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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 02.04.2022
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Eine Gan Ding
Adefovir
Ein Gan Ding ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
- kompensierte Lebererkrankung mit Nachweis einer aktiven Virusreplikation, persistent erhöhten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) - Spiegeln und histologischen Anzeichen einer aktiven Leberentzündung und Fibrose. Der Beginn einer Gan Ding-Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die Verwendung eines alternativen antiviralen Mittels mit einer höheren genetischen Resistenzbarriere nicht verfügbar oder angemessen ist.
- dekompensierte Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen ein Gan Ding.
Sterben Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Hepatitis B hat.
Posologie
Erwachsene: The recommended dose of A Gan Ding is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.
Höhere Dosen dürfen nicht erreicht werden.
Sterben optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Der Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf die Behandlung und langfristigen Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom oder dekompensierter Zirrhose ist nicht bekannt.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung Adefovir sollte immer in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen Adefovir angewendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle Virusunterdrückung zu erreichen.
Sterben die Patienten sollten alle sechs Monate auf biochemische, virologische und serologische Hepatitis-B-Marker überwacht werden.
Der Abbruch der Behandlung kann wie folgt in Betracht gezogen werden:
- Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach Bestätigung der HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Anti-HBe-Nachweis) oder bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit angewendet werden. Sterben Serum-ALT - und HBV-DNA-Spiegel sollten regelmäßig nach Absetzen der Behandlung eingehalten werden, um einen späten virologischen Rückfall festzustellen.
- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBS-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts angewendet werden. Bei längerer Behandlung über mehr als 2 Jahre wird eine regelmäßige Neubewertung empfohlen, um zu bestätigen, dass die Fortsetzung der ausgewählten Therapie für den Patienten angemessen bleibt.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird die Beendigung der Behandlung nicht empfohlen.
Besondere Populationen
Ältere: No data are available to support a dose recommendation for patients over the age of 65 years.
Nierenfunktionsstörung: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a creatinine clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed dose interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with end stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.
Patienten mit einer Kreatinin-clearance zwischen 30 und 49 ml/min:
Es wird empfohlen, Adefovirdipivoxil (eine 10 mg Tablette) alle 48 Stunden bei diesen Patienten zu verabreichen. Zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosisintervallanpassungslinie liegen nur begrenzte Daten vor. Daher sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden.
Patienten mit einer Kreatinin-clearance < 30 ml/min und Dialysepatienten:
Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, die die Anwendung von Adefovirdipivoxil bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min oder bei Dialyse unterstützen. Daher wird die Anwendung von Adefovirdipivoxil bei diesen Patienten nicht empfohlen und sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken überwiegt. In diesem Fall legen sterben begrenzten verfügbaren Daten nahe, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 29 ml / min alle 72 Stunden Adefovirdipivoxil (eine 10-mg-Tablette) verabreicht werden kann
Leberfunktionsstörung: No dose adjustment is required in patients with hepatic impairment.
Klinische Resistenz: Lamivudine-refractory patients and patients harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutations at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutations at rtL180M and/or rtM204I/V. However, for patients harbouring HBV that contains the rtA181T mutation, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.
Um das Resistenzrisiko bei Patienten, die eine Adefovirdipivoxil-Monotherapie erhalten, zu verringern, sollte eine Modifikation der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA nach einem Jahr oder darüber hinaus über 1.000 Kopien/ml verbleibt treatment.
Pädiatrische Bevölkerung: A Gan Ding is not recommended for use in children below the age of 18 years due to limitations of the available data on safety and efficacy.
Art der Verabreichung
Eine Gan Ding Tabletten sollten einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
-
Allgemein: Patients should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.
Nierenfunktion: Adefovir is excreted renally, by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special importance in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.
Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Adefovirdipivoxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) im ersten Jahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate zu überwachen Monate danach. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sollte eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose sollte eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Adefovir oder eine Umstellung auf eine alternative Therapie bei Hepatitis-B-Infektionen in Betracht gezogen werden. Sterben Beendigung der Behandlung bei chronischer Hepatitis B bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Patienten mit einer Kreatinin-clearance zwischen 30 und 49 ml/min:
Das Dosierungsintervall von Adefovirdipivoxil sollte bei diesen Patienten angepasst werden. Darüber hinaus sollte die Nierenfunktion mit einer auf den individuellen Gesundheitszustand des Patienten zugeschnittenen Häufigkeit engmaschig überwacht werden.
Patienten mit einer Kreatinin-clearance < 30 ml/min und Dialysepatienten:
Adefovirdipivoxil wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min oder bei Dialyse nicht empfohlen. Sterben Verabreichung von Adefovirdipivoxil bei diesen Patienten sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen sterben potenziellen Risiken überwiegt. Wenn die Behandlung mit Adefovirdipivoxil als wesentlich angesehen wird, sollte das Dosierungsintervall angepasst werden. Diese Patienten sollten engmaschig auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Wirksamkeit erhalten bleibt.
Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können:
Adefovirdipivoxil darf nicht gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat (Viread) verabreicht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder Nieren ausgeschieden werden können (e.g. cyclosporin und Tacrolimus, intravenöse Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin, Vancomycin oder Arzneimittel, die von demselben Nierentransporter, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), wie Cidofovir, abgesondert werden). Sterben gleichzeitige Anwendung von 10 mg Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln bei diesen Patienten kann zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Adefovir oder einem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel führen. Sterben Nierenfunktion dieser Patienten sollte engmaschig mit einer auf den individuellen Gesundheitszustand des Patienten zugeschnittenen Häufigkeit überwacht werden
Für die Nierensicherheit bei Patienten vor und nach der Transplantation mit Lamivudin-resistent
Leberfunktion: Spontaneous exacerbations in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation, die tödlich sein kann. Bei diesen Patienten, einschließlich Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, wird die Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, und diese Patienten sollten während der Therapie genau überwacht werden.
Im Falle dieser Patienten, die eine Niereninsuffizienz entwickeln, siehe oben Nierenfunktion.
Wenn eine Beendigung der Behandlung erforderlich ist, sollten sterben Patienten nach Absetzen der Behandlung mehrere Monate lang engmaschig überwacht werden, da nach Absetzen von 10 mg Adefovirdipivoxil Exazerbationen der Hepatitis aufgetreten sind. Diese Exazerbationen traten in Abwesenheit einer HBeAg-Serokonversion auf und wurden als Serum-ALT-Erhöhungen und Erhöhungen der Serum-HBV-DNA dargestellt. Erhöhungen der Serum-ALT -, die bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion auftraten, die mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelt wurden, gingen nicht mit klinischen und Laborveränderungen einher, die mit einer Leberdekompensation einhergingen. Patienten sollten nach Absetzen der Behandlung engmaschig überwacht werden. Die meisten Exazerbationen der Hepatitis nach der Behandlung wurden innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von 10 mg Adefovirdipivoxil beobachtet
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues. As adefovir is structurally related to nucleoside analogues, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analogues should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with pancreatitis, liver failure/hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analogues to any patient (particularly obese women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patients should be followed closely.
Um zwischen Erhöhungen der Transaminasen aufgrund von Ansprechen auf die Behandlung und Erhöhungen, die möglicherweise mit Laktatazidose zusammenhängen, zu unterscheiden, sollten Ärzte sicherstellen, dass Veränderungen der ALT mit Verbesserungen anderer Labormarker für chronische Hepatitis B verbunden sind.
Koinfektion mit Hepatitis C oder D: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C or hepatitis D.
Koinfektion mit HIV: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutations in the HIV reverse transcriptase. Nonetheless, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir with possible cross-resistance to other antiviral medicinal products.
Soweit möglich sollte die Behandlung von Hepatitis B durch Adefovirdipivoxil bei einem HIV-koinfizierten Patienten Patienten vorbehalten sein, deren HIV-RNA kontrolliert wird. Die Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil hat sich nicht als wirksam gegen die HIV-Replikation Prins erwiesen und sollte daher nicht zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden.
Ältere: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function in these patients, and the increase in concomitant diseases or concomitant use of other medicinal products in the elderly.
Widerstand: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound which may result in exacerbation of hepatitis B and, in the setting of diminished hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV DNA measured every 3 months. If viral rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.
Eine Gan Ding enthält lactose-Monohydrat. Folglich sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Sicherheitsprofils und des Wirkmechanismus wird jedoch erwartet, dass Adefovirdipivoxil keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf diese Fähigkeiten hat.
a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren Asthenie (13 %), Kopfschmerzen (9 %), Bauchschmerzen (9 %) und Übelkeit (5%) die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der 48-wöchigen Therapie mit Adefovirdipivoxil.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der bis zu 203 Wochen Adefovirdipivoxil-Therapie erhöhte Kreatinin (7 %) und Asthenie (5 %).
b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Bewertung von Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen und aus drei zentralen klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B:
- zwei placebokontrollierte Studien, in denen 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung 48 Wochen lang doppelblind mit 10 mg Adefovirdipivoxil (n=294) oder Placebo (n=228) behandelt wurden.
- eine offene Studie, in der Patienten vor (n=226) und nach Lebertransplantation (n=241) mit Lamivudin - resistentem HBV einmal täglich 10 mg Adefovirdipivoxil für bis zu 203 Wochen (Median 51 bzw.
Die Nebenwirkungen, die als mindestens möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, sind nachstehend nach Organklasse des Körpersystems und Häufigkeit aufgeführt (siehe Tabelle 1). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt. Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) oder nicht bekannt (identifiziert durch Sicherheitsüberwachung nach dem Inverkehrbringen und die Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
Tabelle 1: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Adefovirdipivoxil auf der Grundlage klinischer Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
c. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Exazerbation der hepatitis:
Klinische und Laboruntersuchungen von Exazerbationen der Hepatitis sind nach Absetzen der Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil aufgetreten.
Langfristige Sicherheitsdaten bei Patienten mit kompensierter Krankheit:
In einer Langzeitsicherheitsstudie mit 125 HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung war das unerwünschte Ereignisprofil nach einer mittleren Exposition von 226 Wochen insgesamt unverändert. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Nierenfunktion beobachtet. Leichte bis mäßige Anstiege der Serumkreatinin-Konzentrationen, Hypophosphatämie und eine Abnahme der Carnitinkonzentrationen wurden jedoch bei 3%, 4% bzw.
In einer Langzeitsicherheitsstudie mit 65 HBeAg-positiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (nach einer mittleren Exposition von 234 Wochen) hatten 6 Patienten (9 %) einen Anstieg des Serumkreatinins um mindestens 0, 5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert bestätigt, wobei 2 Patienten aufgrund der erhöhten Serumkreatininkonzentration sterben Studie absetzten. Patienten mit einem bestätigten Kreatinin-Anstieg von > 0,3 mg/dl in Woche 48 hatten ein statistisch signifikant höheres Risiko für einen nachfolgenden bestätigten Kreatinin-Anstieg von > 0,5 mg/dl. Hypophosphatämie und eine Abnahme der Carnitinkonzentrationen wurden jeweils bei 3% der Patienten unter längerer Behandlung berichtet.
Basierend auf Daten nach dem Inverkehrbringen kann eine Langzeitbehandlung mit Adefovirdipivoxil zu einer fortschreitenden Veränderung der Nierenfunktion führen, die zu einer Nierenfunktionsstörung führt.
Sicherheit bei Patienten mit dekompensierter Erkrankung:
Sterben Nierentoxizität ist ein wichtiges Merkmal des Sicherheitsprofils von Adefovirdipivoxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In klinischen Studien mit Wartelisten-und Postlebertransplantationspatienten gaben vier Prozent (19/467) der Patienten die Behandlung mit Adefovirdipivoxil aufgrund von Nierenversagen auf.
d.... Pädiatrische Bevölkerung
Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte ein Gan Ding bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem zu melden:
Großbritannien
Gelbes Karten-Schema
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irland
HPRA Pharmacovigilance
Earlsfort Terrasse
IRL - Dublin 2
Telefon: 353 1 6764971
Telefax: 353 1 6762517
Website: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Malta
ADR-Berichterstattung
Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Sterben Verabreichung von 500 mg Adefovirdipivoxil täglich für 2 Wochen und 250 mg täglich für 12 Wochen wurde mit den oben aufgeführten gastrointestinalen Störungen und Anorexie in Verbindung gebracht.
Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Toxizitätsnachweise überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden.
Adefovir kann durch Hämodialyse entfernt werden
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code: J05AF08.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate. Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination. Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively. Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
Adefovir tritt gegen Hepadnaviren aktiv in vitro, einschließlich aller gängigen Formen der Lamivudin-resistentem HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-assoziierten Mutationen (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und hepatitis-B-immunglobulin-escape-Mutationen (rtT128N und rtW153Q), und in in-vivo-Tiermodellen der hepadnavirus replication.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:
Der Nachweis des Nutzens von Adefovirdipivoxil basiert auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei Erwachsenen mit:
- HBeAg-positive und HBeAg-negative chronische Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung.
- Lamivudin-resistentes HBV mit kompensierter oder dekompensierter Lebererkrankung, einschließlich Patienten vor und nach Lebertransplantation oder Koinfektion mit HIV. In den meisten dieser Studien wurde Adefovirdipivoxil 10 mg zur laufenden Lamivudin-Behandlung bei Patienten hinzugefügt, bei denen die Lamivudin-Therapie versagte.
In diesen klinischen Studien hatten sterben Patienten eine aktive Virusreplikation (HBV-DNA > 100.000 Kopien/ml) und erhöhte ALT-Spiegel (>1,2 x Obere Grenze des Normalwerts (ULN)).
Erfahrung bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo-treated patients.
Sterben Beurteilung der Veränderung der Fibrose nach 48-wöchiger Behandlung mit den Knodell-Scores bestätigt, dass Patienten, die mit Adefovirdipivoxil 10 mg behandelt wurden, eine stärkere Regression und ein geringeres Fortschreiten der Fibrose aufwiesen als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
In den beiden oben genannten Studien war die Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil mit einer signifikanten Reduktion der Serum-HBV-DNA verbunden (3, 52 und 3, 91 log10 Kopien/ml, respectively, versus 0.55 und 1.35 log10 Kopien / ml), erhöhter Anteil von Patienten mit Normalisierung von ALT (48 und 72% gegenüber 16 und 29 %) oder erhöhter Anteil von Patienten mit Serum-HBV-DNA unterhalb der Quantifizierungsgrenzen (<400 Kopien/ml Roche Amplicor Monitor PCR Assay) (21 und 51% gegenüber 0 %) im Vergleich zu Placebo. In der Studie an HBeAg-positiven Patienten wurden HBeAg-Serokonversion (12 %) und HBeAg-Verlust (24 %) bei Patienten, die 10 mg Adefovirdipivoxil erhielten, signifikant häufiger beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (6 % bzw.
In der HBeAg-positiven Studie führte die Behandlung über 48 Wochen hinaus zu einer weiteren Senkung der HBV-DNA-Spiegel im Serum und zu einem Anstieg des Anteils der Patienten mit ALT-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversion.
In der HBeAg-Negativstudie wurden Patienten mit Adefovirdipivoxil (0-48 Wochen) geblendet erneut randomisiert, um mit Adefovirdipivoxil fortzufahren oder zu Placebo für weitere 48 Wochen zu erhalten. In Woche 96 hatten Patienten, die Adefovirdipivoxil 10 mg einnahmen, eine anhaltende Unterdrückung des Serum-HBV-unter Beibehaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei über zwei Dritteln der Patienten war die Unterdrückung der Serum-HBV-DNA mit einer Normalisierung der ALT-Spiegel verbunden. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil abbrachen, kehrten sterben Serum-HBV-DNA-und ALT-Spiegel zum Ausgangswert zurück.
Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil führte zu einer Verbesserung der Leberfibrose vom Ausgangswert bis zur 96-wöchigen Therapie, wenn sie mit dem Ishak-Score analysiert wurde (mediane Veränderung: Î"= -1). Keine Unterschiede in der median-Fibrose-score gesehen wurden zwischen Gruppen unter Verwendung des Knodell-Fibrose-score.
Patienten, die die ersten 96 Wochen der HBeAg-Negativstudie absolviert hatten und in den Wochen 49 bis 96 eine Behandlung mit Adefovirdipivoxil erhielten, wurde die Möglichkeit geboten, von Studienwoche 97 bis Woche 240 eine offene Behandlung mit Adefovirdipivoxil zu erhalten. Sterben HBV-DNA-Spiegel im Serum blieben nicht nachweisbar und die ALT-Spiegel normalisierten sich bei etwa zwei Dritteln der Patienten nach einer Behandlung mit Adefovirdipivoxil über einen Zeitraum von bis zu 240 Wochen. Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung der Fibrose wurde bei den Veränderungen der Ishak-Werte vom Beginn der Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zum Ende der Studie (Woche 240) beobachtet (mediane Veränderung: Î"= -1). Am Ende der Studie hatten 7 von 12 Patienten (58 %) mit Überbrückungsfibrose oder Zirrhose zu Studienbeginn einen verbesserten Ishak-Fibrose-Score von > 2 Punkten. Fünf Patienten erreichten und hielten sterben HBsAg-Serokonversion aufrecht (HBsAg-negativ/HBsAb positiv)
Erfahrungen bei Patienten vor und nach Lebertransplantation mit Lamivudin-resistentem HBV: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ml Roche Amplicor Monitor PCR assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score. Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85 % of the patients.
In der Prälebertransplantationskohorte erreichten 25 von 33 (76 %) Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel und 84% der Patienten hatten nach 96 Wochen eine ALT-Normalisierung. In der Kohorte nach Lebertransplantation erreichten 61 von 94 (65 %) und 35 von 45 (78 %) der Patienten nach 96 bzw. 144 Wochen nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel, und 70% und 58% der Patienten hatten bei diesen Studienbesuchen eine ALT-Normalisierung. Die klinische Bedeutung dieser Befunde in Bezug auf die histologische Besserung ist nicht bekannt.
Erfahrung bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ml and 3.59 log10 copies/ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und Lamivudin-resistentem HBV: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
Erfahrung bei Patienten mit HIV-Koinfektion und Lamivudin-resistentem HBV: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
In einer zweiten offenen einarmigen Studie wurden 10 mg Adefovirdipivoxil und pegyliertes Interferon alpha-2a zur laufenden Lamivudin-Therapie bei 18 HIV/HBV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV hinzugefügt. Sterben Patienten waren alle HBeAg-positiv und hatten eine mittlere CD4-Zellzahl von 441 Zellen / mm3 (kein patient hatte eine CD4-Zellzahl < 200 Zellen/mm3). Während der Therapie waren die Serum-HBV-DNA-Spiegel für bis zu 48 Behandlungswochen im Vergleich zum Ausgangswert signifikant niedriger, während die ALT-Spiegel ab Woche 12 schrittweise abnahmen. Das HBV-DNA-Ansprechen während der Behandlung wurde jedoch außerhalb der Therapie nicht aufrechterhalten, da alle Patienten nach Absetzen von Adefovirdipivoxil und pegyliertem Interferon alpha-2a eine Erholung der HBV-DNA aufwiesen. Während der Studie wurden keine Patienten HBsAg-oder HBeAg-negativ. Aufgrund der geringen Stichprobengröße und des Studiendesigns, insbesondere des Fehlens von Behandlungsarmen mit pegylierter Interferon-alpha-2a-Monotherapie und mit Adefovir-Monotherapie, ist es nicht möglich, formelle Schlussfolgerungen über das beste therapeutische Management von HIV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV zu ziehen
Klinische Resistenz bei Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit Lamivudin erhalten: In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively. Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Klinische Resistenz in Monotherapie-Studien bei Nukleosid-naÃve-Patienten: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ml at week 48. In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20 % (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Klinische Resistenz in Studien, in denen Adefovirdipivoxil zu laufendem Lamivudin bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz hinzugefügt wurde: In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Die derzeit verfügbaren Daten sowohl in vitro als auch bei Patienten legen nahe, dass HBV, das die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtN236T exprimiert, anfällig für Lamivudin ist. Vorläufige klinische Daten legen nahe, dass die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtA181V eine verringerte Anfälligkeit für Lamivudin und die Lamivudin-assoziierte Mutation rtA181T eine verringerte Anfälligkeit für Adefovirdipivoxil aufweisen kann.
Pädiatrische Bevölkerung:
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit einer täglichen Dosis von 0.25 mg / kg bis 10 mg Adefovirdipivoxil bei Kindern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie bei 173 pädiatrischen Patienten (115 bei Adefovirdipivoxil, 58 bei der Placebo-Gruppe) mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B untersucht, Serum-ALT-Spiegel > 1.5-fache Obergrenze der normalen (ULN) und kompensierten Lebererkrankung. In Woche 48 wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren kein statistisch signifikanter Unterschied in den Anteilen der Patienten beobachtet, die den primären Endpunkt der Serum-HBV-DNA < 1.000 Kopien/ml und normale ALT-Spiegel zwischen dem Placebo-Arm und dem Adefovirdipivoxil-Arm erreichten. In der jugendlichen Bevölkerung (n=83) (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) erreichten signifikant mehr mit Adefovirdipivoxil behandelte Patienten den primären Wirksamkeitsendpunkt und erzielten eine signifikante Reduktion der Serum-HBV-DNA (23 %) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (0 %). Sterben Anteile der Probanden, die in Woche 48 eine HBeAg-Serokonversion erreichten, waren jedoch ähnlich (11 %) zwischen dem Placebo-Arm und dem Adefovirdipivoxil 10 mg-Arm bei jugendlichen Patienten
Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Adefovirdipivoxil bei Kindern mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten überein. Im Adefovir-Arm wurde jedoch im Vergleich zum Placebo-Arm ein Signal für eine höhere Rate eine vermindertem Appetit und/oder Nahrungsaufnahme beobachtet. In den Wochen 48 und 96 nahmen die mittleren Veränderungen der Gewichts-und BMI-Z-Werte gegenüber dem Ausgangswert bei mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten tendenziell ab. In Woche 48 wurde allen Placebo-behandelten Probanden, die keine HBeAg-oder HBsAg-Serokonversion zeigten, sowie allen mit Adefovirdipivoxil behandelten Probanden sterben Möglichkeit geboten, von Studienwoche 49 bis Woche 240 offenes Adefovirdipivoxil zu erhalten. Eine hohe Rate (30%) von Leberfackeln wurde nach Absetzen von Adefovirdipivoxil während der 3-jährigen Open-Label-Phase der Studie berichtet. Darüber hinaus Krieg der BMI-Z-Score für die wenigen Patienten, die in Woche 240 (n=12) auf dem Medikament blieben, niedriger als typisch für ihr Alter und Geschlecht. Sehr wenige Patienten entwickelten Adefovir-assoziierte Mutationen bis zu 5 Jahren. Aufgrund ihrer Einschränkungen erlauben sterben verfügbaren klinischen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen über das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Adefovir-Behandlung bei Kindern mit chronischer Hepatitis B
Adefovir Dipivoxil ist ein Dipivaloyloxymethylester-Prodrug des Wirkstoffs Adefovir, ein azyklisches Nukleotid-Analogon, das aktiv in die Zellen transportiert wird, wo es von Wirtsenzymen in Adefovir-Diphosphat umgewandelt wird.
Absorption: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmax) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median Cmax and AUC0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ml and 204.40 (109.75-356.05) ngEin·h/ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The tmax was delayed by two hours.
Verteilung: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues. In-vitro - - binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/kg/day is 392±75 and 352±9 ml/kg, respectively.
Biotransformation: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these in-vitro - - experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Beseitigung: Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45 % of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours. Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Linearität/Nichtlinearität: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
Nierenfunktionsstörung: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
Bei einer vierstündigen Hämodialyse wurden etwa 35% der Adefovir-Dosis entfernt. Sterben Wirkung der Peritonealdialyse auf die Entfernung von Adefovir wurde nicht untersucht.
Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall von 10 mg Adefovirdipivoxil bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min zu modifizieren. Adefovirdipivoxil wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min oder bei Dialysepatienten nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.
Pädiatrische Bevölkerung: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range , which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Nukleosid-und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05AF08.
Sterben primäre dosislimitierende toxische Wirkung, die mit der Verabreichung von Adefovirdipivoxil bei Tieren (Mäusen, Ratten und Affen) einherging, war eine renale tubuläre Nephropathie, die durch histologische Veränderungen und/oder einen Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinin gekennzeichnet Krieg. Nephrotoxizität wurde bei Tieren bei systemischen Expositionen beobachtet, die mindestens 3-10 mal höher waren als beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag.
Bei Ratten traten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Reproduktionsleistung auf, und bei Ratten oder Kaninchen, denen Adefovirdipivoxil oral verabreicht wurde, bestand keine Embryotoxizität oder Teratogenität.
Wenn Adefovir schwangeren Ratten intravenös in Dosen verabreicht wurde, die mit einer bemerkenswerten mütterlichen Toxizität einhergingen (systemische Exposition 38-fache, die beim Menschen bei der therapeutischen Dosis erreicht wurde), wurden Embryotoxizität und eine erhöhte Inzidenz fetaler Missbildungen (Anasarka, depressive Augenwölbung, Nabelbruch und Knickschwanz) beobachtet. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung bei systemischen Expositionen beobachtet, die also ungefähr das 12-fache der therapeutischen Dosis beim Menschen erreichten.
Adefovirdipivoxil war ein In-vitro-Maus-Lymphom-Zelltest (mit oder ohne metabolische Aktivierung), war aber im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test nicht clastogen.
Adefovir Krieg in mikrobiellen Mutagenitätstests, ein denen Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Anwesenheit und Abwesenheit des metabolischen Aktivierung. Adefovir induzierte Chromosomenaberrationen im in vitro human peripheral blood lymphocyte Assay ohne metabolische Aktivierung.
In Langzeitstudien zur Karzinogenität von Ratten und Mäusen mit Adefovirdipivoxil wurde bei Mäusen oder Ratten kein behandlungsbedingter Anstieg der Tumorinzidenz festgestellt (systemische Expositionen, die etwa das 10-bzw. 4-fache der therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag beim Menschen erreichten).
Nicht anwendbar.
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
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