Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 17.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
TRIUMEQ Tabletten sind lila bikonvex, oval und auf einer Seite mit „572 Tr1“ geprägt. Jeder Film ist beschichtet Tablette enthält Abacavirsulfat, das 600 mg Abacavir, Dolutegravir, entspricht Natrium entsprechend 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin.
Lagerung und Handhabung
TRIUMEQ Tabletten600 mg von Abacavir als Abacavirsulfat, 50 mg Dolutegravir als Dolutegravir-Natrium und 300 mg Lamivudin sind lila, ovale, filmbeschichtete, bikonvexe Tabletten mit "572 Tr1" auf einer Seite.
Flasche mit 30 mit kindersicherer Verschluss NDC 49702-231-13.
Speichern und abgeben Sie in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit schützen und die Flasche fest verschlossen halten. Tun Trockenmittel nicht entfernen.
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge von 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) erlaubt..
Hergestellt für: ViiV Healthcare Research Triangle Park, NC 27709. von: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709 Lamivudin ist hergestellt nach Vereinbarung von Shire Pharmaceuticals Group plc, Basingstoke, UK überarbeitet: März 2017
TRIUMEQ ist für die angegeben Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1).
Nutzungsbeschränkungen
- TRIUMEQ allein wird bei Patienten mit nicht empfohlen aktuelle oder vergangene Widerstandsgeschichte gegen Komponenten von TRIUMEQ .
- TRIUMEQ allein wird bei Patienten mit nicht empfohlen resistenzassoziierte Integrase-Substitutionen oder klinisch vermutete Integrase Strang-Transfer-Inhibitor-Resistenz, da die Dosis von Dolutegravir in TRIUMEQ ist in diesen Subpopulationen unzureichend. Sehen vollständige Verschreibung Informationen für Dolutegravir.
Screening auf HLA-B * 5701 Allele Vor dem Starten von TRIUMEQ
Bildschirm für den HLA-B * 5701 Allele vor Beginn der Therapie mit TRIUMEQ .
Empfohlene Dosierung
TRIUMEQ ist eine feste Dosis Kombinationsprodukt mit 600 mg Abacavir, 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin. Das empfohlene Dosierungsschema von TRIUMEQ bei Erwachsenen ist eine Tablette einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung.
Dosierungsempfehlung mit Sicherheit Begleitende Medikamente
Die Dolutegravir-Dosis (50 mg) in TRIUMEQ ist nicht ausreichend, wenn es zusammen mit den in der Tabelle aufgeführten Medikamenten verabreicht wird 1, die die Dolutegravir-Konzentrationen verringern können; der folgende Dolutegravir Dosierungsschema wird empfohlen.
Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für TRIUMEQ mit
Gleichzeitige Medikamente
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten | Dosierungsempfehlung |
Efavirenz, Fosamprenavir / Ritonavir, Tipranavir / Ritonavir, Carbamazepin oder Rifampin | Das empfohlene Dolutegravir-Dosierungsschema beträgt 50 mg zweimal täglich. Eine zusätzliche Dolutegravir 50-mg-Tablette, die 12 Stunden von TRIUMEQ entfernt ist, sollte eingenommen werden. |
Nicht empfohlen wegen fehlender Dosierung Anpassung
Weil TRIUMEQ eine feste Dosis ist Tablette und kann nicht dosisangepasst werden, TRIUMEQ wird nicht empfohlen in:
- Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Jahr Minute.
- Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. TRIUMEQ ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.
TRIUMEQ ist kontraindiziert in Patienten:
- die das HLA-B * 5701 Allel haben.
- mit vorheriger Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir Dolutegravir , oder Lamivudin.
- Erhalt von Dofetilid aufgrund des Potenzials für eine Erhöhung Dofetilid-Plasmakonzentrationen und das Risiko für schwerwiegende und / oder lebensbedrohliche Ereignisse bei gleichzeitiger Anwendung von Dolutegravir.
- mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen haben wurde unter Verwendung von Abacavir oder Dolutegravir, Komponenten von TRIUMEQ, berichtet
Abacavir
Schwere und manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit Abacavir-haltigen Therapien aufgetreten. Sehen vollständige Verschreibung Informationen für ZIAGEN® (Abacavir).
Abacavir Überempfindlichkeitsreaktionen enthalten Multiorganversagen und Anaphylaxie und typischerweise innerhalb der ersten 6 wochenlange Behandlung mit Abacavir (mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 9 Tage); obwohl Während der Behandlung traten jederzeit Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Patienten, die das HLA-B * 5701-Allel tragen, sind bei a höheres Risiko für Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen; obwohl Patienten, die dies tun Das HLA-B * 5701-Allel nicht tragen, hat Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt. Eine Überempfindlichkeit gegen Abacavir wurde bei ungefähr 206 (8%) von 2.670 berichtet Patienten in 9 klinischen Studien mit Abacavir-haltigen Produkten, wo Das HLA-B * 5701-Screening wurde nicht durchgeführt. Die Inzidenz von vermutetem Abacavir Überempfindlichkeitsreaktionen in klinischen Studien betrugen 1%, wenn Probanden die HLA-B * 5701 Allel wurden ausgeschlossen. Bei jedem mit Abacavir behandelten Patienten ist die Die klinische Diagnose einer Überempfindlichkeitsreaktion muss die Grundlage bleiben klinische Entscheidungsfindung.
Aufgrund des Potenzials für schwer, schwerwiegend und möglicherweise tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen mit Abacavir:
- Alle Patienten sollten auf das HLA-B * 5701-Allel untersucht werden vor Beginn der Therapie mit TRIUMEQ oder erneuter Therapie mit TRIUMEQ, es sei denn, Patienten haben ein zuvor dokumentiertes HLA-B * 5701-Allel Bewertung.
- TRIUMEQ ist bei Patienten mit einem Prior kontraindiziert Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir und bei HLA-B * 5701-positiven Patienten.
- Überprüfen Sie vor dem Starten von TRIUMEQ die Krankengeschichte auf vorherige Exposition gegenüber einem Abacavir-haltigen Produkt. Starten Sie NIEMALS TRIUMEQ oder einen anderen neu Abacavir-haltiges Produkt nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir unabhängig vom HLA-B * 5701-Status.
- Um das Risiko einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit zu verringern Reaktion, unabhängig vom HLA-B * 5701-Status, TRIUMEQ sofort absetzen, wenn a Überempfindlichkeitsreaktion wird vermutet, auch wenn andere Diagnosen möglich sind (z.B.akut einsetzende Atemwegserkrankungen wie Lungenentzündung, Bronchitis, Pharyngitis oder Influenza; Gastroenteritis; oder Reaktionen auf andere Medikamente). Der klinische Status, einschließlich der Leberchemie, sollte überwacht werden und geeignete Therapie eingeleitet.
- Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, tun Sie dies TRIUMEQ oder andere Abacavir-haltige Produkte nicht neu starten, weil mehr schwere Symptome, zu denen lebensbedrohliche Hypotonie und Tod gehören können, können innerhalb von Stunden auftreten.
- Klinisch ist nicht möglich festzustellen, ob a Überempfindlichkeitsreaktion mit TRIUMEQ würde durch Abacavir oder verursacht Dolutegravir. Starten Sie daher niemals TRIUMEQ oder ein anderes Abacavir-oder Dolutegravir-haltiges Produkt bei Patienten, die die Therapie mit abgebrochen haben TRIUMEQ aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion.
- Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion ausgeschlossen ist, können Patienten TRIUMEQ neu starten. Selten Patienten, die Abacavir aus anderen Gründen gestoppt haben als Symptome von Überempfindlichkeit haben auch lebensbedrohlich erlebt Reaktionen innerhalb von Stunden nach erneuter Abacavir-Therapie. Deshalb, Die Wiedereinführung von TRIUMEQ oder einem anderen Abacavir-haltigen Produkt wird empfohlen Nur wenn auf medizinische Versorgung leicht zugegriffen werden kann.
- Ein Medikamentenhandbuch und eine Warnkarte, die enthalten Informationen zur Erkennung von Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen sollten sein auf jedes neue Rezept verzichtet und nachfüllen.
Dolutegravir
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet und waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, konstitutionelle Ergebnisse und manchmal Organ Dysfunktion, einschließlich Leberschädigung. Die Ereignisse wurden in weniger als 1% gemeldet von Probanden, die TIVICAY® in klinischen Phase-3-Studien erhalten. TRIUMEQ einstellen und andere verdächtige Mittel sofort, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten Reaktionen entwickeln sich (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag begleitet von Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen oder Peeling der Haut, orale Blasen oder Läsionen, Bindehautentzündung, Gesichtsödem Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem, Atembeschwerden). Klinischer Status einschließlich Leberaminotransferasen sollte überwacht und eine geeignete Therapie durchgeführt werden initiiert. Verzögerung beim Absetzen der Behandlung mit TRIUMEQ oder anderen verdächtigen Mitteln Nach dem Einsetzen der Überempfindlichkeit kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Klinisch ist nicht möglich festzustellen, ob a Überempfindlichkeitsreaktion mit TRIUMEQ würde durch Abacavir oder verursacht Dolutegravir. Starten Sie daher niemals TRIUMEQ oder ein anderes Abacavir-oder Dolutegravir-haltiges Produkt bei Patienten, die die Therapie mit abgebrochen haben TRIUMEQ aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion.
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose einschließlich tödlicher Fälle wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga berichtet und andere antiretrovirale Medikamente. Vollständige Verschreibungsinformationen für ZIAGEN finden Sie hier (Abacavir) und EPIVIR® (Lamivudin). Die Behandlung mit TRIUMEQ sollte ausgesetzt werden bei jedem Patienten, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die darauf hindeuten Laktatazidose oder ausgeprägte Hepatotoxizität (einschließlich Hepatomegalie) und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen).
Patienten mit Hepatitis B- oder C-Virus-Koinfektion
Auswirkungen auf die Biochemie der Serumleber
Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C können sich befinden erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen bei Verwendung von TRIUMEQ. Vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter TIVICAY® (Dolutegravir). In einigen Fällen waren die Erhöhungen der Transaminasen im Einklang mit dem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B insbesondere in der Umgebung, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgebrochen wurde. Geeignete Labortests vor Beginn der Therapie und Überwachung für Hepatotoxizität während der Therapie mit TRIUMEQ wird bei Patienten mit empfohlen zugrunde liegende Lebererkrankung wie Hepatitis B oder C .
Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung
Klinische und Labornachweise für Exazerbationen von Hepatitis trat nach Absetzen von Lamivudin auf. Siehe voll Verschreibung von Informationen für EPIVIR (Lamivudin). Die Patienten sollten eng sein überwacht mit klinischer und Laboruntersuchung für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung.
Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV
Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin waren nicht vorhanden etabliert für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei doppelt infizierten Personen mit HIV-1 und HBV. Entstehung von Hepatitis B-Virusvarianten im Zusammenhang mit Resistenzen gegen Lamivudin wurden bei HIV-1-infizierten Probanden berichtet, die dies getan haben erhielt Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien in Gegenwart von gleichzeitige Infektion mit dem Hepatitis B-Virus. Vollständige Verschreibungsinformationen anzeigen für EPIVIR-HBV® (Lamivudin).
Verwendung mit Interferon- und Ribavirin-basierten Therapien
Patienten, die Interferon alfa mit oder ohne erhalten Ribavirin und TRIUMEQ sollten engmaschig auf behandlungsassoziierte Weise überwacht werden Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation. Vollständige Verschreibungsinformationen anzeigen für EPIVIR (Lamivudin). Das Absetzen von TRIUMEQ sollte als betrachtet werden medizinisch angemessen. Dosisreduktion oder Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beides sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn sich die klinischen Toxizitäten verschlechtern werden beobachtet, einschließlich hepatischer Dekompensation (z., Child-Pugh größer als 6) (siehe vollständige Verschreibungsinformationen für Interferon und Ribavirin).
Immunrekonstitutionssyndrom
Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde in berichtet Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich TRIUMEQ . Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung Patienten deren Reaktion des Immunsystems eine entzündliche Reaktion auf träge entwickeln kann oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektionen, Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.
Autoimmunerkrankungen (wie Graves 'Krankheit, Es wurde auch berichtet, dass Polymyositis und Guillain-Barréƒ © -Syndrom in auftreten die Einstellung der Immunrekonstitution; Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch länger variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Fette Umverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung (Büffelbuckel), periphere Verschwendung, Gesichtsbehandlung Verschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ wurden in beobachtet Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten. Der Mechanismus und langfristig Die Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein kausaler Zusammenhang hat nicht etabliert.
Myokardinfarkt
In einer veröffentlichten Perspektive, Beobachtung, epidemiologische Studie zur Untersuchung der Rate von Myokardinfarkt (MI) bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie die Anwendung von Abacavir innerhalb der letzten 6 Monate war mit einem erhöhten MI-Risiko korreliert. In einem Von Sponsoren durchgeführte gepoolte Analyse klinischer Studien, kein übermäßiges MI-Risiko beobachtet bei mit Abacavir behandelten Probanden im Vergleich zu Kontrollpersonen. Im Gesamtheit, die verfügbaren Daten aus der Beobachtungskohorte und aus der klinischen Versuche sind nicht schlüssig.
Vorsichtshalber das zugrunde liegende Risiko des Herzkranzgefäßes Bei der Verschreibung antiretroviraler Therapien sollte eine Krankheit in Betracht gezogen werden einschließlich Abacavir und Maßnahmen zur Minimierung aller veränderbaren Risikofaktoren (z.B.Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen).
Verwandte Produkte, die nicht empfohlen werden
TRIUMEQ enthält feste Dosen eines INSTI (Dolutegravir) und 2 Nucleosidanalogon-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Abacavir und Lamivudin); gleichzeitige Anwendung von TRIUMEQ mit anderen Produkten Abacavir oder Lamivudin zu enthalten ist nicht zu empfehlen.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, das zu lesen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Arzneimittelwechselwirkungen
TRIUMEQ nicht mit Dofetilid (TIKOSYN®) koadminieren weil die Wechselwirkung zwischen Dofetilid und Dolutegravir dazu führen kann potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse. Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung von zu melden andere verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder Kräuterprodukte.
Überempfindlichkeitsreaktion
Patienten informieren:
- dass ein Medikamentenleitfaden und eine Warnkarte, die die zusammenfassen Symptome der Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion und anderer Produkte Informationen werden vom Apotheker mit jedem neuen Rezept und abgegeben Nachfüllen von TRIUMEQ und weisen Sie den Patienten an, den Medikamentenleitfaden zu lesen und Warnkarte jedes Mal, um neue Informationen zu erhalten, die möglicherweise vorhanden sind TRIUMEQ. Der vollständige Text des Medication Guide wird am Ende abgedruckt dieses Dokument.
- die Warnkarte mit sich zu führen.
- wie man eine Überempfindlichkeitsreaktion identifiziert.
- das, wenn sie Symptome entwickeln, die mit einer Überempfindlichkeit vereinbar sind Reaktion Sie sollten sofort ihren Gesundheitsdienstleister anrufen, um festzustellen, ob Sie sollten die Einnahme von TRIUMEQ abbrechen
- dass sich eine Überempfindlichkeitsreaktion verschlimmern und dazu führen kann Krankenhausaufenthalt oder Tod, wenn TRIUMEQ nicht sofort eingestellt wird.
- TRIUMEQ oder ein anderes Abacavir-haltiges Unternehmen nicht neu zu starten Produkt nach einer Überempfindlichkeitsreaktion, weil schwerere Symptome dies können innerhalb von Stunden auftreten und können lebensbedrohliche Hypotonie und Tod umfassen.
- wenn sie eine Überempfindlichkeitsreaktion haben, sie sollte nicht verwendetes TRIUMEQ entsorgen, um einen Neustart von Abacavir zu vermeiden.
- dass eine Überempfindlichkeitsreaktion normalerweise reversibel ist, wenn es wird sofort erkannt und TRIUMEQ wird sofort gestoppt.
- das, wenn sie TRIUMEQ aus anderen Gründen unterbrochen haben als Symptome einer Überempfindlichkeit (zum Beispiel diejenigen, die eine Unterbrechung haben bei der Arzneimittelversorgung) kann eine schwerwiegende oder tödliche Überempfindlichkeitsreaktion auftreten Wiedereinführung von Abacavir.
- TRIUMEQ oder ein anderes Abacavir-haltiges Unternehmen nicht neu zu starten Produkt ohne ärztliche Beratung und nur, wenn medizinische Versorgung ohne weiteres möglich ist Zugriff durch den Patienten oder andere.
- TRIUMEQ oder eine andere nicht neu zu starten Dolutegravir-haltiges Produkt nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf TRIUMEQ .
Verwandte Produkte, die nicht empfohlen werden
Informieren Sie die Patienten, dass sie TRIUMEQ nicht einnehmen sollten ATRIPLA, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS ™, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV, EPZICOM, STRIBILD®, TRIZIVIR, TRUVADA® oder ZIAGEN .
Laktatazidose / Hepatomegalie
Informieren Sie die Patienten über einige HIV-Medikamente, einschließlich TRIUMEQ kann eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung namens Laktatazidose mit verursachen Lebervergrößerung (Hepatomegalie).
Patienten mit Hepatitis B- oder C-Koinfektion
Patienten mit zugrunde liegender Hepatitis B oder C können sich befinden erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen bei Verwendung von TRIUMEQ und raten Sie den Patienten, vor und während Labortests durchzuführen Therapie.
Informieren Sie Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, darüber In einigen Fällen ist bei der Behandlung mit eine Verschlechterung der Lebererkrankung aufgetreten Lamivudin wurde abgesetzt. Weisen Sie die Patienten an, Änderungen des Regimes zu besprechen mit ihrem Arzt.
Informieren Sie Patienten mit HIV-1 / HCV-Koinfektion über diese Leber Bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Patienten trat eine Dekompensation (einige tödlich) auf Erhalt einer antiretroviralen Kombinationstherapie für HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion Anzeichen und Entzündungssymptome früherer Infektionen können kurz nach Anti-HIV auftreten Die Behandlung wird begonnen. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf a zurückzuführen sind Verbesserung der Immunantwort des Körpers, wodurch der Körper kämpfen kann Infektionen, die möglicherweise ohne offensichtliche Symptome aufgetreten sind. Patienten beraten ihren Arzt unverzüglich über Infektionssymptome zu informieren.
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett
Informieren Sie Patienten über die Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett kann bei Patienten auftreten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, und dass die Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser Zustände sind dabei nicht bekannt Zeit.
Informationen zur HIV-1-Infektion
TRIUMEQ ist kein Heilmittel gegen HIV-1-Infektionen und Patienten kann weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion erfahren, einschließlich opportunistische Infektionen. Die Patienten müssen eine kontinuierliche HIV-Therapie erhalten Bekämpfung der HIV-1-Infektion und Verringerung der HIV-bedingten Krankheit. Informieren Sie die Patienten darüber Eine anhaltende Abnahme der Plasma-HIV-RNA war mit einem verringerten Risiko verbunden des Fortschritts zu AIDS und Tod.
Weisen Sie die Patienten an, sich um einen Arzt zu kümmern bei Verwendung von TRIUMEQ .
Weisen Sie die Patienten an, alle HIV-Medikamente genau so einzunehmen verschrieben.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, Dinge zu vermeiden, die sich ausbreiten können HIV-1-Infektion für andere.
Weisen Sie die Patienten an, keine Nadeln oder andere wieder zu verwenden oder zu teilen Injektionsausrüstung.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, keine persönlichen Gegenstände zu teilen, die sie haben können Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
Weisen Sie die Patienten an, immer Safer Sex zu praktizieren, indem Sie a verwenden Latex- oder Polyurethankondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma zu verringern Vaginalsekrete oder Blut.
Patientinnen sollte geraten werden, nicht zu stillen weil nicht bekannt ist, ob TRIUMEQ in Ihrer Brust an Ihr Baby weitergegeben werden kann Milch und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Mütter mit HIV-1 sollten nicht Stillen, weil HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann.
Weisen Sie die Patienten an, den Medikamentenleitfaden vorher zu lesen Starten Sie TRIUMEQ und lesen Sie es jedes Mal erneut, wenn das Rezept erneuert wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn sie einen entwickeln ungewöhnliches Symptom oder wenn ein bekanntes Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Weisen Sie die Patienten an, dass sie eine Dosis vergessen sollten nimm es, sobald sie sich erinnern. Wenn sie sich nicht erinnern, bis es innerhalb von 4 ist Stunden der Zeit für die nächste Dosis sollten sie angewiesen werden, die zu überspringen vergessene Dosis und kehren Sie zum regulären Zeitplan zurück. Patienten sollten ihre nicht verdoppeln nächste Dosis oder mehr als die verschriebene Dosis einnehmen.
Weisen Sie die Patienten an, TRIUMEQ im Original zu speichern verpacken, vor Feuchtigkeit schützen und die Flasche fest verschlossen halten. Unterlassen Sie Trockenmittel entfernen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenität
Dolutegravir: Zweijährige Kanzerogenitätsstudien in Mäuse und Ratten wurden mit Dolutegravir durchgeführt. Mäusen wurden Dosen von verabreicht Bis zu 500 mg pro kg und Ratten wurden Dosen von bis zu 50 mg pro kg verabreicht. Im Mäuse, keine signifikanten Erhöhungen der Inzidenz von arzneimittelbedingten Neoplasmen waren beobachtet bei den höchsten getesteten Dosen, was zu einer AUC-Exposition von Dolutegravir führte ungefähr 26-fach höher als beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 50 mg einmal täglich. Bei Ratten steigt die Inzidenz von medikamentenbedingten Neoplasmen nicht an wurden bei der höchsten getesteten Dosis beobachtet, was zu Dolutegravir AUC führte Expositionen bei Männern bzw. Frauen 17-fach und 30-fach höher als diejenigen beim Menschen in der empfohlenen Dosis von 50 mg einmal täglich.
Abacavir: Abacavir wurde um 3 oral verabreicht Dosierungsniveaus zur Trennung von Gruppen von Mäusen und Ratten in 2-jähriger Karzinogenität Studien. Die Ergebnisse zeigten einen Anstieg der Inzidenz von bösartigen und nicht maligne Tumoren. Maligne Tumoren traten in der Präputialdrüse von Männern auf und die Klitorisdrüse von Frauen beider Arten und in der Leber von Frauen Ratten. Darüber hinaus traten auch nicht maligne Tumoren in Leber und Schilddrüse auf Drüse weiblicher Ratten. Diese Beobachtungen wurden bei systemischen Expositionen in der gemacht Bereich von 7 bis 28-facher Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 600 mg.
Lamivudin: Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigte bei kein Anzeichen eines krebserzeugenden Potentials Expositionen bis zum 12-fachen (mäuse) und 57-fachen (rat) der Exposition des Menschen bei der empfohlene Dosis von 300 mg.
Mutagenität
Dolutegravir: Dolutegravir war in nicht genotoxisch der bakterielle Reverse-Mutation-Assay, der Maus-Lymphom-Assay oder in der in vivo Nagetier-Mikronukleus-Assay.
Abacavir: Abacavir induzierte chromosomale Aberrationen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung in einem in vitro zytogenetische Untersuchung in menschlichen Lymphozyten. Abacavir war in Abwesenheit mutagen der metabolischen Aktivierung, obwohl es in Gegenwart von nicht mutagen war metabolische Aktivierung in einem L5178Y Maus-Lymphom-Assay. Abacavir war klastogen bei Männern und nicht klastogen bei Frauen in einem in vivo Mausknochen Mark Mikronukleus Assay. Abacavir war bei bakterieller Mutagenität nicht mutagen Assays in Gegenwart und Abwesenheit von metabolischer Aktivierung.
Lamivudin: Lamivudin war in einem L5178Y mutagen Maus-Lymphom-Assay und klastogen in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung von kultivierten menschliche Lymphozyten. Lamivudin war bei einer mikrobiellen Mutagenität nicht mutagen Assay, in einem in vitro Zelltransformationstest in einem Rattenmikronukleus-Test in ein zytogenetischer Assay mit Rattenknochenmark und in einem Assay auf außerplanmäßige DNA Synthese in Rattenleber.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin hatten keinen Einfluss auf das Männchen oder weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten in Dosen, die ungefähr mit Expositionen verbunden sind 44, 9 oder 112 Mal (bzw.) höher als die Exposition beim Menschen am Dosen von 50 mg, 600 mg bzw. 300 mg (bzw.).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen. Reproduktionsstudien mit den Komponenten von TRIUMEQ wurden durchgeführt durchgeführt bei Tieren (siehe Abschnitte Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin unten). Tierreproduktionsstudien sind nicht immer für den Menschen prädiktiv Antwort. TRIUMEQ sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen besteht die Risiken überwiegen.
Antiretrovirale Schwangerschaft Registrierung
Mutter-Fetal überwachen Ergebnisse schwangerer Frauen, die TRIUMEQ oder anderen antiretroviralen Mitteln ausgesetzt waren Es wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte sind ermutigt, Patienten unter der Telefonnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.
Tierdaten
Dolutegravir: Reproduktionsstudien durchgeführt bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 50-fachen der menschlichen Dosis von 50 mg einmal täglich keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus ergeben wegen Dolutegravir.
Orale Verabreichung von Dolutegravir für trächtige Ratten in Dosen von bis zu 1.000 mg pro kg täglich ungefähr das 50-fache der einmal täglichen klinischen Exposition des Menschen, basierend auf Die AUC hat von den Tagen 6 bis 17 der Schwangerschaft keine maternale Toxizität hervorgerufen Entwicklungstoxizität oder Teratogenität.
Orale Verabreichung von Dolutegravir für trächtige Kaninchen in Dosen von bis zu 1.000 mg pro kg täglich ungefähr das 0,74-fache der einmal täglichen klinischen Exposition des Menschen, basierend auf Die AUC hat von den Tagen 6 bis 18 der Trächtigkeit keine Entwicklungstoxizität hervorgerufen oder Teratogenität. Bei Kaninchen maternale Toxizität (verminderter Lebensmittelkonsum, spärlich / kein Kot / Urin, unterdrückte Körpergewichtszunahme) wurde bei 1.000 mg pro beobachtet kg.
Abacavir: Studien an trächtigen Ratten zeigten dies Abacavir wird über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Fetale Missbildungen (erhöhte Häufigkeit von fetalen Anasarca- und Skelettfehlbildungen) und Entwicklungstoxizität (depressives fetales Körpergewicht und reduzierter Kronenrump Länge) wurden bei Ratten in einer Dosis beobachtet, die das 28-fache des Menschen hervorbrachte Exposition für eine Dosis von 600 mg basierend auf AUC. Embryonale und fetale Toxizitäten (erhöhte Resorptionen, verringertes Körpergewicht des Fötus) und Toxizitäten für die Nachkommen (erhöhte Inzidenz von Totgeburten und geringeres Körpergewicht) traten auf bei der Hälfte der oben genannten Dosis in getrennten Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt in Ratten. Beim Kaninchen keine Entwicklungstoxizität und keine Zunahme des Fötus Missbildungen traten bei Dosen auf, die das 7-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlene Dosis basierend auf AUC .
Lamivudin: Studien an trächtigen Ratten zeigten dies Lamivudin wird über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Reproduktion Studien mit oral verabreichtem Lamivudin wurden an Ratten und durchgeführt Kaninchen in Dosen, die Plasmaspiegel bis zum 32-fachen des Menschen erzeugen Exposition für eine Dosis von 300 mg. Keine Hinweise auf Teratogenität aufgrund von Lamivudin wurde beobachtet. Hinweise auf eine frühe Embryolethalität wurden beim Kaninchen bei gesehen Expositionsniveaus ähnlich denen beim Menschen, aber es gab keine Angabe dieses Effekts bei der Ratte bei Plasmaspiegeln bis zum 32-fachen derjenigen in Menschen.
Stillende Mütter
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen dass HIV-1-infizierte Mütter in den Vereinigten Staaten ihre Säuglinge nicht stillen um das Risiko einer postnatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion zu vermeiden.
Aufgrund des Potenzials für eine HIV-1-Übertragung und das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen, unterweisen Mütter nicht stillen.
Dolutegravir
Studien an stillenden Ratten und ihren Nachkommen zeigen Dieser Dolutegravir war in Rattenmilch vorhanden. Es ist nicht bekannt, ob Dolutegravir wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Abacavir
Abacavir wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
Lamivudin
Lamivudin wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von TRIUMEQ bei pädiatrischen Patienten wurden nicht gegründet.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Abacavir, Dolutegravir oder Lamivudin umfasste nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um sie zu bestimmen ob sie anders reagieren als jüngere Probanden.
Im Allgemeinen ist Vorsicht geboten Verabreichung von TRIUMEQ bei älteren Patienten, die die größere Häufigkeit widerspiegeln von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von gleichzeitiger Erkrankung oder andere medikamentöse Therapie.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
TRIUMEQ wird bei Patienten mit Kreatinin nicht empfohlen Abstand weniger als 50 ml pro Minute, da TRIUMEQ eine Kombination mit fester Dosis ist und die Dosierung der einzelnen Komponenten kann nicht angepasst werden. Wenn eine Dosis Bei Patienten mit ist eine Reduktion von Lamivudin, einem Bestandteil von TRIUMEQ, erforderlich Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml pro Minute, dann die einzelnen Komponenten sollte verwendet werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
TRIUMEQ ist eine Kombination mit fester Dosis und die Dosierung der Einzelne Komponenten können nicht eingestellt werden. Wenn eine Dosisreduktion von Abacavir, a Die Komponente von TRIUMEQ ist für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh Score A), dann sollten die einzelnen Komponenten verwendet werden.
Die Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurde bei Patienten mit mäßigem (Child-Pugh Score) nicht nachgewiesen B) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score C); Daher ist TRIUMEQ bei diesen Patienten kontraindiziert.
Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungsversuche wurden mit durchgeführt Dolutegravir, Abacavir und / oder Lamivudin als einzelne Einheiten; kein Medikament Interaktionsstudien wurden unter Verwendung der Kombination von Abacavir durchgeführt Dolutegravir und Lamivudin. Es gibt keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen erwartet zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin.
Dosierungsempfehlungen als Ergebnis etablierter und andere potenziell signifikante Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Dolutegravir oder Abacavir sind in Abschnitt 7.3 vorgesehen.
Tabelle 7: Zusammenfassung der Wirkung von Dolutegravir auf die
Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln und Dosen | Dosis von Dolutegravir | n | Geometrisches Mittelverhältnis (90% CI) der pharmakokinetischen Parameter des zusammen verabreichten Arzneimittels mit / ohne Dolutegravir Keine Wirkung = 1,00 | ||
Cmax | AUC | Cτ oder C24 | |||
Daclatasvir 60 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 12 | 1.03 (0,84 bis 1,25) |
0,98 (0,83 bis 1,15) |
1.06 (0,88 bis 1,29) |
Ethinylestradiol 0,035 mg | 50 mg zweimal täglich | 15 | 0,99 (0,91 bis 1,08) |
1.03 (0,96 bis 1,11) |
1.02 (0,93 bis 1,11) |
Metformin 500 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 15a | 1,66 (1,53 bis 1,81) |
1,79 (1,65 bis 1,93) |
_ |
Metformin 500 mg zweimal täglich | 50 mg zweimal täglich | 15a | 2.11 (1,91 bis 2,33) |
2.45 (2,25 bis 2,66) |
_ |
Methadon 16 bis 150 mg | 50 mg zweimal täglich | 11 | 1,00 (0. 94 bis 1,06) |
0,98 (0,91 bis 1,06) |
0,99 (0,91 bis 1,07) |
Midazolam 3 mg | 25 mg einmal täglich | 10 | _ | 0,95 (0,79 bis 1,15) |
_ |
Norelgestromin 0,25 mg | 50 mg zweimal täglich | 15 | 0,89 (0,82 bis 0,97) |
0,98 (0,91 bis 1,04) |
0,93 (0,85 bis 1,03) |
Rilpivirin 25 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 16 | 1.10 (0,99 bis 1,22) |
1.06 (0,98 bis 1,16) |
1.21 (1,07 bis 1,38) |
Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 15 | 1,09 (0,97 bis 1,23) |
1.12 (1,01 bis 1,24) |
1.19 (1,04 bis 1,35) |
a Die Anzahl der Themen repräsentiert die maximale Anzahl der bewerteten Probanden. |
Tabelle 8: Zusammenfassung der Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf
die Pharmakokinetik von Dolutegravir
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln und Dosen | Dosis von Dolutegravir | n | Geometrisches Mittelwertverhältnis (90% CI) von Dolutegravir Pharmakokinetische Parameter mit / ohne gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Keine Wirkung = 1,00 | ||
Cmax | AUC | Cτ oder C24 | |||
Atazanavir 400 mg einmal täglich | 30 mg einmal täglich | 12 | 1,50 (1,40 bis 1,59) |
1,91 (1,80 bis 2,03) |
2,80 (2,52 bis 3,11) |
Atazanavir / Ritonavir 300/100 mg einmal täglich | 30 mg einmal täglich | 12 | 1,34 (1,25 bis 1,42) |
1,62 (1,50 bis 1,74) |
2.21 (1,97 bis 2,47) |
Darunavir / Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich | 30 mg einmal täglich | 15 | 0,89 (0,83 bis 0,97) |
0,78 (0,72 bis 0,85) |
0,62 (0,56 bis 0,69) |
Efavirenz 600 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 12 | 0,61 (0,51 bis 0,73) |
0,43 (0,35 bis 0,54) |
0,25 (0,18 bis 0,34) |
Etravirin 200 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 16 | 0,48 (0,43 bis 0,54) |
0,29 (0,26 bis 0,34) |
0,12 (0,09 bis 0,16) |
Etravirin + Darunavir / Ritonavir 200 mg + 600/100 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 9 | 0,88 (0,78 bis 1,00) |
0,75 (0,69 bis 0,81) |
0,63 (0,52 bis 0,76) |
Etravirin + Lopinavir / Ritonavir 200 mg + 400/100 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 8 | 1,07 (1,02 bis 1,13) |
1.11 (1,02 bis 1,20) |
1,28 (1,13 bis 1,45) |
Fosamprenavir / Ritonavir 700 mg / 100 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 12 | 0,76 (0,63 bis 0,92) |
0,65 (0,54 bis 0,78) |
0,51 (0,41 bis 0,63) |
Lopinavir / Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich | 30 mg einmal täglich | 15 | 1,00 (0,94 bis 1,07) |
0,97 (0,91 bis 1,04) |
0,94 (0,85 bis 1,05) |
Rilpivirin 25 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 16 | 1.13 (1,06 bis 1,21) |
1.12 (1,05 bis 1,19) |
1,22 (1,15 bis 1,30) |
Tenofovir 300 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 15 | 0,97 (0,87 bis 1,08) |
1.01 (0,91 bis 1,11) |
0,92 (0,82 bis 1,04) |
Tipranavir / Ritonavir 500/200 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 14 | 0,54 (0,50 bis 0,57) |
0,41 (0,38 bis 0,44) |
0,24 (0,21 bis 0,27) |
Antazida (Maalox®) gleichzeitige Verabreichung | 50 mg Einzeldosis | 16 | 0,28 (0,23 bis 0,33) |
0,26 (0,22 bis 0,32) |
0,26 (0,21 bis 0,31) |
Antazida (Maalox®) 2 Stunden nach Dolutegravir | 50 mg Einzeldosis | 16 | 0,82 (0,69 bis 0,98) |
0,74 (0,62 bis 0,90) |
0,70 (0,58 bis 0,85) |
Boceprevir 800 mg alle 8 Stunden | 50 mg einmal täglich | 13 | 1,05 (0,96 bis 1,15) |
1,07 (0,95 bis 1,20) |
1.08 (0,91 bis 1,28) |
Calciumcarbonat 1.200 mg gleichzeitiger Verabreichung (fastend) | 50 mg Einzeldosis | 12 | 0,63 (0,50 bis 0,81) |
0,61 (0,47 bis 0,80) |
0,61 (0,47 bis 0,80) |
Calciumcarbonat 1.200 mg gleichzeitiger Verabreichung (Fed) | 50 mg Einzeldosis | 11 | 1,07 (0,83 bis 1,38) |
1,09 (0,84 bis 1,43) |
1.08 (0,81 bis 1,42) |
Calciumcarbonat 1.200 mg 2 h nach Dolutegravir | 50 mg Einzeldosis | 11 | 1,00 (0,78 bis 1,29) |
0,94 (0,72 bis 1,23) |
0,90 (0,68 bis 1,19) |
Carbamazepin 300 mg zweimal täglich | 50 mg einmal täglich | 16c | 0,67 (0,61 bis 0,73) |
0,51 (0,48 bis 0,55) |
0,27 (0,24 bis 0,31) |
Daclatasvir 60 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 12 | 1,29 (1,07 bis 1,57) |
1,33 (1,11 bis 1,59) |
1,45 (1,25 bis 1,68) |
Eisenfumarat 324 mg gleichzeitiger Verabreichung (fastend) | 50 mg Einzeldosis | 11 | 0,43 (0,35 bis 0,52) |
0,46 (0,38 bis 0,56) |
0,44 (0,36 bis 0,54) |
Eisenfumarat 324 mg gleichzeitige Verabreichung (Fed) | 50 mg Einzeldosis | 11 | 1.03 (0,84 bis 1,26) |
0,98 (0,81 bis 1,20) |
1,00 (0,81 bis 1,23) |
Eisenfumarat 324 mg 2 h nach Dolutegravir | 50 mg Einzeldosis | 10 | 0,99 (0,81 bis 1,21) |
0,95 (0,77 bis 1,15) |
0,92 (0,74 bis 1,13) |
Multivitamin (One-A-Day®) gleichzeitige Verabreichung | 50 mg Einzeldosis | 16 | 0,65 (0,54 bis 0,77) |
0,67 (0,55 bis 0,81) |
0,68 (0,56 bis 0,82) |
Omeprazol 40 mg einmal täglich | 50 mg Einzeldosis | 12 | 0,92 (0,75 bis 1,11) |
0,97 (0,78 bis 1,20) |
0,95 (0,75 bis 1,21) |
Prednison 60 mg einmal täglich mit Verjüngung | 50 mg einmal täglich | 12 | 1.06 (0,99 bis 1,14) |
1.11 (1,03 bis 1,20) |
1.17 (1,06 bis 1,28) |
Rifampina 600 mg einmal täglich | 50 mg zweimal täglich | 11 | 0,57 (0,49 bis 0,65) |
0,46 (0,38 bis 0,55) |
0,28 (0,23 bis 0,34) |
Rifampinb 600 mg einmal täglich | 50 mg zweimal täglich | 11 | 1.18 (1,03 bis 1,37) |
1,33 (1,15 bis 1,53) |
1,22 (1,01 bis 1,48) |
Rifabutin 300 mg einmal täglich | 50 mg einmal täglich | 9 | 1.16 (0,98 bis 1,37) |
0,95 (0,82 bis 1,10) |
0,70 (0,57 bis 0,87) |
a Vergleich ist Rifampin genommen mit
Dolutegravir 50 mg zweimal täglich im Vergleich zu Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. b Der Vergleich ist Rifampin, das zweimal täglich mit Dolutegravir 50 mg eingenommen wird im Vergleich zu Dolutegravir 50 mg einmal täglich. c Die Anzahl der Probanden repräsentiert die maximale Anzahl der Probanden die bewertet wurden. |
Abacavir oder Lamivudin: Die Arzneimittelwechselwirkungen beschrieben basieren auf Studien, die mit Abacavir oder Lamivudin als einzeln durchgeführt wurden Entitäten.
Ethanol: Abacavir hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik Eigenschaften von Ethanol. Ethanol verringert die Elimination von Abacavir und verursacht eine Erhöhung der Gesamtexposition.
Interferon Alfa: Es gab keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon alfa in einem Versuch von 19 gesunden männlichen Probanden.
Methadon: In einer Studie mit 11 HIV-1-infizierten Probanden, die eine Methadon-Erhaltungstherapie (40 mg und 90 mg täglich) erhalten, mit 600 mg Abacavir zweimal täglich (doppelt so viel wie derzeit empfohlene Dosis), oral Die Methadon-Clearance stieg um 22% (90% CI: 6% bis 42%). Die Zugabe von Methadon hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetische Eigenschaften von Abacavir.
Ribavirin: In vitro Daten zeigen Ribavirin an reduziert die Phosphorylierung von Lamivudin, Stavudin und Zidovudin. Allerdings nein pharmakokinetisch (z.Plasmakonzentrationen oder intrazelluläre triphosphorylierte aktive Metabolitenkonzentrationen) oder pharmakodynamisch (z., Verlust von HIV-1 / HCV virologische Unterdrückung) Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18), Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) wurden als Teil gleichzeitig verabreicht eines Mehrstoffschemas für HIV-1 / HCV-koinfizierte Probanden.
Abacavir, Lamivudin, Zidovudin: Fünfzehn HIV-1-infizierte Probanden wurden in eine von Crossover entworfene Arzneimittelwechselwirkung aufgenommen Studie zur Bewertung von Einzeldosen von Abacavir (600 mg), Lamivudin (150 mg) und Zidovudin (300 mg) allein oder in Kombination. Die Analyse zeigte klinisch keine relevante Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir unter Zugabe von Lamivudin oder Zidovudin oder die Kombination von Lamivudin und Zidovudin. Lamivudin-Exposition (AUC um 15% verringert) und Zidovudin-Exposition (AUC erhöht 10%) zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen bei gleichzeitigem Abacavir.
Lamivudin und Zidovudin: Nein klinisch signifikante Veränderungen in der Pharmakokinetik von Lamivudin oder Zidovudin waren beobachtet bei 12 asymptomatischen HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten, denen eine Einzeldosis verabreicht wurde von Zidovudin (200 mg) in Kombination mit mehreren Dosen von Lamivudin (300 mg) alle 12 Stunden).
Die Wirkung anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente auf Abacavir oder Lamivudin sind in Tabelle 9 angegeben.
Tabelle 9: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Abacavir oder
Lamivudin
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten und Dosen | Droge und Dosis | n | Konzentrationen von Abacavir oder Lamivudin | Konzentration des zusammen verabreichten Arzneimittels | |
AUC | Variabilität | ||||
Ethanol 0,7 g / kg | Abacavir Single 600 mg | 24 | ↑ 41% | 90% CI: 35% bis 48% | ↔a |
Nelfinavir 750 mg alle 8 Stunden x 7 bis 10 Tage | Lamivudin Single 150 mg | 11 | ↑ 10% | 95% CI: 1% bis 20% | ↔ |
Trimethoprim 160 mg / Sulfamethoxazol 800 mg täglich x 5 Tage | Lamivudin Single 300 mg | 14 | ↑ 43% | 90% CI: 32% bis 55% | ↔ |
↑ = Erhöhen; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC
= Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CI = Konfidenzintervall. a Die Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung wurde nur bei Männern bewertet. |
Schwangerschaftskategorie C. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien in schwangere Frauen. Reproduktionsstudien mit den Komponenten von TRIUMEQ wurden durchgeführt durchgeführt bei Tieren (siehe Abschnitte Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin unten). Tierreproduktionsstudien sind nicht immer für den Menschen prädiktiv Antwort. TRIUMEQ sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen besteht die Risiken überwiegen.
Antiretrovirale Schwangerschaft Registrierung
Mutter-Fetal überwachen Ergebnisse schwangerer Frauen, die TRIUMEQ oder anderen antiretroviralen Mitteln ausgesetzt waren Es wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte sind ermutigt, Patienten unter der Telefonnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.
Tierdaten
Dolutegravir: Reproduktionsstudien durchgeführt bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 50-fachen der menschlichen Dosis von 50 mg einmal täglich keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus ergeben wegen Dolutegravir.
Orale Verabreichung von Dolutegravir für trächtige Ratten in Dosen von bis zu 1.000 mg pro kg täglich ungefähr das 50-fache der einmal täglichen klinischen Exposition des Menschen, basierend auf Die AUC hat von den Tagen 6 bis 17 der Schwangerschaft keine maternale Toxizität hervorgerufen Entwicklungstoxizität oder Teratogenität.
Orale Verabreichung von Dolutegravir für trächtige Kaninchen in Dosen von bis zu 1.000 mg pro kg täglich ungefähr das 0,74-fache der einmal täglichen klinischen Exposition des Menschen, basierend auf Die AUC hat von den Tagen 6 bis 18 der Trächtigkeit keine Entwicklungstoxizität hervorgerufen oder Teratogenität. Bei Kaninchen maternale Toxizität (verminderter Lebensmittelkonsum, spärlich / kein Kot / Urin, unterdrückte Körpergewichtszunahme) wurde bei 1.000 mg pro beobachtet kg.
Abacavir: Studien an trächtigen Ratten zeigten dies Abacavir wird über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Fetale Missbildungen (erhöhte Häufigkeit von fetalen Anasarca- und Skelettfehlbildungen) und Entwicklungstoxizität (depressives fetales Körpergewicht und reduzierter Kronenrump Länge) wurden bei Ratten in einer Dosis beobachtet, die das 28-fache des Menschen hervorbrachte Exposition für eine Dosis von 600 mg basierend auf AUC. Embryonale und fetale Toxizitäten (erhöhte Resorptionen, verringertes Körpergewicht des Fötus) und Toxizitäten für die Nachkommen (erhöhte Inzidenz von Totgeburten und geringeres Körpergewicht) traten auf bei der Hälfte der oben genannten Dosis in getrennten Fruchtbarkeitsstudien durchgeführt in Ratten. Beim Kaninchen keine Entwicklungstoxizität und keine Zunahme des Fötus Missbildungen traten bei Dosen auf, die das 7-fache der Exposition des Menschen bei der empfohlene Dosis basierend auf AUC .
Lamivudin: Studien an trächtigen Ratten zeigten dies Lamivudin wird über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Reproduktion Studien mit oral verabreichtem Lamivudin wurden an Ratten und durchgeführt Kaninchen in Dosen, die Plasmaspiegel bis zum 32-fachen des Menschen erzeugen Exposition für eine Dosis von 300 mg. Keine Hinweise auf Teratogenität aufgrund von Lamivudin wurde beobachtet. Hinweise auf eine frühe Embryolethalität wurden beim Kaninchen bei gesehen Expositionsniveaus ähnlich denen beim Menschen, aber es gab keine Angabe dieses Effekts bei der Ratte bei Plasmaspiegeln bis zum 32-fachen derjenigen in Menschen.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen diskutiert Abschnitte der Kennzeichnung:
- Schwere und manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktion.
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose.
- Auswirkungen auf die Biochemie der Serumleber bei Patienten mit Hepatitis B- oder C-Koinfektion.
- Exazerbationen von Hepatitis B .
- Leberdekompensation bei mit HIV-1 koinfizierten Patienten und Hepatitis C .
- Immunrekonstitutionssyndrom.
- Fettumverteilung.
- Myokardinfarkt.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Schwere und tödliche Abacavir-assoziierte Überempfindlichkeit Reaktionen
In klinischen Studien schwerwiegend und manchmal tödlich Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Abacavir, einem Bestandteil von TRIUMEQ, aufgetreten Diese Reaktionen wurden durch 2 oder mehr der folgenden Anzeichen oder charakterisiert Symptome: (1) Fieber; (2) Hautausschlag; (3) gastrointestinale Symptome (einschließlich Übelkeit) Erbrechen, Durchfall oder Bauchschmerzen); (4) konstitutionelle Symptome (einschließlich generalisiertes Unwohlsein, Müdigkeit oder Schmerzen); (5) respiratorische Symptome (einschließlich Atemnot, Husten oder Pharyngitis). Fast alle Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen Fieber und / oder Hautausschlag als Teil des Syndroms einschließen.
Andere Anzeichen und Symptome waren Lethargie Kopfschmerzen, Myalgie, Ödeme, Arthralgie und Parästhesien. Anaphylaxie, Leber Versagen, Nierenversagen, Hypotonie, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemversagen, Myolyse und Tod sind in Verbindung mit aufgetreten diese Überempfindlichkeitsreaktionen. Physische Befunde haben enthalten Lymphadenopathie, Schleimhautläsionen (Bindehautentzündung und Mund Geschwüre) und makulopapulärer oder Urtikariaausschlag (obwohl einige Patienten dies getan hatten andere Arten von Hautausschlägen und andere hatten keinen Ausschlag). Es gab Berichte über erythema multiforme. Laboranomalien umfassten erhöhte Leberchemien erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhtes Kreatinin und Lymphopenie und abnorme Röntgenbefunde des Brustkorbs (infiltriert vorwiegend, die waren lokalisiert).
Schwerwiegende Dolutegravir-Überempfindlichkeitsreaktionen
In klinischen Studien haben Überempfindlichkeitsreaktionen trat bei Dolutegravir auf, einem Bestandteil von TRIUMEQ. Diese Überempfindlichkeitsreaktionen waren durch Hautausschlag und konstitutionelle Auswirkungen gekennzeichnet Befunde und manchmal Organfunktionsstörungen, einschließlich Leberschäden.
Zusätzliche behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (ADRs) Mit TRIUMEQ
Die Sicherheitsbewertung von TRIUMEQ basiert hauptsächlich auf die Analyse von Daten aus einem randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie, SINGLE (ING114467) und unterstützt durch Daten bei behandlungserfahrenen INSTI-naà ̄ve-Patienten von SAILING (ING111762) und von Daten aus anderen Behandlungsversuchen. Vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter TIVICAY .
Behandlung-Naà ̄ve Themen: In SINGLE, 833 erwachsen Die Probanden wurden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir (TIVICAY) 50 mg mit Abacavir und Lamivudin (EPZICOM®) mit fester Dosis einmal täglich (n = 414) oder Efavirenz / Emtricitabin / Tenofovir (ATRIPLA®) mit fester Dosis einmal täglich (n = 419) (Die Behandlung der Studie wurde bis Woche 96 geblendet und ab Woche offen 96 bis Woche 144). Innerhalb von 144 Wochen führte die Rate unerwünschter Ereignisse zum Absetzen war 4% bei Probanden, die TIVICAY + EPZICOM erhielten, und 14% bei Probanden, die erhielten ATRIPLA einmal täglich.
Behandlungsbedingte UAW von mäßiger bis schwerer Intensität beobachtet bei mindestens 2% der Probanden in beiden Behandlungsarmen von SINGLE sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2: Behandlungsfremde unerwünschte Arzneimittelwirkungen von
bei mindestens mäßiger Intensität (Klasse 2 bis 4) und mindestens 2% Frequenz in
Behandlung-Naà ̄ve Probanden in EINZELN (Analyse der Woche 144)
Unerwünschte Reaktion | TIVICAY + EPZICOM Einmal täglich (n = 414) |
ATRIPLA Einmal täglich (n = 419) |
Psychiatrisch | ||
Schlaflosigkeit | 3% | 3% |
Depression | 1% | 2% |
Abnormale Träume | <1% | 2% |
Nervensystem | ||
Schwindel | <1% | 5% |
Kopfschmerzen | 2% | 2% |
Gastrointestinal | ||
Übelkeit | <1% | 3% |
Durchfall | <1% | 2% |
Allgemeine Störungen | ||
Müdigkeit | 2% | 2% |
Haut und subkutanes Gewebe | ||
Hautausschlaga | <1% | 6% |
Ohr und Labyrinth | ||
Schwindel | 0 | 2% |
a Beinhaltet gepoolte Begriffe: Hautausschlag, Hautausschlag verallgemeinert, Hautausschlag makulös, Hautausschlag makulopapulös, Hautausschlag juckend und medikamentös Ausbruch. |
Behandlungserfahrene Probanden: SEGEL ist ein internationale Doppelblindstudie in INSTI-naà ̄ve, antiretroviral behandlungserfahrene erwachsene Probanden. Die Probanden wurden randomisiert und empfangen entweder TIVICAY 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich mit Vom Ermittler ausgewähltes Hintergrundschema bestehend aus bis zu 2 Agenten einschließlich mindestens eines voll aktiven Agenten. Nach 48 Wochen ist die Rate der nachteiligen Ereignisse, die zum Absetzen führten, stimmten mit denen des Gesamtwerts überein Behandlung - keine Patientenpopulation. Vollständige Verschreibungsinformationen finden Sie unter TIVICAY .
Die UAW wurden in der Untergruppe der erhaltenen Probanden beobachtet TIVICAY + EPZICOM stimmten im Allgemeinen mit denen der Gesamtwertung überein Behandlung - keine Patientenpopulation.
Weniger häufige unerwünschte Reaktionen In klinischen Studien beobachtet
Die folgenden Nebenwirkungen traten in weniger als 2% auf von behandlungs- oder behandlungserfahrenen Probanden in einer Studie. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihrer Ernsthaftigkeit und / oder Bewertung von aufgenommen möglicher Kausalzusammenhang.
Magen-Darm-Störungen: Bauchschmerzen Bauchnähe, Bauchbeschwerden, Dyspepsie, Blähungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen.
Allgemeine Störungen: Fieber, Lethargie.
Hepatobiliäre Störungen: Hepatitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Magersucht, Hypertriglyceridämie.
Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie, Myositis.
Nervös: Schläfrigkeit.
Psychiatrisch: Selbstmordgedanken, Versuch, Verhalten, oder Fertigstellung. Diese Ereignisse wurden hauptsächlich bei Probanden mit a beobachtet bereits bestehende Anamnese von Depressionen oder anderen psychiatrischen Erkrankungen. Albtraum und Schlafstörung.
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenfunktionsstörung.
Haut- und subkutane Gewebestörungen: Pruritus.
Laboranomalien
Behandlung-Naà ̄ve Themen: Ausgewähltes Labor Anomalien (Klasse 2 bis 4) mit einer sich verschlechternden Note gegenüber dem Ausgangswert und Dies entspricht der Toxizität des schlechtesten Grades bei mindestens 2% der Probanden in SINGLE dargestellt in Tabelle 3. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, die für ausgewähltes Lipid beobachtet wurde Werte sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien (Klasse 2)
bis 4) in Treatment-Naà ̄ve-Themen in SINGLE (Woche 144 Analyse)
Laboranomalie | TIVICAY + EPZICOM Einmal täglich (n = 414) |
ATRIPLA Einmal täglich (n = 419) |
ALT | ||
Klasse 2 (> 2,5-5,0 x ULN) | 3% | 5% |
Grad 3 bis 4 (> 5,0 x ULN) | 1% | <1% |
AST | ||
Klasse 2 (> 2,5-5,0 x ULN) | 3% | 4% |
Grad 3 bis 4 (> 5,0 x ULN) | 1% | 3% |
Kreatinkinase | ||
Klasse 2 (6,0-9,9 x ULN) | 5% | 3% |
Grad 3 bis 4 (≥ 10,0 x ULN) | 7% | 8% |
Hyperglykämie | ||
Klasse 2 (126-250 mg / dl) | 9% | 6% |
Grad 3 (> 250 mg / dl) | 2% | <1% |
Lipase | ||
Klasse 2 (> 15-3,0 x ULN) | 11% | 11% |
Grad 3 bis 4 (> 3,0 ULN) | 5% | 4% |
Total Neutrophile | ||
Klasse 2 (0,75-0,99 x 109) | 4% | 5% |
Grad 3 bis 4 (<0,75 x 109) | 3% | 3% |
ULN = Obergrenze des Normalwerts. |
Tabelle 4: Mittlere Veränderung der fastenden Lipide gegenüber der Grundlinie
Werte in Behandlung-Naà ̄ve Probanden in EINZEL (Woche 144 Analysea)
Lipid | TIVICAY + EPZICOM Einmal täglich (n = 414) |
ATRIPLA Einmal täglich (n = 419) |
Cholesterin (mg / dl) | 24.0 | 26.7 |
HDL-Cholesterin (mg / dl) | 5.4 | 7.2 |
LDL-Cholesterin (mg / dl) | 16.0 | 14.6 |
Triglyceride (mg / dl) | 13.6 | 31.9 |
a Probanden auf lipidsenkenden Mitteln bei Grundlinie wurden von diesen Analysen ausgeschlossen (TIVICAY + EPZICOM n = 30 und ATRIPLA n = 27). Zweiundsiebzig Probanden leiteten eine Lipidsenkung ein Agent nach der Grundlinie; ihre letzten nüchternen Werte bei der Behandlung (vor dem Start der Agent) wurden verwendet, unabhängig davon, ob sie den Agenten abgesetzt hatten (TIVICAY + EPZICOM n = 36 und ATRIPLA: n = 36). |
Behandlungserfahrene Probanden: Labor Die bei SAILING beobachteten Anomalien waren im Allgemeinen ähnlich wie bei SAILING Beobachtungen in den Behandlungsversuchen.
Hepatitis-C-Virus-Koinfektion
In SINGLE die zentrale Phase 3 In der Studie durften sich Probanden mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion einschreiben vorausgesetzt, dass die grundlegenden Leberchemietests das Fünffache des Obermaterials nicht überschritten haben Grenze des Normalwerts; Patienten mit Hepatitis B-Koinfektion wurden ausgeschlossen. Insgesamt, Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Koinfektion war ähnlich zu dem bei Probanden ohne Hepatitis C-Koinfektion beobachteten, obwohl die Die Raten von AST- und ALT-Anomalien waren in der Untergruppe mit Hepatitis C höher Viruskoinfektion für beide Behandlungsgruppen. ALT-Anomalien der Klassen 2 bis 4 bei Hepatitis C koinfiziert im Vergleich zu HIV monoinfizierten Probanden, die erhalten TRIUMEQ wurden in 15% und 2% beobachtet (vs. 24% und 4% der mit behandelten Probanden ATRIPLA) (Woche 96-Analyse). Siehe auch vollständige Verschreibungsinformationen für TIVICAY .
Änderungen in Serumkreatinin: Dolutegravir war Es zeigte sich, dass es das Serumkreatinin aufgrund der Hemmung der tubulären Sekretion von erhöht Kreatinin ohne Beeinträchtigung der renalen Glomerularfunktion. In den ersten 4 trat ein Anstieg des Serumkreatinins auf Wochen der Behandlung und blieb über 144 Wochen stabil. In EINZEL, ein Mittelwert Änderung von 0,14 mg pro dL gegenüber dem Ausgangswert (Bereich: -0,25 mg pro dL bis 0,81 mg pro dL dL) wurde nach 144-wöchiger Behandlung beobachtet. Kreatinin-Erhöhungen waren ähnlich bei behandlungserfahrenen Probanden.
Abacavir und Lamivudin
Laboranomalien in klinischen Studien von beobachtet ZIAGEN (in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Behandlung) waren Anämie Neutropenie, Anomalien des Leberfunktionstests und Erhöhungen der CPK, des Blutes Glucose und Triglyceride. Zusätzliche Laboranomalien beobachtet in klinische Studien mit EPIVIR (in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Behandlung) waren Thrombozytopenie und erhöhte Bilirubin-, Amylase- und Lipasespiegel.
Postmarketing-Erfahrung
Zusätzlich zu den von klinischen berichteten Nebenwirkungen In Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt Postmarketing-Verwendung mit einer oder mehreren Komponenten von TRIUMEQ. Weil diese Reaktionen werden freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet Es ist nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine Kausalität festzustellen Beziehung zur Arzneimittelexposition.
Verdauungsstark
Stomatitis.
Gastrointestinal
Pankreatitis.
Allgemeines
Schwäche.
Blut- und Lymphsysteme
Aplastische Anämie, Anämie (einschließlich reiner Aplasie der roten Blutkörperchen) und schwere Anämien, die bei der Therapie fortschreiten), Lymphadenopathie, Splenomegalie.
Überempfindlichkeit
Sensibilisierungsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) Urtikaria.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperlaktämie.
Bewegungsapparat
CPK-Erhöhung, Muskelschwäche, Myalgie, Rhabdomyolyse.
Nervös
Parästhesie, periphere Neuropathie, Krampfanfälle.
Atemwege
Anormale Atemgeräusche / Keuchen.
Haut
Alopezie, Erythema multiforme. Verdächtiger Stevens-Johnson Bei Patienten wurde über Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet Abacavir hauptsächlich in Kombination mit bekannten Medikamenten erhalten verbunden mit SJS bzw. TEN. Wegen der Überlappung von klinischen Anzeichen und Symptome zwischen Überempfindlichkeit gegen Abacavir und SJS und TEN und die Möglichkeit mehrerer Arzneimittelempfindlichkeiten bei einigen Patienten, Abacavir sollte in solchen Fällen eingestellt und nicht neu gestartet werden.
Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit bekannt TRIUMEQ. Bei Überdosierung sollte der Patient überwacht und Standard sein unterstützende Behandlung nach Bedarf angewendet.
Dolutegravir
Da Dolutegravir stark an Plasmaproteine gebunden ist, ist es dies Es ist unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse signifikant entfernt wird.
Abacavir
Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch entfernt werden kann Peritonealdialyse oder Hämodialyse.
Lamivudin
Weil eine vernachlässigbare Menge Lamivudin über entfernt wurde (4 Stunden) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisiert Peritonealdialyse, es ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse dies bewirken würde klinischer Nutzen bei einem Lamivudin-Überdosierungsereignis.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Eine gründliche QT-Studie war durchgeführt für Dolutegravir. Weder die Wirkungen von Abacavir noch Lamivudin als einzelne Entitäten oder die Kombination von Abacavir, Dolutegravir und Lamivudin auf Das QT-Intervall wurde ausgewertet.
In einem randomisierten In einer placebokontrollierten Cross-Over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden eine Einzeldosis orale Verabreichung von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen ungefähr das Dreifache der 50-mg-Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin 400 mg (aktive Kontrolle) in zufälliger Sequenz. Nach dem Ausgangswert und Placebo-Anpassung, die maximale mittlere QTc-Änderung basierend auf Fridericia Die Korrekturmethode (QTcF) für Dolutegravir betrug 2,4 ms (1-seitiges 95% oberes CI: 4,9 msec). Dolutegravir verlängerte das QTc-Intervall nicht über 24 Stunden nach der Dosis.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Die Wirkung von Dolutegravir auf die Nierenfunktion war bewertet in einem offenen, randomisierten, 3-armigen, parallelen, placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden (n = 37), die einmal täglich 50 mg Dolutegravir erhielten (n = 12), Dolutegravir 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) für 14 Tage. Eine Abnahme der Kreatinin-Clearance, bestimmt um 24 Stunden Die Urinsammlung wurde bei beiden Dosen von Dolutegravir nach 14 Tagen beobachtet Behandlung bei Probanden, die einmal täglich 50 mg (9% Abnahme) und 50 mg erhielten zweimal täglich (13% weniger). Keine der Dosen von Dolutegravir hatte eine signifikante Wirkung auf die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate (bestimmt durch die Clearance von Sondenmedikament, Iohexol) oder effektiver Nierenplasmastrom (bestimmt durch die Clearance des Sondenarzneimittels Para-Amino-Hippurat) im Vergleich zum Placebo.
Pharmakokinetik bei Erwachsenen
Eine TRIUMEQ-Tablette war bioäquivalent zu einem Dolutegravir (TIVICAY) Tablette (50 mg) plus eine feste Dosis von Abacavir und Lamivudin Kombinationstablette (EPZICOM) unter nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden (n = 62).
Abacavir: Nach oraler Verabreichung Abacavir wird schnell absorbiert und weitgehend verteilt. Nach oraler Verabreichung von a Einzeldosis von 600 mg Abacavir bei 20 Probanden, Cmax betrug 4,26 ± 1,19 µg pro ml (Mittelwert ± SD) und AUC∞ betrugen 11,95 ± 2,51 µg • Stunde pro ml. Bindung von Abacavir zu menschlichen Plasmaproteinen beträgt ungefähr 50% und war unabhängig davon Konzentration. Gesamtkonzentration an drogenbedingter Radioaktivität im Blut und im Plasma sind identisch, was zeigt, dass sich Abacavir leicht verteilt Erythrozyten. Die primären Eliminationswege von Abacavir sind der Metabolismus durch Alkoholdehydrogenase zur Bildung der 5'-Carbonsäure und des Glucuronyls Transferase zur Bildung des 5'-Glucuronids. In Einzeldosisversuchen wurde die Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug 1,54 ± 0,63 Stunden. Nach intravenösem Bei Verabreichung betrug die Gesamtclearance 0,80 ± 0,24 l pro Stunde und kg (Mittelwert ± SD).
Dolutegravir: Nach oraler Verabreichung von Dolutegravir, maximale Plasmakonzentrationen wurden 2 bis 3 Stunden nach der Dosis beobachtet. Bei einmal täglicher Dosierung wird innerhalb des pharmakokinetischen Steady State erreicht ungefähr 5 Tage mit durchschnittlichen Akkumulationsverhältnissen für AUC, Cmax und C24 h im Bereich von 1,2 bis 1,5. Dolutegravir ist ein P-Glykoproteinsubstrat in vitro Das. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Dolutegravir ist stark (größer oder gleich 98,9%) an humane Plasmaproteine gebunden auf in vivo Daten und Bindung sind unabhängig von der Plasmakonzentration von Dolutegravir. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd / F) nach 50 mg Die einmal tägliche Verabreichung wird basierend auf einer Bevölkerung auf 17,4 l geschätzt pharmakokinetische Analyse.
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 mit metabolisiert ein gewisser Beitrag von CYP3A. Nach einer oralen Einzeldosis von [14C] Dolutegravir, 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Kot ausgeschieden. Einunddreißig Prozent der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden, dargestellt durch ein Etherglucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), einem Metaboliten gebildet durch Oxidation am Benzylkohlenstoff (3,0% der Gesamtdosis) und seiner hydrolytisches N-Dealkylierungsprodukt (3,6% der Gesamtdosis). Niereneliminierung von unverändertes Arzneimittel betrug weniger als 1% der Dosis. Dolutegravir hat ein Terminal Halbwertszeit von ca. 14 Stunden und scheinbare Clearance (CL / F) von 1,0 l pro Stunde basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir waren bewertet bei gesunden erwachsenen Probanden und HIV-1-infizierten erwachsenen Probanden. Exposition Dolutegravir war im Allgemeinen zwischen gesunden Probanden und ähnlich HIV-1-infizierte Probanden.
Tabelle 6: Dolutegravir Steady-State Pharmacokinetic
Parameterschätzungen bei HIV-1-infizierten Erwachsenen
Parameter | 50 mg einmal täglicher geometrischer Mittelwert (% CV) |
AUC (0-24) (mcg • h / ml) | 53,6 (27) |
Cmax (mcg / ml) | 3,67 (20) |
Cmin (mcg / ml) | 1,11 (46) |
Cerebrospinal Fluid (CSF): In 11 Behandlung-na ̄ve Probanden unter Dolutegravir 50 mg täglich plus Abacavir / Lamivudin, dem Median Die Dolutegravir-Konzentration in CSF betrug 18 ng pro ml (Bereich: 4 ng pro ml bis 23,2) ng pro ml) 2 bis 6 Stunden nach der Dosis nach 2 Wochen Behandlung. Die klinische Die Relevanz dieses Befundes wurde nicht festgestellt.
Lamivudin: Nach dem Mündlichen Bei der Verabreichung wird Lamivudin schnell resorbiert und weitgehend verteilt. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von Lamivudin 300 mg einmal täglich für 7 Tage bis 60 gesunde Probanden, stationäre Cmax (Cmax, ss) betrug 2,04 ± 0,54 µg pro ml (Mittelwert ± SD) und die 24-Stunden-Einsatz-AUC (AUC24, ss) betrug 8,87 ± 1,83 mcg • Stunde pro ml. Die Bindung an Plasmaprotein ist gering. Ungefähr 70% von einem Die intravenöse Dosis von Lamivudin wird als unverändertes Arzneimittel im Urin zurückgewonnen. Der Metabolismus von Lamivudin ist ein kleiner Weg der Elimination. Beim Menschen der einzige bekannter Metabolit ist der Trans-Sulfoxid-Metabolit (ungefähr 5% eines Orals) Dosis nach 12 Stunden). In den meisten Einzeldosisstudien bei HIV-1-infizierten Probanden HBV-infizierte Probanden oder gesunde Probanden mit Serumprobenahme für 24 Stunden Nach der Dosierung lag die beobachtete mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) zwischen 5 und 7 Stunden. Bei HIV-1-infizierten Probanden betrug die Gesamtclearance 398,5 ± 69,1 ml pro Minute (Mittelwert ± SD).
Wirkung von Lebensmitteln auf die Orale Absorption
TRIUMEQ kann mit oder eingenommen werden ohne Essen. Insgesamt im Vergleich zu Fastenbedingungen die Verabreichung von TRIUMEQ für gesunde erwachsene Probanden mit einer fettreichen Mahlzeit (53% Fett, 869 Kalorien) führte zu einer verringerten Cmax für Abacavir und einer erhöhten Cmax und AUC für Dolutegravir.
Lamivudin-Expositionen wurden durch Lebensmittel nicht beeinflusst. Mit einem fettreiche Mahlzeit, die Cmax von Abacavir verringerte sich um 23% und die Cmax und AUC von Dolutegravir stieg um 37% bzw. 48%.