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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 06.04.2022
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Atripla (tenofovir)
Tenofovir
Lösung für die Infusion
HIV-1-Infektion
Atripla (Tenofovir) Disoproxil Tabletten 245 mg Filmtabletten sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen indiziert.
Bei Erwachsenen ist die demonstration der Leistung von Atripla (tenofovir) disoproxil Tabletten in HIV-1-Infektion basiert auf Ergebnissen einer Studie, die in der Behandlung-naÃve Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (>100.000 Kopien/ml), und Studien, in denen Atripla (tenofovir) disoproxil Tabletten wurde Hinzugefügt stabilen hintergrund der Therapie (vor allem tritherapy) in der antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühen virologischen Versagen (<10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten <5.000 Exemplare/ml).
Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Filmtabletten sind auch zur Behandlung von HIV-1-infizierten Jugendlichen mit NRTI-Resistenz oder-Toxizitäten indiziert, die die Verwendung von First-Line-Mitteln im Alter von 12 bis <18 Jahren ausschließen.
Die Wahl von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten zur Behandlung von antiretroviralen erfahrenen Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf individuellen Virusresistenztests und/oder Behandlungsanamnese von Patienten basieren.
Hepatitis-B-Infektion
Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Filmtabletten sind zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
- kompensierte Lebererkrankung mit Nachweis einer aktiven Virusreplikation, anhaltend erhöhten Alaninaminotransferase-Spiegeln (ALT) im Serum und histologischen Anzeichen einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose.
- nachweis eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus.
- dekompensierte Lebererkrankung.
Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Filmtabletten sind zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit:
- kompensierte Lebererkrankung und Nachweis einer immunaktiven Erkrankung, d....... H. Aktive Virusreplikation, anhaltend erhöhte Serum-ALT-Spiegel und histologischer Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose.
Atripla (Tenofovir) 123 mg Filmtabletten sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten mit NRTI-Resistenz oder-Toxizitäten angezeigt, die die Verwendung von First-Line-Wirkstoffen im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von 17 kg bis weniger als 22 kg ausschließen.
Die Wahl von Atripla (Tenofovir) zur Behandlung von antiretroviralen erfahrenen Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf individuellen Virusresistenztests und/oder Behandlungsanamnese von Patienten basieren.
Sterben Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung von HIV-Infektionen und/oder der Behandlung von chronischer Hepatitis B hat.
Posologie
Erwachsene
Sterben empfohlene Dosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten zur Behandlung von HIV oder zur Behandlung von chronischer Hepatitis B beträgt 245 mg (eine Tablette) einmal täglich oral mit Nahrung.
Chronische hepatitis B
Sterben optimale Behandlungsdauer ist unbekannt. Der Abbruch der Behandlung kann wie folgt in Betracht gezogen werden:
- Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 6-12 Monate nach Bestätigung der HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Anti-HBe-Nachweis) oder bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit angewendet werden. Sterben Serum-ALT - und HBV-DNA-Spiegel sollten regelmäßig nach Absetzen der Behandlung eingehalten werden, um einen späten virologischen Rückfall festzustellen.
- Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBS-Serokonversion oder bis zum Nachweis eines Wirksamkeitsverlusts angewendet werden. Bei längerer Behandlung über mehr als 2 Jahre wird eine regelmäßige Neubewertung empfohlen, um zu bestätigen, dass die Fortsetzung der ausgewählten Therapie für den Patienten angemessen bleibt.
Atripla (Tenofovir) Disoproxil kann auch als 33 mg/g-Granulat zur Behandlung von HIV-1-Infektionen und chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen erhältlich sein, für die eine feste Darreichungsform nicht geeignet ist.
Pädiatrische Bevölkerung
HIV-1: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und einem Gewicht >35 kg beträgt sterben empfohlene Dosis von Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg (eine Tablette) einmal täglich oral mit Nahrung.
Atripla (Tenofovir) Disoproxil kann auch als Granulat zur Anwendung bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und als reduzierte Tablettenstärke zur Anwendung bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren erhältlich sein. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Produkteigenschaften für Atripla (Tenofovir) Disoproxil 33 mg/g Granulat und Atripla (Tenofovir) Disoproxil 123 mg 163 mg und 204 mg Filmtabletten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Chronische hepatitis B: Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren und mit einem Gewicht von >35 kg beträgt sterben empfohlene Dosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten 245 mg (eine Tablette) einmal täglich oral mit Nahrung. Sterben optimale Behandlungsdauer ist derzeit unbekannt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis <12 Jahren oder mit einem Gewicht von <35 kg wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Atripla (Tenofovir) Disoproxil kann auch als 33 mg/g-Granulat zur Behandlung von HIV-1-Infektionen und chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren erhältlich sein, für die eine feste Darreichungsform nicht geeignet ist.
Verpasste Dosis
Wenn ein Patient eine Dosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahme verpasst, sollte der Patient so schnell wie möglich Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten mit Nahrung einnehmen und seinen normalen Dosierungszeitplan fortsetzen. Wenn ein Patient eine Dosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten um mehr als 12 Stunden verpasst und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient sterben verpasste Dosis nicht einnehmen und einfach den üblichen Dosierungszeitplan fortsetzen.
Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten erbricht, sollte eine weitere Tablette eingenommen werden. Wenn der Patient mehr als 1 Stunde nach Einnahme von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten erbricht, müssen sie keine weitere Dosis einnehmen.
Besondere Populationen
Ältere
Es liegen keine Daten zur Abgabe einer Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre vor.
Nierenfunktionsstörung
Atripla (Tenofovir) wird durch Nierenausscheidung eliminiert und die Exposition gegenüber Atripla (Tenofovir) nimmt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu.
Erwachsene
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) vor, und langfristige Sicherheitsdaten wurden nicht auf leichte Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) untersucht). Daher sollte bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung Atripla (Tenofovir) Disoproxil nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung sterben potenziellen Risiken überwiegt. Falls verfügbar, wird die Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 33 mg/g Granulat zur Bereitstellung einer reduzierten Tagesdosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil für erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, einschließlich Hämodialysepatienten, empfohlen. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Produkteigenschaften für Atripla (Tenofovir) Disoproxil 33 mg/g Granulat
Leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance 50-80 ml/min)
Begrenzte Daten aus klinischen Studien stützen einmal tägliche Dosierung von 245 mg Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung.
Mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance 30-49 ml/min)
Bei Patienten, die die Granulatformulierung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil nicht einnehmen können, können längere Dosisintervalle unter Verwendung der 245 mg Filmtabletten verwendet werden. Sterben Verabreichung von 245 mg Atripla (Tenofovir) Disoproxil alle 48 Stunden kann auf der Grundlage der Modellierung von pharmakokinetischen Einzeldosis-Daten bei HIV-negativen und nicht-HBV-infizierten Personen mit unterschiedlichem Grad einer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Hämodialyse erfordern, angewendet werden, wurde jedoch in klinischen Studien nicht bestätigt. Daher sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden
Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) und Hämodialysepatienten
Bei Patienten, die die Granulatformulierung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil nicht einnehmen können und keine alternative Behandlung zur Verfügung steht, können längere Dosisintervalle unter Verwendung der 245 mg Filmtabletten wie folgt verwendet werden:
Schwere Nierenfunktionsstörung: 245 mg Atripla (Tenofovir) Disoproxil können alle 72-96 Stunden (zweimal wöchentlich) verabreicht werden.
Hämodialysepatienten: 245 mg Atripla (Tenofovir) Disoproxil können alle 7 Tage nach Abschluss einer Hämodialysesitzung verabreicht werden*.
Diese Dosisintervallanpassungen wurden in klinischen Studien nicht bestätigt. Simulationen legen nahe, dass das verlängerte Dosisintervall mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil Tabletten 245 mg Filmtabletten nicht optimal ist und zu erhöhter Toxizität und möglicherweise unzureichendem Ansprechen führen könnte. Daher sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
* Im Allgemeinen einmal wöchentlich, unter der Annahme von drei Hämodialysesitzungen pro Woche mit jeweils etwa 4 Stunden Dauer oder nach 12 Stunden kumulativer Hämodialyse.
Für Nicht-Hämodialysepatienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Diatrie
Sterben Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B mit oder ohne HIV-Koinfektion abgesetzt werden, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Verschlimmerung der Hepatitis überwacht werden.
Art der Vereinbarung
Atripla (Tenofovir) Disoproxil Tabletten sollten einmal täglich oral mit Nahrung eingenommen werden.
Eine spezielle Formulierung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil kann für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken von Filmtabletten erhältlich sein. Unter außergewöhnlichen Umständen können Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Filmtabletten jedoch nach dem Zerfall geschafft haben geschafft haben der Tablette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft verabreicht werden.
Sterben Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung im Umgang mit HIV-Infektionen hat.
Posologie
Sterben empfohlene Dosis für HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von 17 kg bis < 22 kg, die Filmtabletten schlucken können, beträgt eine 123-mg-Tablette, die einmal täglich oral mit der Nahrung eingenommen wird.
Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Produkteigenschaften von Atripla (Tenofovir) 163 mg und 204 mg Filmtabletten zur Behandlung von HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von 22 kg bis < 28 kg und 28 kg bis < 35 kg.
Atripla (Tenofovir) tritt auch als 33 mg/g-Granulat zur Anwendung bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit einem Gewicht von < 17 kg oder ohne Verschlucken von Filmtabletten erhältlich. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Produkteigenschaften für Atripla (Tenofovir) 33 mg/g Granulat.
Verpasste Dosis
Wenn ein Patient innerhalb von 12 Stunden nach der normalerweise eingenommenen Dosis Atripla (Tenofovir) eine Dosis verpasst, sollte der Patient Atripla (Tenofovir) so schnell wie möglich mit der Nahrung einnehmen und seinen normalen Dosierungszeitplan fortsetzen. Wenn ein Patient eine Atripla-Dosis (Tenofovir) um mehr als 12 Stunden verfehlt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient sterben verpasste Dosis nicht einnehmen und einfach den üblichen Dosierungszeitplan fortsetzen.
Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme von Atripla (Tenofovir) erbricht, sollte eine weitere Tablette eingenommen werden. Wenn der Patient mehr als 1 Stunde nach der Einnahme von Atripla (Tenofovir) erbricht, muss er keine weitere Dosis einnehmen.
Besondere Populationen
Nierenfunktionsstörung
Sterben Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn Atripla (Tenofovir) 123 mg Filmtabletten bei Patienten, die mit HIV-und Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind, abgesetzt werden, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Verschlimmerung der Hepatitis überwacht werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei HIV-1-infizierten Kindern unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von 2 bis < 12 Jahren oder mit einem Gewicht von < 35 kg wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Vereinbarung
Atripla (Tenofovir) 123 mg Filmtabletten sollten einmal täglich oral mit Nahrung eingenommen werden.
Allgemein
HIV-Antikörpertests sollten allen HBV-infizierten Patienten vor Beginn der Atripla-Disoproxil-Therapie (Tenofovir) angeboten werden (siehe unten Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B).
HIV-1
Während eine wirksame virale Unterdrückung mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden.
Chronische hepatitis B
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Atripla (Tenofovir) Disoproxil das Risiko einer Übertragung von HBV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht nachweislich verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsorgemaßnahmen getroffen werden.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
- Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten sollten nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil enthalten.
- Atripla (Tenofovir) Disoproxil Tabletten sollten nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil verabreicht werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen. Sterben gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Didanosin führt zu einer 40% und 60% igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin, die das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet. Sterben gleichzeitige Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Didanosin in einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl verbunden, möglicherweise aufgrund einer intrazellulären Wechselwirkung zunehmende phosphorylierte (ich.e. aktiv) Didanosin. Eine verringerte Dosierung von 250 mg Didanosin, die gleichzeitig mit der Disoproxil-Therapie mit Atripla (Tenofovir) verabreicht wurde, wurde mit Berichten über hohe Raten virologischen Versagens in mehreren getesteten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion in Verbindung gebracht
Dreifachtherapie mit Nukleosiden/Nukleotiden
Es gab Berichte über eine hohe Rate eine virologischem Versagen und über das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei HIV-Patienten, wenn Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit Lamivudin und Abacavir sowie mit Lamivudin und Didanosin als einmal tägliches Regime kombiniert wurde.
Nieren-und Knochen-Effekte in der Erwachsenen Bevölkerung
Renale Effekte
Atripla (Tenofovir) wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden unter Verwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil in der klinischen Praxis berichtet.
Renale Überwachung
Es wird empfohlen, dass die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil berechnet wird und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach zwei bis vier Wochen der Behandlung, nach drei Wochen der Behandlung und danach alle drei bis sechs Monate bei Patienten ohne renale Risikofaktoren überwacht wird. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Nieren-management
Es sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei erwachsenen Patienten mit einer auf <50 ml/min verringerten Kreatinin-Clearance) oder einer Abnahme des Serumphosphats auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) zu unterbrechen. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil sollte auch bei fortschreitender Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ursache festgestellt wurde.Gleichzeitige Anwendung und Risiko einer Nierentoxizität
Sterben Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung eines nephrotoxischen Arzneimittels (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Nephrotoxika unvermeidlich ist, sollte die Nierenfunktion wöchentlich überwacht werden.
Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn einer hohen Dosis oder mehrerer ndungshemmer entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs) wurden bei Patienten berichtet, die mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen behandelt wurden. Wenn Atripla (Tenofovir) Disoproxil zusammen mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.
Ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung wurde bei Patienten berichtet, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil in Kombination mit einem Ritonavir-oder Cobicistat-verstärkten Proteasehemmer erhielten. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit renalen Risikofaktoren sollte die gleichzeitige Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit einem verstärkten Proteasehemmer sorgfältig untersucht werden.
Atripla (tenofovir) disoproxil wurde nicht klinisch evaluiert bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die das von denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4 (e.g. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese Nierentransportproteine können für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Atripla (Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Folglich könnte sterben Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, die über denselben Nierenweg einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4 sezerniert werden, modifiziert werden, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden. Sofern stirbt nicht eindeutig erforderlich ist, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel, die über denselben Nierenweg abgesondert werden, nicht empfohlen, aber wenn eine solche Anwendung unvermeidlich ist, sollte die Nierenfunktion wöchentlich überwacht werden
Nierenfunktionsstörung
Sterben Nierensicherheit mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil wurde nur bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) in sehr begrenztem Maße untersucht.
Erwachsene Patienten mit Kreatinin-Clearance <50 ml / min, einschließlich Hämodialysepatienten:
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Daher sollte Atripla (Tenofovir) Disoproxil nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung sterben potenziellen Risiken überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen, wird die Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist, muss das Dosierungsintervall angepasst und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
Knochen-Effekte
Bei HIV-infizierten Patienten wurde in einer 144-wöchigen kontrollierten klinischen Studie, in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei erwachsenen antiretroviral-naiven Patienten verglichen wurde, eine geringe Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) von Hüfte und Wirbelsäule in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Sterben Abnahme der BMD der Wirbelsäule und Veränderungen der Knochenbiomarker gegenüber dem Ausgangswert waren in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Behandlungsgruppe nach 144 Wochen signifikant größer. Sterben Abnahme der BMD der Hüfte Krieg in dieser Gruppe bis 96 Wochen signifikant größer. Es gab jedoch kein erhöhtes Risiko für Frakturen oder Hinweise auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen
In anderen Studien (prospektiv und querschnittsweise) wurde bei Patienten, die mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil als Teil eines Regime behandelt wurden, das einen verstärkten Proteasehemmer enthielt, die ausgeprägteste Abnahme der BMD beobachtet. Alternative Behandlungsschemata sollten für Patienten mit Osteoporose in Betracht gezogen werden, bei denen ein hohes Risiko für Frakturen besteht.
Knochenanomalien (die selten zu Frakturen beitragen) können mit einer proximalen Nierentubulopathie assoziiert sein.
Wenn Knochenanomalien vermutet oder festgestellt werden, sollte eine entsprechende Konsultation eingeholt werden.
Nieren-und Knochen-Effekte in der pädiatrischen Bevölkerung
Es gibt Unsicherheiten im Zusammenhang mit den langfristigen Auswirkungen der Knochen-und Nierentoxizität. Darüber hinaus kann die Reversibilität der Nierentoxizität nicht vollständig festgestellt werden. Daher wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung von Fall zu Fall angemessen abzuwägen, die geeignete Überwachung während der Behandlung (einschließlich der Entscheidung über den Entzug der Behandlung) zu beschließen und die Notwendigkeit einer Ergänzung zu berücksichtigen.
Renale Effekte
In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurden bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren Nebenwirkungen der Niere im Einklang mit der proximalen Nierentubulopathie berichtet.
Renale Überwachung
Sterben Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) sollte vor der Behandlung untersucht und während der Behandlung wie bei Erwachsenen überwacht werden (siehe oben).
Nieren-management
Wenn Nierenanomalien vermutet oder festgestellt werden, sollte ein Nephrologe konsultiert werden, um eine Unterbrechung der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Behandlung in Betracht zu ziehen.Eine Unterbrechung der Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil sollte auch bei fortschreitender Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ursache festgestellt wurde.
Gleichzeitige Anwendung und Risiko einer Nierentoxizität
Die gleichen Empfehlungen gelten wie bei Erwachsenen (siehe oben).
Nierenfunktionsstörung
Sterben Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Atripla (Tenofovir) Disoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht eingeleitet und bei pädiatrischen Patienten, die während der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Therapie eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgesetzt werden.
Knochen-Effekte
Atripla (Tenofovir) Disoproxil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Sterben Auswirkungen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil-assoziierten BMD-Veränderungen auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind derzeit nicht bekannt.
Wenn bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien festgestellt oder vermutet werden, sollte ein Endokrinologe und/oder Nephrologe konsultiert werden.
Lebererkrankungen
Sterben Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Lebertransplantationspatienten sehr begrenzt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und mit einem Child-Pugh-Turcotte (CPT) - Score >9 vor. Bei diesen Patienten besteht möglicherweise ein höheres Risiko für schwerwiegende Leber-oder Nierennebenwirkungen. Daher sollten hepatobiliäre und renale Parameter in dieser Patientenpopulation engmaschig überwacht werden.
Exazerbationen der hepatitis
Fackeln auf-Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Erhöhungen der Serum-ALT gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Serum-ALT-bei einigen Patienten ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung gehen diese Erhöhungen der Serum-ALT-im Allgemeinen nicht mit einem Anstieg der Serum-Bilirubin-Konzentrationen oder einer Leberdekompensation einher. Patienten mit Zirrhose haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation nach einer Hepatitis-Exazerbation und sollten daher während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Fackeln nach Absetzen der Behandlung: Akute Exazerbation der Hepatitis wurde auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgebrochen haben. Exazerbationen nach der Behandlung sind normalerweise mit steigender HBV-DNA verbunden, und die Mehrheit scheint selbst begrenzt zu sein. Es wurden jedoch schwere Exazerbationen, abschließend Todesfälle, berichtet. Sterben Leberfunktion sollte in wiederholten Intervallen sowohl mit klinischer als auch mit Laboruntersuchungen für mindestens 6 Monate nach Absetzen der Hepatitis-B-Therapie überwacht werden. Jedenfalls kann eine Wiederholung vor der Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach der Behandlung zu einer Leberdekompensation führen kann
Leber-Fackeln sind besonders schwerwiegend und manchmal tödlich bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung.
Koinfektion mit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Atripla (Tenofovir) bei Patienten vor, die mit Hepatitis C-oder-D-Virus koinfiziert sind.
Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B: Aufgrund des Risikos der Entwicklung einer HIV-Resistenz sollte Atripla (Tenofovir) Disoproxil nur als Teil eines geeigneten antiretroviralen Kombinationsschemas bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten angewendet werden. Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass ALT-Erhöhungen Teil der HBV-Clearance während der Therapie mit Atripla (Tenofovir) sein können, siehe oben Exazerbationen der Hepatitis
Verwendung mit bestimmten antiviralen Mitteln des Hepatitis-C-Virus
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit Ledipasvir / Sofosbuvir sterben Plasmakonzentrationen von Atripla (Tenofovir) erhöht, insbesondere wenn es zusammen mit einem HIV-Regime angewendet wird, das Atripla (Tenofovir) Disoproxil und einen pharmakokinetischen Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält). Die Sicherheit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei der Einstellung von Ledipasvir / Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Verstärker wurde nicht nachgewiesen. Sterben potenziellen Risiken und Vorteile im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir / Sofosbuvir mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil in Verbindung mit einem verstärkten HIV-Proteasehemmer (e.g. atazanavir oder Darunavir) sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir gleichzeitig mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil und einem verstärkten HIV-Proteasehemmer erhalten, sollten auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil überwacht werden.
Gewicht und Stoffwechselparameter
Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass stirbt auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleosid-und Nukleotid können sterben Mitochondrienfunktion in unterschiedlichem Maße beeinflussen, wurde bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin am ausgeprägtesten ist. Es gab Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei HIV-negativen Säuglingen. in utero und / oder postnatalen zu Nukleosid-Analoga, diese haben überwiegend Behandlung mit Chemotherapie, die Zidovudin. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren oft vorübergehend. Spät einsetzende neurologische Störungen wurden selten berichtet (Hypertonie, Krämpfe, abnormales Verhalten). Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind, ist derzeit unbekannt. Diese Ergebnisse sollten für jedes exponierte Art berücksichtigt werden in utero zu Nucleos (t)ide-Analoga, die mit schweren klinischen Befunden unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologischen Befunden, vorliegen. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die aktuellen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren, um eine vertikale Übertragung von HIV zu verhindern.
Immun-Aktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einrichtung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Krankheitserreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii lungenentzündung. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.
Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunreaktivierung auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn tritt jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl sterben Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder langfristiger Exposition gegenüber WARENKORB. Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.
Ältere
Atripla (Tenofovir) Disoproxil wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion, daher ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil Vorsicht geboten.
Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg filmtabletten enthalten lactose-Monohydrat. Folglich sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Allgemein
Während eine wirksame virale Unterdrückung mit antiretroviraler Therapie nachweislich das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich verringert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung der Übertragung sollten gemäß den nationalen Richtlinien getroffen werden.
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
- Atripla (Tenofovir) darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden, die Tenofovir Disoproxilfumarat oder Tenofovir Alafenamid enthalten.
- Atripla (Tenofovir) sollte nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil verabreicht werden.
- Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin wird nicht empfohlen. Sterben gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin führt zu einer 40% und 60% igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin, die das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet. Sterben gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin in einer Dosis von 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl verbunden, möglicherweise aufgrund einer intrazellulären Wechselwirkung, die die Phosphorylierung erhöhte (ich.e. aktiv) Didanosin. Eine verringerte Dosierung von 250 mg Didanosin, die gleichzeitig mit der Tenofovirdisoproxilfumarat-Therapie verabreicht wurde, wurde mit Berichten über hohe Raten virologischen Versagens in mehreren getesteten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion in Verbindung gebracht
Dreifachtherapie mit Nukleosiden/Nukleotiden
Es gab Berichte über eine hohe Rate eine virologischem Versagen und über das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei HIV-Patienten, wenn Tenofovirdisoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir sowie mit Lamivudin und Didanosin als einmal tägliches Regime kombiniert wurde.
Nieren-und Knochen-Effekte in der Erwachsenen Bevölkerung
Renale Effekte
Tenofovir wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden unter Verwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat in der klinischen Praxis berichtet.
Nierenfunktionsstörung
Sterben Nierensicherheit mit Tenofovir wurde bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nur sehr eingeschränkt untersucht.
Knochen-Effekte
Bei HIV-infizierten Patienten wurde in einer 144-wöchigen kontrollierten klinischen Studie, in der Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei erwachsenen antiretroviral-naiven Patienten verglichen wurde, eine geringe Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) von Hüfte und Wirbelsäule in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Sterben Abnahme der BMD der Wirbelsäule und Veränderungen der Knochenbiomarker gegenüber dem Ausgangswert waren in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe nach 144 Wochen signifikant höher. Sterben Abnahme der BMD der Hüfte Krieg in dieser Gruppe bis 96 Wochen signifikant größer. Es gab jedoch kein erhöhtes Risiko für Frakturen oder Hinweise auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen
In anderen Studien (prospektiv und querschnittsweise) wurde bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat als Teil eines Regime behandelt wurden, das einen verstärkten Proteasehemmer enthielt, die ausgeprägteste Abnahme der BMD beobachtet. Alternative Behandlungsschemata sollten für Patienten mit Osteoporose in Betracht gezogen werden, bei denen ein hohes Risiko für Frakturen besteht.
Knochenanomalien (die selten zu Frakturen beitragen) können mit einer proximalen Nierentubulopathie assoziiert sein.
Nieren-und Knochen-Effekte in der pädiatrischen Bevölkerung
Es gibt Unsicherheiten im Zusammenhang mit den langfristigen Auswirkungen der Knochen-und Nierentoxizität. Darüber hinaus kann die Reversibilität der Nierentoxizität nicht vollständig festgestellt werden. Daher wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung von Fall zu Fall angemessen abzuwägen, die geeignete Überwachung während der Behandlung (einschließlich der Entscheidung über den Entzug der Behandlung) zu beschließen und die Notwendigkeit einer Ergänzung zu berücksichtigen.
Renale Effekte
In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurden bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren Nebenwirkungen der Niere im Einklang mit der proximalen Nierentubulopathie berichtet.
Renale Überwachung
Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat zu beurteilen und sie auch nach zwei bis vier Wochen Behandlung, nach drei Wochen Behandlung und danach alle drei bis sechs Monate bei Patienten ohne renale Risikofaktoren zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Nieren-management
Wenn Nierenanomalien vermutet oder festgestellt werden, sollte eine Konsultation mit einem Nephrologen in Betracht gezogen werden, um eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Betracht zu ziehen. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat sollte auch bei fortschreitender Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ursache festgestellt wurde.Gleichzeitige Anwendung und Risiko einer Nierentoxizität
Sterben Anwendung von Tenofovir Disoproxilfumarat sollte bei gleichzeitiger oder kürzlicher Anwendung eines nephrotoxischen Arzneimittels (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Nephrotoxika unvermeidlich ist, sollte die Nierenfunktion wöchentlich überwacht werden.
Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn einer hohen Dosis oder mehrerer ndungshemmer entzündungshemmender Arzneimittel (NSAIDs) wurden bei Patienten berichtet, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen behandelt wurden. Wenn Tenofovirdisoproxilfumarat zusammen mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.
Ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung wurde bei Patienten berichtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem Ritonavir-oder Cobicistat-verstärkten Proteasehemmer erhielten. Bei diesen Patienten ist eine genaue Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit renalen Risikofaktoren sollte die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem verstärkten Proteasehemmer sorgfältig untersucht werden.
Tenofovirdisoproxilfumarat wurde bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die über denselben Nierenweg sezerniert werden, einschließlich der Transportproteine Human Organic Anion Transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4 (e), nicht klinisch untersucht.g. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese Nierentransportproteine können für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Folglich könnte sterben Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, die über denselben Nierenweg einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4 sezerniert werden, modifiziert werden, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden. Sofern stirbt nicht eindeutig erforderlich ist, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel, die über denselben Nierenweg abgesondert werden, nicht empfohlen, aber wenn eine solche Anwendung unvermeidlich ist, sollte die Nierenfunktion wöchentlich überwacht werden
Nierenfunktionsstörung
Sterben Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen. Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht eingeleitet und bei pädiatrischen Patienten, die während der Tenofovirdisoproxilfumarat-Therapie eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgesetzt werden.
Knochen-Effekte
Atripla (Tenofovir) kann eine Verringerung der BMD verursachen. Sterben Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierten BMD-Veränderungen auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind derzeit nicht bekannt.
Wenn bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien festgestellt oder vermutet werden, sollte ein Endokrinologe und/oder Nephrologe konsultiert werden.
Patienten mit HIV-und hepatitis-B-oder-C-virus-koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen in der Leber.
Ärzte sollten sich auf die aktuellen HIV-Behandlungsrichtlinien für das optimale Management der HIV-Infektion bei Patienten beziehen, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind.
Im Falle einer gleichzeitigen antiviralen Therapie bei Hepatitis B oder C lesen Sie bitte auch die entsprechende Zusammenfassung der Produktmerkmale für diese Arzneimittel.
Das Absetzen der Atripla-Therapie (Tenofovir) bei Patienten, die mit HIV-und HBV koinfiziert sind, kann mit schweren akuten Hepatitis-Exazerbationen einhergehen. Patienten, die mit HIV-und HBV koinfiziert sind und Atripla (Tenofovir) absetzen, sollten nach Absetzen der Behandlung mindestens 6 Monate lang engmaschig sowohl klinisch als auch im Labor überwacht werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach der Behandlung zu einer Leberdekompensation führen kann.
Verwendung mit bestimmten antiviralen Mitteln des Hepatitis-C-Virus
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit Ledipasvir / Sofosbuvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir sterben Plasmakonzentrationen von Tenofovir erhöht, insbesondere wenn es zusammen mit einem HIV-Regime angewendet wird, das Tenofovir Disoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält). Die Sicherheit von Tenofovir Disoproxilfumarat bei der Einstellung von Ledipasvir / Sofosbuvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir und eines pharmakokinetischen Verstärkers wurde nicht nachgewiesen. Sterben potenziellen Risiken und Vorteile im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir / Sofosbuvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Verbindung mit einem verstärkten HIV-Proteasehemmer (e.g. atazanavir oder Darunavir) sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir gleichzeitig mit Tenofovir Disoproxilfumarat und einem verstärkten HIV-Proteasehemmer erhalten, sollten auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tenofovir Disoproxilfumarat überwacht werden
Lebererkrankungen
Tenofovir und Tenofovir Disoproxilfumarat werden nicht durch Leberenzyme metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde ein nicht-HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit verschiedenen Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Veränderung beobachtet.
Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während der kombinierten antiretroviralen Therapie (CART) eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen auf und sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Wenn bei solchen Patienten Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung vorliegen, muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Gewicht und Stoffwechselparameter
Während der antiretroviralen Therapie kann ein Anstieg des Gewichts und der Blutfett-und Glukosespiegel auftreten. Solche Veränderungen können zum Teil mit der Kontrolle und dem Lebensstil von Krankheiten zusammenhängen. Bei Lipiden gibt es in einigen Fällen Hinweise auf einen Behandlungseffekt, während es bei der Gewichtszunahme keine starken Hinweise darauf gibt, dass stirbt auf eine bestimmte Behandlung zurückzuführen ist. Zur Überwachung von Blutfetten und Glukose wird auf etablierte HIV-Behandlungsrichtlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleos (t) Ide-Analoga können sterben mitochondriale Funktion in variablem Maße beeinflussen, wurde bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin am ausgeprägtesten ist. Es gab Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei HIV-negativen Säuglingen. in utero und / oder postnatalen zu Nukleosid-Analoga, diese haben überwiegend Behandlung mit Chemotherapie, die Zidovudin. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse waren oft vorübergehend. Spät einsetzende neurologische Störungen wurden selten berichtet (Hypertonie, Krämpfe, abnormales Verhalten). Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind, ist derzeit unbekannt. Diese Ergebnisse sollten für jedes exponierte Art berücksichtigt werden in utero zu Nucleos (t)ide-Analoga, die mit schweren klinischen Befunden unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologischen Befunden, vorliegen. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die aktuellen nationalen Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren, um eine vertikale Übertragung von HIV zu verhindern.
Immun-Aktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einrichtung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Krankheitserreger auftreten und schwerwiegende klinische Zustände oder eine Verschlimmerung der Symptome verursachen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der Behandlung beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und / oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii lungenentzündung. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und bei Bedarf eine Behandlung eingeleitet werden.
Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) bei der Einstellung der Immunreaktivierung auftreten, der gemeldete Zeitpunkt bis zum Beginn tritt jedoch variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl sterben Ätiologie als multifaktoriell angesehen wird (einschließlich Kortikosteroidkonsum, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder langfristiger Exposition gegenüber WARENKORB. Patienten sollten geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Gelenkschmerzen und-schmerzen, Gelenksteifheit oder Bewegungsschwierigkeiten haben.
Atripla (tenofovir) 123 mg filmtabletten enthalten lactose-Monohydrat. Folglich sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil über Schwindel berichtet wurde.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Antriebs-und Einsatzfähigkeit von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat über Schwindel berichtet wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
HIV-1 und hepatitis B: Bei Patienten, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil erhielten, wurden seltene Ereignisse von Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und proximaler Nierentubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) berichtet, die manchmal zu Knochenanomalien führten (selten zu Frakturen beitrugen). Sterben Überwachung der Nierenfunktion wird für Patienten empfohlen, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil erhalten.
HIV-1: Es ist zu erwarten, dass bei etwa einem Drittel der Patienten nach der Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen auftreten. Diese Reaktionen sind normalerweise leichte bis mittelschwere gastrointestinale Ereignisse. Etwa 1% der mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten erwachsenen Patienten haben die Behandlung aufgrund der gastrointestinalen Ereignisse abgebrochen.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen, da stirbt zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet.
Hepatitis B: Es ist zu erwarten, dass bei etwa einem Viertel der Patienten nach der Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil Nebenwirkungen auftreten, von denen die meisten mild sind. In klinischen Studien mit HBV-infizierten Patienten war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil Übelkeit (5, 4%).
Eine akute Verschlimmerung der Hepatitis wurde bei behandelten Patienten sowie bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie abgebrochen haben.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Bewertung von Nebenwirkungen bei Atripla (Tenofovir) Disoproxil basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Klinische Studien zu HIV-1: Die Bewertung der Nebenwirkungen aus den Daten der klinischen HIV-1-Studie basiert auf den Erfahrungen in zwei Studien mit 653 behandelten Patienten, die 24 Wochen lang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=443) oder Placebo (n=210) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sowie in einer doppelblinden vergleichenden kontrollierten Studie, in der 600 behandelte Patienten mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg (n=299) oder Stavudin (n=301) in kombination mit Lamivudin und Efavirenz für 144 Wochen.
Klinische Studien zu Hepatitis B: Die Bewertung der Nebenwirkungen aus den Daten der klinischen HBV-Studie basiert in erster Linie auf Erfahrungen in zwei doppelblinden, kontrollierten Vergleichsstudien, in denen 641 erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung 48 Wochen lang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg täglich (n=426) oder Adefovirdipivoxil 10 mg täglich (n=215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die bei fortgesetzter Behandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Atripla (Tenofovir) Disoproxil überein. Nach einem anfänglichen Rückgang von ebenfalls also ungefähr -4,9 ml / min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) oder -3,9 ml / min / 1,73 m2 (unter Verwendung einer Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen [MDRD] - Gleichung) Nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug sterben-Rate des jährlichen Rückgangs der Nierenfunktion, die bei mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten Patienten berichtet wurde, -1,41 ml / min pro Jahr (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung) und -0,74 ml / min / 1,73 m2 pro Jahr (unter Verwendung der MDRD-Gleichung).
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden aktiven kontrollierten Studie (GS-US-174-0108) untersucht, in der erwachsene Patienten 48 Wochen lang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=45) oder Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=45) oder Entecavir (n=22) behandelt wurden.
Im Disoproxil-Behandlungsarm von Atripla (Tenofovir) brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab, 9% der Patienten erlebten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinin von >0.5 mg/dl oder bestätigtes Serumphosphat von <2 mg/dl in Woche 48 gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Atripla (Tenofovir)-haltigen Armen und dem Entecavir-Arm. Nach 168 Wochen erlebten 16% (7/45) der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe, 4% (2/45) der Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe und 14% (3/22) der Entecavir-Gruppe ein Verträglichkeitsversagen. Dreizehn Prozent (6/45) der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe, 13% (6/45) der Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe und 9% (2/22) der Entecavir-Gruppe hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinin >0.5 mg / dl oder bestätigtes Serumphosphat von <2 mg/dl
In Woche 168 lag sterben Sterberate bei dieser Population von Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe bei 13% (6/45), in der Emtricitabin-Plus-Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe bei 11% (5/45) und in der Entecavir-Gruppe bei 14% (3/22). Sterben-Rate des hepatozellulären Karzinoms betrug 18% (8/45) in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe, 7% (3/45) in der Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Gruppe und 9% (2/22) in der Entecavir-Gruppe.
Probanden mit einem hohen CPT-Ausgangswert hatten ein höheres Risiko, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu entwickeln.
Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer hepatitis B: Aus einer randomisierten Doppelblindstudie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten 240 Wochen lang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=141) oder Emtricitabin/Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=139) behandelt wurden, wurden keine neuen Nebenwirkungen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n = 139) identifiziert.
Die Nebenwirkungen mit vermuteter (zumindest möglicher) Beziehung zur Behandlung sind im Folgenden nach Organklasse und Häufigkeit des Körpersystems aufgeführt. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt. Frequenzen sind definiert als sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), ungewöhnlich (>1/1.000 bis <1/100) oder selten (>1/10. 000 bis <1/1. 000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil auf der Grundlage klinischer Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen.
1 Diese Nebenwirkung kann als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten. Es wird nicht als ursächlich mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil in Abwesenheit dieser Bedingung assoziiert angesehen.
2 Diese unerwünschte Reaktion wurde durch Post-Marketing-Überwachung identifiziert, aber nicht in randomisierten kontrollierten klinischen Studien oder dem erweiterten Zugangsprogramm von Atripla (Tenofovir) Disoproxil beobachtet. Sterben Frequenzkategorie wurde anhand einer statistischen Berechnung auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten geschätzt, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil in randomisierten kontrollierten klinischen Studien und dem erweiterten Zugangsprogramm ausgesetzt waren (n=7,319).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
HIV-1 und hepatitis B:
Nierenfunktionsstörung
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). Sterben proximale Nierentubulopathie löste sich im Allgemeinen nach Absetzen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil auf oder verbesserte sich. Bei einigen Patienten löste sich die Abnahme der Kreatinin-Clearance jedoch trotz Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Absetzen nicht vollständig auf. Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (z. B. Patienten mit renalen Ausgangsrisikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten) haben ein erhöhtes Risiko für eine unvollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion trotz Atripla (Tenofovir) Disoproxil Absetzen.HIV-1:
Interaktion mit Didanosin
Sterben gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen, da stirbt zu einer 40-60% igen Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Didanosin führt, die das Risiko von Didanosin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet.
Metabolische Parameter
Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.
Immun-Aktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet, jedoch ist der gemeldete Zeitpunkt für den Beginn variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber WARENKORB. Sterben Häufigkeit ist unbekannt.
Hepatitis B:
Exazerbationen der hepatitis während der Behandlung
In Studien mit Nukleosid-naÃve-Patienten traten bei 2,6% der mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten Patienten ALT-Erhöhungen > 10-fache ULN (Obergrenze des Normalwerts) und > 2-fache Grundlinie auf. ALT-Erhöhungen hatten eine mittlere Zeit bis zum Beginn von 8 Wochen, wurden mit fortgesetzter Behandlung aufgelöst und waren in den meisten Fällen mit einem > 2-Protokoll assoziiert10 kopien/ml Verringerung der Viruslast, die der ALT-Erhöhung vorausging oder mit ihr zusammenfiel. Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.
Exazerbationen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei HBV-infizierten Patienten sind nach Absetzen der HBV-Therapie klinische und Laboruntersuchungen auf Exazerbationen der Hepatitis aufgetreten.
Pädiatrische Bevölkerung
HIV-1
Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (Studien GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) ein 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis <18 Jahren), die 48 Wochen lang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil (n=93) oder Placebo/Aktiv-Komparator (n=91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen behandelt wurden.Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).
Reduzierungen BMD gemeldet wurden bei pädiatrischen Patienten. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren sterben BMD-Z-Werte, die bei Probanden beobachtet wurden, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil erhielten, niedriger als bei Probanden, die Placebo erhielten. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren sterben BMD-Z - Werte, die bei Probanden beobachtet wurden, die auf Atripla (Tenofovir) Disoproxil umstellten, niedriger als bei Probanden, die in ihrem Stavudin-oder Zidovudin-haltigen Regime blieben.
In der Studie GS-US-104-0352 wurde 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil (Medianatripla (Tenofovir) Disoproxil-Exposition 312 Wochen) ausgesetzt waren, aufgrund von Nebenwirkungen im Einklang mit der proximalen Nierentubulopathie abgesetzt. Sieben Patienten hatten geschätzte Werte für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml / min/1, 73 m2. Unter ihnen erlebten zwei Patienten einen klinisch bedeutsamen Rückgang der geschätzten GFR, der sich nach Absetzen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil verbesserte.
Chronische hepatitis B
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).Bei HBV-infizierten Jugendlichen wurde eine Verringerung der Knochendichte beobachtet. Sterben BMD-Z-Werte, die bei Probanden beobachtet wurden, die Atripla (Tenofovir) Disoproxil erhielten, waren niedriger als bei Probanden, die Placebo erhielten.
Sonstige besondere Bevölkerungsgruppen)
Ältere
Atripla (Tenofovir) Disoproxil wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion, daher ist bei der Behandlung älterer Patienten mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil Vorsicht geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Da Atripla (Tenofovir) Disoproxil eine Nierentoxizität verursachen kann, wird eine genaue Überwachung der Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen, die mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Tabletten behandelt werden. Sterben Anwendung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen pro Gelber Karte zu melden.
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, wurden seltene Ereignisse einer Nierenfunktionsstörung, eines Nierenversagens und gelegentlich Ereignisse einer proximalen Nierentubulopathie (einschließlich des Fanconi-Syndroms) berichtet, die manchmal zu Knochenanomalien führen (selten zu Frakturen beitragen). Sterben Überwachung der Nierenfunktion wird für Patienten empfohlen, die Atripla (Tenofovir) erhalten.
Es ist zu erwarten, dass bei etwa einem Drittel der Patienten nach der Behandlung mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen auftreten. Diese Reaktionen sind normalerweise leichte bis mittelschwere gastrointestinale Ereignisse. Auch also ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten erwachsenen Patienten haben die Behandlung aufgrund der gastrointestinalen Ereignisse abgebrochen.
Sterben gleichzeitige Anwendung von Atripla (Tenofovir) und Didanosin wird nicht empfohlen, da stirbt zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet.
Das Absetzen von Atripla (Tenofovir) bei mit HIV und HBV koinfizierten Patienten kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis einhergehen.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Bewertung von Nebenwirkungen für Tenofovirdisoproxilfumarat basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die Bewertung der Nebenwirkungen aus den Daten der klinischen HIV-1-Studie basiert auf Erfahrungen in zwei Studien mit 653 behandelten erwachsenen Patienten, die 24 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) oder Placebo (n = 210) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, sowie in einer doppelblinden vergleichenden kontrollierten Studie, in der 600 behandelte erwachsene Patienten mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder Stavudin (n = lamivudin und Efavirenz für 144 Wochen.
Die Nebenwirkungen mit vermuteter (zumindest möglicher) Beziehung zur Behandlung sind im Folgenden nach Organklasse und Häufigkeit des Körpersystems aufgeführt. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt. Frequenzen sind definiert als sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), ungewöhnlich (> 1/1.000 bis < 1/100) oder selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat auf der Grundlage klinischer Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen
1 Diese Nebenwirkung kann als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten. Es wird nicht als ursächlich mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziiert angesehen, wenn dieser Zustand nicht vorliegt.
2 Diese unerwünschte Reaktion wurde durch Post-Marketing-Überwachung identifiziert, aber nicht in randomisierten kontrollierten klinischen Studien oder dem Tenofovirdisoproxilfumarat Expanded-Access-Programm beobachtet. Sterben Frequenzkategorie wurde anhand einer statistischen Berechnung auf der Grundlage der Gesamtzahl der Patienten geschätzt, die Tenofovirdisoproxilfumarat in randomisierten kontrollierten klinischen Studien und dem erweiterten Zugangsprogramm ausgesetzt waren (n = 7,319).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörung
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). Sterben proximale Nierentubulopathie löste sich im Allgemeinen nach Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf oder verbesserte sich. Bei einigen Patienten löste sich die Abnahme der Kreatinin-Clearance jedoch trotz Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat nicht vollständig auf. Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (z. B. Patienten mit renalen Ausgangsrisikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten) haben ein erhöhtes Risiko für eine unvollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion trotz Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat.Interaktion mit Didanosin
Sterben gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin wird nicht empfohlen, da die systemische Exposition gegenüber Didanosin um 40-60% zunimmt und das Risiko von didanosinbedingten Nebenwirkungen erhöht werden kann. Selten wurden Pankreatitis und Laktatazidose, manchmal tödlich, berichtet.
Metabolische Parameter
Gewicht und Spiegel von Blutlipiden und Glukose können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.
Immun-Aktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung kann eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbleibende opportunistische Infektionen auftreten. Es wurde auch über Autoimmunerkrankungen (wie die Graves-Krankheit) berichtet, jedoch ist der gemeldete Zeitpunkt für den Beginn variabler und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Es wurden Fälle von Osteonekrose berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein anerkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langfristiger Exposition gegenüber WARENKORB. Sterben Häufigkeit ist unbekannt.
Pädiatrische Bevölkerung
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).Reduzierungen BMD gemeldet wurden bei pädiatrischen Patienten. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren sterben BMD-Z-Werte, die bei Probanden beobachtet wurden, die Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, niedriger als bei Probanden, die Placebo erhielten. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren sterben BMD-Z - Scores, die bei Probanden beobachtet wurden, die auf Tenofovirdisoproxilfumarat umstellten, niedriger als bei Probanden, die in ihrem Stavudin-oder Zidovudin-haltigen Regime blieben.
In der Studie GS-US-104-0352 wurde 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat (mediane Tenofovirdisoproxilfumarat-Exposition 312 Wochen) ausgesetzt waren, aufgrund von Nebenwirkungen im Einklang mit der proximalen Nierentubulopathie abgesetzt. Sieben Patienten hatten geschätzte Werte für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml / min/1, 73 m2. Unter ihnen erlebten zwei Patienten einen klinisch bedeutsamen Rückgang der geschätzten GFR, der sich nach Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat verbesserte.
Sonstige besondere Bevölkerungsgruppen)
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Sterben Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Exazerbationen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Bei HIV-infizierten Patienten, die mit HBV koinfiziert sind, sind klinische und Laboruntersuchungen auf Hepatitis nach Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat aufgetreten.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem zu melden:
Großbritannien
Gelbes Karten-Schema
Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard
Irland
HPRA Pharmacovigilance
Earlsfort Terrasse
IRL - Dublin 2
Telefon: 353 1 6764971
Telefax: 353 1 6762517
Website: www.hpra.ie
e-mail: [email protected]
Malta
ADR-Berichterstattung
Website: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Problembeschreibung
Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Toxizitätsnachweise überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden.
Management
Atripla (Tenofovir) kann durch Hämodialyse entfernt werden, die mittlere Hämodialyse-Clearance von Atripla (Tenofovir) beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Atripla (Tenofovir) durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.
Problembeschreibung
Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Toxizitätsnachweise überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung angewendet werden.
Management
Tenofovir kann durch Hämodialyse entfernt werden, die mittlere Hämodialyse-Clearance von Tenofovir beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse entfernt werden kann.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale zur systemischen Anwendung, Nukleosid-und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AF07.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Atripla (Tenofovir) Disoproxil wird absorbiert und in den Wirkstoff Atripla (Tenofovir) umgewandelt, der ein Nukleosidmonophosphat (Nukleotid) - Analogon ist. Atripla (Tenofovir) wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzym in den aktiven Metaboliten Atripla (Tenofovir) Diphosphat, einen Obligatkettenterminator, umgewandelt. Atripla (tenofovir) - Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 10 Stunden in aktivierten und 50 Stunden in ruhenden peripheren mononukleären Zellen (PBMCs). Atripla (Tenofovir) - Diphosphat hemmt sterben HIV-1-Reverse-Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotidsubstrat und nach Einarbeitung in die DNA durch die DNA-Kettenbeendigung. Atripla (tenofovir) - Diphosphat ist ein schwacher inhibitor der zellulären Polymerasen α, Î2, und Î3. Bei Konzentrationen von bis zu 300 μmol/l hat Atripla (Tenofovir) auch keinen Einfluss auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in in-vitro - - - - Assays.
Daten zu HIV
HIV antivirale Aktivität in vitro: Die Konzentration von Atripla (Tenofovir) erforderlich für 50% Hemmung (Z.B.50) des Wildtyp-Laborstammes von HIV-1IIIB tritt 1-6 μmol/l in lymphoiden Zelllinien und 1,1 μmol / l gegen primäre HIV-1-Subtyp-B-Isolate in PBMCs. Atripla (Tenofovir) ist auch gegen HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O, sowie gegen HIVBaL in primären Monozyten - /Makrophagenzellen wirksam. Atripla (tenofovir) zeigt sterben Aktivität in-vitro - - - - gegen HIV-2, mit einer ZB50 4,9 μmol/l in MT-4-Zellen.
Widerstand: HIV-1-Stämme mit reduzierter Anfälligkeit für Atripla (Tenofovir) und einer K65R-Mutation in reverser Transkriptase wurden ausgewählt in-vitro - - - - und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Atripla (Tenofovir) Disoproxil sollte bei antiretrovirale Therapie erfahrenen Patienten mit tapfer tapfer Stämmen, die die K65R-Mutation aufweisen, vermieden werden. Darüber hinaus wurde eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reverse-Transkriptase durch Atripla (Tenofovir) ausgewählt und führt zu einer auf niedrigem Niveau reduzierten Anfälligkeit für Atripla (Tenofovir).
Klinische Studien eine behandlungserfahrenen Patienten haben die Anti-HIV-Aktivität von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg gegen HIV-1-Stämme mit Resistenz gegen Nukleosid-Inhibitoren untersucht. Sterben Ergebnisse zeigen, dass Patienten, deren HIV 3 oder mehr thymidin-analoge assoziierte Mutationen (TAMs) exprimierte, die entweder sterben M41L-oder L210W-Reverse-Transkriptase-Mutation enthielten, eine verringerte Reaktion auf die Atripla (Tenofovir) - Disoproxil-245-mg-Therapie zeigten.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sterben Auswirkungen von Atripla (tenofovir) disoproxil in Behandlung-erfahrenen und-Behandlung-naÃve HIV-1-infizierten Erwachsenen nachgewiesen wurden, in den Studien von 48 Wochen und 144 Wochen Dauer, jeweils.
In der Studie GS-99-907 wurden 550 behandelte erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg behandelt. Sterben mittlere Basis-CD4-Anzahl betrug 427 Zellen / mm3, die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 3,4 log10 kopien/ml (78% der Patienten hatten eine Viruslast von <5.000 Kopien / ml) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung betrug 5,4 Jahre. Sterben genotypische Baseline-Analyse von HIV-Isolaten von 253 Patienten ergab, dass 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen im Zusammenhang mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, 58% Mutationen im Zusammenhang mit Proteaseinhibitoren und 48% Mutationen im Zusammenhang mit Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren aufwiesen.
In Woche 24 sterben zeitlich gewichtete Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert in log10 plasma-HIV-1-RNA-Spiegel (DAVG24) Krieg -0.03 log10 Kopien/ml und -0.61 melden10 Kopien/ml für die placebo-und Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg-Empfänger (p <0,0001). Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg wurde in der zeitgewichteten durchschnittlichen Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG) beobachtet24) für CD4-anzahl (13 zellen / mm3 für Atripla (tenofovir) disoproxil 245 mg gegen -11 Zellen/mm3 für placebo, p=0,0008). Sterben antivirale Reaktion auf Atripla (Tenofovir) Disoproxil Krieg 48 Wochen lang anhaltend (DAVG48 Krieg -0,57 melden10 kopien / ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 oder 50 Kopien / ml betrug 41% bzw. Acht (2%) mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg behandelte Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen sterben K65R-Mutation.
Sterben 144-wöchige, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase der Studie GS-99-903 bewertete sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg gegen stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten naÃve antiretrovirale Therapie. Sterben mittlere Basis-CD4-Anzahl betrug 279 Zellen / mm3, die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,91 melden10 kopien/ml, 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Sterben sterben Patienten wurden anhand der HIV-1-RNA und CD4-Anzahl zu Studienbeginn geschichtet. Dreiundvierzig Prozent der Patienten hatten virale Ausgangslast >100.000 Kopien / ml und 39% hatten CD4-Zellen <200 Zellen / ml.
Durch die Absicht, eine Analyse zu behandeln (fehlende Daten und Änderungen in der antiretroviralen Therapie (ART), die als Versagen angesehen werden), betrug der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA nach 48 Behandlungswochen unter 400 Kopien/ml und 50 Kopien/ml 80% bzw. 76% im Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg-Arm, verglichen mit 84% und 80% im Stavudin-Arm. Nach 144 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml und 50 Kopien/ml 71% bzw. 68% im Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg-Arm, verglichen mit 64% und 63% im Stavudin Arm.
Sterben durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die HIV-1-RNA und CD4-Anzahl nach 48 Behandlungswochen Krieg in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-3.09 und -3.09 melden10 Kopien/ml, 169 und 167 Zellen/mm3 in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg bzw. Stavudin-Gruppen). Nach 144 Behandlungswochen blieb sterben durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-3,07 und -3,03 melden10 Kopien/ml, 263 und 283 Zellen/mm3 in der Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg bzw. Stavudin-Gruppen). Ein konsistentes Ansprechen auf die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg wurde unabhängig von der HIV-1-RNA und CD4-Ausgangszahl beobachtet.
Sterben K65R-Mutation trat bei einem etwas höheren Prozentsatz der Patienten in der Atripla-Disoproxil-Gruppe (Tenofovir) auf als in der aktiven Kontrollgruppe (2.7% gegen 0.7%). Efavirenz oder Lamivudin-Resistenz gingen entweder voraus oder fielen in allen Fällen mit der Entwicklung von K65R zusammen. Acht Patienten hatten HIV, das K65R im Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Arm exprimierte, 7 davon traten während der ersten 48 Behandlungswochen und der letzte in Woche 96 auf. Bis Woche 144 wurde keine weitere K65R-Entwicklung beobachtet. Ein Patient im Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Arm entwickelte sterben K70E-Substitution im Virus. Sowohl aus den genotypischen als auch phänotypischen Analysen ergaben sich keine Hinweise auf andere Resistenzwege gegen Atripla (Tenofovir).
Daten zu HBV
HBV antivirale Aktivität in vitro: Der in-vitro - - - - sterben antivirale Aktivität von Atripla (Tenofovir) gegen HBV wurde in der HepG2 2.2.15-Zelllinie untersucht. Z50 sterben sterben Werte für Atripla (Tenofovir) lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 µmol/l, wobei CC50 (50% Zytotoxizitätskonzentration) Werte > 100 µmol/l.
Widerstand: Es wurden keine HBV-Mutationen im Zusammenhang mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Resistenz identifiziert (siehe klinische Wirksamkeit und Sicherheit). In zellbasierten Assays zeigten HBV-Stämme, die die rtV173L -, rtL180M-und rtM204I/V-Mutationen exprimierten, die mit einer Resistenz gegen Lamivudin und Telbivudin assoziiert waren, eine Anfälligkeit für Atripla (Tenofovir) im Bereich von 0.7 - 3.4-fache des Wildtyp-Virus. HBV-Stämme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V exprimierten, die mit einer Resistenz gegen Entecavir assoziiert waren, zeigten eine Anfälligkeit für Atripla (Tenofovir) im Bereich von 0.6 - 6.das 9-fache des Wildtyp-Virus. HBV-Stämme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T exprimierten, zeigten eine Anfälligkeit für Atripla (Tenofovir) im Bereich von 2.9-bis 10-sache des Wildtyp-Virus. Viren, die die rtA181T-Mutation enthielten, blieben anfällig für Atripla (Tenofovir) mit EG50 werte, die das 1,5-fache des Wildtyp-Virus betragen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Der Nachweis des Nutzens von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei kompensierten und dekompensierten Erkrankungen basiert auf virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Zu den behandelten Patienten gehörten diejenigen, die eine Behandlung hatten-naÃve, Lamivudin-erfahrene, Adefovirdipivoxil-erfahrene und Patienten mit Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil-Resistenzmutationen zu Studienbeginn. Der Nutzen wurde auch anhand histologischer Reaktionen bei kompensierten Patienten nachgewiesen.
Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103)
Ergebnisse über 48 Wochen aus zwei randomisierten Phase-3-Doppelblindstudien zum Vergleich von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung sind in Tabelle 3 unten dargestellt. Sterben Studie GS-US-174-0103 wurde bei 266 (randomisierten und behandelten) HBeAg-positiven Patienten durchgeführt, während sterben Studie GS-US-174-0102 bei 375 (randomisierten und behandelten) Patienten durchgeführt wurde negativ für HBeAg und positiv für HBeAb.
In beiden Studien Krieg Atripla (Tenofovir) Disoproxil Adefovirdipivoxil für den primären Wirksamkeitsendpunkt der vollständigen Reaktion signifikant überlegen (definiert als HBV-DNA-Spiegel < 400 Kopien / ml und Verbesserung des Knodell-nekroinflammatorischen Scores um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Knodellfibrose). Die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Krieg auch mit signifikant größeren Anteilen von Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien/ml im Vergleich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg assoziiert. Beide Behandlungen führten in Woche 48 zu ähnlichen Ergebnissen in Bezug auf das histologische Ansprechen (definiert als Verbesserung des Knodell-nekroinflammatorischen Scores um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Knodell-Fibrose) (siehe Tabelle 3 unten)
In der Studie GS-US-174-0103 hatte ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Atripla-Disoproxil-Gruppe (Tenofovir) als in der Adefovirdipivoxil-Gruppe in Woche 48 einen normalisierten ALT-und HBsAg-Verlust (siehe Tabelle 3 unten).
Tabelle 3: Wirksamkeitsparameter bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Patienten in Woche 48
* p-Wert gegen adefovir dipivoxil < 0.05.
ein Vollständige Reaktion definiert als HBV-DNA-Spiegel < 400 Kopien / ml und Verbesserung des Knodell-nekroinflammatorischen Scores um mindestens 2 Punkte ohne Verschlechterung der Knodell-Fibrose.
B Knodell nekroinflammatorische Score-Verbesserung von mindestens 2 Punkten ohne Verschlechterung in Knodell Fibrose.
c Sterben mediane Veränderung gegenüber der HBV-DNA des Ausgangswerts spiegelt lediglich den Unterschied zwischen der HBV-DNA des Ausgangswerts und der Nachweisgrenze (LOD) des Assays breiter.
d Sterben Population, die zur Analyse der ALT-Normalisierung verwendet wurde, umfasste nur Patienten mit ALT über ULN zu Studienbeginn. n / a = nicht verwendbar.
Atripla (Tenofovir) Disoproxil Krieg im Vergleich zu Adefovirdipivoxil (Studie GS-US) mit signifikant größeren Anteilen von Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (<169 Kopien/ml [< 29 IE/ml], der Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Assays) assoziiert-174-0102, 91%, 56% und studieren GS-US-174-0103, 69%, 9%), beziehungsweise.
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil Krieg bei nukleosid-erfahrenen (n = 51) und Nukleosid-naÃve (n = 375) Patienten und bei Patienten mit normalem ALT (n = 21) und abnormalem ALT (n = 405) zu Studienbeginn vergleichbar, als die Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 kombiniert wurden. Neunundvierzig der 51 Nukleosid-erfahrenen Patienten wurden zuvor mit Lamivudin behandelt. Dreiundsiebzig Prozent der Nukleosid-erfahrenen und 69% der Nukleosid-naÃve-Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung, 90% der Nukleosid-erfahrenen und 88% der Nukleosid-naÃve-Patienten erreichten HBV-DNA-Unterdrückung < 400 Kopien / ml. Alle Patienten mit normalem ALT zu Studienbeginn und 88% der Patienten mit abnormalem ALT zu Studienbeginn erreichten eine HBV-DNA-Unterdrückung < 400 Kopien/ml
Erfahrungen über 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103
In den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 rollten sterben Patienten nach 48-wöchiger Doppelblindbehandlung (entweder Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg oder Adefovirdipivoxil 10 mg) ohne Unterbrechung der Behandlung zu Open-Label-Atripla (Tenofovir) Disoproxil über. In den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 setzten 77% und 61% der Patienten sterben Studie bis zu 384 Wochen fort. In den Wochen 96, 144, 192, 240, 288 und 384 wurden virale Unterdrückung, biochemische und serologische Reaktionen unter fortgesetzter Atripla (Tenofovir) - Disoproxil-Behandlung aufrechterhalten (siehe Tabellen 4 und 5 unten).
Tabelle 4: Wirksamkeitsparameter bei kompensierten HBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 offener treatment
ein Basierend auf dem Langzeitbewertungsalgorithmus (LTE-Analyse) werden Patienten, die die Studie jederzeit vor Woche 384 aufgrund eines protokolldefinierten Endpunkts abgebrochen haben, sowie Patienten, die Woche 384 abgeschlossen haben, in den Nenner einbezogen.
B 48 wochen doppelblinde Atripla (Tenofovir) Disoproxil gefolgt von 48 wochen Open-Label.
c 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 48 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
d Sterben Population, die zur Analyse der ALT-Normalisierung verwendet wurde, umfasste nur Patienten mit ALT über ULN zu Studienbeginn.
e 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 96 Wochen open-label.
f 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 96 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
g 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 144 Wochen open-label.
h 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 144 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
ich 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 192 Wochen open-label.
j 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 192 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
k Ein Patient in dieser Gruppe wurde beim 240-wöchigen Besuch zum ersten Mal HBsAg-negativ und Krieg, zum Zeitpunkt des Datenabbruchs in der Studie im Gange. Der HBsAg-Verlust des Probanden wurde jedoch letztendlich beim anschließenden Besuch bestätigt.
l 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 240 Wochen, open-label.
m 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 240 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
und Sterben dargestellten Zahlen sind kumulative Prozentsätze, die auf einer Kaplan-Meier-Analyse basieren, ohne Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu Open-Label-Atripla (Tenofovir) Disoproxil (KM-TDF) gesammelt wurden.
O 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 336 Wochen open-label.
p 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 336 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
n / a = nicht verwendbar.
Tabelle 5: Wirksamkeitsparameter bei kompensierten HBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 offener treatment
ein Basierend auf dem Langzeitbewertungsalgorithmus (LTE-Analyse) werden Patienten, die die Studie jederzeit vor Woche 384 aufgrund eines protokolldefinierten Endpunkts abgebrochen haben, sowie Patienten, die Woche 384 abgeschlossen haben, in den Nenner einbezogen.
B 48 wochen doppelblinde Atripla (Tenofovir) Disoproxil gefolgt von 48 wochen Open-Label.
c 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 48 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
d Sterben Population, die zur Analyse der ALT-Normalisierung verwendet wurde, umfasste nur Patienten mit ALT über ULN zu Studienbeginn.
e 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 96 Wochen open-label.
f 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 96 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
g Sterben vorgestellten Zahlen sind kumulative Prozentsätze, die auf einer Kaplan-Meier-Analyse basieren, einschließlich Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu Open-Label-Atripla (Tenofovir) Disoproxil (KM-ITT) gesammelt wurden.
h 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 144 Wochen open-label.
ich 48 Wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 144 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
j 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 192 Wochen open-label.
k 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 192 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
l Sterben dargestellten Zahlen sind kumulative Prozentsätze, die auf einer Kaplan-Meier-Analyse basieren, ohne Daten, die nach der Zugabe von Emtricitabin zu Open-Label-Atripla (Tenofovir) Disoproxil (KM-TDF) gesammelt wurden.
m 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 240 Wochen, open-label.
und 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 240 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
O 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von 336 Wochen open-label.
p 48 wochen doppelblindes Adefovirdipivoxil, gefolgt von 336 Wochen offenem Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
Für 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben waren, lagen paarige Leberbiopsiedaten zu Ausgangswert und Woche 240 vor (siehe Tabelle 6 unten). Fünfundneunzig Prozent (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99% (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn hatten entweder keine Veränderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score: 5 - 6), 26% (24) es wurde keine Änderung des Ishak-Fibrose-Scores festgestellt, und 72% (68) erlebten eine Rückbildung der Zirrhose um Woche 240 mit einer Verringerung des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte
Tabelle 6: Histologisches Ansprechen ( % ) bei kompensierten HBeAg-negativen und HBeAg-positiven Probanden in Woche 240 im Vergleich zum Ausgangswert
ein Sterben zur histologischen Analyse verwendete Bevölkerung umfasste bis Woche 240 nur Patienten mit verfügbaren Leberbiopsiedaten (Fehlt = ausgeschlossen). Das Ansprechen nach Eingabe von Emtricitabin ist abgeschlossen (insgesamt 17 Probanden in beiden Studien).
B Knodell nekroinflammatorische Score-Verbesserung von mindestens 2 Punkten ohne Verschlechterung in Knodell Fibrose-Score.
c 48 Wochen doppelblinde Atripla (tenofovir) disoproxil gefolgt von bis zu 192 Wochen open-label.
d 48 wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil gefolgt von bis zu 192 Wochen Open-Label-Atripla (Tenofovir) Disoproxil.
Erfahrung bei Patienten mit HIV-Koinfektion und vorherige Lamivudin-Erfahrung hat
In einer randomisierten, 48-wöchigen doppelblinden, kontrollierten Studie mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg bei erwachsenen Patienten, die mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfiziert waren, mit vorheriger Lamivudin-Erfahrung (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Spiegel im Serum zu Studienbeginn bei Patienten, die randomisiert den Atripla (Tenofovir) - Arm randomisiert waren, 9,45.10 Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg war mit einer mittleren Veränderung der Serum-HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert bei den Patienten mit 48-wöchigen Daten von -5,74 assoziiert.10 Kopien/ml (n = 18). Darüber hinaus hatten 61% der Patienten in Woche 48 normales ALT.
Erfahrung bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS-US-174-0106)
Sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg oder Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg plus 200 mg Emtricitabin wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen erwachsenen Patienten mit persistierender Viraämie (HBV-DNA > 1.000 Kopien/ml) untersucht, während Adefovirdipivoxil 10 mg für mehr als 24 Wochen erhalten wurde. Zu Studienbeginn wurden 57% der Patienten randomisiert zu Atripla (Tenofovir) Disoproxil gegen 60% der randomisierten Patienten in der Behandlungsgruppe Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil waren zuvor mit Lamivudin behandelt worden. Insgesamt führte die Behandlung mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil in Woche 24 zu 66% (35/53) der Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien / ml (< 69 IE/ml) gegen 69% (36/52) der mit Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten Patienten (p = 0, 672). Darüber hinaus wiesen 55% (29/53) der mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten Patienten nicht nachweisbare HBV-DNA auf (< 169 Kopien / ml [< 29 IE/ml], die Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Assays) gegen 60% (31/52) der mit Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil behandelten Patienten (p = 0, 504). Vergleiche zwischen Behandlungsgruppen über Woche 24 hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Forscher sterben Möglichkeit hatten, die Behandlung mit Open-Label-Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil zu intensivieren. Langzeitstudien zur Bewertung des Nutzens/Risikos einer Bittherapie mit Emtricitabin plus Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei monoinfektionierten HBV-Patienten sind im Gange.
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie GS-US-174-0108) Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Atripla (tenofovir) disoproxil (n = 45), emtricitabin plus Atripla (tenofovir) disoproxil (n = 45) und entecavir (n = 22), bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In th
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale zur systemischen Anwendung, Nukleosid-und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AF07
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Tenofovir Disoproxilfumarat ist das Fumaratsalz des Prodrugs Tenofovir Disoproxil. Tenofovir Disoproxil wird absorbiert und in den Wirkstoff Tenofovir umgewandelt, der ein Nukleosidmonophosphat (Nukleotid) - Analogon ist. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zelluläre Enzym in den aktiven Metaboliten Tenofovir-Diphosphat, einen Obligatkettenterminator, umgewandelt. Tenofovir-Diphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 10 Stunden in aktivierten und 50 Stunden in ruhenden peripheren mononukleären Zellen (PBMCs). Tenofovir-Diphosphat hemmt sterben HIV-1-Reverse-Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Desoxyribonukleotidsubstrat und nach Einarbeitung in die DNA durch die DNA-Kettenbeendigung. Tenofovir-Diphosphat ist ein schwacher inhibitor der zellulären Polymerasen α, Î2, und Î3. Bei Konzentrationen von bis zu 300 µmol/l Hütte Tenofovir auch keinen Einfluss auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Produktion von Milchsäure in in-vitro - - - - Assays.
Daten zu HIV
HIV antivirale Aktivität in vitro: Sterben Konzentration von Tenofovir erforderlich für 50% Hemmung (Z.B.50) des Wildtyp-Laborstammes von HIV-1IIIB tritt 1-6 µmol/l in lymphoiden Zelllinien und 1,1 µmol / l gegen primäre HIV-1-Subtyp-B-Isolate in PBMCs. Tenofovir ist auch gegen HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O, sowie gegen HIV wirksamBaL in primären Monozyten/Makrophagen-Zellen. Tenofovir zeigt sterben Aktivität in-vitro - - - - gegen HIV-2, mit einer ZB50 4,9 µmol/l in MT-4-Zellen.
Widerstand: HIV-1-Stämme mit reduzierter Anfälligkeit für Tenofovir und einer K65R-Mutation in reverser Transkriptase wurden ausgewählt in-vitro - - - - und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Tenofovirdisoproxilfumarat sollte bei antiretrovirale Therapie erfahrenen Patienten mit tapfer tapfer Stämmen, die die K65R-Mutation aufweisen, vermieden werden. Darüber hinaus wurde eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reverse-Transkriptase durch Tenofovir ausgewählt und führt zu einer auf niedrigem Niveau reduzierten Tenofovir-Anfälligkeit.
Klinische Studien eine behandlungserfahrenen Patienten haben die Anti-HIV-Aktivität von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegen HIV-1-Stämme mit Resistenz gegen Nukleosid-Inhibitoren bewertet. Sterben Ergebnisse zeigen, dass Patienten, deren HIV 3 oder mehr thymidin-analoge assoziierte Mutationen (TAMs) exprimierte, die entweder sterben M41L-oder L210W-Reverse-Transkriptase-Mutation enthielten, ein verringertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxil zeigten 245 mg (als Fumarat) Therapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Sterben Auswirkungen von tenofovirdisoproxilfumarat in Behandlung-erfahren und-treatment-naÃve HIV-1-infizierten Erwachsenen nachwiesen wurden, in den Studien von 48 Wochen und 144 Wochen Dauer, jeweils.
In der Studie GS-99-907 wurden 550 behandlungserfahrene erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelt. Sterben mittlere Basis-CD4-Anzahl betrug 427 Zellen / mm3, die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 3,4 log10 kopien/ml (78% der Patienten hatten eine Viruslast von < 5.000 Kopien / ml) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung betrug 5,4 Jahre. Sterben genotypische Baseline-Analyse von HIV-Isolaten von 253 Patienten ergab, dass 94% der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen im Zusammenhang mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, 58% Mutationen im Zusammenhang mit Proteaseinhibitoren und 48% Mutationen im Zusammenhang mit Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren aufwiesen.
In Woche 24 sterben zeitlich gewichtete Durchschnittliche Veränderung vom Ausgangswert in log10 plasma-HIV-1-RNA-Spiegel (DAVG24) Krieg -0.03 log10 Kopien/ml und -0.61 melden10 kopien / ml für die Empfänger von Placebo und Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) (p < 0,0001). Ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde in der zeitgewichteten durchschnittlichen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG) beobachtet24) für CD4-anzahl (13 zellen / mm3 für tenofovir disoproxil 245 mg (als Fumarat) gegen -11 Zellen/mm3 für placebo, p = 0,0008). Sterben antivirale Reaktion auf Tenofovirdisoproxilfumarat Krieg 48 Wochen lang anhaltend (DAVG48 kriegsmeldungen10 kopien / ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 oder 50 Kopien / ml betrug 41% bzw. Acht (2%) mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) behandelte Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen sterben K65R-Mutation.
Sterben 144-wöchige, doppelblinde, aktiv kontrollierte Phase der Studie GS-99-903 bewertete sterben Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) gegen stavudin in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten naÃve antiretrovirale Therapie. Sterben mittlere Basis-CD4-Anzahl betrug 279 Zellen / mm3, die mittlere Basis-Plasma-HIV-1-RNA betrug 4,91 melden10 kopien/ml, 19% der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18% hatten AIDS. Sterben sterben Patienten wurden anhand der HIV-1-RNA und CD4-Anzahl zu Studienbeginn geschichtet. Dreiundvierzig Prozent der Patienten hatten virale Ausgangslast > 100.000 Kopien / ml und 39% hatten CD4-Zellen < 200 Zellen / ml.
Durch die Absicht, eine Analyse zu behandeln (fehlende Daten und Änderungen in der antiretroviralen Therapie (ART), die als Versagen angesehen werden), betrug der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA nach 48 Behandlungswochen unter 400 Kopien/ml und 50 Kopien/ml 80% bzw. 76% im Tenofovirdisoproxil-Arm 245 mg (als Fumarat), verglichen mit 84% und 80% im Stavudin-Arm. Nach 144 Wochen betrug der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml und 50 Kopien/ml 71% bzw. 68% im Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) Arm, verglichen mit 64% und 63% im Stavudin Arm.
Sterben durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die HIV-1-RNA und CD4-Anzahl nach 48 Behandlungswochen Krieg in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-3.09 und -3.09 melden10 Kopien/ml, 169 und 167 Zellen/mm3 in der Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bzw. Stavudin-Gruppen). Nach 144 Behandlungswochen blieb sterben durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (-3,07 und -3,03 melden10 Kopien/ml, 263 und 283 Zellen/mm3 in der Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bzw. Stavudin-Gruppen). Ein konsistentes Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurde unabhängig von der HIV-1-RNA und CD4-Ausgangszahl beobachtet.
Sterben K65R-Mutation trat bei einem etwas höheren Prozentsatz der Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe auf als in der aktiven Kontrollgruppe (2,7% gegen 0.7%). Efavirenz oder Lamivudin-Resistenz gingen entweder voraus oder fielen in allen Fällen mit der Entwicklung von K65R zusammen. Acht Patienten hatten HIV, das K65R im Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) Arm exprimierte, 7 davon traten während der ersten 48 Behandlungswochen und der letzte in Woche 96 auf. Bis Woche 144 wurde keine weitere K65R-Entwicklung beobachtet. Ein Patient im Tenofovirdisoproxil-Arm (als-Fumarat) entwickelte sterben K70E-Substitution im Virus. Sowohl aus den genotypischen als auch phänotypischen Analysen ergaben sich keine Hinweise auf andere Resistenzwege gegen Tenofovir.
Daten zu HBV
Sterben antivirale Aktivität von Tenofovirdisoproxilfumarat gegen Hepatitis-B-Virus (HBV) nachgewiesen wurde in-vitro - - - - und klinisch bei Erwachsenen und Jugendlichen. Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Produkteigenschaften für Atripla (Tenofovir) 245 mg Filmtabletten und Atripla (Tenofovir) 33 mg/g Granulat.
Pädiatrische Bevölkerung
In der Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten, die 12 bis < 18 Jahren alt waren, behandelt mit tenofovir disoproxil fumarate (n = 45) oder placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten hintergrund-Regime (OBR) für 48 Wochen. Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxilfumarat gegenüber Placebo basierend auf HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln in Woche 24 nicht nachgewiesen. Es wird jedoch ein Nutzen für die jugendliche Bevölkerung erwartet, der auf der Extrapolation von Erwachsenendaten und vergleichenden pharmakokinetischen Daten basiert.
Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder Placebo behandelt wurden, betrug der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1.004-und -0.809, und mittlere Gesamtkörper-BMD Z-Score Krieg -0.866 und -0.584, beziehungsweise, zu Studienbeginn. Mittlere Veränderungen in Woche 48 (Ende der Doppelblindphase) waren -0.215 und -0.165 in der Lendenwirbelsäule BMD Z-Score, und -0.254 und -0.179 im Gesamtkörper-BMD Z-Score für die Tenofovirdisoproxilfumarat-bzw. Sterben mittlere Rate der BMD-Zunahme Krieg in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe einen signifikanten BMD-Verlust der Lendenwirbelsäule (definiert als > 4% Verlust). Unter den 28 Patienten, die 96 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden, sank der BMD Z-Wert um-0--.341 für Lendenwirbelsäuleund -0.458 für Gesamtkörper
In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 behandlungserfahrene Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler, virologischer Unterdrückung unter Stavudin-oder Zidovudin - haltigen Therapien randomisiert, um Stavudin oder Zidovudin entweder durch Tenofovir-Disoproxilfumarat (n = 48) zu ersetzen oder 48 Wochen lang ihr ursprüngliches Regime (n = 49) fortzusetzen. In Woche 48 hatten 83% der Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe und 92% der Patienten in der Stavudin - oder Zidovudin-Behandlungsgruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen < 400 Kopien / ml. Der Unterschied im Anteil der Patienten, die < 400 Kopien/ml in Woche 48 aufrechterhielten, wurde hauptsächlich durch die höhere Anzahl von Abbrüchen in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe beeinflusst. Wenn fehlende Daten ausgeschlossen wurden, hatten 91% der Patienten in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe und 94% der Patienten in der Stavudin-oder Zidovudin-Behandlungsgruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen < 400 Kopien / ml in Woche 48
Bei pädiatrischen Patienten wurde über eine Verringerung der Knochendichte berichtet. Bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder Stavudin oder Zidovudin behandelt wurden, betrug der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1.034 und -0.498, und mittlere Gesamtkörper-BMD Z-Score Krieg -0.471 und -0.386 bzw. zu Beginn. Mittlere Veränderungen in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) waren 0.032 und 0.087 in der Lendenwirbelsäule BMD Z-Score, und -0.184 und -0.027 im Gesamtkörper-BMD Z-Score für die Tenofovirdisoproxilfumarat-bzw. Stavudin-bzw. Zidovudin-Gruppen. Sterben mittlere Knochenzunahme der Lendenwirbelsäule in Woche 48 Krieg zwischen der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe und der Stavudin-oder Zidovudin-Behandlungsgruppe ähnlich. Der Gesamtkörperknochenzuwachs Krieg in der Tenofovirdisoproxilfumarat-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Stavudin-oder Zidovudin-Behandlungsgruppe geringer. Ein mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandeltes Subjekt und keine mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Subjekte erlitten in Woche 48 einen signifikanten BMD-Verlust (> 4%) der Lendenwirbelsäule. Sterben BMD-Z-Werte um -0 gesunken.012 für Lendenwirbelsäule und durch -0.338 für den gesamten Körper bei den 64 Probanden, die 96 Wochen lang mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelt wurden. Sterben die BMD Z-Scores wurden nicht, eine Größe und Gewicht angepasst
In der Studie GS-US-104-0352 wurde 4 von 89 pädiatrischen Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat ausgesetzt waren, aufgrund von Nebenwirkungen, die mit der proximalen Nierentubulopathie in Einklang standen, abgesetzt (mediane Tenofovirdisoproxilfumarat-Exposition 104 Wochen).
Atripla (Tenofovir) Disoproxil ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug, das schnell umgewandelt wird in vivo zu Atripla (tenofovir).
Atripla (Tenofovir) wird intrazellulär in Atripla (Tenofovir) - Monophosphat und in die aktive Komponente Atripla (Tenofovir) - Diphosphat umgewandelt.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil eine HIV-infizierte Patienten wird Atripla (Tenofovir) Disoproxil schnell resorbiert und in Atripla (Tenofovir) umgewandelt. Sterben Verabreichung mehrerer Dosen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit einer Mahlzeit ein HIV-infizierte Patienten führte zu einem mittleren (%CV) Atripla (Tenofovir) Cmax AUC und Cmin Werte 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml und 64.4 (39.4%) ng/ml, respectively. Maximale Atripla-Konzentrationen (Tenofovir) werden im Serum innerhalb einer Stunde nach der Dosierung im nüchternen Zustand und innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme mit der Nahrung beobachtet. Sterben orale Bioverfügbarkeit von Atripla (Tenofovir) aus Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei nüchternen Patienten betrug etwa 25%. Sterben Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sterben orale Bioverfügbarkeit, wobei sterben AUC von Atripla (Tenofovir) um etwa 40% und C erhöht wurdemax um rund 14 Prozent. Nach der ersten Dosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil bei FED-Patienten betrug der Mediane Cmax im Serum reichte von 213 bis 375 ng / ml. Sterben Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil mit einer leichten Mahlzeit hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir).
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung wurde das stationäre Verteilungsvolumen von Atripla (Tenofovir) auf etwa 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Atripla (Tenofovir) Disoproxil wird Atripla (Tenofovir) auf die meisten Gewebe mit den höchsten Konzentrationen in der Niere, Leber und dem Darminhalt verteilt (präklinische Studien). In-vitro - - - - sterben Proteinbindung von Atripla (Tenofovir) ein Plasma-oder Serumprotein betrug weniger als 0,7 bzw. 7,2% über den Atripla-Konzentrationsbereich (Tenofovir) von 0,01 bis 25 μg/ml.
Biotransformation
In-vitro - - - - studien haben ergeben, dass weder Atripla (Tenofovir) Disoproxil noch Atripla (Tenofovir) Substrat für die CYP450-Enzyme sind. Darüber hinaus bei Konzentrationen wesentlich höher (etwa 300-fach) als die beobachteten in vivo, Atripla (tenofovir) nicht hemmen in-vitro - - - - Arzneimittelstoffwechsel, vermittelt durch eine der wichtigsten menschlichen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittelbiotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2). Atripla (Tenofovir) Disoproxil in einer Konzentration von 100 μmol/l hatte keinen Einfluss auf eines der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, wo eine geringe Dispersion (6%), aber statistisch signifikante Verringerung des Metabolismus von CYP1A1/2-Substrat beobachtet wurde. Aufgrund dieser Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil und durch CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten
Beseitigung
Atripla (Tenofovir) wird hauptsächlich über die Niere sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem ausgeschieden, wobei etwa 70-80% der Dosis nach intravenöser Verabreichung unverändert im Urin ausgeschieden werden. Sterben Gesamtclearance wurde auf auch also ungefähr 230 ml/h/kg (also ungefähr 300 ml/min) geschätzt). Sterben renale Clearance wurde auf auch also ungefähr 160 ml/h/kg (also ungefähr 210 ml/min) geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Stirbt zeigt an, dass die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiger Teil der Beseitigung von Atripla (Tenofovir) tritt). Nach oraler Verabreichung beträgt sterben terminale Halbwertszeit von Atripla (Tenofovir) etwa 12 bis 18 Stunden
Studien haben den Weg der aktiven tubulären Sekretion von Atripla (Tenofovir) festgestellt, der von den humanen organischen Aniontransportern (hOAT) 1 und 3 in die proximale Tubuluszelle und vom multiresistenten Protein 4 (Sicht Disposition 4) in den Urin eingeleitet wird.
Linearität/Nichtlinearität
Sterben Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) war unabhängig von der Atripla (Tenofovir) Disoproxil-Dosis über den Dosisbereich von 75 bis 600 mg und wurde durch wiederholte Dosierung in keiner Dosisstufe beeinflusst.
Verändern
Pharmakokinetische Studien wurden bei älteren Menschen (über 65 Jahre) nicht durchgeführt.
Geschlecht
Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) bei Frauen weisen auf keinen wesentlichen geschlechtsspezifischen Effekt hin.
Ethnie
Pharmakokinetik wurde nicht speziell in verschiedenen ethnischen Gruppen untersucht.
Pädiatrische Bevölkerung
HIV-1: Sterben stationäre Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht von > 35 kg untersucht. Mittelwert (± SD) Cmax und AUCtau sind 0.38± 0.13 μg/ml und 3,39± 1.22 μg·h/ml, beziehungsweise. Atripla (Tenofovir)-Exposition bei jugendlichen Patienten, die orale Tagesdosen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg erhielten, Krieg ähnlich wie bei Erwachsenen, die einmal tägliche Dosen von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg erhielten.
Chronische hepatitis B: Steady-State-Atripla (Tenofovir)-Exposition bei HBV-infizierten jugendlichen Patienten (12 bis < 18 Jahre alt), die eine orale Tagesdosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg erhielten, Krieg ähnlich wie bei Erwachsenen, die einmal täglich Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg erhielten.
Pharmakokinetische Studien wurden nicht mit Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg Tabletten bei Kindern unter 12 Jahren oder mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Pharmakokinetische Parameter von Atripla (Tenofovir) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg bis 40 Nicht-HIV -, nicht-HBV-infizierten erwachsenen Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktionsstörung bestimmt definiert nach Baseline Kreatinin-Clearance (CrCl) (normale Nierenfunktion, wenn CrCl > 80 ml/min, mild mit CrCl = 50-79 ml/min, Mittel mit CrCl = 30-49 ml/min und schwer mit CrCl = 10-29 ml/min).). Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittlere (%VK) Atripla (tenofovir) - Exposition erhöhte sich von 2,185 (12%) ng·h/ml bei Patienten mit CrCl > 80 ml/min bzw. 3,064 (30%) ng·h/ml, 6,009 (42%) ng·h/ml und 15,985 (45%) ng·h/ml bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung. Es wird erwartet, dass die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit erhöhtem Dosierungsintervall zu höheren Spitzenplasmakonzentrationen und niedrigeren C führenmin niveaus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Sterben klinischen Auswirkungen davon sind unbekannt.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) (CrCl < 10 ml/min), die eine Hämodialyse erfordern, erhöhten sich die Dialyse-Atripla-Konzentrationen (Tenofovir) über 48 Stunden signifikant und erreichten einen Mittelwert Cmax von 1.032 ng / ml und einer mittleren AUC0-48h der 42,857 ng·h/ml.
Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall für Atripla (Tenofovir) Disoproxil 245 mg bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder bei Patienten, die bereits eine terminaler Niereninsuffizienz haben und eine Dialyse benötigen, zu modifizieren.
Sterben Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) bei Nicht-Hämodialysepatienten mit Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die durch Peritoneal-oder andere Formen der Dialyse behandelt werden, wurde nicht untersucht.
Sterben Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Für Dosisempfehlungen liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Eine Einzeldosis von 245 mg Atripla (Tenofovir) Disoproxil erwachsenen wurde nicht HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit unterschiedlichem Grad eine Leberfunktionsstörungen verabreicht, die gemäß Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klassifikation definiert wurden. Sterben Pharmakokinetik von Atripla (Tenofovir) war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht wesentlich verändert, Krieg darauf hindeutet, dass bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist. Der Mittelwert (%CV) Atripla (tenofovir) Cmax und AUC0-∞ sterben Werte waren 223 (34,8%) ng/ml und 2.050 (50,8%) ng·h/ml bei normalen Probanden im Vergleich zu 289 (46,0%) ng/ml und 2.310 (43,5%) ng·h/ml bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung und 305 (24,8%) ng/ml und 2.740 (44,0%) ng·h/ml bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In nicht proliferierenden menschlichen peripheren blutmononukleären Zellen (PBMC) betrug sterben Halbwertszeit von Atripla (Tenofovir)-Diphosphat auch also ungefähr 50 Stunden, während sterben Halbwertszeit in Phytohämagglutinin-stimulierten PBMC auch also ungefähr 10 Stunden betrug.
Tenofovir Disoproxilfumarat ist ein wasserlösliches Ester-Prodrug, das schnell umgewandelt wird in vivo zu tenofovir und Formaldehyd.
Tenofovir wird intrazellulär in Tenofovir-Monophosphat und in die aktive Komponente Tenofovir-Diphosphat umgewandelt.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfum wird eine HIV-infizierte Patientin Tenofovirdisoproxilfumarat schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Sterben Verabreichung mehrerer Dosen Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer Mahlzeit ein HIV-infizierte Patienten führte zu einem mittleren (%CV) Tenofovir Cmax AUC und Cmin Werte 326 (36.6%) ng/ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ml und 64.4 (39.4%) ng/ml, respectively. Maximale Tenofovir-Konzentrationen werden im Serum innerhalb einer Stunde nach der Dosierung im nüchternen Zustand und innerhalb von zwei Stunden nach der Einnahme mit der Nahrung beobachtet. Sterben orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxilfumarat bei nüchternen Patienten betrug etwa 25%. Sterben Verabreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sterben orale Bioverfügbarkeit, wobei sterben AUC von Tenofovir um etwa 40% und C erhöht wurdemax um rund 14 Prozent. Nach der ersten Dosis von Tenofovirdisoproxilfumarat bei FED-Patienten beträgt der Median Cmax im Serum reichte von 213 bis 375 ng / ml. Sterben Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einer leichten Mahlzeit hatte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tenofovir.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im stationären Zustand auf etwa 800 ml/kg geschätzt. Nach oraler Verabreichung von Tenofovir Disoproxilfumarat wird Tenofovir auf die meisten Gewebe mit den höchsten Konzentrationen in der Niere, Leber und dem Darminhalt verteilt (präklinische Studien). In-vitro - - - - sterben Proteinbindung von Tenofovir eine Plasma - oder Serumprotein betrug weniger als 0,7 bzw. 7,2% über den Tenofovir-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 25 µg / ml.
Biotransformation
In-vitro - - - - studien haben ergeben, dass weder Tenofovir Disoproxilfumarat noch Tenofovir Substrate für die CYP450-Enzyme sind. Darüber hinaus bei Konzentrationen wesentlich höher (etwa 300-fach) als die beobachteten in vivo, tenofovir hat nicht gehört in-vitro - - - - Arzneimittelstoffwechsel, vermittelt durch eine der wichtigsten menschlichen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittelbiotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2). Tenofovirdisoproxilfumarat in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf eines der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, wo eine geringe Dispersion (6%), aber statistisch signifikante Verringerung des Metabolismus von CYP1A1 / 2-Substrat beobachtet wurde. Aufgrund dieser Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Tenofovirdisoproxilfumarat und durch CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten
Beseitigung
Tenofovir wird hauptsächlich über die Niere sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem ausgeschieden, wobei etwa 70-80% der Dosis nach intravenöser Verabreichung unverändert im Urin ausgeschieden werden. Sterben Gesamtclearance wurde auf auch also ungefähr 230 ml/h/kg (also ungefähr 300 ml/min) geschätzt. Sterben renale Clearance wurde auf auch also ungefähr 160 ml/h/kg (also ungefähr 210 ml/min) geschätzt, Krieg über der glomerulären Filtrationsrate liegt. Stirbt zeigt an, dass die aktive tubuläre Sekretion ein wichtiger Teil der Elimination von Tenofovir tritt. Nach oraler Verabreichung beträgt sterben terminale Halbwertszeit von Tenofovir etwa 12 bis 18 Stunden
Studien haben den Weg der aktiven tubulären Sekretion von Tenofovir in proximale Tubuluszellen durch die humanen organischen Aniontransporter (hOAT) 1 und 3 und den Abfluss in den Urin durch das multiresistente Protein 4 (Sicht Disposition 4) festgestellt.
Linearität/Nichtlinearität
Sterben Pharmakokinetik von Tenofovir Krieg unabhängig von der Dosis von Tenofovirdisoproxilfumarat über den Dosisbereich von 75 bis 600 mg und wurde durch wiederholte Dosierung in keiner Dosisstufe beeinflusst.
Geschlecht
Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen auf keinen wesentlichen geschlechtsspezifischen Effekt hin.
Ethnie
Pharmakokinetik wurde nicht speziell in verschiedenen ethnischen Gruppen untersucht.
Pädiatrische Bevölkerung
Sterben Steady-State-Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht > 35 kg und bei 23 HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren untersucht (siehe Tabelle 3 unten). Tenofovir-Exposition bei diesen pädiatrischen Patienten, die orale Tagesdosen von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) oder 6,5 mg/kg Körpergewicht Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) bis zu einer maximalen Dosis von 245 mg erhielten, Krieg ähnlich der Exposition bei Erwachsenen, die einmal tägliche Dosen von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) erhielten.
Tabelle 3: Mittlere (± SD) pharmakokinetische Parameter von Tenofovir nach Altersgruppen für pädiatrische Patienten
Pharmakokinetische Studien wurden bei Kindern unter 2 Jahren nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörung
Sterben pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tenofovir Disoproxil 245 mg eine 40 nicht HIV-infizierte erwachsene Patienten mit unterschiedlichem Grad einer Nierenfunktionsstörung bestimmt, die gemäß der Kreatinin-Clearance (CrCl) zu Studienbeginn definiert wurden (normale Nierenfunktion bei CrCl > 80 ml/min, mild bei CrCl = 50-79 ml/min, mäßig bei CrCl = 30-49 ml/min und schwer bei CrCl = 10-29 ml/min).). Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die mittlere (%VK) tenofovir-Exposition erhöhte sich von 2,185 (12%) ng·h/ml bei Patienten mit CrCl > 80 ml/min bzw. 3,064 (30%) ng·h/ml, 6,009 (42%) ng·h/ml und 15,985 (45%) ng·h/ml bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung
Sterben Pharmakokinetik von Tenofovir bei erwachsenen Patienten ohne Hämodialyse mit Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die durch Peritoneal-oder andere Formen der Dialyse behandelt werden, wurde nicht untersucht.
Sterben Pharmakokinetik von Tenofovir bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Für Dosisempfehlungen liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde nicht HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit unterschiedlichem Grad eine Leberfunktionsstörung verabreicht, der gemäß der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation (CPT) definiert wurde. Sterben Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Probanden mit Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert, Krieg darauf hindeutet, dass bei diesen Probanden keine Dosisanpassung erforderlich ist. Der Mittelwert (%CV) tenofovir Cmax und AUC0-∞ sterben Werte waren 223 (34,8%) ng/ml und 2.050 (50,8%) ng·h/ml bei normalen Probanden im Vergleich zu 289 (46,0%) ng/ml und 2.310 (43,5%) ng·h/ml bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung und 305 (24,8%) ng/ml und 2.740 (44,0%) ng·h/ml bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In nicht proliferierenden menschlichen peripheren blutmononukleären Zellen (PBMC)betrug sterben Halbwertszeit von Tenofovir-Diphosphat auch also ungefähr 50 Stunden, während sterben Halbwertszeit von Phytohämagglutinin-stimulierten PBMC auch also ungefähr 10 Stunden betrug.
Nichtklinische Sicherheit Pharmakologische Studien zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen. Befunde in Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei Ratten, Hunden und Affen bei Expositionsniveaus, die größer oder gleich den klinischen Expositionsniveaus sind und möglicherweise für die klinische Anwendung relevant sind, umfassen Nieren - und Knochentoxizität und eine Abnahme der Serumphosphatkonzentration. Knochentoxizität wurde als Osteomalazie (Affen) und reduzierte Knochenmineraldichte (BMD) diagnostiziert (Ratten und Hunde). Sterben Knochentoxizität trat bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden bei Exposition >5-fach der Exposition bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten auf, die Knochentoxizität trat bei jugendlichen infizierten Affen bei sehr hohen Exposition nach subkutaner Dosierung auf (>40-fach der Exposition bei Patienten). Sterben Ergebnisse in den Studien eine Ratten und Affen zeigten, dass es eine substanzbedingte Abnahme der intestinalen Absorption von Phosphat mit potenzieller sekundärer Reduktion der BMD gab
Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse in der in-vitro - - - - maus-Lymphom-Assay, eindeutige Ergebnisse in einem der im Ames-Test verwendeten Stämme und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test in primären Rattenhepatozyten. Es war jedoch negativ, in einem in vivo maus knochenmark mikrokern-assay.
Orale Karzinogenitätsstudien ein Ratten und Mäusen zeigten nur eine geringe Inzidenz von Zwölffingerdarmtumoren bei einer extrem hohen Dosis bei Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumore für den Menschen relevant sind.
Reproduktionsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Paarung, Fruchtbarkeit, Schwangerschaft oder fötale Parameter. Atripla (Tenofovir) Disoproxil reduzierte jedoch den Lebensfähigkeitsindex und das Gewicht von Welpen in peri-postnatalen Toxizitätsstudien bei mütterlich toxischen Dosen.
Der Wirkstoff Atripla (Tenofovir) Disoproxil und seine Haupttransformationsprodukte sind in der Umwelt persistent.
Nichtklinische Sicherheit Pharmakologische Studien zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen. Befunde in Studien zur Toxizität bei wiederholten Dosen bei Ratten, Hunden und Affen bei Expositionsniveaus, die größer oder gleich den klinischen Expositionsniveaus sind und möglicherweise für die klinische Anwendung relevant sind, umfassen Nieren - und Knochentoxizität und eine Abnahme der Serumphosphatkonzentration. Knochentoxizität wurde als Osteomalazie (Affen) und reduzierte Knochenmineraldichte (BMD) diagnostiziert (Ratten und Hunde). Sterben Knochentoxizität trat bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden bei Exposition > 5-fach der Exposition bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten auf, die Knochentoxizität trat bei jugendlichen infizierten Affen bei sehr hohen Exposition nach subkutaner Dosierung auf (> 40-fach der Exposition bei Patienten). Sterben Ergebnisse in den Studien eine Ratten und Affen zeigten, dass es eine substanzbedingte Abnahme der intestinalen Absorption von Phosphat mit potenzieller sekundärer Reduktion der BMD gab
Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse in der in-vitro - - - - maus-Lymphom-Assay, eindeutige Ergebnisse in einem der im Ames-Test verwendeten Stämme und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test in primären Rattenhepatozyten. Es war jedoch negativ, in einem in vivo maus knochenmark mikrokern-assay.
Orale Karzinogenitätsstudien ein Ratten und Mäusen zeigten nur eine geringe Inzidenz von Zwölffingerdarmtumoren bei einer extrem hohen Dosis bei Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Tumore für den Menschen relevant sind.
Reproduktionsstudien ein Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf Paarung, Fruchtbarkeit, Schwangerschaft oder fötale Parameter. Tenofovirdisoproxilfumarat reduzierte jedoch den Lebensfähigkeitsindex und das Gewicht von Welpen in peri-postnatalen Toxizitätsstudien bei mütterlich toxischen Dosen.
Der Wirkstoff Tenofovirdisoproxilfumarat und seine Haupttransformationsprodukte sind in der Umwelt persistent.
Nicht anwendbar.
Jedes nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.
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