Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 26.06.2023
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Pioglitazon ve glimepirid, tek başına bir tiazolidindion veya sülfonilüre ile tedavi edilmiş olan tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde veya sadece bir sülfonilüre ile yetersiz kan şekeri kontrolüne sahip yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Önemli uygulama kısıtlamaları
Pioglitazonun antihiperglisemik etkileri sadece endojen insülin varlığında bulunur. Pioglitazon ve glimepirid, tip 1 diyabet veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır, çünkü bu bu ayarlarda etkili olmayacaktır.
Dikkat Karaciğer hastalığı olan hastalarda.
Tüm hastalar için öneriler
Pioglitazon ve glimepirid ilk ana yemekle günde bir kez alınmalıdır.
Pioglitazon ve glimepirid tabletleri 30 mg pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg pioglitazon artı 4 mg glimepirid tablet olarak mevcuttur., gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid, asetoheksamid): günde bir kez 30 mg / 2 mg ve terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra ayarlanır. Çakışan olası ilaç etkisi nedeniyle bir ila iki hafta boyunca hipoglisemi gözlemleyin.
Pioglitazon ve glimepiride başladıktan veya dozu arttırdıktan sonra, hastaları hipoglisemi ve kilo alımı, ödem ve konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları gibi sıvı tutulmasına bağlı yan etkiler açısından dikkatle izleyin.
Pioglitazon ve glimepirid başlamadan önce karaciğer muayeneleri (serumalanin ve aspartataminotransferazlar, alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) yapılmalıdır. Karaciğer hastalığı olmayan hastalarda pioglitazon ve glimepirid tedavisi sırasında karaciğer testlerinin rutin olarak izlenmesi önerilmez. Pioglitazon ve glimepiridden önce karaciğer yetmezliği olan veya pioglitazon ve glimepirid alırken karaciğer yetmezliği olan hastalar uyarı ve önlemlerde açıklandığı gibi tedavi edilmelidir.
İnsülin sekresyonu veya insülin ile eşzamanlı kullanım
Pioglitazon ve glimepirid ve insülin sekresyonlarını birlikte uygulayan bir hasta hipoglisemi ortaya çıkarsa, insülin sekresyonunun dozu azaltılmalıdır.
Pioglitazon ve glimepirid ve insülin ile birlikte uygulanan bir hastada hipoglisemi varsa, insülin dozu% 10 ila% 25 azaltılmalıdır. İnsülin dozunda daha fazla ayarlama yapılması glisemik reaksiyona göre kişiselleştirilmelidir.
Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım
Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan pioglitazon ve gemfibrozilin birlikte uygulanması, pioglitazon maruziyetini 3 kat arttırır. Bu nedenle, önerilen maksimum pioglitazon dozu, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde günde 15 mg'dır. Gemfibrozil veya diğer CYP2C8 inhibitörlerinin aynı anda uygulanması gerekiyorsa, hastalar pioglitazon ve glimepirid içindeki minimum pioglitazon dozu 15 mg'ı aştığından, pioglitazon ve glimepiridin tek tek bileşenlerine geçmelidir TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
Colesevelam ile eşzamanlı kullanım
Kolisevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve toplam glimepiride maruz kalma azalır. Bu nedenle pioglitazon ve glimepirid, colesevelamdan en az dört saat önce uygulanmalıdır, bkz TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
- NYHA sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalara giriş.
- Pioglitazon, glimepirid veya başka bir pioglitazon ve glimepirid bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanın.
- Sülfonamid türevlerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olduğu bilinen hastalarda kullanın.
Glimepirid ile bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında kaşıntı olan veya olmayan döküntüler ve daha ciddi reaksiyonlar bulunur (ör. anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, dispne)
UYARILAR
Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Kalp yetmezliği
Pioglitazon
Diğer tiazolidindion gibi, pioglitazon tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve en çok pioglitazon ve glimepirid insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında yaygındır. Sıvı tutulması konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya daha da kötüleştirebilir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için hastalar gözlenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre tedavi edilmeli ve pioglitazon ve glimepiridin kesilmesi veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Hipoglisemi
Glimepirid
Pioglitazon ve glimepiridin bir bileşeni olan glimepirid dahil tüm sülfonilüreler ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme yeteneği hipoglisemiden etkilenebilir. Bu bozukluklar, bu becerilerin özellikle önemli olduğu durumlarda risk oluşturabilir, örn. diğer makineleri sürerken veya çalıştırırken. Şiddetli hipoglisemi, bilinç kaybına veya kramplara yol açabilir ve beyin fonksiyonunda veya ölümünde geçici veya kalıcı bozulmaya yol açabilir.
Hastalar hipoglisemiyi tanımak ve tedavi etmek için yetiştirilmelidir. Hipoglisemiye yatkın olabilecek hastalarda pioglitazon ve glimepirid dozlarını başlatmaya ve arttırmaya dikkat edin (örn. yaşlılar, böbrek yetmezliği olan hastalar, diğer antidiyabetik ajanları olan hastalar). Zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal bezleri, hipofiz veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkilerine özellikle duyarlıdır. Hipoglisemi, kalori alımı zayıf olduğunda, ağır veya uzun süreli eğitimden sonra veya alkol alındığında da daha yaygındır.
Hipogliseminin erken uyarı semptomları otonom nöropatisi olan hastalarda, yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatizanlar alan hastalarda değişebilir veya daha az belirgindir. Bu durumlar, hasta hipogliseminin farkında olmadan önce ciddi hipoglisemiye yol açabilir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Glimepirid
Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere pioglitazon ve glimepirid bileşeni olan glimepirid ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, hemen pioglitazon ve glimepirid almayı bırakın, reaksiyon için diğer olası nedenleri arayın ve diyabet için alternatif bir tedavi başlatın.
Sülfonilüreler ile potansiyel olarak artmış kardiyovasküler mortalite riski
Glimepirid
Oral hipoglisemik ilaçların, tek başına diyet veya diyet artı insüline kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan diyabetli hastalarda vasküler komplikasyonları önlemek veya geciktirmek için glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için uzun süreli, prospektif bir klinik çalışma olan Üniversite Grubu Diyabet Programı (UGDP) tarafından yapılan çalışmaya dayanmaktadır. Çalışmada dört tedavi grubundan birine atanan 823 hasta yer aldı.
UGDP, diyetle tedavi edilen hastaların artı 5 ila 8 yıl boyunca (günde 1.5 gram) sabit bir tolbutamid dozunun, sadece diyetle tedavi edilen hastaların yaklaşık 2.5 katı kardiyovasküler mortalite oranına sahip olduğunu bildirdi. Genel mortalitede önemli bir artış gözlenmemiştir, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artış nedeniyle tolbutamid kullanımı kesilmiştir, bu da çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme olasılığını sınırlandırmıştır. Bu sonuçların tartışmalı yorumlanmasına rağmen, UGDP çalışmasının sonuçları bu uyarı için uygun bir temel oluşturmaktadır. Hasta glimepirid tabletlerin potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif terapötik seçenekler hakkında bilgilendirilmelidir.
Sülfonilüre sınıfının (tolbutamid) sadece bir ilacı bu çalışmaya dahil edilmiş olsa da, güvenlik nedeniyle bu uyarının, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerliği nedeniyle bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlara da uygulanabileceği tavsiye edilir. .
Karaciğer etkileri
Pioglitazon
Pioglitazon alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar olmuştur, ancak raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli bilgileri içermemektedir. Şimdiye kadar, pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı yoktur.
Tip 2 diyabetli hastalarda, her iki karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olabilecek yağlı bir karaciğer hastalığı veya epizodik kalp yetmezliği olan kalp hastalığı olabilir ve birçoğu tedavi edilebilen veya yönetilebilen başka karaciğer hastalığı formlarınız da olabilir. Bu nedenle, bir karaciğer test panelinin (serumalaninotransferaz [ALT], aspartataminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin), pioglitazon ve glimepirid tedavisine başlamadan önce hasta tarafından korunması ve değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer muayenesi olan hastalarda pioglitazon ve glimepirid dikkatle kullanılmalıdır.
Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini hemen ölçün. Bu klinik bağlamda, pioglitazon ve glimepirid ile tedavi kesilmeli ve hastada anormal karaciğer testleri bulunursa olası nedeni belirlemek için bir muayene yapılmalıdır (ALT referans aralığının üst sınırının üç katından fazla). Pioglitazon ve glimepirid, karaciğer testindeki anormallikler hakkında başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda yeniden başlatılmamalıdır.
Serum ALT VALUE'su referans aralığının üç katından fazla olan ve alternatif etiyolojiler olmadan referans aralığının iki katından fazla toplam serum bilirubin değeri olan hastalar ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı riski altındadır ve pioglitazon ve glimepirid ile yeniden başlatılmamalıdır. olacaktır. Pioglitazon ve glimepirid ile tedavi, serum ALT veya bilirubinde daha düşük artış olan hastalarda ve alternatif bir olası nedeni olan hastalarda dikkatle kullanılabilir.
İdrar kesesi pioglitazon
İki yıllık karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanların mesanesinde tümörler gözlenmiştir. Ek olarak, üç yıllık proaktif klinik çalışma 2605'ten (% 0.54) pioglitazona 14 hasta ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo tanısı konulurken mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra 6 (% 0.23) pioglitazon vakası ve iki (% 0.08) plasebo vakası vardı. Çalışma tamamlandıktan sonra, 10 yıla kadar ek bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Proaktif ve gözlem sonrası 13 yıllık bakım sırasında, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında mesane kanseri farkı ortaya çıkmaz (HR = 1.00; [% 95]: 0.59–1.72]).
Pioglitazon maruz kalan hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin sonuçlar gözlemsel çalışmalar arasında farklılık göstermektedir; bazıları pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulmazken, diğerleri bunu yaptı.
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan 10 yıllık büyük bir prospektif gözlem kohortu çalışması, hiç pioglitazon maruz kalmayanlara kıyasla pioglitazon maruz kalan şeker hastalarında mesane kanseri riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış göstermemiştir (HR = 1, 06 [% 95 CI 0, 89-1.26].
Birleşik Krallık'tan alınan verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir (HR: 1, 63; [% 95 CI: 1, 22-2.19]).
Pioglitazon ve mesane kanserine kümülatif doz veya maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 10 yıllık gözlem çalışması da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda değil, diğerlerinde kurulmuştur. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlem verilerinin kesin bir yorumunu engeller.
Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.
Sonuç olarak, aktif mesane kanseri olan hastalarda pioglitazon ve glimepirid kullanılmamalı ve mesane kanseri öyküsü olan hastalarda pioglitazon ve glimepirid ile bilinmeyen kanser nüksü riskleri üzerinde kan şekeri kontrolünün faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.
Ödem
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ödem bildirilmiştir ve doza bağımlıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, ortaya çıkan veya kötüleşen ödem raporları alınmıştır.
Ödem hastalarında pioglitazon ve glimepirid dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon dahil tiazolidindion, konjestif kalp yetmezliğine yol açabilecek veya kötüleşebilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği riski olan hastalarda pioglitazon ve glimepirid dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon ve glimepirid ile tedavi edilen hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.
Kırıklar
Pioglitazon
Proaktif (makrovasküler olaylarda pioglitazon üzerine prospektif klinik çalışma), tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, günde 45 mg'a kadar veya plasebo (N = 2633) ile randomize edildi. bakım standardına ek olarak. Ortalama 34.5 aylık bir takip sırasında, kadınlarda kırık kemik insidansı, pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905) sahtekarlıktır. Bu fark tedavinin ilk yılından sonra bulundu ve çalışma sırasında devam etti. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu, alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklardır. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde plaseboya (% 2.1) karşı kırık insidansında artış gözlenmemiştir. Hastalara, özellikle pioglitazon ve glimepirid ile tedavi edilen kadın hastalara bakarken kırık riski dikkate alınmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığını değerlendirmeye ve sürdürmeye dikkat edilmelidir.
Hemolitik anemi
Glimepirid
Sülfonilüreler, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Pioglitazon ve glimepirid, sülfonilüre sınıfına ait glimepirid içerdiğinden, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olmalı ve sülfonilüre olmayan bir alternatif kullanmayı düşünmelisiniz. Glimepirid alan ve G6PD eksikliği olmayan hastalarda hemolitik aneminin pazarlama sonrası raporları da vardır.
Maküler ödem
Pioglitazon
Pioglitazon veya diğer tiazolidindion kazançları olan diyabet hastalarıyla pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya görme keskinliğinde azalma gösterdi, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.
Çoğu hastada maküler ödem tanısı sırasında periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindion kesildikten sonra maküler ödemlerinde iyileşme vardı.
Diyabetli hastalar, mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayeneleri yapmalıdır. Görsel semptomları bildiren diyabetli hastalar, altta yatan ilaç veya diğer fiziksel bilgiler için hastadan bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.
Makrovasküler sonuçlar
Pioglitazon ve glimepirid ile makrovasküler risk azalmasının kesin kanıtlarını gösteren hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Hasta tavsiye bilgileri
Bkz. FDA onaylı hasta etiketi (HASTA BİLGİLERİ ).
- Hastalara kalp yetmezliği semptomları olan hastalar için pioglitazon ve glimepiridin önerilmediğini söyleyin.
- Hastalara şiddetli kalp yetmezliği olan hastaların (NYHA sınıf III veya IV) pioglitazon ve glimepiride başlayamayacağını söyleyin, çünkü risk bu hastalarda kullanılan riski aşıyor.
- hastalara diyet talimatlarını izlemeleri ve kan şekeri ve glikosile hemoglobinin düzenli olarak test edilmesini bildirmek önemlidir. Ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres zamanlarında ilaç gereksinimleri değişebilir ve hastalara derhal tıbbi yardım almaları hatırlatılmalıdır. Hastalar ayrıca pioglitazon ve glimepiridin potansiyel riskleri ve yararları ile alternatif terapötik seçenekler hakkında bilgilendirilmelidir.
- Hastalara derhal makroskopik hematüri belirtileri veya disüri veya tedavi sırasında gelişen veya yoğunlaşan idrar problemleri gibi diğer semptomları bildirmelerini söyleyin, çünkü bunlar mesane kanserine bağlı olabilir.
- Pioglitazon ve glimepirid tedavisine başlamadan önce, hastalar ve sorumlu aile üyeleri hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi ve gelişimlerine yatkın koşullar açıklanmalıdır. Pioglitazon ve glimepiridin diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon tedavisi de hipoglisemiye neden olabilir.
- Pioglitazon ve glimepirid alırken alışılmadık derecede hızlı kilo alımı veya çorak bir görünüm veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar bu semptomları derhal bir doktora bildirmelidir.
- Hastalara derhal pioglitazon ve glimepirid almayı bırakmalarını ve açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrarınız varsa derhal bir doktora görünmelerini söyleyin, çünkü bu semptomlar hepatotoksisiteye bağlı olabilir.
- Kadın hastalara, diğer tiazolidindion gibi pioglitazon tedavisinin, yumurtlama etkileri nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda kasıtsız gebeliğe yol açabileceğini bildirin.
- Hastalara ilk ana öğünle günde bir kez tek bir doz pioglitazon ve glimepirid almaları talimatı verilmeli ve dozajdaki herhangi bir değişikliğin sadece doktorunuz tarafından belirtildiği şekilde yapılması gerektiği bildirilmelidir.
Klinik olmayan toksikoloji
Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu
Pioglitazon ve glimepirid ile hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, pioglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalara dayanmaktadır.
Pioglitazon
Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre 45 mg insanlarda önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 14 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapıldı2). İlaca bağlı tümörler, erkek sıçanların mesanesi dışında hiçbir organda gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda 4 mg / kg / gün ve üzeri (mg / m'ye göre insanlarda önerilen maksimum oral doza yaklaşık olarak eşit) benign ve / veya malign geçiş hücresi neoplazmaları gözlenmiştir2). Sonraki tahriş ve hiperplazisi olan idrar taşları, erkek sıçanlarda gözlenen mesane tümörleri için bir mekanizma olarak varsayılmıştır. Kireç oluşumunu azaltmak için gıda asitlenmesi kullanan erkek sıçanlarda iki yıllık mekanik bir çalışma 2009 yılında tamamlanmıştır. Yiyeceklerin asitlenmesi azaldı, ancak mesanedeki hiperplastik değişiklikleri ortadan kaldırmadı. Kalkülilerin varlığı pioglitazon'a hiperplastik reaksiyonu kötüleştirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin ana nedeni olarak kabul edilmedi.
Erkek sıçandaki kabarcık bulgularının insanlar için önemi göz ardı edilemez.
Erkek ve dişi farelerde günde 100 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre insanlarda önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması da gerçekleştirildi2). Hiçbir organ ilaca bağlı tümörleri gözlemlememiştir.
Pioglitazon hidroklorür, bakteriyel ames deneyi, memeli hücreleri için bir gen mutasyon testi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT), CHL hücreleri ile bir in vitro sitogenetik deney, planlanmamış bir DNA sentez deneyi ve bir in vivo mikronükleus deneyi mutajenik değil.
Çiftleşme ve hamilelik öncesinde ve sırasında günlük olarak 40 mg / kg'a kadar oral dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir (mg / m'ye göre insanlarda önerilen maksimum oral dozun yaklaşık dokuz katı2).
Glimepirid
30 aylık bir süre boyunca tam yemde (yüzeye göre insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 340 katı) milyonda 5000 parçaya (ppm) kadar dozlarda sıçanlarda yapılan çalışmalar, karsinogenez kanıtı göstermedi. Farelerde, 24 aylık bir süre boyunca glimepirid uygulanması, doza bağımlı olan ve kronik pankreas stimülasyonunun sonucu olarak kabul edilen iyi huylu pankreas oluşumunda bir artışa yol açtı. Tam yemde 320 ppm veya vücut ağırlığı / gün 46-54 mg / kg dozunda farelerde adenom oluşumu gözlenmemiştir. Bu, yüzeye göre günde bir kez insan tarafından önerilen maksimum 8 mg dozunun yaklaşık 35 katıdır.
Glimepirid bir dizi mutajenite çalışmasında olmuştur in vitro ve in vivo mutajenik değil (isim testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal sapma, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).
2500 mg / kg vücut ağırlığına (yüzeye göre önerilen maksimum insan dozunun> 1.700 katı) maruz kalan hayvanlarda glimepiridin erkek fare doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Glimepiridin, 4000 mg / kg vücut ağırlığına kadar (yüzeye göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı) uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.
Belirli popülasyonlarda kullanın
Gebelik
Riske genel bakış
Gebe kadınlarda pioglitazon ve glimepirid veya pioglitazon ile sınırlı veri, ciddi doğum kusurları veya düşükler için bir ilaç riskini belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında glimepirid kullanıldığında fetal ve yenidoğan yan etkileri ve ilacın kesilmesi ile ilgili klinik hususlar vardır. Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.
5 veya daha fazla maruziyette organogenez sırasında pioglitazon gebe sıçanlar ve tavşanlar olduğunda hiçbir olumsuz gelişme etkisi gözlenmemiştir. Vücut yüzeyine bağlı olarak 45 mg klinik dozun 35 katı. Organogenez sırasında grimepiridin gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulanması, maternal hipoglisemiye neden oldu ve ayrıca vücut yüzeyine bağlı olarak 8 mg klinik dozun 50 (sıçan) ve 0.1 katlarında (tavşan) fetal mortaliteyi arttırdı.
HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde ciddi doğum kusurları ve düşükler için tahmini arka plan riski% 2-4'tür veya.
Klinik düşünceler
Hastalığa bağlı maternal ve / veya embriyo / fetal risk
Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, erken doğum, ölü doğum ve doğum komplikasyonlarının maternal riskini artırır. Kötü kontrol edilen diyabet, ciddi doğum kusurları, ölü doğum ve makrozomiye bağlı morbidite fetal riskini artırır.
Fetal / yenidoğan yan etkileri
Hamilelik sırasında sülfonilüre ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınların yenidoğanlarının yoğun bakım ünitesinde yenidoğan alma riski artabilir ve nefes darlığı, hipoglisemi ve doğum yaralanmaları gelişebilir ve gebelik yaşı için büyük olabilir. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerde doğan yenidoğanlarda 4-10 günlük kalıcı şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir ve uzun süreli yarılanma ömrü ajanları kullandığı bildirilmiştir. Yenidoğanları hipoglisemi belirtileri ve nefes darlığı açısından izleyin ve buna göre tedavi edin.
Hamilelik sırasında ve doğumdan sonra doz ayarlamaları
Pioglitazon ve glimepirid, doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda kalıcı şiddetli hipoglisemi raporları nedeniyle beklenen doğumdan en az iki hafta önce kesilmelidir.
Veri
Hayvan verileri
Pioglitazon ve glimepirid
Pioglitazon ve glimepiriddeki kombine ürünlerle hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, pioglitazon ve glimepiridin ayrı bileşenleri ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.
Pioglitazon
Pioglitazon, hamile sıçan organogenez sırasında uygulandı, 20 mg / kg'lık bir dozda ortaya çıkar (45 mg klinik dozun ~ 5 katı) olumsuz gelişme etkisi yoktur, ancak, doğumun gecikmesi ve vücut yüzeyine göre 45 mg klinik dozun 40 ve 80 mg / kg veya ≥9 katında embriyo canlılığının azalması. Organogenez sırasında pioglitazon verilen hamile tavşanlarda, 80 mg / kg'da hiçbir yan gelişme etkisi gözlenmemiştir (~ 45 mg klinik dozun 35 katı) ancak embriyonun canlılığını vücut yüzeyine göre 45 mg'lık klinik dozun 160 mg / kg veya ~ 69 katında azalttı. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon aldığında, vücut yüzeyine göre 10 mg / kg ve 45 mg klinik dozun üstünde veya ≥2 katı olan anne dozlarında yavrularda vücut ağırlığının azalması nedeniyle gecikmiş doğum sonrası gelişim meydana geldi.
Glimepirid
Organogenez sırasında glimepirid verilen sıçanlarda ve tavşanlarda, vücut yüzeyine göre 8 mg klinik dozun 50 katı (sıçan) ve 0.1 katı (tavşan) dozlarında fetal ölümler meydana geldi. Sadece maternal hipoglisemiyi tetikleyen dozlarda gözlenen bu fetotoksisite, glimepiridin farmakolojik (hipoglisemik) etkileri ile doğrudan ilişkilidir ve diğer sülfonilürelerde benzer şekilde bulunmuştur.
Emzirme
Riske genel bakış
Anne sütünde pioglitazon veya glimepirid varlığı, emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Sıçan sütünde pioglitazon ve glimepirid bulunur; bununla birlikte, laktasyon fizyolojisindeki türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri anne sütündeki tıbbi ürünlerin seviyesini güvenilir bir şekilde tahmin edemez.
Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin pioglitazon ve glimepiride klinik ihtiyacı ve emzirilen pioglitazon ve glimepirid çocuğu veya altta yatan anne durumu üzerindeki olası olumsuz etkilerle dikkate alınmalıdır.
Veri
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası çalışmalar sırasında emzirme sütünde ve serum emziren sıçan yavrularında glimepirid mevcuttu. Emzirme döneminde yüksek glimepirid seviyelerine maruz kalan torunlar, doğum sonrası dönemde iskelet anormallikleri (humerusun kısalması, kalınlaşması ve bükülmesi) geliştirdi.
Üreme potansiyeli olan kadınlar ve erkekler
Diğer tiazolidindion gibi pioglitazon tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, kasıtsız gebeliğin premenopozal kadınlarla potansiyelini tartışın.
Pediatrik kullanım
Pediatrik hastalarda pioglitazon ve glimepiridin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Pioglitazon ve glimepirid, yetişkinlerde görülen sıvı tutma ve kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar yolu tümörleri gibi yan etkilere dayanarak pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Glimepirid
Glimepiridin farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği, aşağıda tarif edildiği gibi tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda araştırılmıştır. Glimepirid, vücut ağırlığı ve hipoglisemi üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle pediatrik hastalarda önerilmez.
10 ila 17 yaşları arasında tip 2 diyabetli (erkek = 7; kadın = 23) 30 hastada tek bir 1 mg doz glimepiridin farmakokinetiği incelenmiştir. Bu (± SD) EAA (0-son) (339 ± 203 ng • saat / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) ve t anlamına gelir1/2 Glimepirid için (3.1 ± 1.7 saat) yetişkinlerin geçmiş verileriyle karşılaştırılabilirdi (AUC (0-son) 315 ± 96 ng • h / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL ve t1/2 5.3 ± 4.1 saat).
Pediatrik hastalarda glimepiridin güvenliği ve etkinliği, tip 2 diyabetli 272 hastanın (8 ila 17 yaş) glimepiride (n = 135) veya metformine (n = 137) randomize edildiği 24 haftalık tek bir çalışmada incelendi. Her iki hasta da naif tedavi görüyor (randomizasyondan önce en az iki hafta diyet ve egzersiz ile tedavi edilen hastalar) ve daha önce tedavi edilen hastalar (daha önce en az üç ay boyunca diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerle tedavi edilen veya şu anda başkalarıyla oral ilaçlarla tedavi edilen hastalar) katılmaya hak kazandı. Çalışma sırasında oral antidiyabetik ilaçlar alan hastalar, bir yıkama süresi olmadan randomizasyondan önce bu ilaçlardan vazgeçmediler. Glimepirid 1 mg'da ve daha sonra 2'ye kadar sokuldu, 4 veya 8 mg (ortalama son doz 4 mg) 12. hafta boyunca titre edildi, <126 mg / dL hedefleyen kendi kendini izleyen bir oruç parmak çubuğu kan şekeri için. Metformin günde iki kez 500 mg ile başlatılmış ve 12. haftada günde iki kez 1000 mg'a kadar titre edilmiştir (ortalama son doz 1365 mg).
24 haftalık sahtekarlıktan sonra, glimepirid ve metformin arasındaki ortalama HbA1c tedavi farkı% 0.2 idi, bu da metformini tercih etti (% 95 - güven aralığı -0,% 3 ila +0,% 6).
Bu sonuçlara dayanarak, çalışma metformine kıyasla glimepirid ile HbA1c'de benzer bir azalma gösterme hedefinizi karşılamadı.
Glimepirid ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda yan etkilerin profili yetişkinlerde gözlenene benzerdi.
Glimepirid ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 4'ünde ve metformin ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 1'inde kan şekeri düzeyleri <36 mg / dL ile belgelenen hipoglisemik olaylar gözlenmiştir. Her tedavi grubundaki bir hastada ciddi bir hipoglisemik atak görülmüştür (şiddet, gözlenen belirti ve semptomlara dayanarak araştırmacı tarafından belirlenmiştir).
Geriatrik uygulama
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, başlangıç dozu, doz artışları ve pioglitazon ve glimepiridin idame dozu konservatif olmalıdır. Pioglitazon ve glimepirid tedavisinin başlatılması ve sonraki tüm doz ayarlamaları sırasında, geriatrik hastalar hipoglisemi açısından dikkatle incelenmelidir.
Pioglitazon
Toplanan 16 ila 26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında pioglitazon ile tedavi edilen toplam 92 hasta (% 15.2) 65 yaşında ve iki hasta (% 0.3) ≥75 yaşındaydı. Sülfonilüre çalışmalarına iki havuz-16-24 hafta eklentisinde, pioglitazon ile tedavi edilen 201 hasta (% 18.7) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.8) ≥75 yaşındaydı. Metformin çalışmalarına 16-24 haftalık iki havuzda, pioglitazon ile tedavi edilen 155 hasta (% 15.5) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.9) ≥75 yaşındaydı. İnsülin çalışmalarına toplanan 16-24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 272 hasta (% 25.4) ≥65 yaşında ve 22 (% 2.1) ≥75 yaşındaydı. Pioglitazon ile tedavi edilen proaktif 1068 hastada (% 41.0), ≥65 yaş ve 42 hastada (% 1.6) ≥75 yaş vardı.
Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda yaşlılar ve genç hastalar arasında farmakokinetik parametrelerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Klinik deneyim yaşlılar (≥65 yaş) ve genç hastalar arasında etkinlik ve güvenlik açısından herhangi bir farklılık bulamamasına rağmen, bu sonuçlar ≥75 yaş arası hastalar için küçük örnek boyutları ile sınırlıdır.
Glimepirid
Glimepirid ile yapılan klinik çalışmalarda 3491 hastanın 1053'ü (% 30) 65 yaşındaydı. Bu hastalar ve genç hastalar arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı insanların daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Tip 2 diyabetli hastalar arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu; 65 yıl (n = 49) ve 65 yaş üstü (n = 42).
Glimepirid esasen böbreğe atılır. Yaşlı hastaların böbrek yetmezliği olma olasılığı daha yüksektir. Ek olarak, yaşlılarda hipoglisemiyi tespit etmek zor olabilir. Pioglitazon ve glimepirid başlatılırken ve bu hasta popülasyonunda pioglitazon ve glimepirid dozunu arttırırken dikkatli olunmalıdır.
Böbrek yetmezliği
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, başlangıç dozu, doz artışları ve pioglitazon ve glimepiridin idame dozu konservatif olmalıdır. Pioglitazon ve glimepirid tedavisinin başlatılması ve sonraki tüm doz ayarlamaları sırasında, bu hastalar hipoglisemi açısından dikkatle incelenmelidir.
Tip 2 diyabetli ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan 16 hastada üç ay boyunca günde 1 mg ila 8 mg'lık dozlarda çok dozlu titrasyon çalışması yapıldı. Başlangıçtaki kreatinin klerensi 10 ila 60 mL / dak arasındaydı. Çok dozlu titrasyon çalışmasında glimepiridin farmakokinetiği incelenmiş ve sonuçlar tek dozlu bir çalışmaya katılan hastalarda gözlenenlerle tutarlıdır. Her iki çalışmada da, böbrek fonksiyonu bozulduğunda glimepiridin nispi toplam klerensi artmıştır. Her iki çalışma da böbrek yetmezliği olan hastalarda iki ana metabolitin ortadan kaldırılmasının azaldığını göstermiştir.
Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin başka bir yerinde tartışılmaktadır:
- Konjestif kalp yetmezliği
- Hipoglisemi
- Ödem
- Kırıklar
- Hemolitik anemi
klinik çalışmalar yaşandı
Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Olumsuz olaylar, plasebo artı sülfonilüre ve pioglitazon arasındaki kontrollü 16 haftalık klinik çalışmalarda hastaların en az% 5'inde (15 mg ve 30 mg birleştirildi) ayrıca sülfonilüre tedavi kolları bildirilmiştir, üst solunum yolu enfeksiyonlarıydı (15, % 5 ve 16, % 6) Kaza yaralanmaları (8, % 6 ve 3, % 5) ve kombine ödem / periferik ödem (2, % 1 veya.
Yan etkilerin insidansı ve tipi, 24 haftalık çalışmadan kombine tedavi grubundaki hastaların en az% 5'inde pioglitazon 30 mg artı sülfonilüre ve pioglitazon 45 mg artı sülfonilüre karşılaştırıldı, Tablo 1'de gösterilmektedir; Olumsuz olayların oranı, bu da iki tedavi grubu arasında çalışmanın kesilmesine yol açtı, Dolandırıcılık% 6 ve% 9.% .7..
Tablo 1. 24 haftalık çalışma sırasında herhangi bir tedavi grubundaki hastaların% ≥5'inde meydana gelen yan etkiler
| İstenmeyen olay | Pioglitazon 30 mg + Sülfonilüre N = 351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sülfonilüre N = 351 n (%) |
| Hipoglisemi | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
| Üst solunum yolu enfeksiyonu | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
| Ağırlık arttı | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
| Alt ekstremite | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
| < | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
| İdrar yolu enfeksiyonu | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
| < | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
| < | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
| Uzuvlarda ağrı | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
ABD çift kör çalışmalarında pioglitazon artı sülfonilüre ile tedavi edilen hastaların% ≤2'sinde anemi bildirilmiştir.
Pioglitazon
Proaktif klinik çalışmada pioglitazon ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 2.605 hasta ve makrovasküler hastalık dahil olmak üzere randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmalarda tip 2 diyabetli 8.500'den fazla hasta pioglitazon ile tedavi edildi. Bu çalışmalarda 6.000'den fazla hasta altı ay veya daha fazla süreyle pioglitazon, yılda 4.500'den fazla hasta pioglitazon ve 3.000'den fazla hasta en az iki yıl boyunca pioglitazon ile tedavi edildi.
Altı havuzlu 16-26 haftalık plasebo kontrollü monoterapi ve 16-24 haftalık eklenti kombinasyon tedavisi çalışmalarında, advers olay geri çekilme insidansı pioglitazon ile tedavi edilen hastalar için% 4.5 ve karşılaştırmalı hastalar için% 5.8 idi. Geri çekilmeye yol açan en yaygın advers olaylar, yetersiz kan şekeri kontrolü ile ilişkiliydi, ancak bu olayların insidansı pioglitazonda plasebodan (% 3.0) daha düşüktü (% 1.5).
Proaktif çalışmada, advers olay geri çekilme insidansı pioglitazon ile tedavi edilen hastalar için% 9.0 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için% 7.7 idi. Konjestif kalp yetmezliği, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların% 1.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında çekilmeye neden olan en yaygın ciddi advers olaydı.
Yaygın yan etkiler: 16 ila 26 haftalık monoterapi çalışmaları
Tablo 2, pioglitazon ile toplanan 16-26 haftalık plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında bildirilen yaygın advers olayların insidansını ve doğasını özetlemektedir. Bildirilen terimler, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre>% 5 ve daha sık görülme sıklığı olanlardır. Bu advers olayların hiçbiri pioglitazon dozu ile ilişkili değildi.
Tablo 2. Pioglitazon monoterapisi için üç ila 16 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışma toplandı: Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre% 5'in üzerinde ve daha yaygın olan istenmeyen olaylar
hastaların yüzdesi plasebo
N = 259) pioglitazon
N = 606 Üst solunum yolu enfeksiyonu 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Darbe sinüsü enfeksiyonu 4.6 6.3 Miyalji 2.7 5.4 Farenjit 0.8 5.1
Tablo 3, proaktif çalışmada bildirilen yaygın advers olayların genel insidansını ve tiplerini özetlemektedir. Bildirilen terimler, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre>% 5 ve daha sık görülme sıklığı olanlardır.
Tablo 3. Proaktif çalışma: İnsidans ve advers olay türleri Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların>% 5'inde ve plasebodan daha sık
| Hastaların yüzdesi | ||
| Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
| Hipoglisemi | 18.8 | 27.3 |
| 5 | 15.3 | 26.7 |
| Kalp yetmezliği | 6.1 | 8.1 |
| Ekstremitelerde ağrı | 5.7 | 6.4 |
| Sırt ağrısı | 5.1 | 5.5 |
| Göğüs ağrısı | 5.0 | 5.1 |
| hastanın ortalama takip süresi 34.5 aydı. |
Kalp yetmezliği
Kalp yetmezliği ile ilgili advers olayların sıklığının bir özeti, sülfonilüre üzerine yapılan 16 ila 24 haftalık eklenti çalışmaları, insülin ile ilgili 16 ila 24 haftalık eklenti çalışmaları ve 16-24- metformin üzerine haftalık eklenti çalışmaları. Olayların hiçbiri ölümcül değildi.
Tablo 4.max.1%) 0 0 1 (% 0.3) 6 (% 1.7) Sabit 2 (% 1.1) 0 0 0 2 (% 0.max.0) 2 (% 1.1) 3 (% 0.9) 5 (% 1.4) Sabit 0 2 (% 1.0) 1 (% 0.5) 1 (% 0.3) 3 (% 0.9) Hastalar, pioglitazon veya plasebo ile eklenir, metformin numarasına göre (%) hastanın plasebo kontrollü çalışması
(16 hafta) kontrolsüz çift kör çalışma
(24 hafta) plasebo
+ Metformin
N = 160 pioglitazon 30 mg + metformin
N = 168 pioglitazon
30 mg
+ metformin
N = 411 pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N = 416 en az bir kalp yetmezliği olayı 0 1 (% 0.6) 0 1 (% 0.2) sabit 0 1 (% 0.6) 0 1 (% 0.2)
Tip 2 diyabet ve NYHA sınıf II veya erken sınıf III'te konjestif kalp yetmezliği olan hastalara, günlük 30 mg ila 45 mg dozlarında pioglitazon ile 24 haftalık çift kör tedavi verildi (n = 262) veya günlük 10 mg ila 15 mg dozlarında gliburid (n = 256). Bu çalışmada bildirilen konjestif kalp yetmezliği ile ilgili advers olayların insidansının bir özeti Tablo 5'te bulunabilir.
Tablo 5. Pioglitazon veya gliburid ile tedavi edilen NYHA Sınıf II veya İkonjestif Kalp Yetmezliği olan hastalarda Konjestif Kalp Yetmezliğinin (CHF) Tedavisi-Yükselen Yan Etkileri
| Konu sayısı (%) | ||
| Pioglitazon N = 262 | Glyburide N = 256 | |
| Kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm (karar verdi) | 5 (% 1.9) | 6 (% 2.3) |
| CHF'nin bozulması nedeniyle bir gecede hastaneye yatış (yargılama) | 26 (% 9.9) | 12 (% 4.7) |
| CHF (aracılığıyla) acil servisini ziyaret edin | 4 (% 1.5) | 3 (% 1.2) |
| CHF (aracılığıyla) acil servisini ziyaret edin | 4 (% 1.5) | 3 (% 1.2) |
| Çalışma sırasında CHF ilerlemesi olan hastalar | 35 (% 13.4) | 21 (% 8.2) |
Proaktif çalışma sırasında hastaneye yatmaya yol açan konjestif kalp yetmezliği olayları Tablo 6'da özetlenmiştir.
Tablo 6. PROaktif Denemede Konjestif Kalp Yetmezliğinin (CHF) Acil Durum Olayları
| Hasta sayısı (%) | ||
| Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
| en az bir hastaneye kaldırılan CHF olayı | 108 (% 4.1) | 149 (% 5.7) |
| Fata | 22 (% 0.8) | 25 (% 1) |
| Hastane, değil - | 86 (% 3.3) | 124 (% 4.7) |
Kardiyovasküler güvenlik
Proaktif çalışmada, tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, bakım standardına ek olarak günde 45 mg'a kadar titre edilen pioglitazon (N = 2605) veya plaseboya (N = 2633) randomize edildi. Hemen hemen tüm hastalara (% 95) kardiyovasküler ilaç (beta blokerleri, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler ve fibratlar) verildi. Çalışmanın başlangıcında, hastaların ortalama yaşı 62, ortalama diyabet süresi 9.5 yıl ve ortalama HbA1c değeri% 8.1 idi. Dolandırıcılığın ortalama takip süresi 34.5 aydı.
Bu çalışmanın temel amacı, yüksek makrovasküler olay riski olan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pioglitazonun mortalite ve makrovasküler morbidite üzerindeki etkilerini araştırmaktı. Birincil etkinlik değişkeni, ilk olayın bir kardiyovasküler bileşik uç noktasında meydana geldiği zamandı, tüm nedenlere bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) sessiz MI dahil, İnme, akut koroner sendrom, koroner arter baypas nakli veya perkütan müdahale dahil kalp müdahalesi, ayak bileği üzerinde büyük bacak amputasyonu ve bacak bacak bacağında ameliyat veya revaskülarizasyon.. Pioglitazon ve 572 (% 21.7) plasebo ile tedavi edilen toplam 514 (% 19.7) hasta, birincil bileşik uç noktasından en az bir olay yaşadı (tehlike oranı 0.90;% 95 güven aralığı: 0.80, 1.02; p = 0, .10).
Bu ağdaki ilk olayın üç yıllık insidansı için pioglitazon ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına rağmen, pioglitazon ile mortalite veya genel makrovasküler olaylarda artış olmamıştır. İlk meydana gelen sayı ve birincil kompozit son noktaya katkıda bulunan toplam bireysel olaylar Tablo 7'de gösterilmektedir.
Tablo 7. Proaktif: kardiyovasküler kompozit uç nokta içindeki her bileşen için ilk ve toplam olay sayısı
| kardiyovasküler olaylar | Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | ||
| İlk olaylar n (%) | Genel olaylar n | İlk olaylar N (%) | Toplam olaylar N | |
| her olay | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
| Tüm nedenlere bağlı ölüm | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
| Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
| İnme | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
| Akut koroner sendrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
| Kardiyak müdahale (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
| Büyük bacak ampütasyonu - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
| Bacak revaskülarizasyonu | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
| KABG = koroner arterlerin bypass nakli; PCI = perkütan müdahale |
Kilo alımı
Dozla ilişkili kilo alımı, pioglitazon tek başına veya diğer antidiyabetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında ortaya çıkar. Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.
Tablo 8 ve 9, randomize 16 ila 26 hafta, çift kör monoterapi ve 16 ila 24 hafta kombinasyon terapisi çalışmalarında ve proaktif çalışmada pioglitazon ve plasebo ile vücut ağırlığındaki değişiklikleri özetlemektedir.
Tablo 8. Randomize, çift kör klinik çalışmalarda taban çizgisine kıyasla ağırlık değişiklikleri (kg)
| Kontrol grubu (Plasebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | ||
| Monoterapi (16 ila 26 hafta) | -1.4 (-2.7 / 0.0) N = 256 | 0.9 (-0.5 / 3.4) N = 79 | 1.0 (-0.9 / 3.4) N = 188 | 2.6 (0.2 / 5.4) N = 79 | |
| Kombinasyon tedavisi (16 ila 24 hafta) | Sülfonilüre | -0.5 (-1.8 / 0.7) N = 187 | 2.0 (0.2 / 3.2) N = 183 | 3.1 (1.1 / 5.4) N = 528 | 4.1 (1.8 / 7.3) N = 333 |
| Metformin | -1.4 (-3.2 / 0.3) N = 160 | N / A | 0.9 (-1.3 / 3.2) N = 567 | 1.8 (-0.9 / 5.0) N = 407 | |
| İnsülin | 0.2 (-1.4 / 1.4) N = 182) | 2.3 (0.5 / 4.3) N = 190 | 3.3 (0.9 / 6.3) N = 522 | 4.1 (1.4 / 6.8) N = 338 | |
Tablo 9. Proaktif çalışmada çift kör tedavi sırasında plasebo ile tedavi edilen hastalarda pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığında ortalama değişiklik
| Plasebo | Pioglitazon | |
| Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | Medyan (25th/ 75th Yüzdelik) | |
| Başlangıçtan son ziyarete geçiş (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N = 2581 | +3,6 (0,0, 7,5) N = 2560 |
| Not: hem pioglitazon hem de plasebo sahtekarlığına ortalama maruz kalma 2.7 yıldır |
>
Pioglitazon kesildiğinde pioglitazon almanın neden olduğu ödem geri dönüşümlüdür. Ödem, birlikte kalp yetmezliği olmadıkça genellikle hastaneye yatmayı gerektirmez. Tablo 10, pioglitazonun klinik çalışmalarında ortaya çıkan ödem yan etkilerinin sıklığını ve türlerini özetlemektedir.
Tablo 10. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ödem yan etkileri
| Hasta sayısı (%) | |||||
| Plasebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Monoterapi (16 ila 26 hafta) | 3 (% 1.2) N = 259) | 2 (% 2.5) N = 81 | 13 (% 4.7) N = 275 | 11 (% 6.5) N = 169 | |
| Kombine tedavi (16 ila 24 hafta) | Sülfonilüre | 4 (% 2.1) N = 187 | 3 (% 1.6) N = 184 | 61 (% 11.3) N = 540 | 81 (% 23.1) N = 351 |
| Metformin | 4 (% 2.5) N = 160 | N / A | 34 (% 5.9) N = 579 | 58 (% 13.9) N = 416 | |
| İnsülin | 13 (% 7.0) N = 187 | 24 (% 12.6) N = 191 | 109 (% 20.5) N = 533 | 90 (% 26.1) N = 345 | |
| Not: tercih edilen ödem periferik, genel ödem, çukurlaşma ödemi ve sıvı tutma terimleri birleştirilmiş “ödem” terimini oluşturmak için birleştirilmiştir.” | |||||
Tablo 11. Proaktif çalışmada hastalarda ödemin yan etkileri
| Hasta sayısı (%) | |
| Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 |
| 419 (% 15.9) | 712 (% 27.3) |
| Not: tercih edilen ödem periferik, genel ödem, çukurlaşma ödemi ve sıvı tutma terimleri birleştirilmiş “ödem” terimini oluşturmak için birleştirilmiştir.” |
Karaciğer etkileri
Şimdiye kadar pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanı veritabanında pioglitazon kaynaklı hepatotoksisite kanıtı yoktu. Randomize bir, çift kör 3 yıllık çalışma, burada pioglitazon, metformin ve insülin tedavisine ek olarak gliburid ile karşılaştırıldı, özel olarak geliştirilmiştir, serum ALT insidansını referans aralığının üst sınırının üç katından fazla değerlendirmek, çalışmanın ilk 48 haftası için sekiz haftada bir ve daha sonra her 12 haftada bir ölçülür.. Pioglitazon ve 9/1046 (0) ile tedavi edilen toplam 3/1051 (% 0.3) hasta. % 9) Gliburid ile tedavi edilen hastalarda, referans aralığının üst sınırının üç katından daha büyük ALT değerleri gelişti . Pioglitazon kontrollü klinik çalışma veritabanında pioglitazon ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde serum ALT yoktu, referans aralığının üst sınırının üç katından fazla ve karşılık gelen toplam bilirubin, bu, referans aralığının üst sınırının iki katından fazlaydı, bir kombinasyon, ilaca bağlı ciddi karaciğer hasarı potansiyelini tahmin etti.
Hipoglisemi
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda, araştırmacılar tarafından klinik yargılara dayanan hipogliseminin advers olayları bildirilmiştir ve parmak çubuğu glikoz testleri ile doğrulanması gerekmemiştir.
Sülfonilüre çalışmasına 16 haftalık eklentide, bildirilen hipoglisemi insidansı 30 mg pioglitazonda% 3.7 ve plaseboda% 0.5 idi. 16 haftalık insülin eklentisi çalışmasında, bildirilen hipoglisemi insidansı 15 mg pioglitazon için% 7.9, 30 mg pioglitazon için% 15.4 ve plasebo için% 4.8 idi.
Bildirilen hipoglisemi insidansı, hem 24 haftalık sülfonilüre eklentisi çalışmasında (% 15.7'ye karşı% 13.4) hem de 24 haftalık insülin eklentisi çalışmasında (47.3) pioglitazonda 30 mg pioglitazondan 45 mg daha yüksekti. .
Bu dört çalışmada üç hasta hipoglisemi nedeniyle hastaneye kaldırıldı. Her üç hastada da 24 haftalık insülin çalışmasına ek olarak 30 mg (% 0.9) pioglitazon verildi. Diğer 14 hastada hastaneye yatmayı gerektirmeyen şiddetli hipoglisemi (önemli bir hasta bozukluğunun olağan aktiviteleri olarak tanımlanmıştır) bildirilmiştir. Bu hastalara insülin (N = 12) ile kombinasyon halinde 45 mg pioglitazon veya 30 mg veya 45 mg pioglitazon (N = 12) verildi.
Mesanenin tümörleri
İki yıllık karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanların mesanesinde tümörler gözlenmiştir. Üç yıllık proaktif klinik çalışma sırasında, pioglitazon randomize edilen 2605 hastanın 14'üne (% 0.54) ve plaseboya randomize edilen 2633 hastanın 5'ine (% 0.19) mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında bir yıldan az bir süre ilaca maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra 6 (% 0.23) pioglitazon vakası ve iki (% 0.08) plasebo vakası vardı. Çalışma tamamlandıktan sonra, 10 yıla kadar ek bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Proaktif ve gözlem sonrası 13 yıllık bakım sırasında, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında mesane kanseri farkı ortaya çıkmaz (HR = 1.00;% 95 CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Hipoglisemi dışında plasebo ve glimepirid monoterapisi ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda meydana gelen advers olaylar şunları içerir: baş ağrısı (% 7.8 ve% 8.2), kaza yaralanmaları (% 3.4 ve% 5.8), grip sendromu (4,% 4 ve% 5.4) , bulantı (% 3.4 ve 5.
Hipoglisemi
14 hafta süren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, zaten sülfonilüre tedavisi alan hastalar 3 haftalık bir yıkama fazına tabi tutuldu ve daha sonra 1 mg, 4 mg, 8 mg glimepiride randomize edildi. veya plasebo. 4 mg veya 8 mg glimepiride randomize edilen hastalar, tolere edildiği gibi, 1 mg'lık bir başlangıç dozundan bu son dozlara zorla titrasyona tabi tutuldu. Olası hipogliseminin genel insidansı (en az bir semptomun varlığı ile tanımlanır, araştırmacı inandı, hipoglisemi ile ilişkili olabileceğini; eşzamanlı glikoz ölçümü gerekli değildi) Glimepirid için% 4 dolandırıcılık 1 mg, 4 mg glimepirid için% 17, Glimepirid için% 16 8 mg ve plasebo için% 0. Tüm bu olaylar kendi başlarına ele alındı.
22 hafta süren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, hastalara günde 1 mg glimepirid veya plasebo başlangıç dozu verildi. Glimepirid dozu, 90-150 mg / dL'lik bir hedef hızlı plazma glikozuna titre edildi. Nihai günlük glimepirid dozları 1, 2, 3, 4, 6 veya 8 mg idi. Glimepirid ve plasebo sahtekarlığı için olası hipoglisemi insidansı (yukarıda 14 haftalık çalışma için tanımlandığı gibi)% 19.7'ye karşılık% 3.2'dir. Tüm bu olaylar kendi başlarına ele alındı.
Kilo alımı
Tüm sülfonilüreler gibi, glimepirid de kilo alımına yol açabilir.
Alerjik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, glimepirid ile tedavi edilen hastaların% 1'inden azında kaşıntı, eritem, ürtiker ve morbilliform veya makülopapüler patlamalar gibi alerjik reaksiyonlar meydana geldi. Bunlar glimepirid ile devam eden tedaviye rağmen çözülebilir. Daha ciddi alerjik reaksiyonların pazarlama sonrası raporları vardır (ör. dispne, hipotansiyon, şok).
Laboratuvar testleri
Artmış serum alanin aminotransferaz (ALT)
Glimepirid ile yapılan 11 havuzlu plasebo kontrollü çalışmada, glimepirid ile tedavi edilen hastaların% 1.9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.8'i referans aralığının üst sınırının iki katından daha büyük bir serum ALT geliştirmiştir.
Laboratuvar anomalileri
Pioglitazon
Hematolojik etkiler
Pioglitazon hemoglobin ve hematokritte bir azalmaya yol açabilir. Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin düzeyleri, plasebo ile tedavi edilen hastalarda hemoglobinde ortalama% -1 ila +% 1'lik bir değişikliğe kıyasla% 2 ila% 4 azalmıştır. Bu değişiklikler öncelikle tedavinin ilk 4 ila 12 haftasında meydana geldi ve daha sonra nispeten sabit kaldı. Bu değişiklikler, pioglitazon tedavisi ile ilişkili artmış plazma hacmi ile ilişkili olabilir ve klinik olarak anlamlı hematolojik etkilerle ilişkili olması muhtemel değildir.
Kreatin fosfokinaz
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda serum kreatin fosfokinazın (CPK) protokole özgü ölçümü sırasında dokuz (0) vakada CPK'da referans aralığının üst sınırının 10 katından daha fazla izole bir artış olmuştur. % 2) pioglitazon ile tedavi edilen hastalar (2150 ila 11400 IU / L arasındaki değerler) ve karşılaştırıcılarla tedavi edilmeyen hastalarda. Bu dokuz hastanın altısı pioglitazon almaya devam etti ve iki hastanın dozlamanın son gününde CPK artışı olduğu ve artış nedeniyle hasta pioglitazonunun kesildiği bulundu. Bu araştırmalar belirgin klinik sonuçlar olmadan çözüldü. Bu olayların pioglitazon tedavisi ile ilişkisi bilinmemektedir.
Pazarlama sonrası deneyim
Onaydan sonra pioglitazon ve glimepirid kullanımı ile aşağıdaki yan etkiler tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
Pioglitazon
- görme keskinliği azalmış diyabetik maküler ödem ortaya çıkıyor veya kötüleşiyor.
- Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda, hem önceden bilinen kalp hastalığı olan hem de olmayan ve eşzamanlı insülin iletimi olan ve olmayan konjestif kalp yetmezliği raporları bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde, klinik çalışmalarda genel olarak gözlenen artışların ötesine geçen alışılmadık derecede hızlı kilo alımı ve kilo alımı raporları vardır. Bu tür artışlar yaşayan hastalar sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar açısından incelenmelidir.
Glimepirid
- Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil olmak üzere şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları
- G6PD eksikliği olan ve olmayan hastalarda hemolitik anemi
- Bozulmuş karaciğer fonksiyonu (ör. kolestaz ve sarılık ile) ve hepatit, karaciğer yetmezliğine yol açabilir.
- Porfiri cutanea tarda, ışık duyarlılığı reaksiyonları ve alerjik vaskülit
- Lökopeni, agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni
- Trombositopeni (trombosit sayısı 10.000 / mcL'den az olan ciddi vakalar dahil) ve trombositopenik purpura
- Hepatik porfiri reaksiyonları ve disülfiram benzeri reaksiyonlar
- Hiponatremi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgısı (siadh) sendromu, en çok diğer ilaçları alan veya hiponatremi veya antidiüretik hormon salınımını arttırdığı bilinen hastalıklardan muzdarip hastalarda yaygındır
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalar sırasında bir pioglitazon doz aşımı vakası bildirilmiştir. Erkek bir hasta dört gün boyunca günde 120 mg, daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg aldı. Hasta bu süre zarfında tüm klinik semptomları reddetti.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik belirti ve semptomlarına bağlı olarak uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.
Glimepirid
Glimepiridin aşırı dozda, diğer sülfonilüreler gibi, şiddetli hipoglisemiye yol açabilir. Hafif hipoglisemi atakları oral glikoz ile tedavi edilebilir. Şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar, acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumlardır. Koma, nöbet veya nörolojik bozuklukları olan şiddetli hipoglisemi glukagon veya intravenöz glikoz ile tedavi edilebilir. Daha fazla gözlem ve ek karbonhidrat alımı gerekli olabilir, çünkü hipoglisemi belirgin klinik iyileşmeden sonra tekrarlayabilir.
Emilim ve biyoyararlanım:
Pioglitazon ve glimepirid
Biyoeşdeğerlik çalışmaları, tek bir doz pioglitazon ve glimepirid 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg tablet ve sağlıklı gönüllülerde açlık koşulları altında eşzamanlı olarak pioglitazon (30 mg) ve glimepirid (2 mg veya 4 mg) uygulandıktan sonra gerçekleştirildi. .
Eğri (AUC) altındaki alana ve pioglitazon ve glimepiridin maksimum konsantrasyonuna (Cmax) dayanarak, pioglitazon ve glimepirid, glimepirid (2 mg) ile birlikte uygulanan 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg biyoeşdeğerdi. veya.
Gıda, pioglitazon ve glimepirid uygulandıktan sonra glimepirid veya pioglitazonun sistemik maruziyetini değiştirmedi. Yiyeceklerin varlığı, zamanı glimepirid veya pioglitazon ve pioglitazonun Cmax'ının en yüksek serum konsantrasyonuna (Tmax) önemli ölçüde değiştirmedi. Bununla birlikte, glimepirid için, pioglitazon ve glimepirid gıda ile uygulandığında Cmax'ta% 22'lik bir artış vardı.
Pioglitazon
Tek günlük pioglitazon uygulamasından sonra, pioglitazon ve ana aktif metabolitlerinin kararlı durum serum konsantrasyonlarına, M-III (pioglitazon ketoderivat) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) yedi gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda, M-III ve M-IV, pioglitazon konsantrasyonlarına eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, pioglitazon, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda toplam pioglitazon serum konsantrasyonlarının (pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık% 30 ila% 50'sini ve toplam EAA'nın% 20 ila% 25'ini içerir
Pioglitazon ve M-III ve M-IV için Cmax, AUC ve çukur serum konsantrasyonları (Cmin), günde 15 mg ve 30 mg uygulanan dozlarla orantılı olarak artmıştır.
Pioglitazonun oral uygulamasından sonra, pioglitazonun Tmax değeri iki saat içinde idi. Gıda Tmax'ı üç ila dört saat geciktirir, ancak emilim derecesini (EAA) değiştirmez.
Glimepirid
Sağlıklı gönüllülerde tek oral glimepirid dozları ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlar ile yapılan çalışmalar, dozdan iki ila üç saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) gösterdi. Glimepirid yemeklerle birlikte uygulandığında, ortalama Cmax ve AUC% 8 veya idi.
Çoklu dozlamadan sonra, glimepirid serumda birikmez. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler ile tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi (CL / F), doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.
Sağlıklı gönüllülerde, glimepiridin farmakokinetik parametrelerinin bireyler arası ve bireyler arası değişkenliği% 15 ila% 23 ve idi.
Dağıtım
Pioglitazon
Tek uygulamadan sonra pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd / F) 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg vücut ağırlığıdır. Pioglitazon, insan serumunda, özellikle serum albüminine, büyük ölçüde proteine bağlıdır (>% 99). Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine de bağlanır, ancak daha az afinite ile. M-III ve M-IV de serum albüminine yoğun bir şekilde bağlıdır (>% 98).
Glimepirid
Sağlıklı gönüllülerde intravenöz (IV) dozlamadan sonra, dolandırıcılık Vd / F 8.8 L (113 mL / kg) ve toplam vücut klerensi (CL) 47.8 mL / dak. Protein bağlanması% 99.5'ten fazlaydı.
Metabolizma
Pioglitazon
Pioglitazon büyük ölçüde hidroksilasyon ve oksidasyon ile metabolize edilir; metabolitler bazen glukuronid veya sülfat konjugatlarına da dönüşür. Metabolitler M-III ve M-IV, insanlarda en önemli dolaşan aktif metabolitlerdir.
in vitro Veriler, CYP2C8 ve daha az ölçüde CYP3A4 içeren pioglitazonun metabolizmasında, ana ekstrahepatik CYP1A1 dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformların ek katkılarıyla birkaç CYP izoformunun yer aldığını göstermektedir. in vivo güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde pioglitazon çalışması, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu gösterdi. İdrar 6ß - pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.
Glimepirid
Glimepirid, bir IV veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Ana metabolitler sikloheksilhidroksimetil türevi (M1) ve karboksil türevidir (M2). CYP2C9, glimepiritten M1'e biyotransformasyondadır. M1 ayrıca bir veya daha fazla sitosolik enzim tarafından M2'ye metabolize edilir. Hayvanlarda M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık üçte birine sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak önemli etkileri olup olmadığı belirsizdir. M2 etkin değil.
Eliminasyon ve eliminasyon
Pioglitazon
Oral uygulamadan sonra, idrardaki pioglitazon dozunun yaklaşık% 15 ila% 30'u geri kazanılır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilebilir ve ilaç esas olarak metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun ya değişmeden ya da safrada bir metabolit olarak atıldığı ve dışkıya atıldığı düşünülmektedir.
Ortalama serum yarılanma ömrü (T1/2) pioglitazon ve metabolitleri (M-III ve M-IV) üç ila yedi saat arasında değişir veya. Pioglitazon, beş ila yedi L / H arasında hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir .
Glimepirid
Eğer 14C-glimepirid üç sağlıklı erkek denek oral yoldan uygulandı, idrardaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı yedi gün içinde geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin% 80 ila% 90'ını oluşturmuştur. İdrar sahtekarlığında M1'in M2'ye oranı iki denekte yaklaşık 3: 2 ve bir denekte 4: 1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 40'ı dışkıda geri kazanılmıştır. M1 ve M2, dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık% 70'ini (M1'den M2 sahtekarlığına 1: 3 oranı) oluşturmuştur. İdrar veya dışkıdan anne ilacı alınmadı. Hastalarda IV dozundan sonra glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir iki taraflı atılımı gözlenmemiştir.
Böbrek yetmezliği
Pioglitazon
Pioglitazon, M-III ve M-IV'ün serum eliminasyon yarılanma ömrü, orta [kreatinin klerensi (CLcr) 30 ila 50 mL / dak] ve şiddetli (CLcr <30 mL) hastalarda şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Glimepirid
Tek bir dozda, hafif hastalarda yapılan açık bir çalışmada glimepirid 3 mg idi, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği, CLcr tarafından tahmin edildiği gibi: Grup I, hafif böbrek yetmezliği olan beş hastadan oluşuyordu (CLcr> 50 mL / dk) Grup II orta derecede böbrek yetmezliği olan 3 hastadan oluşmaktadır (CLcr = 20 ila 50 mL / dk) ve Grup III şiddetli böbrek yetmezliği olan yedi hastadan oluşuyordu (CLcr <20 mL / dak). Glimepirid serum konsantrasyonları azalan böbrek fonksiyonu ile azalmasına rağmen, grup III, grup I'deki karşılık gelen ortalama EAA'lara kıyasla M1 için 2.3 kat daha yüksek ortalama EAA ve M2 için 8.6 kat daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti½ çünkü glimepirid t½ böbrek fonksiyonlarında azalma ile M1 ve M2 için artmıştır. Dozun yüzdesi olarak M1 artı M2'nin ortalama idrar atılımı, grup I için% 44.4'ten grup II için% 21.9'a ve grup III için% 9.3'e düştü
Karaciğer yetmezliği
Pioglitazon
Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, karaciğer yetmezliği olan (Child-Turcotte-Pugh derece B / C) deneklerin pioglitazonda yaklaşık% 45 azalma ve toplam pioglitazon (pioglitazon, M-III ve M-IV) ortalama Cmax değeri vardır, ancak ortalama AUC değerleri. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Pioglitazon ile karaciğer yetmezliği sonrası pazarlama raporları vardır ve klinik çalışmalar genellikle serum ALT'si olan hastaları referans aralığının üst sınırının 2,5 katı kadar hariç tutmuştur.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda pioglitazon ve glimepirid kullanın.
Glimepirid
Karaciğer fonksiyon bozukluğunun glimepiridin farmakokinetiğini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir, çünkü glimepiridin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.
Geriatrik hastalar
Pioglitazon
Sağlıklı yaşlı kişilerde, pioglitazonun Cmax değeri önemli ölçüde farklılık göstermedi, ancak AUC değerleri genç deneklere göre yaklaşık% 21 daha yüksekti. Orta t & frac12; pioglitazon daha yaşlı deneklerde (yaklaşık 10 saat) genç deneklere (yaklaşık yedi saat) göre uzatılmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilecek büyüklükte değildi.
Glimepirid
Tip 2 diyabetli hastalarda glimepirid farmakokinetiğinin karşılaştırılması; 65 yıl ve 65 yaş üstü olanlar günlük 6 mg doz ile çok dozlu bir çalışmada değerlendirildi. İki yaş grubu arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu. Yaşlılar için ortalama kararlı durum auc, genç hastalar için olandan yaklaşık% 13 daha düşüktü; yaşlılar için ortalama ağırlık ayarlı klerens, genç hastalar için olandan yaklaşık% 11 daha yüksekti.
Pediatrik hastalar
Pediatrik hastalarda pioglitazon ve glimepirid üzerinde farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.
Pioglitazon
Pediatrik hastalarda pioglitazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Pioglitazon ve glimepirid'in pediyatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Cinsiyet
Pioglitazon
Pioglitazonun ortalama Cmax ve AUC değerleri kadınlarda erkeklere göre% 20 ila% 60 artmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda, HbA1c düşüşleri kadınlarda başlangıç seviyesine kıyasla genellikle erkeklerden daha fazladır (HbA1c'de ortalama ortalama fark% 0.5). Kan şekeri kontrolünü sağlamak için tedavinin her hasta için ayrı ayrı ayarlanması gerektiğinden, sadece cinsiyete dayalı doz ayarlaması önerilmez.
Glimepirid
Vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlama yaparken glimepiridin farmakokinetiğinde erkekler ve kadınlar arasında fark yoktu.
Etnik köken
Pioglitazon
Farklı etnik gruplar arasındaki farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Glimepirid
Yarışın glimepiridin farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak tip 2 diyabetli hastalarda glimepirid ile plasebo kontrollü çalışmalarda, Kafkasyalılarda HbA1c'nin azaltılması (n = 536), siyah (n = 63) ve Hispanikler (n = 63) karşılaştırılabilir.
Yağlı hastalar
Glimepirid ve metabolitlerinin farmakokinetiği, normal vücut ağırlığına sahip olan veya patolojik olarak obez olan tip 2 diyabetli 28 hastada tek dozlu bir çalışmada ölçülmüştür. Patolojik olarak obez hastalarda glimepiridin Tmax, CL / F ve Vd / F normal ağırlık grubundaki hastalara benzerken, patolojik olarak obez normal vücut ağırlığına sahip olanlardan daha düşük Cmax ve AUC'ye sahipti. Normal ve glimepiridin ortalama Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ değerleri. morbid obez hastalar 547 ± 218 ng / mL'ye karşı. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 saat · ng / mL vs. 2820 ± 1110 saat · ng / mL ve 4000 ± 1320 saat · ng / mL'ye karşı 3280 ± 1360 saat · ng / mL veya..
