBV-DNA-Spiegel sinken. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gingen diese Erhöhungen der Serum-ALT-im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder Anzeichen einer Leberdekompensation einher.

HBV-virale Subpopulationen mit reduzierter Anfälligkeit für Lamivudin (YMDD-mutiertes HBV) wurden mit erweiterter Therapie identifiziert. Bei einigen Patienten kann die Entwicklung von YMDD-HBV-mutiertem zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die hauptsächlich durch Serum-ALT-Erhöhungen und das Wiederauftreten von HBV-DNA nachgewiesen wird. Bei Patienten mit YMDD-HBV-mutiertem sollte ein Wechsel oder die Zugabe eines alternativen Mittels ohne Kreuzresistenz gegen Lamivudin auf der Grundlage therapeutischer Richtlinien in Betracht gezogen werden.

Exazerbationen nach Absetzen der Behandlung

Eine akute Exazerbation der Hepatitis wurde bei Patienten beobachtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgebrochen haben und in der Regel durch Serum-ALT-Erhöhungen und Wiederauftreten von HBV-DNA nachgewiesen werden.). Bei mit Lamivudin behandelten Patienten traten die meisten ALT-Erhöhungen nach der Behandlung zwischen 8 und 12 Wochen nach der Behandlung auf. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend, es wurden jedoch einige Todesfälle beobachtet. Wenn 3TC abgesetzt wird, sollten sterben Patienten regelmäßig sowohl klinisch als auch durch Beurteilung der Serumleberfunktionstests (ALT-und Bilirubinspiegel) für mindestens vier Monate und dann klinisch indiziert überwacht werden.

Exazerbationen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose

Transplantationsempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose sind einem höheren Risiko einer aktiven Virusreplikation ausgesetzt. Aufgrund der marginalen Leberfunktion bei diesen Patienten kann eine Hepatitis-Reaktivierung beim Absetzen von Lamivudin oder ein Wirksamkeitsverlust während der Behandlung zu einer schweren und sogar tödlichen Dekompensation führen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische Parameter im Zusammenhang mit Hepatitis-B -, Leber-und Nierenfunktion sowie antivirales Ansprechen während der Behandlung (mindestens jeden Monat) und, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, mindestens 6 Monate nach der Behandlung überwacht werden. Sterben zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT, Bilirubin, Albumin, Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin und virologischen Status umfassen: HBV-Antigen/Antikörper und Serum-HBV-DNA-Konzentrationen, wenn möglich. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung Anzeichen einer Leberinsuffizienz auftreten, sollten gegebenenfalls häufiger überwacht werden

Bei Patienten, die nach der Behandlung Anzeichen einer rezidivierenden Hepatitis entwickeln, liegen keine ausreichenden Daten zu den Vorteilen einer erneuten Einleitung der Lamivudin-Behandlung vor.

Mitochondriale Dysfunktion

Nukleosid-und Nukleotidanaloga wurden in vitro und in vivo nachgewiesen, um einen variablen Grad an mitochondrialen Schäden zu verursachen. Es gab Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei Säuglingen, die in utero und/oder postnatal Nukleosidanaloga ausgesetzt waren. Die wichtigsten berichteten unerwünschten Ereignisse sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlipasämie). Es wurden einige spät einsetzende neurologische Störungen berichtet (Hypertonie, Krämpfe, abnormales Verhalten). Die neurologischen Störungen können vorübergehend oder dauerhaft sein. Jedes Kind, das in utero Nukleosid-und Nukleotidanaloga ausgesetzt ist, sollte klinisch und labortechnisch untersucht werden und sollte vollständig auf mögliche mitochondriale Dysfunktion in Fällen untersucht werden, die relevante Anzeichen oder Symptome aufweisen

Pädiatrische Patienten

Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Jugendlichen mit kompensierter chronischer Hepatitis B verabreicht.Aufgrund von Datenbeschränkungen wird die Verabreichung von Lamivudin eine diese Patientenpopulation derzeit jedoch nicht empfohlen.

Delta Hepatitis oder Hepatitis C

Sterben Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten, die mit Delta-Hepatitis oder Hepatitis C koinfiziert sind, wurde nicht nachgewiesen, und Vorsicht ist geboten.

Immunsuppressive Behandlungen

Sterben Daten zur Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen (Präkernmutanten) Patienten und bei Patienten, die gleichzeitig immunsuppressive Regime erhalten, einschließlich einer Krebschemotherapie, sind begrenzt. Lamivudin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Monitoring

Während der Behandlung mit 3TC sollten Patienten regelmäßig überwacht werden. Sterben Serum-ALT - und HBV-DNA-Spiegel sollten im Abstand von 3 Wochen und bei HBeAg-positiven Patienten alle 6 Monate überwacht werden.

HIV-Koinfektion

Zur Behandlung von Patienten, die mit HIV koinfiziert sind und derzeit eine Behandlung mit Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin erhalten oder planen, sollte die für eine HIV-Infektion verschriebene Lamivudin-Dosis (normalerweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln) beibehalten werden. Bei HIV-koinfizierten Patienten, die keine antiretrovirale Therapie benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung der chronischen Hepatitis B angewendet wird.

Übertragung von hepatitis B

Es liegen keine Informationen über die Übertragung des Hepatitis-B-Virus von Müttern und Föten bei schwangeren Frauen vor, die mit Lamivudin behandelt werden. Sterben empfohlenen Standardverfahren zur Immunisierung des Hepatitis-B-Virus bei Säuglingen sollten befolgt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Therapie mit Lamivudin das Risiko einer Übertragung des Hepatitis-B-Virus auf andere nicht nachweislich verringert, und daher sollten geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

3TC darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die Lamivudin enthalten, oder mit Arzneimitteln, die Emtricitabin enthalten.

Sterben Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen.

Sterben sterben Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Lamivudin über Unwohlsein und Müdigkeit berichtet wurde. Der klinische Status des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Lamivudin sollten bei der Betrachtung der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu fahren oder zu bedienen, berücksichtigt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen und Laboranomalien (mit Ausnahme von ALT-und CPK-Erhöhungen, siehe unten) Krieg zwischen Placebo und Lamivudin behandelten Patienten ähnlich. Sterben häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Unwohlsein und Müdigkeit, Atemwegsinfektionen, Hals-und Mandelbeschwerden, Kopfschmerzen, Bauchbeschwerden und-schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Frequenzkategorien werden nur jenen Nebenwirkungen zugeordnet, von denen angenommen wird, dass sie zumindest möglicherweise ursächlich mit Lamivudin zusammenhängen. Frequenzen sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>1/1000 bis < 1/100), selten (>1/10.000 bis < 1/1000), sehr selten (<1/10. 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Die den Nebenwirkungen zugewiesenen Frequenzkategorien basieren hauptsächlich auf Erfahrungen aus klinischen Studien, darunter insgesamt 1.171 Patienten mit chronischer Hepatitis B, die Lamivudin zu 100 mg erhielten.

* In der Phase-III-Studien war die Häufigkeit, die in der Lamivudin-Behandlungsgruppe beobachtet wurde, nicht größer als in der Placebo-Gruppe

Pädiatrische Bevölkerung

Basierend auf begrenzten Daten bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt.

Andere besondere Populationen

Bei Patienten mit HIV-Infektion wurden Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder Parästhesien) berichtet. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B gab es beobachteten keinen Unterschied in der Inzidenz dieser Ereignisse zwischen Placebo und Lamivudin behandelten Patienten.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über zu melden:

Großbritannien

Gelber Kartenplan Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard oder suchen Sie nach MHRA Yellow Card-im Google Play oder Apple App Store

Irland

HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2

Sterben Verabreichung von Lamivudin in sehr hohen Dosierungen in akuten Tierversuchen führte zu keiner Organtoxizität. Es liegen nur begrenzte Daten zu den Folgen der Einnahme akuter Überdosierungen beim Menschen vor. Es traten keine Todesfälle auf und die Patienten erholten sich. Nach einer solchen Überdosierung wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt.

Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient überwacht und nach Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte eine kontinuierliche Hämodialyse zur Behandlung von Überdosierungen eingesetzt werden, obwohl stirbt nicht untersucht wurde.

Pharmakotherapeutische Gruppe-Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleosid-und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AF05.

Lamivudin ist ein antivirales Mittel, das in allen getesteten Zelllinien und in experimentell infizierten Tieren gegen das Hepatitis-B-Virus wirksam ist.

Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zu dem Triphosphat (TP) - Derivat metabolisiert, das die aktive Form der Stammverbindung darstellt. Sterben intrazelluläre Halbwertszeit des Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die HBV-Viruspolymerase.

Sterben Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und anschließenden Kettenabschluss blockiert.

Lamivudin-TP stört den normalen zellulären Desoxynukleotidstoffwechsel nicht. Es ist auch nur ein schwacher Inhibitor der Säugetier-DNA-Polymerasen alpha und Beta. Darüber hinaus hat Lamivudin-TP wenig Einfluss auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In Assays in Bezug auf mögliche Substanzeffekte auf die mitochondriale Struktur sowie den DNA-Gehalt und die DNA-funktion fehlte Lamivudin einer nennenswerten toxischen Wirkungen. Es hat ein sehr geringes Potenzial, den mitochondrialen DNA-Gehalt zu verringern, ist nicht dauerhaft in mitochondriale DNA integriert und wirkt nicht als Inhibitor der mitochondrialen DNA-Polymerase Gamma.

Klinische Erfahrung

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB und kompensierter Lebererkrankung

In kontrollierten Studien unterdrückte sterben 1-jährige Lamivudin-Therapie sterben HBV-DNA-Replikation signifikant [34-57% der Patienten lagen unter den Assay-Nachweisgrenzen (Abbott Genostics Lösung Hybridisierungs-Assay, LLOD < 1.6 pg/ml)}, normalisierter ALT-Spiegel (40-72% der Patienten), induzierte die HBeAg-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBeAb-Nachweis mit HBV-DNA-Verlust [durch konventionellen Assay], 16-18% der Patienten), verbesserte Histologie (38-52% der Patienten hatten eine > 2-Punkt-Abnahme der Knodell-Histologischer Aktivitätsindex [HAI]) und reduziertes Fortschreiten der Fibrose (bei 3-17% der Patienten) und Fortschreiten der Zirrhose.

Sterben weitere Lamivudin-Behandlung für weitere 2 Jahre bei Patienten, die in den ersten 1-jährigen kontrollierten Studien keine HBeAg-Serokonversion erreicht hatten, führte zu einer weiteren Verbesserung der Überbrückungsfibrose. Bei Patienten mit YMDD-HBV-mutiertem hatten 41/82 (50 %) Patienten eine Verbesserung der Leberentzündung und 40/56 (71 %) Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV eine Verbesserung. Eine Verbesserung der Überbrückungsfibrose trat bei 19/30 (63 %) Patienten ohne YMDD-Mutante und 22/44 (50 %) Patienten mit der Mutante auf. Fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD-Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit YMDD-Mutante zeigten eine Verschlechterung der Leberentzündung im Vergleich zur Vorbehandlung. Sterben Progression zur Zirrhose trat bei 4/68 (6 %) Patienten mit der YMDD-Mutante auf, während keine Patienten ohne sterben Mutante zur Zirrhose fortschritten

In einer erweiterten Behandlungsstudie einem asiatischen Patienten (NUCB3018) betrug sterben HBeAg-Serokonversionsrate und die ALT-Normalisierungsrate am Ende des 5-Jahres-Behandlungszeitraums 48% (28/58) bzw. Sterben HBeAg-Serokonversion Krieg bei Patienten mit erhöhten ALT-Spiegeln erhöht

Weitere Ergebnisse der Studie nach YMDD-Mutantenstatus sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse 5 Jahre nach YMDD-Status (asiatische Studie) NUCB3018

1 Patienten, die als YMDD-Mutante bezeichnet wurden, waren Patienten mit >5% YMDD-HBV-mutiertem zu jedem jährlichen Zeitpunkt während des 5-Jahreszeitraums. Patienten, die als Nicht-YMDD-Mutante eingestuft wurden, waren Patienten mit > 95% Wildtyp-HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während des 5-jährigen Studienzeitraums

2 Obere Grenze der normalen

3 Abbott Genostics Lösung hybridisierungs-Assay (LLOD < 1,6 pg / ml

4 Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ml)

Vergleichsdaten nach YMDD-Status standen ebenfalls für die histologische Beurteilung zur Verfügung, jedoch nur bis zu drei Jahren. Bei Patienten mit YMDD-HBV-mutiertem zeigten 18/39 (46 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 9/39 (23 %) eine Verschlechterung. Bei Patienten ohne Mutante zeigten 20/27 (74 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 2/27 (7 %) eine Verschlechterung.

Nach der HBeAg-Serokonversion sind das serologische Ansprechen und die klinische Remission im Allgemeinen nach Absetzen von Lamivudin dauerhaft. Ein Rückfall nach Serokonversion kann jedoch auftreten. In einer Langzeituntersuchung eines Patienten, die zuvor Lamivudin serokonvertiert und abgesetzt hatten, trat bei 39% der Probanden später ein virologischer Rückfall auf. Daher sollten Patienten nach der HBeAg-Serokonversion regelmäßig überwacht werden, um festzustellen, dass serologische und klinische Reaktionen aufrechterhalten werden. Bei Patienten, die kein anhaltendes serologisches Ansprechen aufrechterhalten, sollte eine Nachbehandlung mit Lamivudin oder einem alternativen antiviralen Mittel zur Wiederaufnahme der klinischen HBV-Kontrolle in Betracht gezogen werden

Bei Patienten, die bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung nach einem Jahr folgten, wurden ALT-Erhöhungen nach der Behandlung bei Patienten, die Lamivudin erhalten hatten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung zwischen den Wochen 52 und 68 bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt haben, und Patienten, die in denselben Studien, die während des gesamten Behandlungsverlaufs Placebo erhielten, ist in Tabelle 3 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die nach der Behandlung von ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einem Anstieg der Bilirubinspiegel hatten, Krieg niedrig und ähnlich bei Patienten, die entweder Lamivudin oder Placebo erhielten

Tabelle 3: ALT-Erhöhungen nach der Behandlung in 2 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen

*Jeder Patient kann in einer oder mehreren Kategorien vertreten sein.

^ein€ Comparable to a Grade 3 toxicity in accordance with modified WHO criteria.

ULN = Obere Grenze des Normalwerts.

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB

Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB ähnlich ist wie bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB, wobei 71 % der Patienten eine HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze des Assays unterdrückt haben, 67 % ALT-Normalisierung und 38 % mit Verbesserung der HAI nach einem Jahr Behandlung. Wenn Lamivudin abgesetzt wurde, hatte die Mehrheit der Patienten (70 %) eine Rückkehr der Virusreplikation. Daten aus einer erweiterten Behandlungsstudie mit HBeAg-negativen Patienten (NUCAB3017), die mit Lamivudin behandelt wurden, liegen vor. Nach zweijähriger Behandlung in dieser Studie traten bei 30/69 (43 %) und 32/68 (47 %) Patienten eine ALT-Normalisierung und nicht nachweisbare HBV-DNA auf und bei 18/49 (37 %) Patienten verbesserte sich der nekroinflammatorische Score. Bei Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV zeigten 14/22 (64 %) eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Erzielt und 1/22 (5 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Bei Patienten mit der Mutante zeigten 4/26 (15 %) Patienten eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Erzielt und 8/26 (31 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Keine Patienten in beiden Gruppen entwickelten sich zur Zirrhose

Häufigkeit der Entstehung von YMDD-mutiertem HBV und Auswirkungen auf das Ansprechen auf die Behandlung

Sterben Lamivudin-Monotherapie führt bei etwa 24% der Patienten nach einem Jahr Therapie zur Auswahl eines YMDD-mutierten Hepatitis B, das nach 5 Jahren Therapie auf 69% ansteigt. Die Entwicklung von YMDD-HBV-mutiertem tritt bei einigen Patienten mit einem verringerten Ansprechen auf die Behandlung verbunden, wurde durch erhöhte HBV-DNA-Spiegel und ALT-Erhöhungen gegenüber früheren Auf-Therapieniveaus, Fortschreiten der Anzeichen und Symptome einer Hepatitis-Erkrankung und/oder Verschlechterung der hepatischen nekroinflammatorischen Befunde belegt wird. Angesichts des Risikos einer YMDD-mutierten HBV ist die Aufrechterhaltung einer Lamivudin-Monotherapie bei Patienten mit nachweisbarer Serum-HBV-DNA nach oder nach 24-wöchiger Behandlung nicht angemessen.

In einer Doppelblindstudie ein CHB-Patienten mit YMDD-HBV-mutiertem und kompensierter Lebererkrankung (NUC20904) mit reduzierter virologischer und biochemischer Reaktion auf Lamivudin (n=95) führte sterben Zugabe von Adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich zu fortlaufendem Lamivudin 100 mg für 52 Wochen zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA um 4, 6%.10 Kopien/ml im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0.3 log10 Kopien/ml bei Patienten, die eine Lamivudin-Monotherapie erhalten. Eine Normalisierung der ALT-Spiegel trat bei 31% (14/45) der Patienten auf, die eine kombinierte Therapie erhielten, gegenüber 6 % (3/47), die Lamivudin allein erhielten. Die virale Unterdrückung wurde aufrechterhalten (Follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten Behandlungsjahres bis Woche 104 mit Patienten mit fortgesetzter Verbesserung der virologischen und biochemischen Reaktionen

In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung der mit dem HBV-DNA-Durchbruch verbundenen Faktoren wurden 159 asiatische HBeAg-positiven Patienten mit Lamivudin behandelt und über einen mittleren Zeitraum von fast 30 Wochen verfolgt. Diejenigen mit HBV-DNA-Spiegeln von mehr als 200 Kopien/ml nach 6 Monaten (24 Wochen) der Lamivudin-Therapie hatten eine 60% ige Chance, die YMDD-Mutante zu entwickeln, verglichen mit 8% derjenigen mit HBV-DNA-Spiegeln von weniger als 200 Kopien/ml nach 24 Wochen der Lamivudin-Therapie. Das Risiko für die Entwicklung einer YMDD-Mutante betrug 63% gegenüber 13% bei einem Cut-off von 1000 Kopien / ml (NUCB3009 und NUCB3018)

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Placebokontrollierte Studien wurden bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und nicht durchgeführt. In nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während der Transplantation verabreicht wurde, wurde eine wirksame HBV-DNA-Unterdrückung und ALT-Normalisierung nachgewiesen. Wenn die Lamivudin-Therapie nach der Transplantation fortgesetzt wurde, gab es eine reduzierte Transplantatwiederinfektion durch HBV, einen erhöhten HBsAg-Verlust und eine einjährige Überlebensrate von 76-100 %.

Wie aufgrund der begleitenden Immunsuppression erwartet, war die Rate des Auftretens von YMDD - HBV-mutiertem nach 52 - wöchiger Behandlung in der Lebertransplantationspopulation höher (36% - 64 %) als bei den immunkompetenten CHB-Patienten (14% - 32 %).

Vierzig Patienten (HBeAg negativ oder HBeAg-positiv) entweder mit dekompensierter Lebererkrankung oder rezidivierendem HBV nach Lebertransplantation und YMDD-Mutante wurden in einen offenen Arm der Studie NUC20904 eingeschrieben. Sterben Zugabe von 10 mg Adefovirdipivoxil einmal täglich zu 100 mg Lamivudin über einen Zeitraum von 52 Wochen führte zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA um 4,6 Kopien/ml. Eine Verbesserung der Leberfunktion wurde auch nach einem Jahr Therapie beobachtet. Dieser Grad der viralen Unterdrückung wurde beibehalten (Follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten Behandlungsjahres bis Woche 104 und die meisten Patienten hatten Marker der Leberfunktion verbessert und weiterhin klinischen Nutzen abzuleiten

Erfahrung bei CHB-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose

In einer placebokontrollierten Studie eine 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer Hepatitis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose reduzierte sterben Lamivudin-Behandlung (mittlere Dauer 32 Monate) die Rate des gesamten Krankheitsverlaufs signifikant (34/436, 7.8 % für Lamivudin gegenüber 38/215, 17.7 % für placebo, p=0,,.001), nachgewiesen durch eine signifikante Verringerung des Anteils der Patienten mit erhöhten Child-Pugh-Scores (15/436, 3.4 % versus 19/215, 8.8 %, p=0,,.023) oder sich entwickelndes hepatozelluläres Karzinom (17/436, 3.9 % versus 16/215, 7.4 %, p=0,,.047). Sterben-Rate des gesamten Krankheitsverlaufs in der Lamivudin-Gruppe Krieges bei Probanden mit nachweisbarer YMDD-mutierter HBV-DNA (23/209, 11 %) höher als bei Patienten ohne nachweisbare YMDD-mutierte HBV (11/221, 5 %). Sterben Krankheitsprogression bei YMDD-Probanden in der Lamivudin-Gruppe Krieges jedoch niedriger als die Krankheitsprogression in der Placebogruppe (23/209, 11 % gegenüber 38/214, 18 % ). Eine bestätigte HBeAg-Serokonversion trat bei 47 % (118/252) der mit Lamivudin behandelten Probanden auf, und 93 % (320/345) der Probanden, die Lamivudin erhielten, wurden HBV-DNA-negativ (VERSANT [Version 1], bDNA-Test LLOD < 0.7 MEq/ml) während der Studie

Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen

Lamivudin wurde Kindern und Jugendlichen mit kompensiertem KHK in einer placebokontrollierten Studie mit 286 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Bevölkerung bestand hauptsächlich aus Kindern mit minimaler Hepatitis B. Eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu maximal 100 mg täglich) wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren und eine Dosis von 100 mg einmal täglich bei Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet. Diese Dosis muss weiter belegt werden. Der Unterschied in den HBeAg-Serokonversionsraten (HBeAg-und HBV-DNA-Verlust mit HBeAb-Nachweis) zwischen Placebo und Lamivudin Krieg in dieser Bevölkerung statistisch nicht signifikant (Raten nach einem Jahr waren 13 % (12/95) für Placebo gegenüber 22% (42/191) für Lamivudin.057). Sterben Inzidenz von YMDD-HBV-mutiertem Krieg ähnlich der bei Erwachsenen beobachteten, von 19% in Woche 52 bis zu 45 % bei Patienten, die 24 Monate lang kontinuierlich behandelt wurden

Absorption

Lamivudin wird gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, und die Bioverfügbarkeit von oralem Lamivudin bei Erwachsenen liegt normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Verabreichung die mittlere Zeit (tmax) zu maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) beträgt ca. eine Stunde. Bei therapeutischen Dosierungen, dh 100 mg einmal täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1-1,5 µg/ml und die Trogspiegel lagen bei 0,015-0,020 µg / ml.

Die gleichzeitige Bestimmung von Lamivudin mit Lebensmitteln führte zu einer Erhöhung von tmax und a lower Cmax (reduced by up to 47 %). Das Ausmaß (basierend auf der AUC) der resorbierten Lamivudin wurde jedoch nicht beeinflusst, daher kann Lamivudin mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Aus diesen Studien stammt das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l / kg. Lamivudin weist eine lineare Pharmakokinetik über den therapeutischen Dosisbereich auf und zeigt eine geringe Plasmaproteinbindung ein Albumin.

Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin das zentrale Nervensystem durchdringt und die zerebro-spinale Flüssigkeit (CSF) erreicht. Das mittlere Lamivudin CSF / Serum-Konzentrationsverhältnis von 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug also ungefähr 0, 12.

Biotransformation

Lamivudin wird überwiegend durch renale Entscheidung unveränderter Substanz hergestellt. Sterben Wahrscheinlichkeit metabolischer Substanzwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund des geringen (5-10 %) Ausmaßes des Leberstoffwechsels und der geringen Plasmaproteinbindung gering.

Beseitigung

Sterben die mittlere systemische clearance von Lamivudin beträgt also ungefähr 0,3 l/h/kg. Sterben beobachtete Halbwertszeit der elimination beträgt 5 bis 7 Stunden. Der Großteil des Lamivudin wird unverändert im Urin über glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (organisches kationisches Transportsystem) ausgeschieden. Sterben renale clearance macht etwa 70 % der Lamivudin-Ausscheidung.

Besondere Populationen

Studien eines Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung von einer Nierenfunktionsstörung betroffen ist. Dosisreduktion bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance von < 50 ml/min erforderlich ist.

Sterben Pharmakokinetik von Lamivudin bleibt von Leberfunktionsstörungen unberührt. Begrenzte Daten bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, zeigen, dass eine Beeinträchtigung der Leberfunktion sterben Pharmakokinetik von Lamivudin nicht signifikant beeinflusst, es sei denn, sie geht mit einer Nierenfunktionsstörung einher.

Bei älteren Patienten deutet das pharmakokinetische Profil von Lamivudin darauf hin, dass ein normales Altern mit begleitendem Nierenverfall keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Lamivudin-Exposition Hut, außer bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min.

Nicht anwendbar

Jedes nicht verwendete Arzneimittel sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.