A Di Xian

In Di Xian

Adefovir

A di Xian ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:

- Lebererkrankung kompensiert durch Anzeichen einer aktiven Virusreplikation, konstant hohe serumalaninaminotransferase (alt) und histologische Anzeichen einer aktiven Leberentzündung und Fibrose. Die Einleitung einer Behandlung mit Di Xian sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn die Verwendung eines anderen antiviralen mittels mit einer höheren genetischen Barriere gegen Resistenzen nicht verfügbar oder angemessen ist.

- dekompensierte Lebererkrankung in Kombination mit einem zweiten Mittel ohne Kreuzresistenz gegen Di Xian.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B hat.

Dosierung

Erwachsene: The recommended Dosis Of A di Xian is 10 mg (one tablet) once daily taken orally with or without food.

Höhere dosen sollten nicht verabreicht werden.

Die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Der Zusammenhang zwischen dem ansprechen auf die Behandlung und langfristigen Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom oder dekompensierter Zirrhose ist nicht bekannt.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sollte adefovir immer in Kombination mit einem zweiten Wirkstoff ohne Kreuzresistenz gegen adefovir angewendet werden, um das Risiko einer Resistenz zu verringern und eine schnelle virusunterdrückung zu erreichen.

Die Patienten sollten alle sechs Monate auf biochemische, virologische und serologische Marker der Hepatitis B überwacht werden.

Ein absetzen der Behandlung kann wie folgt in Betracht gezogen werden:

- Bei HBE-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6 bis 12 Monate nach Bestätigung der HBE-Serokonversion (HBE-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit anti-HBe-Nachweis) oder bis Zur HBS-Serokonversion oder dem Verlust der Wirksamkeit verabreicht werden. Schwere HBV-alt-und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Beendigung der Behandlung regelmäßig überwacht werden, um einen späten virologischen Rückfall zu erkennen.

- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur Serokonversion von HBS oder bis zum Nachweis eines wirksamkeitsverlustes verabreicht werden. Bei längerer Behandlung über mehr als 2 Jahre wird eine regelmäßige Neubewertung empfohlen, um zu bestätigen, dass die Fortsetzung der ausgewählten Therapie für den Patienten angemessen bleibt.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein absetzen der Behandlung nicht empfohlen.

Besondere Populationen

Alter: No data are available to support a Dosis recommendation for patients over the age of 65 years.

Niederenversagen: Adefovir is eliminated by renal excretion and adjustments of the dosing interval are required in patients with a kreatinin-clearance < 50 ml/min or on dialysis. The recommended dosing frequency according to renal function must not be exceeded. The proposed Dosis interval modification is based on extrapolation of limited data in patients with End stage renal disease (ESRD) and may not be optimal.

Patienten mit einer kreatinin-clearance zwischen 30 und 49 ml / min:

Bei diesen Patienten wird empfohlen, adefovir dipivoxil (eine 10 mg Tablette) alle 48 Stunden zu verabreichen. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Richtlinie zur Anpassung des dosierungsintervalls sind begrenzt. Daher müssen das klinische ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion bei diesen Patienten extrem überwacht werden.

Patienten mit kreatinin-clearance < 30 ml / min) und dialysepatienten:

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von adefovir dipivoxil bei Patienten mit Kreatinin-Klarheit unter 30 ml/min oder unter Dialyse vor. Daher wird die Anwendung von adefovir dipivoxil bei diesen Patienten nicht empfohlen und sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. In diesem Fall deuten die begrenzten verfügbaren Daten darauf hin, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Klarheit zwischen 10 und 29 ml / min adefovir dipivoxil (eine 10 mg Tablette) alle 72 Stunden verabreicht werden kann

Leberversagen: No Dosis adjustment is required in patients with hepatic impairment.

Klinische Resistenz: Lamivudine-refractory patients and patienten harbouring HBV with evidence of resistance to lamivudine (mutationen at rtL180M, rtA181T and/or rtM204I/V) should not be treated with adefovir dipivoxil monotherapy in order to reduce the risk of resistance to adefovir. Adefovir may be used in combination with lamivudine in lamivudine-refractory patients and in patients harbouring HBV with mutationen at rtL180M and/or rtM204I/V However, for patients harbouring HBV that contains the mutation rtA181T, consideration should be given to alternative treatment regimens due to the risk of reduced susceptibility to adefovir.

Um das Risiko einer Resistenz bei Patienten, die adefovir dipivoxil als Monotherapie erhalten, zu verringern, sollte eine änderung der Therapie in Betracht gezogen werden, wenn die Serum-HBV-DNA über 1.000 Kopien/ml nach 1 Jahr Behandlung bleibt.

Pädiatrische Bevolkung: A Di Xian is not recommended for use in children below the age of 18 years due to einschränkungen of the available data on safety and efficacy.

Art der Anwendung

A di Xian Tabletten sollten einmal täglich eingenommen werden, oral mit oder ohne Nahrung.

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Allgemein: Patienten should be advised that therapy with adefovir dipivoxil has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore appropriate precautions should still be taken.

Nierenfunktion: Adefovir is renally excreted, by a combination of glomerular filtration and active tubular schilfgras. Treatment with adefovir dipivoxil may result in renal impairment. Long-term treatment with adefovir dipivoxil may increase the risk of renal impairment. While the overall risk of renal impairment in patients with adequate renal function is low, this is of special bedeutung in patients both at risk of or having underlying renal dysfunction, and also in patients receiving medicinal products that may affect renal function.

Es wird empfohlen, die Kreatinin-clearance bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit adefovir dipivoxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-clearance und serumphosphat) im ersten Jahr alle vier Wochen und danach alle drei Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen sollte eine häufigere überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose sollte eine Anpassung des dosierungsintervalls von adefovir oder eine Umstellung auf eine Alternative Hepatitis-B-Therapie in Betracht gezogen werden. Ein absetzen der Behandlung der chronischen Hepatitis B bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Patienten mit einer kreatinin-clearance zwischen 30 und 49 ml / min:

Das dosierungsintervall von adefovir dipivoxil muss bei diesen Patienten angepasst werden. Darüber hinaus muss die Nierenfunktion mit einer Häufigkeit, die dem Gesundheitszustand des Patienten entspricht, extrem überwacht werden.

Patienten mit kreatinin-clearance < 30 ml / min) und dialysepatienten:

Adefovir dipivoxil wird nicht für Patienten empfohlen, deren Kreatinin-Klarheit < 30 ml/min oder dialysepflichtig ist. Die Anwendung von adefovir dipivoxil bei diesen Patienten sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Wenn die Behandlung mit adefovir dipivoxil als wichtig erachtet wird, sollte das dosierungsintervall angepasst werden. Diese Patienten müssen auf mögliche Nebenwirkungen und die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit sorgfältig überwacht werden.

Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können:

Adefovir dipivoxil darf nicht gleichzeitig mit tenofovirdisoproxilfumarat (Viread) verabreicht werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können oder renal ausgeschieden werden (e.g. Cyclosporin und tacrolimus, intravenöse Aminoglykoside, Amphotericin B, foscarnet, pentamidin, Vancomycin oder Arzneimittel, die von demselben nierentransporter, Träger von menschlichen organischen Anionen 1 (hOAT1), wie cidofovir, ausgeschieden werden). Die gleichzeitige Anwendung von 10 mg adefovir dipivoxil mit Arzneimitteln bei diesen Patienten kann zu einem Anstieg der schweren Konzentrationen von adefovir oder einem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel führen. Die Nierenfunktion dieser Patienten sollte mit einer Häufigkeit überwacht werden, die dem Gesundheitszustand jedes Patienten entspricht

Für echte Sicherheit bei Patienten vor und nach der transplantation mit Resistenz gegen Lamivudin

Leberfunktion: Spontane exazerbationen in chronic hepatitis B are relatively common and are characterised by transient increases in serum ALT. After initiating antivirale Therapie, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline. In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin-konzentrationen or hepatic decompensation.

Patienten mit Fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose können nach einer Verschlimmerung der Hepatitis, die tödlich sein kann, ein höheres Risiko für eine leberdekompensation haben. Bei diesen Patienten, einschließlich Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung, wird ein absetzen der Behandlung nicht empfohlen und diese Patienten sollten während der Behandlung streng überwacht werden.

Für den Fall, dass diese Patienten Nierenversagen entwickeln, siehe oben Nierenfunktion.

Wenn ein Abbruch der Behandlung erforderlich ist, sollten die Patienten nach Beendigung der Behandlung mehrere Monate lang intensiv überwacht werden, da nach Beendigung der Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil Exazerbationen der Hepatitis aufgetreten sind. Diese Exazerbationen traten ohne HBeAg-Serokonversion auf und traten in Form von schweren alt-Erhöhungen und Erhöhungen der Serum-HBV-DNA auf. Schwere alt-Erhöhungen bei Patienten mit kompensierter Leberfunktion, die mit 10 mg adefovir dipivoxil behandelt wurden, waren nicht von klinischen und laborveränderungen begleitet, die mit einer leberdekompensation einhergingen. Die Patienten sollten nach Beendigung der Behandlung intensiv überwacht werden. Die meisten Exazerbationen nach der Behandlung der Hepatitis wurden innerhalb von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil beobachtet

Laktatazidose und schwere hepatomegalie mit steatose: Vorkommen of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analoga. As adefovir is structurally related to nucleoside analoga, this risk cannot be excluded. Treatment with nucleoside analoga should be discontinued when rapidly elevating aminotransferase levels, progressive hepatomegaly or metabolic/lactic acidosis of unknown aetiology occur. Benign digestive symptoms, such as nausea, vomiting and abdominal pain, might be indicative of lactic acidosis development. Severe cases, sometimes with fatal outcome, were associated with Pankreatitis, liver failure / hepatic steatosis, renal failure and higher levels of serum lactate. Caution should be exercised when prescribing nucleoside analoga to any patient (particularly übergewichtige women) with hepatomegaly, hepatitis or other known risk factors for liver disease. These patienten should be followed closely

Um zwischen Erhöhungen der Transaminasen aufgrund des Ansprechens auf Behandlung und möglicherweise mit Laktatazidose zusammenhängenden Erhöhungen zu unterscheiden, sollten ärzte sicherstellen, dass Veränderungen in alt mit Verbesserungen in anderen labormarkern der chronischen Hepatitis B verbunden sind.

Koinfektion mit Hepatitis C oder D: There are no data on the efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with hepatitis C oder hepatitis D.

Der Co-infektion mit HIV: Limited data are available on the safety and efficacy of 10 mg adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B, co-infected with HIV. To date there is no evidence that daily dosing with 10 mg adefovir dipivoxil results in emergence of adefovir-associated resistance mutationen-in-the-HIV-reverse-transkriptase. Dennoch, there is a potential risk of selection of HIV strains resistant to adefovir möglich, with cross-resistance to other antiviral medicinal products.

Wenn möglich, sollte die Behandlung von Hepatitis B mit adefovir dipivoxil bei einem HIV-koinfizierten Patienten auf Patienten beschränkt werden, deren HIV-DNA kontrolliert wird. Die Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil hat sich nicht als wirksam gegen die HIV-Replikation erwiesen und sollte daher nicht zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden.

Alter: The clinical experience in patients > 65 years of age is very limited. Caution should be exercised when prescribing adefovir dipivoxil to the elderly, keeping in mind the greater frequency of decreased renal or cardiac function patienten in these, and the increase in gleichzeitige diseases or gleichzeitige use of other medicinal products in the elderly.

Widerstand: Resistance to adefovir dipivoxil can result in viral load rebound, which may result in exazerbation of hepatitis B and, in the setting of vermindert hepatic function, lead to liver decompensation and possible fatal outcome. Virological response should be closely monitored in patients treated with adefovir dipivoxil, with HBV-DNA measured every 3 months. If viralen rebound occurs, resistance testing should be performed. In case of emergence of resistance, treatment should be modified.

Ein Di Xian contains lactose-monohydrat. Daher sollten Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-lactase-Mangel oder glucose-galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des toleranzprofils und des Wirkmechanismus sollte adefovir dipivoxil diese Fähigkeiten jedoch nicht oder nur geringfügig beeinflussen.

ein. Zusammenfassung des sicherheitsprofils

Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren Asthenie (13%), Kopfschmerzen (9%), Bauchschmerzen (9 %) und übelkeit (5%) die am häufigsten berichteten irreversiblen Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlung mit adefovir dipivoxil.

Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der 203 Wochen der Behandlung mit adefovir dipivoxil ein Anstieg des kreatinins (7 %) und Asthenie (5 %).

B. Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung der post-Marketing-überwachung und drei pivotalen klinischen Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B:

- zwei placebokontrollierte Studien, in denen 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung eine doppelblinde Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil (n=294) oder placebo (N=228) über 48 Wochen erhielten.

- eine offene Studie, in der Patienten vor(n=226) und nach Lebertransplantation (n=241) mit Lamivudin-resistenten HBV mit 10 mg adefovir dipivoxil einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 203 Wochen (Median 51 bzw. 99 Wochen) behandelt wurden.

Die nebenwirkungen betrachtet, so wenig wie möglich im zusammenhang mit der behandlung sind die nachfolgend aufgeführten und von klasse, die organisationen des systems der körpersprache und-frequenz (Siehe tabelle 1). In jeder häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Frequenzen sind definiert als sehr Häufig (>1/10), Häufig (>1/100, < 1/10) oder unbekannt (identifiziert durch die überwachung der Unschuld nach der Markteinführung und die Häufigkeit kann nicht auf der Grundlage der verfügbaren Daten geschätzt werden).

Tabelle 1: übersicht über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit adefovir dipivoxil nach klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung

C. Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Exazerbation der Hepatitis:

Nach Beendigung der Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil traten klinische und laborsymptome von Hepatitis-exzerbationen auf.

Langzeitdaten zur Sicherheit bei Patienten mit kompensierter Erkrankung:

In einer Langzeitstudie zur Sicherheit an 125 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung war das Nebenwirkungsprofil nach einer medianen exposition von 226 Wochen weitgehend unverändert. Es wurden keine signifikanten klinischen Veränderungen der Nierenfunktion beobachtet. Bei 3%, 4% bzw. 6% der Patienten unter Langzeitbehandlung wurden jedoch leichte bis mäßige Erhöhungen der schweren kreatininkonzentrationen, hypophosphatämie und eine Abnahme der carnitinkonzentrationen berichtet.

In einer langzeittoleranzstudie mit 65 HBeAg-positiven Patienten mit kompensierter Lebererkrankung( nach einer medianen exposition von 234 Wochen) zeigten 6 Patienten (9 %) einen bestätigten Anstieg des serumkreatinins um mindestens 0,5 mg / dl im Vergleich zu Studienbeginn und 2 Patienten beendeten die Studie aufgrund der hohen serumkreatininkonzentration.. Patienten mit einem bestätigten Kreatinin-Anstieg > 0,3 mg / DL in Woche 48 hatten ein statistisch signifikantes höheres Risiko für einen späteren bestätigten Kreatinin-Anstieg > 0,5 mg / DL. Hypophosphatämie und verminderte carnitinkonzentrationen wurden jeweils bei 3% der Patienten unter Langzeitbehandlung berichtet.

Basierend auf den Daten nach der Markteinführung kann eine Langzeitbehandlung mit adefovir dipivoxil zu einer fortschreitenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen, die zu Nierenversagen führt.

Sicherheit bei Patienten mit dekompensierter Erkrankung:

Nierentoxizität ist ein wichtiges Merkmal des sicherheitsprofils von adefovir dipivoxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In klinischen Studien mit Wartelisten-und lebertransplantationspatienten brachen vier Prozent (19/467) der Patienten die Behandlung mit adefovir dipivoxil aufgrund von Nebenwirkungen aus den Nieren ab.

D. Pädiatrische Bevölkerung

Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit darf A di Xian nicht bei Kindern unter 18 Jahren angewendet werden.

Mitteilung von vermuteten Nebenwirkungen

Es ist wichtig, verdächtige Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels zu melden. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Verhältnisses des Medikaments. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, über das nationale Meldesystem jede vermutete unbeschreibliche Wirkung zu melden:

Königreich

Abbildung Der Gelben Karte

Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ireland

APRH Pharmakovigilanz

Eurlsfort Terrace

IRL-Dublin 2

Tel.: 353 1 6764971

Fax: 353 1 6762517

Website: www.hpra.ie

post: medsafety@hpra.ie

Malta

Mitteilung der eim

Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Die Verabreichung von 500 mg adefovir dipivoxil täglich über 2 Wochen und 250 mg täglich über 12 Wochen wurde mit den oben aufgeführten gastrointestinalen Störungen und Magersucht in Verbindung gebracht.

Im Falle einer überdosierung sollte der patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf eine Standard-unterstützende Therapie durchgeführt werden.

Adefovir kann durch Hämodialyse entfernt werden

Pharmazeutische Gruppe: Nucleoside and nucleotide reverse-transkriptase-hemmer, ATC-code: J05AF08.

Wirkmechanismus und Pharmakodynamische Anwendungen: Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate Analogon of Adenosinmonophosphat, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir Diphosphat. Adefovir Diphosphat inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosintriphosphat) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA Chain termination. Adefovir-diphosphat selectively unterdrückt HBV-DNA polymerases at konzentrationen 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, Î2, and Î3, respectively. Adefovir-diphosphat has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphozyten

Adefovir ist aktiv gegen die hépadnavirus in-vitro-einschließlich aller gängigen formen von HBV resistent gegen lamivudin (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), von mutationen im zusammenhang mit dem famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und mutationen escape-immunglobulin hepatitis B (rtt128n und rtw153q), und in tiermodellen in vivo replikation der hepadnavirus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Der Nachweis des Nutzens von adefovir dipivoxil basiert auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei Erwachsenen mit:

- HBE positiv und HBE negativ chronische Hepatitis B mit kompensierter Lebererkrankung.

- Lamivudin-resistenter HBV mit kompensierter oder dekompensierter Lebererkrankung, einschließlich Patienten vor und nach Lebertransplantation oder HIV-koinfektion. In der Mehrzahl dieser Studien wurde adefovir dipivoxil zu 10 mg zur Laufenden Lamivudin-Therapie bei Patienten Hinzugefügt, die nicht mit Lamivudin behandelt wurden.

In diesen klinischen Studien zeigten die Patienten eine aktive Virusreplikation (HBV-DNA > 100.000 Kopien/ml) und hohe alt-Werte (>1,2 x Obere Grenze des normalwerts (ULN)).

Erfahrung eib Patienten mit kompensierter Lebererkrankung: In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more Patienten (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64 %, respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33 %). Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no wettbewerber worsening in the Knodell fibrosis score. Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy. High baseline ALT levels (> 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (> 10) and low HBV-DNA (< 7.6 log₁₀ Kopien / ml) were associated with greater histological improvement. Blinded, ranked assessments of both necro-inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis Partituren relative to placebo-treated patients.

Die Beurteilung des Verlaufs der fibrose nach 48 Wochen Behandlung mit Knodell-scores bestätigt, dass Patienten, die mit adefovir dipivoxil 10 mg behandelt wurden, mehr Regression und weniger progression der fibrose hatten als Patienten, die mit placebo behandelt wurden.

In den beiden oben genannten Studien war die Behandlung mit 10 mg adefovir dipivoxil mit einer signifikanten Reduktion der Serum-HBV-DNA (3,52 bzw..55 und 1.35 log10 kopien/ml), erhöhung des anteils der patienten, bei denen eine normalisierung der ALT (48 und 72% gegenüber 16% und 29%) oder die erhöhung des anteils der patienten, bei denen ein DNA serum-HBV-unter den grenzen der quantifizierung (<400 kopien/ml PCR-analyse Monitor Roche Amplicor) (21 und 51% gegenüber 0%), im vergleich zu placebo. In der Studie mit HBeAg-positiven Patienten wurden HBeAg-Serokonversion (12 %) und HBeAg-Verlust (24 %) bei Patienten, die 10 mg adefovir dipivoxil erhielten, signifikant häufiger beobachtet als bei Patienten, die placebo erhielten (6% bzw.

In der positiven HBE-Studie führte die Behandlung über 48 Wochen hinaus zu einer weiteren Senkung der HBV-DNA-Werte und zu einem Anstieg des Anteils der Patienten mit alt-Normalisierung, HBeAg-Verlust und Serokonversion.

In der negativen HBeAg-Studie wurden Patienten, die mit adefovir dipivoxil (0 bis 48 Wochen) behandelt wurden, erneut blind randomisiert, um die Behandlung mit adefovir dipivoxil fortzusetzen oder placebo für weitere 48 Wochen zu erhalten. In Woche 96 hatten Patienten, die weiterhin 10 mg adefovir dipivoxil Einnahmen, eine verlängerte Unterdrückung des Serum-HBV mit Beibehaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei mehr als zwei Dritteln der Patienten war die Unterdrückung der Serum-HBV-DNA mit einer Normalisierung der alt-Werte verbunden. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit adefovir dipivoxil abgebrochen hatten, kehrten die schweren HBV-DNA-und alt-Werte auf den Ausgangswert zurück

Die Behandlung mit adefovir dipivoxil führte zu einer Verbesserung der leberfibrose zwischen Therapiebeginn und 96 behandlungswochen, als Sie mit dem Ishak-score analysiert wurde (Mediane variation: Î"= -1). Es wurden keine Unterschiede im medianen Fibrose-score zwischen den Gruppen beobachtet, die den knodell-fibrose-score verwendeten.

Patienten, die die ersten 96 Wochen der negativen HBeAg-Studie abgeschlossen hatten und in den Wochen 49 bis 96 mit adefovir dipivoxil behandelt wurden, wurden die Möglichkeit angeboten, von Woche 97 bis Woche 240 eine offene Behandlung mit adefovir dipivoxil zu erhalten. Schwere HBV-DNA-Spiegel blieben nicht nachweisbar und die alt-Spiegel normalisierten sich bei etwa zwei Dritteln der Patienten nach Behandlung mit adefovir dipivoxil für bis zu 240 Wochen. Eine klinische und statistisch signifikante Verbesserung der fibrose wurde bei Veränderungen der Ishak-Werte seit Beginn der Behandlung mit adefovir dipivoxil bis zum Ende der Studie (Woche 240) beobachtet (Mediane Veränderung: Î"= -1). Am Ende der Studie hatten 7 von 12 Patienten (58 %) mit pontans-fibrose oder Zirrhose zu Studienbeginn einen verbesserten Ishak - Fibrose-score von > 2 Punkten. Fünf Patienten erreichten und behielten eine HBsAg-Serokonversion (HBsAg negativ / HBsAg positiv)

Erfahrung eib patientinnen und Patienten vor und nach Lebertransplantation mit Lamivudin-resistentem HBV: In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with Lamivudin-resistant HBV (pre-liver transplantation (N=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log₁₀ Kopien / ml, respectively, at week 48. In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71 %) patients and 64 of 159 (40 %) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000-kopien/ml, Roche Amplicor Monitor-PCR-assay). Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar efficacy regardless of the patterns of Lamivudin-resistant HBV DNA polymerase Mutationen at baseline. Improvements or stabilisierung were seen in Child-Pugh-Turcotte-score. Normalization of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85% of the patients.

In der Kohorte vor Lebertransplantation erreichten 25 der 33 Patienten (76 %) nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel und 84% der Patienten hatten nach 96 Wochen eine Normalisierung der alt. In der Kohorte nach Lebertransplantation erreichten 61 von 94 Patienten (65 %) und 35 von 45 Patienten (78 %) nach 96 bzw. 144 Wochen nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel, und 70% bzw. 58% der Patienten zeigten bei diesen Studienbesuchen eine Normalisierung der alt. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse in Bezug auf die histologische Verbesserung ist nicht bekannt.

Erfahrung bei Patienten mit kompensierter Behandlung und Lamivudin-resistentem HBV: In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with Lamivudin-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with Lamivudin. Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with Lamivudin resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log₁₀ kopien/ml and log 3.59₁₀ Kopien / ml, respectively). The clinical significance of these observed changes in HBV-DNA has not been established.

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Behandlung und Lamivudin-resistentem HBV: In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with Lamivudin-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg Lamivudin, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log₁₀ Kopien / ml. Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.

Erfahrung eib Patienten mit HIV-koinfektion und Lamivudin-resistentem HBV: In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in allmählichen ermäßigungen in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.

In einer zweiten offenen einarmigen Studie wurden 10 mg adefovir dipivoxil und pegyliertes Interferon alpha-2A zur Laufenden Lamivudin-Therapie bei 18 Patienten Hinzugefügt, die HIV / HBV mit Lamivudin-resistenten HBV Co-infizierten. Alle Patienten waren HBeAg-positiv und hatten eine mittlere CD4-Zellzahl von 441 Zellen / mm3 (kein patient hatte eine CD4-Zählung < 200 Zellen / mm3). Während der Behandlung waren die HBV-DNA-Serumspiegel bis zu 48 behandlungswochen signifikant niedriger als die Ausgangswerte, während die alt-Spiegel ab Woche 12 allmählich Abnahmen. Die HBV-DNA-Reaktion während der Behandlung wurde jedoch nicht außerhalb der Behandlung aufrechterhalten, da alle Patienten nach absetzen von adefovir dipivoxil und pegyliertem Interferon alpha-2A einen Rebound Der HBV-DNA hatten. Kein patient wurde während der Studie negativ auf HBsAg oder HBeAg. Aufgrund der geringen Stichprobengröße und des Studienplans, insbesondere des Fehlens eines behandlungsarms mit pegyliertem Interferon alpha-2A als Monotherapie und adefovir als Monotherapie, können keine formellen Schlussfolgerungen über die beste therapeutische Behandlung von HIV-co-infizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV gezogen werden

Klinische Resistenz eib patientinnen und Patienten, die adefovir dipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit Lamivudin erhalten: In several clinical studies (HBeAg-positiv HBeAg-negativ, pre - and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV-patienten), genotypische analysen were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patienten, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks. No HBV-DNA-polymerase mutationen associated with resistance to adefovir were identified when patienten were genotyped at baseline and at week 48. After 96, 144, 192 und 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance monitoring was performed for 293, 221, 116 and 64 patienten, respectively. Two novel conserved site-mutationen were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil. The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutationen in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0 % at 48 weeks and approximately 2 %, 7 %, 14 % and 25 % after 96, 144, 192 und 240 weeks, respectively

Minimale REDUKTION der Klinik in Monotherapie Studien eib patientinnen und Patienten Nave nucleosides: In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg-negative study), the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutationen im was-0 %, 3 %, 11 %, 18 % and 29 % at 48, 96, 144, 192 und 240 weeks respectively. In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum-HBV-DNA below the limit of quantification (< 1,000-kopien/ml) at week 48 as compared to patients with serum-HBV-DNA above 1,000-kopien/ml at week 48. In HBeAg positive Patienten, the Inzidenz von adefovir-associated resistance Mutationen was 3 % (2/65), 17 % (11/65) and 20% (13/65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively

Klinische Resistenz in Studien, in denen adefovir dipivoxil zu Lamivudin eib Patienten mit Resistenz gegen Lamivudin Hinzugefügt wurde: In an open-label study of pre - and post-liver transplantation in patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutationen were observed at week 48. With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and Lamivudin developed resistance to adefovir dipivoxil. However, 4 patients who diskontinued Lamivudin treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil Monotherapie and all experienced serum HBV rebound.

Die derzeit sowohl in vitro als auch bei Patienten verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass HBV, das die mit adefovir rtN236T assoziierte resistenzmutation exprimiert, gegenüber Lamivudin empfindlich ist. Vorläufige klinische Daten deuten darauf hin, dass die mit adefovir rta181v assoziierte resistenzmutation eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und die mit Lamivudin rta181t assoziierte mutation eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber adefovir dipivoxil hervorrufen kann.

Pädiatrische Bevölkerung:

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer täglichen Dosis von 0.25 mg / kg bis 10 mg adefovir dipivoxil bei Kindern (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 173 pädiatrischen Patienten (115 unter adefovir dipivoxil, 58 unter placebo) mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B, schweren alt-Werten > 1 untersucht..5 x Obere Normgrenze (ULN) und kompensierte Lebererkrankung. In Woche 48 wurden bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Anteilen der Patienten beobachtet, die den primären Endpunkt der HBV-Serum-DNA < 1.000 Kopien / ml und normale alt-Werte zwischen dem placebo-arm und dem adefovir-dipivoxil-arm erreichten. In der teenagerpopulation (n = 83) (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) erreichte eine signifikant höhere Anzahl von Patienten, die mit adefovir dipivoxil behandelt wurden, den primären Endpunkt der Wirksamkeit und erzielte eine signifikante Reduktion der Serum-HBV-DNA (23 %) im Vergleich zu Patienten, die mit placebo behandelt wurden (0 %). Die Anteile der Probanden, die in Woche 48 eine HBeAg-Serokonversion erreichten, waren jedoch ähnlich (11 %) zwischen dem placebo-arm und dem adefovir-dipivoxil-10 mg-arm bei Jugendlichen Patienten

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von adefovir dipivoxil bei Kindern dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Im adefovir-arm wurde jedoch im Vergleich zum placebo-arm ein signal zu einer höheren rate von vermindertem Appetit und / oder Nahrungsaufnahme beobachtet. In den Wochen 48 und 96 tendierten die durchschnittlichen Schwankungen der Gewichtswerte und des BMI Z im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten, die mit adefovir dipivoxil behandelt wurden, zu einem Rückgang. In Woche 48 hatten alle placebo-Patienten, die keine HBeAg-oder HBS-Serokonversion hatten, sowie alle mit adefovir dipivoxil behandelten Patienten die Möglichkeit, von Woche 49 bis Woche 240 offen adefovir dipivoxil zu erhalten. Nach absetzen von adefovir dipivoxil in der 3-jährigen offenen Phase der Studie wurde über erhöhte leberschübe (30%) berichtet. Darüber hinaus war für die wenigen Patienten, die in Woche 240 (n=12) behandelt wurden, der BMI-Z-Wert niedriger als der für Alter und Geschlecht typische Z-Wert. Nur sehr wenige Patienten entwickelten Mutationen im Zusammenhang mit adenovir bis zu 5 Jahren. Aufgrund Ihrer Einschränkungen lassen die verfügbaren klinischen Daten keine endgültigen Rückschlüsse auf das nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung mit adefovir bei Kindern mit chronischer Hepatitis B zu

Adefovir dipivoxil ist ein Prodrug von dipivaloyloxymethyl ist des Wirkstoffs adefovir, ein azyklisches nukleotidanalogon, das aktiv in die Zellen transportiert wird, wo es von den wirtsenzymen in adefovir-Diphosphat umgewandelt wird.

Absorption: The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59 %. Following oral administration of a single Dosis von 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B Patienten, the median (range) peak serum concentration (C_Max) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h). Median C_Max and AUC_0-∠values were 16.70 (9.66-30.56) ng / ml and 204.40 (109.75-356.05) ngEIN·h / ml, respectively. Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal. The t_Max was delayed by two hours.

Verteilung: Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest conclusions occurring in kidney, liver and intestinal tissues. In-vitro - binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4 %, over the adefovir konzentration range of 0.1 to 25 μg/ml. The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg / kg / day is 392â±75 and 352â±9 ml / kg, respectively.

Biotransformation: Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir. At concentration substantially higher (>4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human cyp450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for cyp450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.

Entsorgung: Adefovir is renally excreted by a combination of glomerular filtration and active tubular schilfgras. The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Cl_cr > 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), approximately twice calculated kreatinin-clearance (Cockroft-Gault-methode). After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45% of the Dosis is recovered as adefovir in the Urin over 24 hours. Plasma adefovir concentration declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).

Linear/Nichtlinearität: The pharmacokinetics of adefovir are proportional to Dosis when given as adefovir dipivoxil over the Dosis range of 10 to 60 mg. Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not einfluß the pharmacokinetics of adefovir.

Geschichte, alter und ethnische zugehörigkeit: The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients. Pharmacokinetic studies have not been conducted in the elderly. Pharmacokinetic studies were conducted principally in Caucasian patients. The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.

Niederenversagen: The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:

Eine vierstündige Hämodialyse eliminierte etwa 35% der adefovir-Dosis. Die Wirkung der Peritonealdialyse auf die Elimination von adefovir wurde nicht untersucht.

Es wird empfohlen, das dosierungsintervall von 10 mg adefovir dipivoxil bei Patienten mit Kreatinin-Klarheit zwischen 30 und 49 ml/min zu ändern. Adefovir dipivoxil wird bei Patienten mit Kreatinin-Klarheit < 30 ml/min oder bei Dialysepatienten nicht empfohlen.

Leberversagen: Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers.

Pädiatrische Bevolkung: The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/kg bis 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years). Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/kg), 7 to 11 years (0.25 mg/kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range, which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.

Nukleosid-und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05AF08.

Die mit der Verabreichung von adefovir dipivoxil bei Tieren (Mäuse, Ratten und Affen) verbundene toxische hauptdosierungsgrenze war eine renale tubuläre Nephropathie, die durch histologische Veränderungen und/oder einen Anstieg des blutstickstoffes im Urin und des serumkreatinins gekennzeichnet war. Nephrotoxizität wurde bei Tieren bei systematischen Expositionen beobachtet, die mindestens 3-bis 10-mal höher waren als die beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag.

Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die fortpflanzungsleistung beobachtet, und bei Ratten oder Kaninchen, die adefovir dipivoxil oral erhielten, wurde keine embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei intravenöser Verabreichung von adefovir an schwere Ratten in Dosen, die mit einer spürbaren maternalen Toxizität verbunden sind (systematische exposition, die 38-mal höher ist als die beim Menschen in der therapeutischen Dosis), wurden embryotoxizität und eine erhöhte Inzidenz von fetalen Fehlbildungen (anasarca, depressive augenwölbung, nabelhernie und gefalteter Schwanz) beobachtet. Bei systematischen Expositionen, die etwa 12-mal höher waren als beim Menschen in der therapeutischen Dosis, wurden keine nicht realisierbaren Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

Adefovir dipivoxil war in vitro mutagen (mit oder ohne metabolische Aktivierung), aber nicht klastogen im in-vivo-mäusekerntest.

Adefovir war nicht mutagen in mikrobiellen mutagen-Tests mit Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Gegenwart und Abwesenheit von metabolischer Aktivierung. Adefovir induzierte chromosomenaberrationen in der in-vitro-Dosierung von Lymphozyten des menschlichen peripheren Blutes ohne metabolische Aktivierung.

In studien zur karzinogenität langfristig bei der ratte und der maus, die mit adefovir dipivoxil, keine erhöhte inzidenz für malignome im zusammenhang mit der behandlung wurden nicht beobachtet, bei der maus oder der ratte (ausstellungen systematische etwa 10 und 4 mal diejenigen sind, die bei menschen, die die therapeutische dosis von 10 mg/tag, jeweils).

Nicht anwendbar.

Unbenutzte Teile des Arzneimittels oder Abfälle müssen gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.