Komposition:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Militian Inessa Mesropovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 15.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
TRIZIVIR Tabletten enthalten 300 mg Abacavir als Abacavir Sulfat, 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die Tabletten sind blaugrün, kapselförmig, filmbeschichtet und auf einem mit „GX LL1“ bedruckt Seite ohne Markierungen auf der Rückseite.
Lagerung und Handhabung
TRIZIVIR ist als Tabletten erhältlich. Jede Tablette enthält 300 mg Abacavir als Abacavirsulfat, 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin. Die Tabletten sind blaugrün kapselförmig, filmbeschichtet und Auf einer Seite mit GX LL1 bedruckt, auf der Rückseite keine Markierungen angebracht. Sie sind wie folgt verpackt:
Flaschen mit 60 Tabletten (NDC 49702-217-18).
Bei 25 ° C lagern; Ausflüge bis 15 ° bis 30 ° C erlaubt (59 ° bis 86 ° F) (siehe USP-gesteuerte Raumtemperatur).
Hergestellt für: ViiV Healthcare, Research Triangle Park, NC 27709 von: GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Überarbeitet: September 2015
TRIZIVIR ist in Kombination mit anderen angezeigt antiretrovirale Medikamente oder allein zur Behandlung des humanen Immundefizienzvirustyps 1 (HIV-1) Infektion.
Nutzungsbeschränkungen
- Über die Verwendung von TRIZIVIR allein in liegen nur begrenzte Daten vor Patienten mit höheren Viruslastwerten zu Studienbeginn (mehr als 100.000 Kopien pro ml).
Screening auf HLA-B * 5701 Allele vor dem Start TRIZIVIR
Bildschirm für das HLA-B * 5701-Allel vor dem Einleiten Therapie mit TRIZIVIR .
Empfohlene Dosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten Mindestens 40 kg wiegen
Die empfohlene Dosierung von TRIZIVIR beträgt eine Tablette oral zweimal täglich mit oder ohne Essen.
Nicht empfohlen wegen fehlender Dosisanpassung
Weil TRIZIVIR eine Tablette mit fester Dosis ist und nicht sein kann dosisangepasst, TRIZIVIR wird nicht empfohlen in:
- pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg
- Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Jahr Minute
- Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. TRIZIVIR ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.
TRIZIVIR ist bei Patienten kontraindiziert:
- die das HLA-B * 5701 Allel haben.
- mit vorheriger Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin.
- mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere und manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Abacavir aufgetreten, einem Bestandteil von TRIZIVIR. Diese Überempfindlichkeit Zu den Reaktionen gehörten Multiorganversagen und Anaphylaxie und typischerweise trat innerhalb der ersten 6 Wochen nach der Behandlung mit Abacavir (mediane Zeit bis) auf Beginn war 9 Tage); obwohl Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind jederzeit während der Behandlung. Patienten, die tragen Das HLA-B * 5701-Allel hat ein höheres Risiko für Abacavir-Überempfindlichkeit Reaktionen; Patienten, die das HLA-B * 5701-Allel nicht tragen, haben entwickelte Überempfindlichkeitsreaktionen. Überempfindlichkeit gegen Abacavir wurde berichtet bei ungefähr 206 (8%) von 2.670 Patienten in 9 klinischen Studien mit Abacavir-haltige Produkte, bei denen kein HLA-B * 5701-Screening durchgeführt wurde. Das Inzidenz von vermuteten Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen in klinischen Studien war 1%, wenn Probanden mit dem HLA-B * 5701-Allel ausgeschlossen wurden. Bei jedem Patienten behandelt mit Abacavir, muss die klinische Diagnose einer Überempfindlichkeitsreaktion bleiben die Grundlage für klinische Entscheidungen.
Aufgrund des Potenzials für schwer, schwerwiegend und möglicherweise tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen mit Abacavir:
- Alle Patienten sollten auf das HLA-B * 5701-Allel untersucht werden vor Beginn der Therapie mit TRIZIVIR oder erneuter Therapie mit TRIZIVIR, es sei denn, Patienten haben ein zuvor dokumentiertes HLA-B * 5701-Allel Bewertung.
- TRIZIVIR ist bei Patienten mit einem Prior kontraindiziert Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir und bei HLA-B * 5701-positiven Patienten.
- Überprüfen Sie vor dem Starten von TRIZIVIR die Krankengeschichte auf vorherige Exposition gegenüber einem Abacavir-haltigen Produkt. Starten Sie niemals TRIZIVIR oder ähnliches neu anderes Abacavir-haltiges Produkt nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir, unabhängig vom HLA-B * 5701-Status.
- Um das Risiko einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit zu verringern Reaktion, unabhängig vom HLA-B * 5701-Status, TRIZIVIR sofort absetzen, wenn Eine Überempfindlichkeitsreaktion wird vermutet, auch wenn andere Diagnosen gestellt werden möglich (z.akut einsetzende Atemwegserkrankungen wie Lungenentzündung, Bronchitis, Pharyngitis oder Influenza; Gastroenteritis; oder Reaktionen auf andere Medikamente).
- Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, tun Sie dies TRIZIVIR oder andere Abacavir-haltige Produkte nicht neu starten, weil mehr schwere Symptome, zu denen lebensbedrohliche Hypotonie und Tod gehören können, können innerhalb von Stunden auftreten.
- Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion ausgeschlossen ist, können Patienten TRIZIVIR neu starten. Selten Patienten, die Abacavir aus anderen Gründen gestoppt haben als Symptome von Überempfindlichkeit haben auch lebensbedrohlich erlebt Reaktionen innerhalb von Stunden nach erneuter Abacavir-Therapie. Daher Wiedereinführung von TRIZIVIR oder einem anderen Abacavir-haltigen Produkt wird nur empfohlen, wenn Medizinische Versorgung ist leicht zugänglich.
- Ein Medikamentenhandbuch und eine Warnkarte, die enthalten Informationen zur Erkennung von Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen sollten sein auf jedes neue Rezept verzichtet und nachfüllen.
Hämatologische Toxizität / Knochenmarkunterdrückung
Zidovudin, ein Bestandteil von TRIZIVIR, wurde assoziiert mit hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und Anämie, insbesondere in Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Krankheit. TRIZIVIR sollte mit Vorsicht angewendet werden Patienten mit Knochenmarkkompromiss, der durch Granulozyten nachgewiesen wird, zählen weniger als 1.000 Zellen pro mm³ oder Hämoglobin weniger als 9,5 Gramm pro dL .
Häufiges Blutbild wird dringend empfohlen Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Krankheit, die mit TRIZIVIR behandelt werden. Periodisch Für andere HIV-1-infizierte Patienten wird ein Blutbild empfohlen. Wenn Anämie oder Neutropenie entwickelt sich, eine Dosisunterbrechung kann erforderlich sein.
Myopathie
Myopathie und Myositis mit ähnlichen pathologischen Veränderungen zu dem durch die HIV-1-Krankheit produzierten wurden mit einer längeren Anwendung von in Verbindung gebracht Zidovudin und kann daher bei Therapie mit TRIZIVIR auftreten
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose einschließlich tödlicher Fälle wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga berichtet und andere antiretrovirale Medikamente. Vollständige Verschreibungsinformationen für ZIAGEN finden Sie hier® (Abacavir), EPIVIR® (Lamivudin) und RETROVIR® (Zidovudin). Behandlung mit TRIZIVIR sollte bei jedem Patienten, der klinisch entwickelt oder Laborbefunde, die auf Laktatazidose oder ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (was Hepatomegalie und Steatose auch ohne Markierung umfassen kann Transaminase-Erhöhungen).
Patienten mit Hepatitis B-Virus-Koinfektion
Exazerbationen der Hepatitis nach der Behandlung
Klinische und Labornachweise für Exazerbationen von Hepatitis trat nach Absetzen von Lamivudin auf. Sehen voll Verschreibung von Informationen für EPIVIR (Lamivudin). Die Patienten sollten eng sein überwacht mit klinischer und Laboruntersuchung für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung.
Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV
Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin waren nicht vorhanden etabliert für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei doppelt infizierten Personen mit HIV-1 und HBV. Entstehung von Hepatitis B-Virusvarianten im Zusammenhang mit Resistenzen gegen Lamivudin wurden bei HIV-1-infizierten Probanden berichtet, die dies getan haben erhielt Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien in Gegenwart von gleichzeitige Infektion mit dem Hepatitis B-Virus. Sehen vollständige Verschreibung Informationen für EPIVIR (Lamivudin).
Verwendung mit Interferon- und Ribavirin-basierten Therapien
Patienten, die Interferon alfa mit oder ohne erhalten Ribavirin und TRIZIVIR sollten engmaschig auf behandlungsassoziierte Behandlung überwacht werden Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation, Neutropenie und Anämie. Sehen voll Verschreibung von Informationen für EPIVIR (Lamivudin) und RETROVIR (Zidovudin). Das Absetzen von TRIZIVIR sollte als medizinisch angemessen angesehen werden. Dosis Reduktion oder Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beiden sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn sich verschlechternde klinische Toxizitäten einschließlich Leber beobachtet werden Dekompensation (z., Child-Pugh größer als 6) (siehe vollständige Verschreibung Informationen für Interferon und Ribavirin).
Eine Verschlimmerung der Anämie wurde in HIV-1 / HCV berichtet koinfizierte Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhalten. Gleichzeitige Verwaltung von Ribavirin und TRIZIVIR werden nicht empfohlen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde in berichtet Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich TRIZIVIR . Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung Patienten deren Reaktion des Immunsystems eine entzündliche Reaktion auf träge entwickeln kann oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektionen, Cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie [PCP] oder Tuberkulose) was eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann.
Autoimmunerkrankungen (wie Graves 'Krankheit, Es wurde auch berichtet, dass Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom in auftreten die Einstellung der Immunrekonstitution; Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch länger variabel und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Fette Umverteilung
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikale Fettvergrößerung (Büffelbuckel), periphere Verschwendung Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ waren beobachtet bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten. Der Mechanismus und Die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Eine Kausalität Beziehung wurde nicht hergestellt.
Myokardinfarkt
In einer veröffentlichten Perspektive, Beobachtung, epidemiologische Studie zur Untersuchung der Rate von Myokardinfarkt (MI) bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie die Anwendung von Abacavir innerhalb der letzten 6 Monate war mit einem erhöhten MI-Risiko korreliert. In einem Von Sponsoren durchgeführte gepoolte Analyse klinischer Studien, kein übermäßiges MI-Risiko beobachtet bei mit Abacavir behandelten Probanden im Vergleich zu Kontrollpersonen. Im Gesamtheit, die verfügbaren Daten aus der Beobachtungskohorte und aus der klinischen Versuche sind nicht schlüssig.
Vorsichtshalber das zugrunde liegende Risiko des Herzkranzgefäßes Bei der Verschreibung antiretroviraler Therapien sollte eine Krankheit in Betracht gezogen werden einschließlich Abacavir und Maßnahmen zur Minimierung aller veränderbaren Risikofaktoren (z.B.Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen).
Therapieerfahrene Patienten
In klinischen Studien Patienten mit längerer Zeit Exposition gegenüber Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) oder mit HIV-1 Isolate, die mehrere Mutationen enthielten, die eine Resistenz gegen NRTIs verliehen, hatten begrenzte Reaktion auf Abacavir. Das Potenzial für Kreuzresistenzen zwischen Abacavir und andere NRTIs sollten bei der Auswahl neuer therapeutischer Aspekte berücksichtigt werden Therapien bei Patienten mit Therapieerfahrung.
Verwandte Produkte, die nicht empfohlen werden
TRIZIVIR ist eine Kombination aus 3 Nucleosiden mit fester Dosis analoge reverse Transkriptase-Inhibitoren (Abacavir, Lamivudin und Zidovudin). Gleichzeitige Anwendung von TRIZIVIR mit anderen Produkten Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin enthält keine Empfehlungen. Zusätzlich, TRIZIVIR nicht in Kombination mit Produkten verabreichen Emtricitabin.
Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten an, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen Kennzeichnung (Medikamentenhandbuch).
Überempfindlichkeitsreaktion
Patienten informieren
- dass ein Medikamentenleitfaden und eine Warnkarte, die die zusammenfassen Symptome der Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion und anderer Produkte Informationen werden vom Apotheker mit jedem neuen Rezept und abgegeben Nachfüllen von TRIZIVIR und weisen Sie den Patienten an, den Medikamentenleitfaden zu lesen und Warnkarte jedes Mal, um neue Informationen zu erhalten, die möglicherweise vorhanden sind TRIZIVIR. Der vollständige Text des Medication Guide wird am Ende abgedruckt dieses Dokument.
- die Warnkarte mit sich zu führen.
- wie man eine Überempfindlichkeitsreaktion identifiziert.
- das, wenn sie Symptome entwickeln, die mit a übereinstimmen Überempfindlichkeitsreaktion sollten sie sofort ihren Arzt anrufen um festzustellen, ob sie die Einnahme von TRIZIVIR abbrechen sollten .
- dass sich eine Überempfindlichkeitsreaktion verschlimmern und dazu führen kann Krankenhausaufenthalt oder Tod, wenn TRIZIVIR nicht sofort eingestellt wird.
- TRIZIVIR oder ein anderes Abacavir-haltiges Unternehmen nicht neu zu starten Produkt nach einer Überempfindlichkeitsreaktion, weil schwerere Symptome dies können innerhalb von Stunden auftreten und können lebensbedrohliche Hypotonie und Tod umfassen.
- dass eine Überempfindlichkeitsreaktion normalerweise reversibel ist, wenn es wird sofort erkannt und TRIZIVIR wird sofort gestoppt.
- das, wenn sie TRIZIVIR aus anderen Gründen unterbrochen haben als Symptome einer Überempfindlichkeit (zum Beispiel diejenigen, die eine Unterbrechung haben bei der Arzneimittelversorgung) kann eine schwerwiegende oder tödliche Überempfindlichkeitsreaktion auftreten Wiedereinführung von Abacavir.
- TRIZIVIR oder ein anderes Abacavir-haltiges Unternehmen nicht neu zu starten Produkt ohne ärztliche Beratung und nur, wenn medizinische Versorgung ohne weiteres möglich ist Zugriff durch den Patienten oder andere.
Verwandte Produkte, die nicht empfohlen werden
Informieren Sie die Patienten, mit denen sie TRIZIVIR nicht einnehmen sollten ATRIPLA®, COMBIVIR, COMPLERA®, DUTREBIS™, EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV®, EPZICOM® , RETROVIR, STRIBILD®, TRIUMEQ®, TRUVADA® oder ZIAGEN .
Neutropenie und Anämie
Informieren Sie die Patienten über die damit verbundenen wichtigen Toxizitäten mit Zidovudin sind Neutropenie und / oder Anämie. Informieren Sie sie über die äußerste Bedeutung ihr Blutbild während der Therapie genau zu verfolgen, insbesondere für Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Krankheit.
Myopathie
Informieren Sie die Patienten über Myopathie und Myositis pathologische Veränderungen, ähnlich denen der HIV-1-Krankheit, waren verbunden mit längerer Anwendung von Zidovudin.
Laktatazidose / Hepatomegalie
Informieren Sie die Patienten über einige HIV-Medikamente, einschließlich TRIZIVIR kann eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung namens Laktatazidose mit verursachen Lebervergrößerung (Hepatomegalie).
Patienten mit Hepatitis B- oder C-Koinfektion
Informieren Sie Patienten, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind, darüber In einigen Fällen ist bei der Behandlung mit eine Verschlechterung der Lebererkrankung aufgetreten Lamivudin wurde abgesetzt. Weisen Sie die Patienten an, Änderungen des Regimes zu besprechen mit ihrem Arzt.
Informieren Sie Patienten mit HIV-1 / HCV-Koinfektion über diese Leber Bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Patienten trat eine Dekompensation (einige tödlich) auf Erhalt einer antiretroviralen Kombinationstherapie für HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion Anzeichen und Entzündungssymptome früherer Infektionen können kurz nach Anti-HIV auftreten Die Behandlung wird begonnen. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf a zurückzuführen sind Verbesserung der Immunantwort des Körpers, wodurch der Körper kämpfen kann Infektionen, die möglicherweise ohne offensichtliche Symptome aufgetreten sind. Patienten beraten ihren Arzt unverzüglich über Infektionssymptome zu informieren.
Umverteilung / Ansammlung von Körperfett
Informieren Sie Patienten über die Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett kann bei Patienten auftreten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, und dass die Ursache und langfristige gesundheitliche Auswirkungen dieser Zustände sind dabei nicht bekannt Zeit.
Informationen zur HIV-1-Infektion
TRIZIVIR ist kein Heilmittel für HIV-1-Infektionen und Patienten kann weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion erfahren, einschließlich opportunistische Infektionen. Die Patienten müssen eine kontinuierliche HIV-Therapie erhalten Bekämpfung der HIV-1-Infektion und Verringerung der HIV-bedingten Krankheit. Informieren Sie die Patienten darüber Eine anhaltende Abnahme der Plasma-HIV-RNA war mit einem verringerten Risiko verbunden des Fortschritts zu AIDS und Tod.
Weisen Sie die Patienten an, sich um einen Arzt zu kümmern bei der Anwendung von TRIZIVIR. Weisen Sie die Patienten an, alle HIV-Medikamente genau so einzunehmen verschrieben. Weisen Sie die Patienten an, Dinge zu vermeiden, die HIV-1 verbreiten können Infektion für andere.
Weisen Sie die Patienten an, keine Nadeln oder andere wiederverwenden oder teilen zu dürfen Injektionsausrüstung.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, keine persönlichen Gegenstände zu teilen, die sie haben können Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
Weisen Sie die Patienten an, immer Safer Sex zu praktizieren, indem Sie a verwenden Latex- oder Polyurethankondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma zu verringern Vaginalsekrete oder Blut.
Patientinnen sollte geraten werden, nicht zu stillen. Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 an die weitergegeben werden kann Baby in der Muttermilch.
Weisen Sie die Patienten an, dass sie eine Dosis vergessen sollten nimm es, sobald sie sich erinnern. Wenn sie sich nicht erinnern, bis es Zeit für ist Bei der nächsten Dosis sollten sie angewiesen werden, die vergessene Dosis zu überspringen und zu zurückkehren der reguläre Zeitplan. Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr einnehmen als die verschriebene Dosis.
Weisen Sie die Patienten an, das zu lesen Medikamentenhandbuch vor Starten Sie TRIZIVIR und lesen Sie es jedes Mal erneut, wenn das Rezept erneuert wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, wenn sie einen entwickeln ungewöhnliches Symptom oder wenn ein bekanntes Symptom anhält oder sich verschlimmert.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenität
Abacavir: Abacavir wurde um 3 oral verabreicht Dosierungsniveaus zur Trennung von Gruppen von Mäusen und Ratten in 2-jähriger Karzinogenität Studien. Die Ergebnisse zeigten einen Anstieg der Inzidenz von bösartigen und nicht maligne Tumoren. Maligne Tumoren traten in der Präputialdrüse von Männern auf und die Klitorisdrüse von Frauen beider Arten und in der Leber von Frauen Ratten. Darüber hinaus traten auch nicht maligne Tumoren in Leber und Schilddrüse auf Drüse weiblicher Ratten. Diese Beobachtungen wurden bei systemischen Expositionen in der gemacht Bereich von 6 bis 32 mal der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von 600 mg.
Lamivudin: Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigte bei kein Anzeichen eines krebserzeugenden Potentials Expositionen bis zum 10-fachen (mäuse) und 58-fachen (rat) der Exposition des Menschen bei der empfohlene Dosis von 300 mg.
Zidovudin: Zidovudin wurde oral verabreicht 3 Dosierungsstufen zur Trennung von Gruppen von Mäusen und Ratten (60 Frauen und 60 Männer in jede Gruppe). Die anfänglichen täglichen Einzeldosen betrugen 30, 60 und 120 mg pro kg und Tag bei Mäusen und 80, 220 und 600 mg pro kg und Tag bei Ratten. Die Dosen in Mäusen waren reduziert auf 20, 30 und 40 mg pro kg pro Tag nach Tag 90 wegen behandlungsbedingte Anämie, während bei Ratten nur die hohe Dosis auf 450 reduziert wurde mg pro kg pro Tag am Tag 91 und dann auf 300 mg pro kg pro Tag am Tag 279.
Bei Mäusen 7 spät erscheinende (nach 19 Monaten) Vaginal Neoplasmen (5 nicht metastasierende Plattenepithelkarzinome, 1 Plattenepithelzelle Papillom und 1 Plattenepithelpolyp) traten bei Tieren mit der höchsten Dosis auf. Ein spät auftretendes Plattenepithelpapillom trat in der Vagina eines auf Mitteldosis-Tier. Bei der niedrigsten Dosis wurden keine Vaginaltumoren gefunden.
Bei Ratten 2 spät erscheinende (nach 20 Monaten) Nichtmetastasierende vaginale Plattenepithelkarzinome traten bei Tieren auf, denen die gegeben wurde höchste Dosis. Bei Ratten traten bei niedriger oder mittlerer Dosis keine Vaginaltumoren auf. Nein andere arzneimittelbedingte Tumoren wurden bei beiden Geschlechtern beider Arten beobachtet.
Bei Dosen, die bei Mäusen und Ratten Tumore hervorbrachten, war die Die geschätzte Arzneimittelexposition (gemessen durch AUC) betrug ungefähr das Dreifache (Maus) und 24-fache (Ratte) die geschätzte Exposition des Menschen bei dem empfohlenen Therapeutikum Dosis von 100 mg alle 4 Stunden.
Es ist nicht bekannt, wie prädiktiv die Ergebnisse von Nagetieren sind Kanzerogenitätsstudien können für den Menschen sein.
Es wurden zwei transplazentare Kanzerogenitätsstudien durchgeführt in Mäusen. Eine Studie verabreichte Zidovudin in Dosen von 20 mg pro kg und Tag oder 40 mg pro kg pro Tag vom 10. Schwangerschaftstag bis zur Geburt und Stillzeit Die Dosierung der Nachkommen wird 24 Monate nach der Geburt fortgesetzt. Bei diesen Dosen Die Expositionen betrugen ungefähr das Dreifache der geschätzten Exposition des Menschen am empfohlene Dosen. Nach 24 Monaten bei einer Dosis von 40 mg pro kg und Tag wird ein Eine Zunahme der Inzidenz von Vaginaltumoren wurde ohne Erhöhung der Tumoren in festgestellt die Leber oder Lunge oder ein anderes Organ in beiden Geschlechtern. Diese Ergebnisse sind im Einklang mit den Ergebnissen der oralen Standardstudie zur Kanzerogenität bei Mäusen als früher beschrieben. Eine zweite Studie verabreichte Zidovudin mit maximaler Verträglichkeit Dosen von 12,5 mg pro Tag oder 25 mg pro Tag (ungefähr 1.000 mg pro kg) nicht schwangeres Körpergewicht oder ungefähr 450 mg pro kg Körpergewicht) bis schwangere Mäuse von den Tagen 12 bis 18 der Schwangerschaft. Es gab eine Zunahme von die Anzahl der Tumoren in der Lunge, in der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungstrakten in der Nachkommen von Mäusen, die die höhere Dosis von Zidovudin erhalten.
Mutagenität
Abacavir: Abacavir induzierte chromosomale Aberrationen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung in einem in vitro zytogenetisch Studie an menschlichen Lymphozyten. Abacavir war in Abwesenheit von Stoffwechsel mutagen Aktivierung, obwohl es in Gegenwart von Stoffwechsel nicht mutagen war Aktivierung in einem L5178Y Maus-Lymphom-Assay. Abacavir war bei Männern klastogen und nicht klastogen bei Frauen in einem in vivo Maus Knochenmark Mikronukleus Assay. Abacavir war in bakteriellen Mutagenitätstests in der nicht mutagen Vorhandensein und Fehlen einer metabolischen Aktivierung.
Lamivudin: Lamivudin war in einem L5178Y mutagen Maus-Lymphom-Assay und klastogen in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung von kultivierten menschliche Lymphozyten. Lamivudin war bei einer mikrobiellen Mutagenität nicht mutagen Assay, in einem in vitro Zelltransformationstest in einem Rattenmikronukleus-Test in ein zytogenetischer Assay mit Rattenknochenmark und in einem Assay auf außerplanmäßige DNA Synthese in Rattenleber.
Zidovudin: Zidovudin war in einem L5178Y mutagen Maus-Lymphom-Assay, positiv in einem in vitro Zelltransformationstest klastogen in einem zytogenetischen Assay unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten und positiv in Maus- und Rattenmikronukleus-Tests nach wiederholten Dosen. Es war negativ in einer zytogenetischen Studie an Ratten, denen eine Einzeldosis verabreicht wurde.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Abacavir oder Lamivudin: Abacavir oder Lamivudin taten es die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten in einer mit Exposition verbundenen Dosis nicht beeinflussen ungefähr 8- bzw. 130-mal höher als die Exposition beim Menschen in Dosen von 600 mg bzw. 300 mg (bzw.).
Zidovudin: Zidovudin, das männlich und verabreicht wird weibliche Ratten in Dosen, die bis zum 7-fachen der üblichen Erwachsenendosis basierend auf der Körperoberfläche betragen Flächenüberlegungen hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit, gemessen an den Empfängnisraten.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von TRIZIVIR bei schwangeren Frauen. Reproduktionsstudien mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde bei Tieren durchgeführt (siehe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin-Abschnitte unten). TRIZIVIR sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt.
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das überwacht Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft TRIZIVIR ausgesetzt waren. Ärzte werden aufgefordert, Patienten zu registrieren, indem die antiretrovirale Schwangerschaft aufgerufen wird Registrierung unter 1-800-258-4263.
Abacavir
Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Abacavir ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Fetale Missbildungen (erhöht Inzidenz von fetalen Anasarca- und Skelettfehlbildungen) und Entwicklung Toxizität (depressives fetales Körpergewicht und verringerte Kronenrump-Länge) waren beobachtet bei Ratten in einer Dosis, die das 35-fache der Exposition des Menschen ergab, basierend auf AUC. Embryonale und fetale Toxizitäten (erhöhte Resorptionen, verminderter Fötus Körpergewicht) und Toxizitäten für die Nachkommen (erhöhte Inzidenz von Totgeburten und niedrigere Körpergewichte) traten bei der Hälfte der oben genannten Dosis auf in getrennten Fruchtbarkeitsstudien an Ratten durchgeführt. Im Kaninchen nein Entwicklungstoxizität und kein Anstieg der fetalen Missbildungen trat bei auf Dosen, die das 8,5-fache der Exposition des Menschen in der empfohlenen Dosis produzierten auf AUC .
Lamivudin
Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Lamivudin ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Reproduktionsstudien mit oral verabreichtes Lamivudin wurde bei Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt Erzeugung von Plasmaspiegeln bis zu dem 35-fachen der empfohlenen HIV-Dosis für Erwachsene. Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität aufgrund von Lamivudin beobachtet. Ein Nachweis einer frühen Embryolethalität wurde beim Kaninchen bei Expositionsniveaus beobachtet ähnlich wie beim Menschen, aber es gab keinen Hinweis auf diesen Effekt bei der Ratte bei Expositionsniveaus bis zum 35-fachen derjenigen beim Menschen.
Zidovudin
Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Zidovudin bei der Ratte und beim Kaninchen in Dosen von bis zu 500 mg pro kg und Tag zeigte nein Nachweis der Teratogenität mit Zidovudin. Die Behandlung mit Zidovudin führte dazu Embryo / Fetaltoxizität, wie durch eine Zunahme der Inzidenz von Fötus belegt Resorptionen bei Ratten mit 150 oder 450 mg pro kg und Tag und Kaninchen mit 500 mg pro kg pro Tag. Die in den teratologischen Studien verwendeten Dosen führten zu Spitzenwerten Zidovudin-Plasmakonzentrationen (nach der Hälfte der Tagesdosis) bei Ratten 66 bis 226 mal und bei Kaninchen 12 bis 87 mal gemein stationärer Peak Human Plasmakonzentrationen (nach einem Sechstel der Tagesdosis) mit dem erreicht empfohlene Tagesdosis (100 mg alle 4 Stunden). In einer zusätzlichen teratologischen Studie bei Ratten eine Dosis von 3.000 mg pro kg und Tag (ganz in der Nähe des oralen Medians tödlich Eine Dosis bei Ratten von ungefähr 3.700 mg pro kg verursachte eine ausgeprägte maternale Toxizität und eine Zunahme der Inzidenz fetaler Missbildungen. Diese Dosis führte zu maximale Zidovudin-Plasmakonzentrationen 350-mal maximales menschliches Plasma Konzentrationen. In diesem Experiment bei wurde kein Hinweis auf Teratogenität gefunden Dosen von 600 mg pro kg pro Tag oder weniger. Zwei Studien zur Kanzerogenität von Nagetieren waren durchgeführt.
Stillzeit
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen dass HIV-1-infizierte Mütter in den Vereinigten Staaten ihre Säuglinge nicht stillen um das Risiko einer postnatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion zu vermeiden. Wegen der Potenzial für HIV-1-Übertragungsmütter sollte angewiesen werden, dies nicht zu tun stillen.
Pädiatrische Anwendung
TRIZIVIR wird bei Kindern mit weniger Gewicht nicht empfohlen als 40 kg, da es sich um eine Tablette mit fester Dosis handelt, die nicht dafür eingestellt werden kann Patientenpopulationen.
Therapieerfahrene pädiatrische Studie
Eine randomisierte, doppelblinde Studie, CNA3006, verglichen ZIAGEN plus Lamivudin und Zidovudin gegen Lamivudin und Zidovudin in pädiatrische Probanden, von denen die meisten ausgiebig mit Nukleosid vorbehandelt wurden analoge antiretrovirale Mittel. Die Probanden in dieser Studie hatten eine begrenzte Reaktion zu Abacavir.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin umfasste nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um sie zu bestimmen ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Im Allgemeinen Vorsicht sollte bei der Verabreichung von TRIZIVIR bei älteren Patienten ausgeübt werden reflektiert die größere Häufigkeit von verminderten Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen Funktion und gleichzeitiger Erkrankung oder anderer medikamentöser Therapie.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
TRIZIVIR wird bei Patienten mit Kreatinin nicht empfohlen Abstand weniger als 50 ml pro Minute, da TRIZIVIR eine Kombination mit fester Dosis ist und die Dosierung der einzelnen Komponenten kann nicht angepasst werden. Wenn eine Dosis Eine Reduktion der Lamivudin- oder Zidovudin-Komponenten von TRIZIVIR ist erforderlich Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten die einzelnen Komponenten sein benutzt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
TRIZIVIR ist eine Kombination mit fester Dosis und deren Dosierung Die einzelnen Komponenten können nicht eingestellt werden. Wenn eine Dosisreduktion von Abacavir Ein Bestandteil von TRIZIVIR ist für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung erforderlich (Child-Pugh-Klasse A), dann sollten die einzelnen Komponenten verwendet werden.
Die Sicherheit, Wirksamkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse) nicht nachgewiesen B) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C); Daher ist TRIZIVIR bei diesen Patienten kontraindiziert.
Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert und die Zidovudinkonzentrationen sind bei Patienten mit eingeschränkter Leber erhöht Funktion, die das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöhen kann. Häufig Die Überwachung hämatologischer Toxizitäten wird empfohlen.
Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungsversuche wurden mit durchgeführt Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin als einzelne Einheiten; keine Arzneimittelwechselwirkung Studien wurden mit TRIZIVIR durchgeführt. Kein klinisch signifikantes Medikament Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden erwartet.
Cytochrom P450 Enzyme: Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden durch Cytochrom P450-Enzyme nicht signifikant metabolisiert Daher ist es unwahrscheinlich, dass klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen auftreten treten bei Arzneimitteln auf, die über diese Wege metabolisiert werden.
Glucuronyltransferase: Aufgrund des Gemeinsamen Stoffwechselwege von Abacavir und Zidovudin über Glucuronyltransferase, 15 HIV-1-infizierte Probanden wurden in eine Crossover-Studie aufgenommen, in der Single bewertet wurde Dosen von Abacavir (600 mg), Lamivudin (150 mg) und Zidovudin (300 mg) allein oder in Kombination. Die Analyse zeigte keine klinisch relevanten Änderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir unter Zugabe von Lamivudin oder Zidovudin oder die Kombination von Lamivudin und Zidovudin. Lamivudin-Exposition (AUC verringerte 15%) und Zidovudin-Exposition (AUC um 10% erhöht) zeigten sich nicht klinisch relevante Veränderungen bei gleichzeitigem Abacavir.
Andere Wechselwirkungen
Ethanol: Abacavir hat keine Auswirkungen auf die pharmakokinetische Eigenschaften von Ethanol. Ethanol verringert die Elimination von Abacavir führt zu einer Erhöhung der Gesamtexposition.
Interferon Alfa: Es gab keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Interferon alfa in einem Versuch von 19 gesunden männlichen Probanden.
Methadon: In einer Studie mit 11 HIV-1-infizierten Probanden, die eine Methadon-Erhaltungstherapie (40 mg und 90 mg täglich) erhalten, mit 600 mg Abacavir zweimal täglich (doppelt so viel wie derzeit empfohlene Dosis), oral Die Methadon-Clearance stieg um 22% (90% CI: 6% bis 42%). Die Zugabe von Methadon hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetische Eigenschaften von Abacavir.
Ribavirin: In vitro Daten zeigen Ribavirin an reduziert die Phosphorylierung von Lamivudin, Stavudin und Zidovudin. Allerdings nein pharmakokinetisch (z.Plasmakonzentrationen oder intrazelluläre triphosphorylierte aktive Metabolitenkonzentrationen) oder pharmakodynamisch (z., Verlust von HIV-1 / HCV virologische Unterdrückung) Wechselwirkung wurde beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18), Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) wurden als Teil gleichzeitig verabreicht eines Mehrstoffschemas für HIV-1 / HCV-koinfizierte Probanden.
Die Auswirkungen anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente auf Abacavir Lamivudin oder Zidovudin sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Abacavir
Lamivudin und Zidovudin AUCa
Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten und Dosen | Droge und Dosis | n | Konzentrationen von Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin | Konzentration des zusammen verabreichten Arzneimittels | |
AUC | Variabilität | ||||
Ethanol 0,7 g / kg | Abacavir Single 600 mg | 24 | ↑ 41% | 90% CI: 35% bis 48% | ↔b |
Nelfinavir 750 mg alle 8 Stunden x 7 bis 10 Tage | Lamivudin Single 150 mg | 11 | ↑ 10% | 95% CI: 1% bis 20% | ↔ |
Trimethoprim 160 mg / Sulfamethoxazol 800 mg täglich x 5 Tage | Lamivudin Single 300 mg | 14 | ↑ 43% | 90% CI: 32% bis 55% | ↔ |
Atovaquon 750 mg alle 12 Stunden mit Lebensmitteln | Zidovudin 200 mg alle 8 h | 14 | ↑ 31% | Bereich: 23% bis 78%c | ↔ |
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich | Zidovudin 100 mg alle 4 h x 7 Tage | 4 | ↓ 12% | Bereich: ↓ 34% bis ↑ 14% | Nicht gemeldet |
Fluconazol 400 mg täglich | Zidovudin 200 mg alle 8 h | 12 | ↑ 74% | 95% CI: 54% bis 98% | Nicht gemeldet |
Methadon 30 bis 90 mg täglich | Zidovudin 200 mg alle 4 h | 9 | ↑ 43% | Bereich: 16% bis 64% c | ↔ |
Nelfinavir 750 mg alle 8 Stunden x 7 bis 10 Tage | Zidovudin Single 200 mg | 11 | ↓ 35% | Bereich: 28% bis 41% | ↔ |
Probenecid 500 mg alle 6 h x 2 Tage | Zidovudin 2 mg / kg alle 8 h x 3 Tage | 3 | ↑ 106% | Bereich: 100% bis 170%c | Nicht bewertet |
Rifampin 600 mg täglich x 14 Tage | Zidovudin 200 mg alle 8 h x 14 Tage | 8 | ↓ 47% | 90% CI: 41% bis 53% | Nicht bewertet |
Ritonavir 300 mg alle 6 h x 4 Tage | Zidovudin 200 mg alle 8 h x 4 Tage | 9 | ↓25% | 95% CI: 15% bis 34% | ↔ |
Valproinsäure 250 mg oder 500 mg alle 8 h x 4 Tage | Zidovudin 100 mg alle 8 h x 4 Tage | 6 | ↑ 80% | Bereich: 64% bis 130%c | Nicht bewertet |
↑ = Erhöhen; ↓ = Verringern; ↔ = nein
signifikante Veränderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CI =
Konfidenzintervall. aSehen Drogeninteraktionen für zusätzliche Informationen zum Medikament Interaktionen. bDie Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung wurde nur bei Männern bewertet. cGeschätzter Bereich des prozentualen Unterschieds. |
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von TRIZIVIR bei schwangeren Frauen. Reproduktionsstudien mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde bei Tieren durchgeführt (siehe Abacavir, Lamivudin und Zidovudin-Abschnitte unten). TRIZIVIR sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt.
Register für Schwangerschaftsexpositionen
Es gibt ein Schwangerschafts-Expositionsregister, das überwacht Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft TRIZIVIR ausgesetzt waren. Ärzte werden aufgefordert, Patienten zu registrieren, indem die antiretrovirale Schwangerschaft aufgerufen wird Registrierung unter 1-800-258-4263.
Abacavir
Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Abacavir ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Fetale Missbildungen (erhöht Inzidenz von fetalen Anasarca- und Skelettfehlbildungen) und Entwicklung Toxizität (depressives fetales Körpergewicht und verringerte Kronenrump-Länge) waren beobachtet bei Ratten in einer Dosis, die das 35-fache der Exposition des Menschen ergab, basierend auf AUC. Embryonale und fetale Toxizitäten (erhöhte Resorptionen, verminderter Fötus Körpergewicht) und Toxizitäten für die Nachkommen (erhöhte Inzidenz von Totgeburten und niedrigere Körpergewichte) traten bei der Hälfte der oben genannten Dosis auf in getrennten Fruchtbarkeitsstudien an Ratten durchgeführt. Im Kaninchen nein Entwicklungstoxizität und kein Anstieg der fetalen Missbildungen trat bei auf Dosen, die das 8,5-fache der Exposition des Menschen in der empfohlenen Dosis produzierten auf AUC .
Lamivudin
Studien an trächtigen Ratten zeigten, dass Lamivudin ist über die Plazenta auf den Fötus übertragen. Reproduktionsstudien mit oral verabreichtes Lamivudin wurde bei Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt Erzeugung von Plasmaspiegeln bis zu dem 35-fachen der empfohlenen HIV-Dosis für Erwachsene. Es wurden keine Hinweise auf Teratogenität aufgrund von Lamivudin beobachtet. Ein Nachweis einer frühen Embryolethalität wurde beim Kaninchen bei Expositionsniveaus beobachtet ähnlich wie beim Menschen, aber es gab keinen Hinweis auf diesen Effekt bei der Ratte bei Expositionsniveaus bis zum 35-fachen derjenigen beim Menschen.
Zidovudin
Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Zidovudin bei der Ratte und beim Kaninchen in Dosen von bis zu 500 mg pro kg und Tag zeigte nein Nachweis der Teratogenität mit Zidovudin. Die Behandlung mit Zidovudin führte dazu Embryo / Fetaltoxizität, wie durch eine Zunahme der Inzidenz von Fötus belegt Resorptionen bei Ratten mit 150 oder 450 mg pro kg und Tag und Kaninchen mit 500 mg pro kg pro Tag. Die in den teratologischen Studien verwendeten Dosen führten zu Spitzenwerten Zidovudin-Plasmakonzentrationen (nach der Hälfte der Tagesdosis) bei Ratten 66 bis 226 mal und bei Kaninchen 12 bis 87 mal gemein stationärer Peak Human Plasmakonzentrationen (nach einem Sechstel der Tagesdosis) mit dem erreicht empfohlene Tagesdosis (100 mg alle 4 Stunden). In einer zusätzlichen teratologischen Studie bei Ratten eine Dosis von 3.000 mg pro kg und Tag (ganz in der Nähe des oralen Medians tödlich Eine Dosis bei Ratten von ungefähr 3.700 mg pro kg verursachte eine ausgeprägte maternale Toxizität und eine Zunahme der Inzidenz fetaler Missbildungen. Diese Dosis führte zu maximale Zidovudin-Plasmakonzentrationen 350-mal maximales menschliches Plasma Konzentrationen. In diesem Experiment bei wurde kein Hinweis auf Teratogenität gefunden Dosen von 600 mg pro kg pro Tag oder weniger. Zwei Studien zur Kanzerogenität von Nagetieren waren durchgeführt.
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen diskutiert Abschnitte der Kennzeichnung:
- Schwere und manchmal tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen.
- Hämatologische Toxizität, einschließlich Neutropenie und Anämie.
- Symptomatische Myopathie.
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose.
- Exazerbationen von Hepatitis B .
- Leberdekompensation bei mit HIV-1 koinfizierten Patienten und Hepatitis C .
- Verschlimmerung der Anämie bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Patienten Ribavirin und Zidovudin erhalten.
- Immunrekonstitutionssyndrom.
- Fettumverteilung.
- Myokardinfarkt.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Arzneimittel und spiegelt möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Schwere und tödliche Abacavir-assoziierte Überempfindlichkeit Reaktionen
In klinischen Studien schwerwiegend und manchmal tödlich Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Abacavir, einem Bestandteil von TRIZIVIR, aufgetreten Diese Reaktionen wurden durch 2 oder mehr charakterisiert.der folgenden Anzeichen oder Symptome: (1) Fieber; (2) Hautausschlag; (3) Magen-Darm-Trakt Symptome (einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Bauchschmerzen); (4) konstitutionelle Symptome (einschließlich generalisiertes Unwohlsein, Müdigkeit oder Schmerzen); (5) respiratorische Symptome (einschließlich Atemnot, Husten oder Pharyngitis). Fast alle Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen Fieber und / oder Hautausschlag als Teil der Syndrom.
Andere Anzeichen und Symptome waren Lethargie, Kopfschmerzen Myalgie, Ödeme, Arthralgie und Parästhesie. Anaphylaxie, Leberversagen, Niere Versagen, Hypotonie, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemversagen, Myolyse und Tod sind im Zusammenhang mit dieser Überempfindlichkeit aufgetreten Reaktionen. Physikalische Befunde waren Lymphadenopathie, Schleimhaut Läsionen (Bindehautentzündung und Mundgeschwüre) sowie makulopapuläre oder Urtikaria Hautausschlag (obwohl einige Patienten andere Arten von Hautausschlägen hatten und andere nicht hatten ein Ausschlag). Es gab Berichte über Erythema multiforme. Laboranomalien umfasste erhöhte Leberchemien, erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöht Kreatinin- und Lymphopenie sowie abnorme Röntgenbefunde des Brustkorbs (überwiegend) infiltriert, die lokalisiert wurden).
Zusätzliche Nebenwirkungen bei Verwendung von TRIZIVIR
Behandlungsbedingte klinische Nebenwirkungen (bewertet durch der Prüfer als mittelschwer oder schwer) mit einer Frequenz größer oder gleich bis 5% während der Therapie mit Abacavir 300 mg zweimal täglich, Lamivudin 150 mg zweimal täglich und Zidovudin 300 mg zweimal täglich im Vergleich zu Indinavir 800 mg dreimal täglich 150 mg Lamivudin zweimal täglich und 300 mg Zidovudin zweimal täglich ab CNA3005 sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Behandlungsaufstrebend (alle Kausalität) Unerwünscht
Reaktionen mit mindestens mäßiger Intensität (Klasse 2-4, größer oder gleich
5% Häufigkeit) bei therapeutisch-naiven Erwachsenen (CNA3005) bis 48 Wochen Behandlung
Unerwünschte Reaktion | ZIAGEN plus Lamivudin / Zidovudin (n = 262) |
Indinavir plus Lamivudin / Zidovudin (n = 264) |
Übelkeit | 19% | 17% |
Kopfschmerzen | 13% | 9% |
Unwohlsein und Müdigkeit | 12% | 12% |
Übelkeit und Erbrechen | 10% | 10% |
Überempfindlichkeitsreaktion | 8% | 2% |
Durchfall | 7% | 5% |
Fieber und / oder Schüttelfrost | 6% | 3% |
Depressive Störungen | 6% | 4% |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 5% | 7% |
Hautausschläge | 5% | 4% |
Ohren- / Nasen- / Kehlkopfinfektionen | 5% | 4% |
Virusinfektionen | 5% | 5% |
Angst | 5% | 3% |
Nierenzeichen / Symptome | <1% | 5% |
Schmerzen (nicht ortsspezifisch) | <1% | 5% |
Fünf Probanden erhalten Bei Abacavir in CNA3005 verschlechterte sich die bereits bestehende Depression im Vergleich zu niemandem im Indinavir-Arm. Die Hintergrundraten bereits bestehender Depressionen waren in den 2 Behandlungsarmen ähnlich.
Laboranomalien
Laboranomalien in CNA3005 sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Behandlungsergebnis
Laboranomalien (Klasse 3/4) in CNA3005
Laborparameter | ZIAGEN plus Lamivudin / Zidovudin (n = 262) |
Indinavir plus Lamivudin / Zidovudin (n = 264) |
Erhöhte CPK (> 4 x ULN) | 18 (7%) | 18 (7%) |
ALT (> 5,0 x ULN) | 16 (6%) | 16 (6%) |
Neutropenie (<750 / mm³) | 13 (5%) | 13 (5%) |
Hypertriglyceridämie (> 750 mg / dl) | 5 (2%) | 3 (1%) |
Hyperamylasämie (> 2,0 x ULN) | 5 (2%) | 1 (<1%) |
Hyperglykämie (> 13,9 mmol / l) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
Anämie (Hgb ≤ 6,9 g / dl) | 0 (0%) | 3 (1%) |
ULN = Obergrenze des Normalwerts. n = Anzahl der bewerteten Probanden. |
Andere unerwünschte Ereignisse
Neben nachteiligen Reaktionen in den Tabellen 1 und 2, andere unerwünschte Ereignisse, die in der erweiterten beobachtet wurden Zugangsprogramm für Abacavir waren Pankreatitis und erhöhte GGT
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Verwendung nach dem Inverkehrbringen identifiziert. Weil diese Reaktionen sind freiwillig von einer Bevölkerung unbekannter Größe gemeldet, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang herzustellen zur Arzneimittelexposition.
Abacavir
Herz-Kreislauf: Myokardinfarkt.
Haut: Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Bei Patienten, die eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) erhielten, wurde über toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet Abacavir hauptsächlich in Kombination mit Medikamenten, mit denen bekannt ist, dass sie assoziiert sind SJS bzw. TEN. Wegen der Überlappung klinischer Symptome und Symptome zwischen Überempfindlichkeit gegen Abacavir und SJS und TEN und der Bei einigen Patienten sollte Abacavir die Möglichkeit einer multiplen Arzneimittelempfindlichkeit sein in solchen Fällen eingestellt und nicht neu gestartet. Es gab auch Berichte darüber Erythema multiforme mit Abacavir-Anwendung.
Abacavir, Lamivudin und / oder Zidovudin
Körper als Ganzes: Umverteilung / Anhäufung von Körperfett.
Herz-Kreislauf: Kardiomyopathie.
Verdauungsstörungen: Stomatitis.
Endokrin und Stoffwechsel: Gynäkomastie.
Gastrointestinal: Magersucht und / oder verringert Appetit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, orale Schleimhautpigmentierung.
Allgemeines: Vaskulitis, Schwäche.
Hemisch und lymphatisch: Aplastische Anämie, Anämie (einschließlich reiner Aplasie der roten Blutkörperchen und schwerer Anämien, die bei der Therapie fortschreiten), Lymphadenopathie, Splenomegalie, Thrombozytopenie.
Leber: Laktatazidose und Lebersteatose, erhöht Bilirubin, erhöhte Transaminasen, Exazerbationen von Hepatitis B nach der Behandlung .
Überempfindlichkeit: Sensibilisierungsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie), Urtikaria.
Bewegungsapparat: Arthralgie, Myalgie, Muskel Schwäche, Rhabdomyolyse. Nervös: Schwindel, Parästhesie, peripher Neuropathie, Krampfanfälle.
Psychiatrisch: Schlaflosigkeit und andere Schlafstörungen. Atemwege: Anormale Atemgeräusche / Keuchen. Haut: Alopezie, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.
Es ist keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit bekannt TRIZIVIR. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient überwacht und Standard sein unterstützende Behandlung nach Bedarf angewendet.
Abacavir
Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch entfernt werden kann Peritonealdialyse oder Hämodialyse.
Lamivudin
Weil eine vernachlässigbare Menge Lamivudin über entfernt wurde (4 Stunden) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisiert Peritonealdialyse, es ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse dies bewirken würde klinischer Nutzen bei einem Lamivudin-Überdosierungsereignis.
Zidovudin
Akute Überdosierungen von Zidovudin wurden in berichtet pädiatrische Patienten und Erwachsene. Dies beinhaltete Expositionen bis zu 50 Gramm. Nein Nach akuter Überdosierung mit wurden spezifische Symptome oder Anzeichen festgestellt Zidovudin, abgesehen von solchen, die als unerwünschte Ereignisse wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, aufgeführt sind Erbrechen und gelegentliche Berichte über hämatologische Störungen. Patienten ohne permanente Folgen geborgen. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheint einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Entfernung von Zidovudin zu haben Elimination seines primären Metaboliten 3'azido-3'-desoxy-5'-O-β-D-glucopyranuronosylthymidin (GZDV), wird verbessert.
Pharmakokinetik bei Erwachsenen
In einer Einzeldosis-3-Wege-Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie von 1 TRIZIVIR-Tablette gegen 1 ZIAGEN-Tablette (300 mg), 1 EPIVIR-Tablette (150 mg) plus 1 RETROVIR-Tablette (300 mg), die gleichzeitig bei gesunden Probanden verabreicht wird (n = 24) gab es keinen Unterschied im Ausmaß der Absorption, gemessen durch die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und dem maximalen Peak Konzentration (Cmax) aller 3 Komponenten. Eine TRIZIVIR-Tablette war bioäquivalent zu 1 ZIAGEN-Tablette (300 mg), 1 EPIVIR-Tablette (150 mg) plus 1 RETROVIR-Tablette (300 mg) nach einmaliger Verabreichung zum Fasten gesunde Probanden (n = 24).
Abacavir: Nach oraler Verabreichung Abacavir wird schnell absorbiert und weitgehend verteilt. Nach oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich bei 20 Probanden, Cmax betrug 3,0 ± 0,89 µg pro ml (Mittelwert ± SD) und AUC (0-12 h) betrugen 6,02 ± 1,73 µg • Stunde pro ml. Bindung von Abacavir zu menschlichen Plasmaproteinen beträgt ungefähr 50% und war unabhängig davon Konzentration. Gesamtkonzentration an drogenbedingter Radioaktivität im Blut und im Plasma sind identisch, was zeigt, dass sich Abacavir leicht verteilt Erythrozyten. Die primären Eliminationswege von Abacavir sind der Metabolismus durch Alkoholdehydrogenase zur Bildung der 5'-Carbonsäure und des Glucuronyls Transferase zur Bildung des 5'-Glucuronids.
Lamivudin: Nach oraler Verabreichung Lamivudin wird schnell resorbiert und weitgehend verteilt. Bindung an Plasma Protein ist niedrig. Ungefähr 70% einer intravenösen Lamivudin-Dosis sind als unverändertes Medikament im Urin gewonnen. Der Metabolismus von Lamivudin ist gering Weg der Elimination. Beim Menschen ist der einzige bekannte Metabolit der Trans-Sulfoxid-Metabolit (ungefähr 5% einer oralen Dosis nach 12 Stunden).
Zidovudin: Nach oraler Verabreichung Zidovudin wird schnell resorbiert und weitgehend verteilt. Bindung an Plasma Protein ist niedrig. Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert. Das Der Hauptmetabolit von Zidovudin ist GZDV. Die GZDV-AUC ist etwa dreifach größer als die Zidovudin AUC. Die Harnwiederherstellung von Zidovudin und GZDV macht 14% aus und 74% der Dosis nach oraler Verabreichung. Eine Sekunde Metabolit, 3'-Amino-3'desoxythymidin (AMT), wurde in identifiziert Plasma. Die AMT AUC war ein Fünftel der Zidovudin AUC
Beim Menschen sind Abacavir, Lamivudin und Zidovudin nicht signifikant metabolisiert durch Cytochrom P450-Enzyme.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir, Lamivudin, und Zidovudin in Fastenpersonen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Pharmakokinetische Parametera zum
Abacavir, Lamivudin und Zidovudin bei Erwachsenen
Parameter | Abacavir | Lamivudin | Zidovudin | |||
Orale Bioverfügbarkeit (%) | 86 ± 25 | n = 6 | 86 ± 16 | n = 12 | 64 ± 10 | n = 5 |
Scheinbares Verteilungsvolumen (L / kg) | 0,86 ± 0,15 | n = 6 | 1,3 ± 0,4 | n = 20 | 1,6 ± 0,6 | n = 8 |
Systemische Clearance (L / h / kg) | 0,80 ± 0,24 | n = 6 | 0,33 ± 0,06 | n = 20 | 1,6 ± 0,6 | n = 6 |
Nierenclearance (L / h / kg) | 0,007 ± 0,008 | n = 6 | 0,22 ± 0,06 | n = 20 | 0,34 ± 0,05 | n = 9 |
Eliminationshalbwertszeit (h) | 1,45 ± 0,32 | n = 20 | 5 bis 7b | 0,5 bis 3b | ||
aDaten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt
außer wo notiert. bUngefähre Reichweite. |
Wirkung von Lebensmitteln auf die Aufnahme von TRIZIVIR
Verabreichung mit Lebensmitteln in einer Einzeldosis-Bioverfügbarkeit Die Studie führte zu einer niedrigeren Cmax, ähnlich den zuvor für die Referenzformulierungen. Die durchschnittliche Abnahme von Abacavir, Lamivudin [90% CI] und Zidovudin Cmax betrug 32% [24% bis 38%], 18% [10% bis 25%] und 28% [13% bis 40%] bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zu Verabreichung unter nüchternen Bedingungen. Verabreichung von TRIZIVIR mit Lebensmitteln veränderte das Ausmaß der Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-Absorption nicht (AUC) im Vergleich zur Verabreichung unter nüchternen Bedingungen (n = 24).