Zipio-G

Zipio-G, daha önce tiazolidindion ve sülfonilüre ile tedavi edilmiş veya yetersiz kan şekeri kontrolü olan yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Önemli uygulama kısıtlamaları

Pioglitazonun antihiperglisemik etkileri sadece endojen insülin varlığında bulunur. Zipio-G, bu ortamlarda etkili olmayacağı için tip 1 diyabet veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır.

Dikkat Karaciğer hastalığı olan hastalarda.

Tüm hastalar için öneriler

Zipio-G ilk ana yemekle günde bir kez alınmalıdır.

Zipio-G tabletleri 30 mg pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg pioglitazon artı 4 mg glimepirid tablet olarak mevcuttur., gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid, asetoheksamid): günde bir kez 30 mg / 2 mg ve terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra ayarlanır. Çakışan olası ilaç etkisi nedeniyle bir ila iki hafta boyunca hipoglisemi gözlemleyin.

Zipio-G'ye başladıktan veya dozları artırdıktan sonra hastaları hipoglisemi ve kilo alımı, ödem ve kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları gibi sıvı tutma yan etkileri açısından dikkatlice izleyin.

Zipio-G başlamadan önce karaciğer muayeneleri (serumalanin ve aspartataminotransferazlar, alkalin fosfataz ve total bilirubin) yapılmalıdır. Karaciğer hastalığı olmayan hastalarda zipio-G tedavisi sırasında karaciğer muayenelerinin düzenli rutin olarak izlenmesi önerilmez. Zipio-G'den önce karaciğer yetmezliği olan veya Zipio-G alırken karaciğer yetmezliği olan hastalar, uyarı ve önlemlerde açıklandığı gibi tedavi edilmelidir.

İnsülin sekresyonu veya insülin ile eşzamanlı kullanım

Zipio-G ve insülin sekresyonu ile birlikte uygulanan bir hastada hipoglisemi varsa, insülin sekresyonu dozu azaltılmalıdır.

Zipio-G ve insülin ile birlikte uygulanan bir hastada hipoglisemi varsa, insülin dozu% 10 ila% 25 azaltılmalıdır. İnsülin dozunda daha fazla ayarlama yapılması glisemik reaksiyona göre kişiselleştirilmelidir.

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan pioglitazon ve gemfibrozilin birlikte uygulanması, pioglitazon maruziyetini 3 kat arttırır. Bu nedenle, önerilen maksimum pioglitazon dozu, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde günde 15 mg'dır. Gemfibrozil veya diğer CYP2C8 inhibitörlerinin aynı anda uygulanması gerekiyorsa, Zipio-G'deki minimum pioglitazon dozu 15 mg'ı aştığı için hastalar Zipio-G'nin tek tek bileşenlerine geçmelidir TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].

Colesevelam ile eşzamanlı kullanım

Kolisevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve toplam glimepiride maruz kalma azalır. Bu nedenle, Zipio-G colesevelam'dan en az dört saat önce uygulanmalıdır, bkz TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].

• NYHA sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalara giriş.
• Pioglitazon, glimepirid veya başka bir zipio-G bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanın .
• Sülfonamid türevlerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olduğu bilinen hastalarda kullanın.

Glimepirid ile bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında kaşıntı olan veya olmayan döküntüler ve daha ciddi reaksiyonlar bulunur (ör. anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, dispne)

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Kalp yetmezliği

Pioglitazon

Diğer tiazolidindion gibi, pioglitazon tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve en çok insülin ile kombinasyon halinde zipio-G'de yaygındır. Sıvı tutulması konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya daha da kötüleştirebilir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için hastalar gözlenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre tedavi edilmeli ve Zipio-G'nin kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Hipoglisemi

Glimepirid

Zipio-G'nin bir bileşeni olan glimepirid dahil tüm sülfonilüreler ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme yeteneği hipoglisemiden etkilenebilir. Bu bozukluklar, bu becerilerin özellikle önemli olduğu durumlarda risk oluşturabilir, örn. diğer makineleri sürerken veya çalıştırırken. Şiddetli hipoglisemi, bilinç kaybına veya kramplara yol açabilir ve beyin fonksiyonunda veya ölümünde geçici veya kalıcı bozulmaya yol açabilir.

Hastalar hipoglisemiyi tanımak ve tedavi etmek için yetiştirilmelidir. Hipoglisemiye yatkın olabilecek hastalarda zipio-G dozlarının başlatılmasına ve artırılmasına dikkat edin (ör. yaşlılar, böbrek yetmezliği olan hastalar, diğer antidiyabetik ilaçları olan hastalar). Zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal bezleri, hipofiz veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkilerine özellikle duyarlıdır. Hipoglisemi, kalori alımı zayıf olduğunda, ağır veya uzun süreli eğitimden sonra veya alkol alındığında da daha yaygındır.

Hipogliseminin erken uyarı semptomları otonom nöropatisi olan hastalarda, yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatizanlar alan hastalarda değişebilir veya daha az belirgindir. Bu durumlar, hasta hipogliseminin farkında olmadan önce ciddi hipoglisemiye yol açabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Glimepirid

Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere Zipio-G'nin bir bileşeni olan glimepirid ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Zipio-G'yi derhal durdurun, reaksiyonun diğer olası nedenlerini arayın ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.

Sülfonilüreler ile potansiyel olarak artmış kardiyovasküler mortalite riski

Glimepirid

Oral hipoglisemik ilaçların, tek başına diyet veya diyet artı insüline kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan diyabetli hastalarda vasküler komplikasyonları önlemek veya geciktirmek için glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için uzun süreli, prospektif bir klinik çalışma olan Üniversite Grubu Diyabet Programı (UGDP) tarafından yapılan çalışmaya dayanmaktadır. Çalışmada dört tedavi grubundan birine atanan 823 hasta yer aldı.

UGDP, diyetle tedavi edilen hastaların artı 5 ila 8 yıl boyunca (günde 1.5 gram) sabit bir tolbutamid dozunun, sadece diyetle tedavi edilen hastaların yaklaşık 2.5 katı kardiyovasküler mortalite oranına sahip olduğunu bildirdi. Genel mortalitede önemli bir artış gözlenmemiştir, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artış nedeniyle tolbutamid kullanımı kesilmiştir, bu da çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme olasılığını sınırlandırmıştır. Bu sonuçların tartışmalı yorumlanmasına rağmen, UGDP çalışmasının sonuçları bu uyarı için uygun bir temel oluşturmaktadır. Hasta glimepirid tabletlerin potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif terapötik seçenekler hakkında bilgilendirilmelidir.

Sülfonilüre sınıfının (tolbutamid) sadece bir ilacı bu çalışmaya dahil edilmiş olsa da, güvenlik nedeniyle bu uyarının, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerliği nedeniyle bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlara da uygulanabileceği tavsiye edilir. .

Karaciğer etkileri

Pioglitazon

Pioglitazon alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar olmuştur, ancak raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli bilgileri içermemektedir. Şimdiye kadar, pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı yoktur.

Tip 2 diyabetli hastalarda, her iki karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilecek yağlı bir karaciğer hastalığı veya epizodik kalp yetmezliği olan kalp hastalığı olabilir ve birçoğu tedavi edilebilen veya yönetilebilen başka karaciğer hastalığı formlarınız da olabilir. Bu nedenle zipio-G tedavisine başlamadan önce bir karaciğer test panelinin (serumalaninaminotransferaz [ALT], aspartataminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) korunması ve hastanın değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer muayenesi olan hastalarda Zipio-G dikkatle kullanılmalıdır.

Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini hemen ölçün. Bu klinik bağlamda, zipio-G tedavisi kesilmeli ve hastada anormal karaciğer testleri bulunursa olası nedeni belirlemek için bir muayene yapılmalıdır (ALT referans aralığının üst sınırının üç katından fazla). Karaciğer testi anormallikleri hakkında daha fazla açıklama yapılmadan bu hastalarda Zipio-G yeniden başlatılmamalıdır.

Serum ALT VALUE'su, alternatif etiyolojiler olmadan referans aralığının iki katından fazla olan toplam serum bilirubin değerine sahip referans aralığının üç katından fazla olan hastalar, ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı riski altındadır ve Zipio-G Be'de yeniden başlatılmamalıdır. hastalarında başladı düşük serum ALT veya bilirubin yükselmeleri ve alternatif bir Olası neden ile, Zipio-G tedavisi dikkatle kullanılabilir.

İdrar kesesi pioglitazon

İki yıllık karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanların mesanesinde tümörler gözlenmiştir. Ek olarak, üç yıllık proaktif klinik çalışma 2605'ten (% 0.54) pioglitazona 14 hasta ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo tanısı konulurken mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra 6 (% 0.23) pioglitazon vakası ve iki (% 0.08) plasebo vakası vardı. Çalışma tamamlandıktan sonra, 10 yıla kadar ek bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Proaktif ve gözlem sonrası 13 yıllık bakım sırasında, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında mesane kanseri farkı ortaya çıkmaz (HR = 1.00; [% 95]: 0.59–1.72]).

Pioglitazon maruz kalan hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin sonuçlar gözlemsel çalışmalar arasında farklılık göstermektedir; bazıları pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulmazken, diğerleri bunu yaptı.

Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan 10 yıllık büyük bir prospektif gözlem kohortu çalışması, hiç pioglitazon maruz kalmayanlara kıyasla pioglitazon maruz kalan şeker hastalarında mesane kanseri riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış göstermemiştir (HR = 1, 06 [% 95 CI 0, 89-1.26].

Birleşik Krallık'tan alınan verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir (HR: 1, 63; [% 95 CI: 1, 22-2.19]).

Pioglitazon ve mesane kanserine kümülatif doz veya maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 10 yıllık gözlem çalışması da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda değil, diğerlerinde kurulmuştur. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlem verilerinin kesin bir yorumunu engeller.

Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.

Sonuç olarak, Zipio-G aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalı ve mesane kanseri öyküsü olan hastalarda Zipio-G ile bilinmeyen kanser nüksü riskleri üzerinde kan şekeri kontrolünün faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.

Ödem

Pioglitazon

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ödem bildirilmiştir ve doza bağımlıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, ortaya çıkan veya kötüleşen ödem raporları alınmıştır.

Ödem hastalarında Zipio-G dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon dahil tiazolidindion, kalp yetmezliğini kötüleştirebilecek veya buna yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, Zipio-G kalp yetmezliği riski olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Zipio-G ile tedavi edilen hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Kırıklar

Pioglitazon

Proaktif (makrovasküler olaylarda pioglitazon üzerine prospektif klinik çalışma), tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, günde 45 mg'a kadar veya plasebo (N = 2633) ile randomize edildi. bakım standardına ek olarak. Ortalama 34.5 aylık bir takip sırasında, kadınlarda kırık kemik insidansı, pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905) sahtekarlıktır. Bu fark tedavinin ilk yılından sonra bulundu ve çalışma sırasında devam etti. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu, alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklardır. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde plaseboya (% 2.1) karşı kırık insidansında artış gözlenmemiştir. Hastalara, özellikle Zipio-G ile tedavi edilen kadın hastalara bakarken kırık riski dikkate alınmalı ve mevcut bakım standartlarına uygun olarak kemik sağlığını değerlendirmeye ve sürdürmeye dikkat edilmelidir.

Hemolitik anemi

Glimepirid

Sülfonilüreler, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Zipio-G, sülfonilüre sınıfına ait glimepirid içerdiğinden, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olmalı ve sülfonilüre olmayan bir alternatif kullanmayı düşünmelisiniz. Glimepirid alan ve G6PD eksikliği olmayan hastalarda hemolitik aneminin pazarlama sonrası raporları da vardır.

Maküler ödem

Pioglitazon

Pioglitazon veya diğer tiazolidindion kazançları olan diyabet hastalarıyla pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya görme keskinliğinde azalma gösterdi, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.

Çoğu hastada maküler ödem tanısı sırasında periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindion kesildikten sonra maküler ödemlerinde iyileşme vardı.

Diyabetli hastalar, mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayeneleri yapmalıdır. Görsel semptomları bildiren diyabetli hastalar, altta yatan ilaç veya diğer fiziksel bilgiler için hastadan bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Makrovasküler sonuçlar

Zipio-G ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar sağlayan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır

Hasta tavsiye bilgileri

Bkz. FDA onaylı hasta etiketi (HASTA BİLGİLERİ ).

• Hastalara Zipio-G'nin kalp yetmezliği semptomları olan hastalar için önerilmediğini söyleyin.
• Hastalara şiddetli kalp yetmezliği olan hastaların (NYHA sınıf III veya IV) Zipio-G'yi başlatamayacağını söyleyin, çünkü riskler bu hastalarda kullanılanları aşıyor.
• hastalara diyet talimatlarını izlemeleri ve kan şekeri ve glikosile hemoglobinin düzenli olarak test edilmesini bildirmek önemlidir. Ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres zamanlarında ilaç gereksinimleri değişebilir ve hastalara derhal tıbbi yardım almaları hatırlatılmalıdır. Hastalar ayrıca Zipio-G'nin potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif terapötik seçenekler hakkında bilgilendirilmelidir.
• Hastalara derhal makroskopik hematüri belirtileri veya disüri veya tedavi sırasında gelişen veya yoğunlaşan idrar problemleri gibi diğer semptomları bildirmelerini söyleyin, çünkü bunlar mesane kanserine bağlı olabilir.
• Zipio-G tedavisine başlamadan önce, hastalar ve sorumlu aile üyeleri hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavileri ve gelişimlerine yatkın hale getiren durumlar açıklanmalıdır. Zipio-G'nin diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon tedavisi de hipoglisemiye neden olabilir.
• Zipio-G altında alışılmadık derecede hızlı kilo alımı veya çorak bir görünüm yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar bu semptomları derhal bir doktora bildirmelidir.
• Hastaya Zipio-G almayı bırakmasını ve bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar çözülmezse derhal bir doktora görünmesini söyleyin, çünkü bu semptomlar hepatotoksisiteye bağlı olabilir.
• Kadın hastalara, diğer tiazolidindion gibi pioglitazon tedavisinin, yumurtlama etkileri nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda kasıtsız gebeliğe yol açabileceğini bildirin.
• Hastalara ilk ana öğünle günde bir kez tek bir doz Zipio-G almaları talimatı verilmeli ve dozajdaki herhangi bir değişikliğin sadece doktorunuzun talimatları ile yapılması gerektiği bildirilmelidir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Zipio-G ile hiçbir hayvan deneyi yapılmadı. Aşağıdaki veriler, pioglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalara dayanmaktadır.

Pioglitazon

Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre 45 mg insanlarda önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 14 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapıldı₂). İlaca bağlı tümörler, erkek sıçanların mesanesi dışında hiçbir organda gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda 4 mg / kg / gün ve üzeri (mg / m'ye göre insanlarda önerilen maksimum oral doza yaklaşık olarak eşit) benign ve / veya malign geçiş hücresi neoplazmaları gözlenmiştir₂). Sonraki tahriş ve hiperplazisi olan idrar taşları, erkek sıçanlarda gözlenen mesane tümörleri için bir mekanizma olarak varsayılmıştır. Kireç oluşumunu azaltmak için gıda asitlenmesi kullanan erkek sıçanlarda iki yıllık mekanik bir çalışma 2009 yılında tamamlanmıştır. Yiyeceklerin asitlenmesi azaldı, ancak mesanedeki hiperplastik değişiklikleri ortadan kaldırmadı. Kalkülilerin varlığı pioglitazon'a hiperplastik reaksiyonu kötüleştirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin ana nedeni olarak kabul edilmedi.

Erkek sıçandaki kabarcık bulgularının insanlar için önemi göz ardı edilemez.

Erkek ve dişi farelerde günde 100 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre insanlarda önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması da gerçekleştirildi₂). Hiçbir organ ilaca bağlı tümörleri gözlemlememiştir.

Pioglitazon hidroklorür, bakteriyel ames deneyi, memeli hücreleri için bir gen mutasyon testi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT), CHL hücreleri ile bir in vitro sitogenetik deney, planlanmamış bir DNA sentez deneyi ve bir in vivo mikronükleus deneyi mutajenik değil.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:

• Kongestive Herzinsuffizienz
• Hypoglykämie
• Ödem
• Frakturen
• Hämolytische Anämie

klinische Studien Erfahren

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.

Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten

In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.

Pioglitazon

Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.

In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).

In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.

Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien

Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.

Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten    Placebo
N=259)  Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1

Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.

Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo

Herzinsuffizienz

Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.

Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin   Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)

Pioglitazon

Kontrollü klinik çalışmalar sırasında bir pioglitazon doz aşımı vakası bildirilmiştir. Erkek bir hasta dört gün boyunca günde 120 mg, daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg aldı. Hasta bu süre zarfında tüm klinik semptomları reddetti.

Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına bağlı olarak uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

Glimepirid

Glimepiridin aşırı dozda, diğer sülfonilüreler gibi, şiddetli hipoglisemiye yol açabilir. Hafif hipoglisemi atakları oral glikoz ile tedavi edilebilir. Şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar, acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumlardır. Koma, nöbet veya nörolojik bozuklukları olan şiddetli hipoglisemi glukagon veya intravenöz glikoz ile tedavi edilebilir. Daha fazla gözlem ve ek karbonhidrat alımı gerekli olabilir, çünkü hipoglisemi belirgin klinik iyileşmeden sonra tekrarlayabilir.

Emilim ve biyoyararlanım:

Zipio-G

Biyoeşdeğerlik çalışmaları, tek bir doz Zipio-G 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg tablet ve sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında eşzamanlı olarak pioglitazon (30 mg) ve glimepirid (2 mg veya 4 mg) uygulandıktan sonra gerçekleştirildi. .

Eğri (AUC) altındaki alana ve pioglitazon ve glimepiridin maksimum konsantrasyonuna (Cmax) dayanarak, 30 mg pioglitazon 30 mg'a eşdeğer zipio-G 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg biyoeşdeğer glimepirid (2 mg veya .

Gıda, zipio-G uygulandıktan sonra glimepirid veya pioglitazonun sistemik maruziyetini değiştirdi. gıdanın varlığı, glimepirid veya pioglitazonun serum konsantrasyonuna (Tmax) ve pioglitazonun Cmax'ına kadar geçen süreyi önemli ölçüde değiştirmedi. Bununla birlikte, glimepirid için, Zipio-G gıda ile uygulandığında Cmax'ta% 22'lik bir artış vardı.

Pioglitazon

Tek günlük pioglitazon uygulamasından sonra, pioglitazon ve ana aktif metabolitlerinin kararlı durum serum konsantrasyonlarına, M-III (pioglitazon ketoderivat) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) yedi gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda, M-III ve M-IV, pioglitazon konsantrasyonlarına eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, pioglitazon, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda toplam pioglitazon serum konsantrasyonlarının (pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık% 30 ila% 50'sini ve toplam EAA'nın% 20 ila% 25'ini içerir

Pioglitazon ve M-III ve M-IV için Cmax, AUC ve çukur serum konsantrasyonları (Cmin), günde 15 mg ve 30 mg uygulanan dozlarla orantılı olarak artmıştır.

Pioglitazonun oral uygulamasından sonra, pioglitazonun Tmax değeri iki saat içinde idi. Gıda Tmax'ı üç ila dört saat geciktirir, ancak emilim derecesini (EAA) değiştirmez.

Glimepirid

Sağlıklı gönüllülerde tek oral glimepirid dozları ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlar ile yapılan çalışmalar, dozdan iki ila üç saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) gösterdi. Glimepirid yemeklerle birlikte uygulandığında, ortalama Cmax ve AUC% 8 veya idi.

Çoklu dozlamadan sonra, glimepirid serumda birikmez. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler ile tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi (CL / F), doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.

Sağlıklı gönüllülerde, glimepiridin farmakokinetik parametrelerinin bireyler arası ve bireyler arası değişkenliği% 15 ila% 23 ve idi.

Dağıtım

Pioglitazon

Tek uygulamadan sonra pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd / F) 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg vücut ağırlığıdır. Pioglitazon, insan serumunda, özellikle serum albüminine, büyük ölçüde proteine bağlıdır (>% 99). Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine de bağlanır, ancak daha az afinite ile. M-III ve M-IV de serum albüminine yoğun bir şekilde bağlıdır (>% 98).

Glimepirid

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz (IV) dozlamadan sonra, dolandırıcılık Vd / F 8.8 L (113 mL / kg) ve toplam vücut klerensi (CL) 47.8 mL / dak. Protein bağlanması% 99.5'ten fazlaydı.

Metabolizma

Pioglitazon

Pioglitazon büyük ölçüde hidroksilasyon ve oksidasyon ile metabolize edilir; metabolitler bazen glukuronid veya sülfat konjugatlarına da dönüşür. Metabolitler M-III ve M-IV, insanlarda en önemli dolaşan aktif metabolitlerdir.

in vitro Veriler, CYP2C8 ve daha az ölçüde CYP3A4 içeren pioglitazonun metabolizmasında, ana ekstrahepatik CYP1A1 dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformların ek katkılarıyla birkaç CYP izoformunun yer aldığını göstermektedir. in vivo güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde pioglitazon çalışması, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu gösterdi. İdrar 6ß - pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Glimepirid

Glimepirid, bir IV veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Ana metabolitler sikloheksilhidroksimetil türevi (M1) ve karboksil türevidir (M2). CYP2C9, glimepiritten M1'e biyotransformasyondadır. M1 ayrıca bir veya daha fazla sitosolik enzim tarafından M2'ye metabolize edilir. Hayvanlarda M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık üçte birine sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak önemli etkileri olup olmadığı belirsizdir. M2 etkin değil.

Eliminasyon ve eliminasyon

Pioglitazon

Oral uygulamadan sonra, idrardaki pioglitazon dozunun yaklaşık% 15 ila% 30'u geri kazanılır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilebilir ve ilaç esas olarak metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun ya değişmeden ya da safrada bir metabolit olarak atıldığı ve dışkıya atıldığı düşünülmektedir.

Ortalama serum yarılanma ömrü (T_1/2) pioglitazon ve metabolitleri (M-III ve M-IV) üç ila yedi saat arasında değişir veya. Pioglitazon, beş ila yedi L / H arasında hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir .

Glimepirid

Eğer ₁₄C-glimepirid üç sağlıklı erkek denek oral yoldan uygulandı, idrardaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı yedi gün içinde geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin% 80 ila% 90'ını oluşturmuştur. İdrar sahtekarlığında M1'in M2'ye oranı iki denekte yaklaşık 3: 2 ve bir denekte 4: 1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 40'ı dışkıda geri kazanılmıştır. M1 ve M2, dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık% 70'ini (M1'den M2 sahtekarlığına 1: 3 oranı) oluşturmuştur. İdrar veya dışkıdan anne ilacı alınmadı. Hastalarda IV dozundan sonra glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir iki taraflı atılımı gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Pioglitazon

Pioglitazon, M-III ve M-IV'ün serum eliminasyon yarılanma ömrü, orta [kreatinin klerensi (CLcr) 30 ila 50 mL / dak] ve şiddetli (CLcr <30 mL) hastalarda şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Glimepirid

Tek bir dozda, hafif hastalarda yapılan açık bir çalışmada glimepirid 3 mg idi, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği, CLcr tarafından tahmin edildiği gibi: Grup I, hafif böbrek yetmezliği olan beş hastadan oluşuyordu (CLcr> 50 mL / dk) Grup II orta derecede böbrek yetmezliği olan 3 hastadan oluşmaktadır (CLcr = 20 ila 50 mL / dk) ve Grup III şiddetli böbrek yetmezliği olan yedi hastadan oluşuyordu (CLcr <20 mL / dak). Glimepirid serum konsantrasyonları azalan böbrek fonksiyonu ile azalmasına rağmen, grup III, grup I'deki karşılık gelen ortalama EAA'lara kıyasla M1 için 2.3 kat daha yüksek ortalama EAA ve M2 için 8.6 kat daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti_½ çünkü glimepirid t_½ böbrek fonksiyonlarında azalma ile M1 ve M2 için artmıştır. Dozun yüzdesi olarak M1 artı M2'nin ortalama idrar atılımı, grup I için% 44.4'ten grup II için% 21.9'a ve grup III için% 9.3'e düştü

Karaciğer yetmezliği

Pioglitazon

Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, karaciğer yetmezliği olan (Child-Turcotte-Pugh derece B / C) deneklerin pioglitazonda yaklaşık% 45 azalma ve toplam pioglitazon (pioglitazon, M-III ve M-IV) ortalama Cmax değeri vardır, ancak ortalama AUC değerleri. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pioglitazon ile karaciğer yetmezliği sonrası pazarlama raporları vardır ve klinik çalışmalar genellikle serum ALT'si olan hastaları referans aralığının üst sınırının 2,5 katı kadar hariç tutmuştur.

Karaciğer hastalığı olan hastalarda Zipio-G'yi dikkatli kullanın.

Glimepirid

Karaciğer fonksiyon bozukluğunun glimepiridin farmakokinetiğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir, çünkü glimepiridin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.

Geriatrik hastalar

Pioglitazon

Sağlıklı yaşlı kişilerde, pioglitazonun Cmax değeri önemli ölçüde farklılık göstermedi, ancak AUC değerleri genç deneklere göre yaklaşık% 21 daha yüksekti. Orta t _{& frac12;} pioglitazon daha yaşlı deneklerde (yaklaşık 10 saat) genç deneklere (yaklaşık yedi saat) göre uzatılmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilecek büyüklükte değildi.

Glimepirid

Tip 2 diyabetli hastalarda glimepirid farmakokinetiğinin karşılaştırılması; 65 yıl ve 65 yaş üstü olanlar günlük 6 mg doz ile çok dozlu bir çalışmada değerlendirildi. İki yaş grubu arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu. Yaşlılar için ortalama kararlı durum auc, genç hastalar için olandan yaklaşık% 13 daha düşüktü; yaşlılar için ortalama ağırlık ayarlı klerens, genç hastalar için olandan yaklaşık% 11 daha yüksekti.

Pediatrik hastalar

Pediyatrik hastalarda Zipio-G ile farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Pioglitazon

Pediatrik hastalarda pioglitazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Zipio-G'nin pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.

Cinsiyet

Pioglitazon

Pioglitazonun ortalama Cmax ve AUC değerleri kadınlarda erkeklere göre% 20 ila% 60 artmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda, HbA1c düşüşleri kadınlarda başlangıç seviyesine kıyasla genellikle erkeklerden daha fazladır (HbA1c'de ortalama ortalama fark% 0.5). Kan şekeri kontrolünü sağlamak için tedavinin her hasta için ayrı ayrı ayarlanması gerektiğinden, sadece cinsiyete dayalı doz ayarlaması önerilmez.

Glimepirid

Vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlama yaparken glimepiridin farmakokinetiğinde erkekler ve kadınlar arasında fark yoktu.

Etnik köken

Pioglitazon

Farklı etnik gruplar arasındaki farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Glimepirid

Yarışın glimepiridin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak tip 2 diyabetli hastalarda glimepirid ile plasebo kontrollü çalışmalarda, Kafkasyalılarda HbA1c'nin azaltılması (n = 536), siyah (n = 63) ve Hispanikler (n = 63) karşılaştırılabilir.

Yağlı hastalar

Glimepirid ve metabolitlerinin farmakokinetiği, normal vücut ağırlığına sahip olan veya patolojik olarak obez olan tip 2 diyabetli 28 hastada tek dozlu bir çalışmada ölçülmüştür. Patolojik olarak obez hastalarda glimepiridin Tmax, CL / F ve Vd / F normal ağırlık grubundaki hastalara benzerken, patolojik olarak obez normal vücut ağırlığına sahip olanlardan daha düşük Cmax ve AUC'ye sahipti. Normal ve glimepiridin ortalama Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ değerleri. morbid obez hastalar 547 ± 218 ng / mL'ye karşı. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 saat · ng / mL vs. 2820 ± 1110 saat · ng / mL ve 4000 ± 1320 saat · ng / mL'ye karşı 3280 ± 1360 saat · ng / mL veya..