Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 05.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
Diatag artı
Glimepirid, Pioglitazon Hidroklorür
Diatag plus, zaten bir tiazolidindion ve sülfonilüre ile tedavi edilen veya tek başına bir tiazolidindion veya tek başına bir sülfonilüre üzerinde yetersiz glisemik kontrole sahip olan tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.
Önemli Kullanım Sınırlamaları
Pioglitazon, antihiperglisemik etkisini sadece endojen insülin varlığında uygular. Diatag plus, tip 1 diyabet veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır, çünkü bu ortamlarda etkili olmayacaktır.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli olun.
Tüm Hastalar İçin Öneriler
Diatag plus, ilk ana öğünde günde bir kez alınmalıdır.
Diatag plus tabletleri 30 mg Pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg Pioglitazon artı 4 mg glimepirid tablet olarak mevcuttur. Pioglitazon ve glimepirid içeren bir kombinasyon tableti ile tedavi uygun kabul edilirse, önerilen başlangıç dozu:
- Terapötik yanıtın yeterliliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve gerekli kademeli olarak titresi,
- glimepirid monoterapisinde yeterli kontrol edilen hastalar için: günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve terapötik yanının yeterliliğini ve tolerasyonunu değerlendirdikten sonra gerekli kademeli olarak titresi,
- Pioglitazon monoterapisinde yeterli kontrol edilen hastalar için: günde bir kez 30 mg / 2 mg ve terapötik yanının yeterliliğini ve tolerasyonunu değerlendirdikten sonra gerekli kademeli olarak titre edilir,
- Pioglitazon artı glimepiridin kombinasyon tedavisinden ayrı tabletler olarak değişen hastalar için: Diatag plus, halihazırda alınan Pioglitazon ve glimepirid dozuna yakın olduğunuz dozlarda alınmalıdır,
- şu anda farklı bir sülfonilüre monoterapisi olan veya pioglitazonun kombinasyon tedavisinden artı farklı bir sülfonilüre (örneğin, gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid, asetoheksamid) forumlarında yapan hastalar için: günde bir kez 30 mg/2 mg ve terapötik yanıtın yeterliliğini değerlendirdikten sonra ayarlanır. Potansiyel örten ilaç etkisi nedeniyle bir ila iki hafta boyu hipoglisemi için gözlemleyin.
- sistolik disfonksiyonu olan hastalar için, en düşük onaylanmış Diatag Plus dozu sadece 15 mg ila 30 mg Pioglitazon titrasyonu güvenli bir şekilde tolere edildiğinden sonra yeniden yazılmalıdır.
Diatag Plus'ın başlamasından sonra veya doz artışı ile birlikte, hastaları hipoglisemi ve kilo alımı, ödem ve konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları gibi sıvı tutulumu ile ilgili ADVERS REAKSİYONLAR için dikkatlice izleyin.
Diatag Plus'ı başlatmadan önce karaciğer testleri (serum alanin ve aspartat aminotransferazlar, alkalin fosfataz ve total bilirubin) alınmalıdır. Diatag plus ile tedavi sırasında karaciğer testlerinin rutin periyodik olarak izlenmesi, karaciğer hastalığı olmayan hastalarda önerilmez. Diatag Plus'ın başlamasından önce karaciğer testi anormallikleri olan veya Diatag Plus'ı kullanırken anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilen hastalar, uyarılar ve Önlemler altında açıklandığı gibi yönetilmelidir.
Bir İnsülin Sekretagogu Veya İnsülin İle Birlikte Kullanım
Hipoglisemi, Diatag plus ve insülin sekretagogu ile birlikte uygulanan bir hastada ortaya çıkarsa, insülin sekretagogunun dozu azaltılmalıdır.
Diatag plus ve insülin ile birlikte uygulanan bir hastada hipoglisemi ortaya çıkarsa, insülin dozu %10 ila %25 oranında azaltılmalıdır. İnsülin dozunda daha fazla ayarlama, glisemik cevaba göre bireyselleştirilmelidir.
Güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile birlikte Kullanım
Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan Pioglitazon ve gemfibrozilin birlikte uygulanması, Pioglitazon maruziyetini yaklaşık 3 kat artırır. Bu nedenle, önerilen maksimum Pioglitazon dozu, gemfibrozil veya diğer güçlü cyp2c8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldığında günde 15 mg'dır. Gemfibrozil veya diğer cyp2c8 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, diatag plus'taki minimum Pioglitazon dozu 15 mg'ı aştığı için hastalar Diatag Plus'ın bireysel bileşenlerine geçmelidir. İLAÇ ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
Colesevelam İle Birlikte Kullanım
Kolesevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve glimepiride toplam maruz kalma azalır. Bu nedenle, diatag plus, kolesevelamdan en az dört saat önce uygulanmalıdır. İLAÇ ETKİLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].
- NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda başlangıç.
- Pioglitazon, glimepirid veya Diatag Plus'ın başka bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılır.
- Sülfonamid türevlerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kullanılır.
Glimepirid ile bildirilen hipersensitivite reaksiyonları, kaşıntı olan veya olmayan kutanöz döküntülerin yanı sıra daha ciddi reaksiyonları (örneğin, anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu, dispne) içerir)
UYARMALAR
Bir parçası olarak dahil "TEDBİRLER" Bölme
TEDBİRLER
Konjestif Kalp Yetmezliği
Pioglitazon
Pioglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve diatag plus insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında en yaygın olanıdır. Sıvı retansiyonu konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya şiddetlendirebilir. Hastalar konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için gözlemlenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre yönetilmeli ve Diatag Plus'ın kesilmesi veya doz azaltımı dikkate alınmalıdır.
Hipoglisemi
Glimepirid
Diatag Plus'ın bir bileşeni olan glimepirid de dahil olmak üzere tüm sülfonilüreler ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Konsantre olma ve tepki hastanın yeteneği hipoglisemi bir sonucu olarak bozulabilir. Bu bozukluklar, bu yeteneklerin özellikle önemli olduğu durumlarda, diğer makineleri sürmek veya çalıştırmak gibi bir risk oluşturabilir. Şiddetli hipoglisemi bilinç kaybına veya konvülsiyonlara neden olabilir ve beyin fonksiyonunda veya ölümde geçici veya kalıcı bozulmaya neden olabilir.
Hastalar hipoglisemiyi tanımak ve yönetmek için eğitilmelidir. Hipoglisemiye yatkın olabilen hastalarda (örneğin, yaşlılar, böbrek yetmezliği olan hastalar, diğer antidiyabetik ilaçlar alan hastalar) Diatag plus dozlarını başlatırken ve arttırırken dikkatli olun. Zayıflamış veya yetersiz beslenen hastalar ve adrenal, hipofiz veya karaciğer yetmezliği olanlar, glukoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkisine özellikle duyarlıdır. Hipoglisemi, kalori alımı yetersiz olduğunda, şiddetli veya uzun süreli egzersizden sonra veya alkol alındığında ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.
Hipogliseminin erken uyarı semptomları, otonomik nöropatili hastalarda, yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatolitik ajanlar alan hastalarda farklı veya daha az belirgin olabilir. Bu durumlar, hasta hipoglisemiden haberdar olmadan önce ciddi hipoglisemiye neden olabilir.
Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları
Glimepirid
Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere Diatag Plus'ın bir bileşeni olan glimepirid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Diatag Plus'ı derhal durdurun, reaksiyon için diğer potansiyel nedenleri değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.
Sülfonilüreler İle Kardiyovasküler Mortalite Riskinde Potansiyel Artış
Glimepirid
Oral hipoglisemik ilaçların uygulanmasının, tek başına diyet veya diyet artı insülin ile tedaviye kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan diyabetli hastalarda vasküler komplikasyonları önlemede veya geciktirmede glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış uzun vadeli, prospektif bir klinik çalışma olan üniversite Grubu diyabet programı (UGDP) tarafından yapılan çalışmaya dayanmaktadır. Çalışma, dört tedavi grubundan birine rastgele atanan 823 hastayı içeriyordu.
UGDP, hastaların 5 ila 8 yıl boyunca diyet artı sabit bir tolbutamid dozu (1) ile tedavi edildiğini bildirdi.Günde 5 gram) kardiyovasküler mortalite oranı yaklaşık %2 idi..Sadece diyetle tedavi edilen hastaların 5 katı. Toplam mortalitede önemli bir artış gözlenmedi, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artışa bağlı olarak tolbutamid kullanımı kesildi, böylece çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme olasılığını sınırladı. Bu sonuçların yorumlanmasıyla ilgili tartışmalara rağmen, UGDP çalışmasının bulguları bu uyarı için yeterli bir temel oluşturmaktadır. Hasta, glimepirid tabletlerinin potansiyel riskleri ve faydaları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir
Her ne kadar sülfonilüre sınıfındaki (tolbutamid) sadece bir ilaç bu çalışmaya dahil edilmiş olsa da, bu uyarının, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerlikleri göz önüne alındığında, bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlar için de geçerli olabileceğini düşünmek güvenlik açısından ihtiyatlıdır.
Hepatik Etkiler
Pioglitazon
Pioglitazon alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar vardır, ancak raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli yeterli bilgiyi içermemektedir. Bugüne kadar Pioglitazon kontrollü klinik çalışma veritabanında ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı bulunmamaktadır.
Tip 2 diyabetli hastalar, her ikisi de karaciğer testi anormalliklerine neden olabilecek epizodik konjestif kalp yetmezliği olan yağlı karaciğer hastalığı veya kalp hastalığına sahip olabilir ve bunların çoğu tedavi edilebilen veya tedavi edilebilen diğer karaciğer hastalığı formlarına da sahip olabilirler. Bu nedenle, diatag plus tedavisine başlamadan önce bir karaciğer test paneli (serum alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve total bilirubin) elde edilmesi ve hastanın değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer testleri olan hastalarda, Diatag plus dikkatle başlatılmalıdır.
Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilirse (referans aralığının üst sınırının 3 katından daha büyük ALT), Diatag plus tedavisi kesilmeli ve olası nedeni belirlemek için araştırma yapılmalıdır. Diatag plus, bu hastalarda karaciğer testi anormallikleri için başka bir açıklama yapılmadan yeniden başlatılmamalıdır.
Alternatif etiyolojileri olmayan serum total bilirubin referans aralığının iki katından daha büyük olan serum ALT referans aralığının üç katından daha büyük olan hastalar ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı riski altındadır ve Diatag plus'ta yeniden başlatılmamalıdır. Serum ALT veya bilirubinin daha az yükselmesi olan ve alternatif bir olası nedeni olan hastalar için, Diatag plus ile tedavi dikkatle kullanılabilir.
İdrar Kesesi Tümörleri Pioglitazon
İki yıllık kanserojenlik çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlendi. Ek olarak, üç yıllık proaktif klinik çalışma sırasında, 2605'ten 14 hasta (0.54%) pioglitazona randomize edildi ve 2633'ten 5'i (0.%19) randomize plasebo mesane kanseri teşhisi kondu. Çalışma ilacına maruz kalmanın mesane kanseri teşhisi sırasında bir yıldan az olduğu hastaları dışladıktan sonra 6 (0) vardı.23%) Pioglitazon ve iki olgu (0.08%) plasebo ile ilgili vakalar. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, pioglitazona çok az maruz kalma ile 10 ek yıla kadar geniş bir hasta alt kümesi gözlendi. Hem proaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca, mesane kanseri oluşumu Pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR =1.00, [95 % CI: 0.59–1.72])
Pioglitazona maruz kalan hastalarda mesane kanseri riski ile ilgili bulgular gözlemsel çalışmalar arasında farklılık gösterirken, bazıları Pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulamadı.
Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan büyük bir prospektif 10 yıllık gözlemsel kohort çalışması, pioglitazona hiç maruz kalmayanlara kıyasla, pioglitazona maruz kalan diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulamadı (HR =1.06 [95% CI 0.89-1.26]).
Birleşik Krallık'tan elde edilen verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazona maruz kalma ile mesane kanseri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki buldu (HR: 1.63, [%95 CI: 1.22–2.19]).
ABD'de 10 yıllık gözlemsel çalışma da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda kümülatif doz veya kümülatif Pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler tespit edilmedi, ancak diğerlerinde bulundu. Bu ve diğer çalışmalarda yer alan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlemsel verilerin kesin yorumlarını engellemektedir.
Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.
Sonuç olarak, diatag plus, aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalıdır ve Diatag plus ile kanser nüksü için bilinmeyen risklere karşı glisemik kontrolün faydaları, daha önce mesane kanseri öyküsü olan hastalarda düşünülmelidir.
Ödem
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda, Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ödem bildirilmiştir ve doza bağlıdır. Pazarlama sonrası deneyimlerde, yeni başlangıçlı veya kötüleşen ödem raporları alınmıştır.
Diatag plus, ödemi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, diatag plus, konjestif kalp yetmezliği riski altındaki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Diatag plus ile tedavi edilen hastalar konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.
Kırıklar
Pioglitazon
Proaktif (Makrovasküler olaylarda prospektif Pioglitazon klinik çalışması), tip 2 diabetes mellituslu 5238 hasta ve makrovasküler hastalık öyküsü, günlük 45 mg'a kadar titre edilen Pioglitazon (N=2605) veya plasebo (N=2633) ile randomize edildi.. 34 ortalama takip sırasında.5 ay, kadınlarda kemik kırığı insidansı 5 idi.Pioglitazona karşı %1 (44/870) 2.Plasebo için %5 (23/905) . Bu fark, tedavinin ilk yılından sonra kaydedildi ve çalışma sırasında devam etti. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğunluğu alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil olmak üzere vertebral olmayan kırıklardı. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık insidansında bir artış gözlenmedi (1.7%) plaseboya karşı (2.1%). Diatag plus ile tedavi edilen hastaların, özellikle de kadın hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve korunmasına dikkat edilmelidir
Hemolitik Anemi
Glimepirid
Sülfonilüreler, glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Diatag plus, sülfonilüre ajan sınıfına ait glimepirid içerdiğinden, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olun ve sülfonilüre olmayan bir alternatifin kullanımını düşünün. G6pd eksikliğini bilmeyen glimepirid alan hastalarda pazarlama sonrası hemolitik anemi raporları da vardır.
Makula Ödemi
Pioglitazon
Pioglitazon veya başka bir tiazolidindion alan diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile sunuldu, ancak diğerleri rutin oftalmolojik muayenede teşhis edildi.
Maküler ödem tanısı konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindion kesildikten sonra makula ödeminde iyileşme vardı.
Diyabet hastalarının göz hekimi tarafından bakımı mevcut standartlara göre düzenli göz muayeneleri olması gerekir. Herhangi bir görsel semptom bildiren diyabetli hastalar, hastanın altta yatan ilaçlarından veya diğer fiziksel bulgularından bağımsız olarak derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.
Makrovasküler Sonuçlar
Diatag plus ile makrovasküler riskin azaldığına dair kesin kanıtlar sağlayan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
FDA onaylı hasta etiketine bakın (HASTA BİLGİLERİ).
- Diatag Plus'ın kalp yetmezliği semptomları olan hastalar için önerilmediğini hastalara bildir.
- Hastalara ciddi kalp yetmezliği olan hastaların (NYHA Sınıf III veya IV) Diatag plus'a başlayamayacağını, çünkü risklerin bu tür hastalarda faydaları aştığını bildir.
- Hastalara diyet talimatlarına uymalarını ve düzenli olarak kan şekeri ve glikozile hemoglobin testlerini yaptırmalarını öğretmek önemlidir. Ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde ilaç ihtiyaçlarınızı değiştirebilir ve hastalara Derhal tıbbi yardım almalarını hatırlamalıdır. Hastalar ayrıca Diatag Plus'ın potansiyel riskleri ve avantajları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir.
- Hastalara, mesane kanserine bağlı olabileceğinden, tedavi sırasında gelişen veya artan makroskopik hematür veya dizüri veya ıdrar aciliyeti gibi diğer semptomların herhangi bir belirtisini derhal bildirmelerini söyleyin.
- Diatag plus tedavisine başlamadan önce, hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullara hastalara ve soru aile üyelerine açıklanmalıdır. Diatag Plus'ın diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon tedavisi de hipoglisemiye neden olabilir.
- Diatag plus'ta iki kilo veya ödemede alışılmadık derecede hızlı bir artan yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği semptomları gelişen hastalar bu semptomları derhal bir doktor bildirmelidir.
- Hastalara derhal diatag Plus'ı almayı bırakmalarını ve açıklamayan bulantıları, kusma, karın'ı ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu renkli idrar varsa derhal tıbbi yardım almalarını söyleyin, çünkü bu semptomlar hepatotoksisite nedeniyle olabilir.
- Kadın hastalarına, diğer tiazolidindionlar gibi Pioglitazon ile tedavinin, yumurtlama üzerindeki etkisi nedeni ile bazı premenopozal anovulatuar kadınlarda istemeyen bir gebeliğe yol açabileceğini bildir.
- Hastalara ilk ana öğünde günde bir kez tek bir Diatag plus doz alma ve dozajdaki herhangi bir değişikliğin sadece doktorları tarafından yönlendirildiği takdirde yapılması gerektiği söylenmelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu
Diatag plus ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, Pioglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.
Pioglitazon
Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg/kg'a kadar oral dozlarda iki yıllık bir kanserojenlik çalışması yapılmıştır (mg/m'ye göre 45 mg'lık maksimum önerilen insan oral dozunun yaklaşık 14 katı2). Erkek sıçanların idrar kesesi dışında herhangi bir organda ilaca bağlı tümörler gözlenmedi. Benign ve/veya malign geçiş hücreli neoplazmlar, erkek sıçanlarda 4 mg/kg / gün ve daha yüksek seviyelerde gözlenmiştir (yaklaşık olarak mg/m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozuna eşittir2). Daha sonra tahriş ve hiperplazi ile idrar taşları, erkek sıçanlarda görülen mesane tümörlerinin ortaya çıkma mekanizması olarak kabul edildi. 2009 yılında, taş oluşumunu azaltmak için diyet asitlendirmesini kullanan erkek sıçanlarda iki yıllık bir mekanik çalışma tamamlandı. Diyet asitlenmesi azaldı, ancak mesanedeki hiperplastik değişiklikleri ortadan kaldırmadı. Taşların varlığı, pioglitazona hiperplastik yanıtı şiddetlendirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin birincil nedeni olarak kabul edilmedi.
Erkek sıçandaki mesane bulgularının insanla olan ilgisi göz ardı edilemez.
Erkek ve dişi farelerde, 100 mg/kg/güne kadar oral dozlarda (mg/m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir kanserojenlik çalışması yapılmıştır2). Herhangi bir organda ilaca bağlı tümörler gözlenmedi.
Pioglitazon hidroklorür, bir memeli hücresi ileri gen mutasyonu deneyi (CHO/HPRT ve AS52/XPRT) olan Ames bakteriyel tahlili de dahil olmak üzere bir dizi genetik Toksikoloji çalışmasında mutajenik değildi. in vitro CHL hücreleri kullanılarak sitogenetik analiz, planlanmamış bir DNA sentezi analizi ve bir in vivo mikronükleus tahlili.
Erkek ve dişi sıçanlarda, çiftleşme ve gebelik öncesinde ve sırasında günlük olarak 40 mg/kg Pioglitazon hidroklorüre kadar oral dozlarda doğurganlık üzerine herhangi bir yan etki gözlenmemiştir (mg / m'ye dayalı olarak önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık dokuz katı2).
Glimepirid
Sıçanlarda, 30 ay boyunca tam yemde (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 340 katı) milyonda 5000 parçaya (ppm) kadar dozlarda yapılan çalışmalar, karsinojenez belirtisi göstermedi. Farelerde, glimepiridin 24 ay boyunca uygulanması, doza bağlı olan ve kronik pankreatik stimülasyonun sonucu olduğu düşünülen benign pankreatik adenom oluşumunda bir artışa neden oldu. Farelerde adenom oluşumu, tam yemde 320 ppm veya 46 − 54 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunda gözlenmedi. Bu, yüzey alanına bağlı olarak günde bir kez 8 mg'lık maksimum insan önerilen dozunun yaklaşık 35 katıdır.
Glimepirid, bir bataryada mutajenik değildi in vitro ve in vivo mutajenite çalışmaları (Ames testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal aberasyon, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).
2500 mg/kg vücut ağırlığına kadar maruz kalan hayvanlarda glimepiridin erkek fare doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun>1.700 katı). Glimepirid, 4000 mg/kg vücut ağırlığına kadar uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi (yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı).
Belirli Popülasyonlarda Kullanım
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda Diatag plus veya Pioglitazon ile sınırlı veriler, büyük doğum kusurları veya düşük yapma için ilaca bağlı bir riski belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında glimepirid kullanılıyorsa, fetal ve neonatal advers reaksiyonlar ve ilacın kesilmesi ile ilgili klinik hususlar vardır. Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diabetes mellitus ile ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.
Organogenez sırasında hamile sıçanlara ve tavşanlara Pioglitazon uygulandığında, vücut yüzey alanına bağlı olarak sırasıyla 45 mg klinik dozun 5 ve 35 katına kadar maruz kaldığında olumsuz gelişimsel etkiler gözlenmedi. Organogenez sırasında hamile sıçanlara ve tavşanlara glimepirid uygulanması, maternal hipoglisemiyi indükledi ve ayrıca vücut yüzey alanına bağlı olarak sırasıyla 8 mg klinik dozun 50 (sıçanlar) ve 0.1 kat (tavşanlar) dozlarında fetal mortaliteyi arttırdı.
Ana doğum kusurlarının tahmini arka plan riski, HbA1c >7 olan pre-gestasyonel diyabetli kadınlarda %6-10'dur ve HbA1c >10 olan kadınlarda %20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini arka plan düşük riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla %2-4 ve %15-20'dir.
Klinik Hususlar
Hastalığa bağlı Maternal ve / veya embriyo / fetal Risk
Gebelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, erken doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski artırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomi ile ilişkili morbidite için fetal riski arttırır.
Fetal / Neonatal Advers Reaksiyon
Gebelik sırasında sülfonilüreler ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınların yenidoğanları, yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul için artmış risk altında olabilir ve solunum sıkıntısı, hipoglisemi, doğum yaralanması gelişebilir ve gebelik yaşı için büyük olabilir. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda 4-10 gün süren uzun süreli şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir ve uzun yarı ömrü olan ajanların kullanımı ile bildirilmiştir. Yenidoğanları hipoglisemi ve solunum sıkıntısı belirtileri için gözlemleyin ve buna göre yönetin.
Hamilelik ve doğum sonrası dönemde doz ayarlamaları
Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda uzun süreli şiddetli hipoglisemi raporları nedeniyle, diatag plus beklenen doğumdan en az iki hafta önce kesilmelidir.
Veriler
Hayvan Verileri
Pioglitazon ve Glimepirid
Diatag plus'ta kombine ürünlerle hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, Diatag Plus'ın bireysel bileşenleri ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.
Pioglitazon
Organogenez sırasında hamile sıçanlara uygulanan Pioglitazon, 20 mg/kg'lık bir dozda (45 mg klinik dozun~5 katı) olumsuz gelişimsel etkilere neden olmadı, ancak gecikmiş doğum ve 40 ve 80 mg/kg'da embriyofetal canlılığı azalttı veya vücut yüzey alanına göre 45 mg klinik dozun ≥9 katı. Organogenez sırasında Pioglitazon uygulanan hamile tavşanlarda, 80 mg/kg'da (45 mg klinik dozun~35 katı) herhangi bir olumsuz gelişimsel etki gözlenmedi, ancak 160 mg/kg'da embriyofetal canlılığı azaltıldı veya 45 mg klinik dozun ~69 katı, vücut yüzey alanına göre. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde Pioglitazon alırken, vücut ağırlığında bir azalmaya atfedilen postnatal gelişimin gecikmesi, yavrularda 10 mg/kg ve daha yüksek maternal dozlarda veya 45 mg klinik dozun ≥2 katı, vücut yüzey alanına göre meydana geldi
Glimepirid
Fetal ölümler, vücut yüzey alanına bağlı olarak 50 kez (sıçanlar) ve 0.1 kez (tavşanlar) 8 mg klinik dozda organogenez döneminde glimepirid uygulanan sıçanlarda ve tavşanlarda meydana geldi. Sadece maternal hipoglisemiyi indükleyen dozlarda gözlenen bu fetotoksisitenin, glimepiridin farmakolojik (hipoglisemik) etkisi ile doğrudan ilişkili olduğuna inanılmaktadır ve diğer sülfonilürelerle benzer şekilde kaydedilmiştir.
Emzirme
Risk Özeti
İnsan sütünde Pioglitazon veya glimepiridin varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Pioglitazon ve glimepirid sıçan sütünde bulunur, ancak laktasyon fizyolojisindeki türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri insan sütündeki ilaç seviyelerini güvenilir bir şekilde tahmin edemez.
Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Diatag plus'a olan klinik ihtiyacı ve Diatag plus'tan veya altta yatan maternal durumdan emzirilen bebek üzerindeki potansiyel olumsuz etkileri ile birlikte düşünülmelidir.
Veriler
Sıçanlarda pre-ve postnatal çalışmalar sırasında, laktasyonel sütte ve Hemşirelik sıçan yavrularının serumunda glimepirid mevcuttu. Laktasyon sırasında yüksek glimepirid seviyelerine maruz kalan yavrular, doğum sonrası dönemde iskelet anormallikleri (humerusun kısalması, kalınlaşması ve bükülmesi) geliştirdi.
Üreme Potansiyeline Sahip Dişiler Ve Erkekler
Diğer tiazolidindionlar gibi Pioglitazon tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, premenopozal kadınlarla istenmeyen gebelik potansiyelini tartışın.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda Diatag Plus'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Diatag plus, sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar kesesi tümörleri de dahil olmak üzere yetişkinlerde görülen yan etkilere dayanarak pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Glimepirid
Glimepiridin farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği, aşağıda açıklandığı gibi tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Glimepirid, vücut ağırlığı ve hipoglisemi üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle pediatrik hastalarda önerilmez.
1 mg'lık tek doz glimepiridin farmakokinetiği, 10 ila 17 yaş arasındaki tip 2 diabetes mellituslu 30 hastada (erkek = 7, kadın = 23) değerlendirildi. Ortalama (±SD) AUC (0-son) (339±203 ng * hr / mL), Cmaksimum (102±48 ng/mL) ve t1/2 Glimepirid için (3.1±1.7 saat) yetişkinlerden elde edilen tarihsel verilerle karşılaştırılabilirdi (AUC (0-son) 315±96 ng•hr/ mL, Cmaksimum 103±34 ng / mL ve t1/2 5.3±4.1 saat).
Pediatrik hastalarda glimepiridin güvenliği ve etkinliği, tip 2 diyabetli 272 hastayı (8 ila 17 yaş) glimepiride (n=135) veya metformin (n=137) randomize eden tek kör, 24 haftalık bir çalışmada değerlendirildi). Hem tedavi-naif hastalar (randomizasyondan en az iki hafta önce sadece diyet ve egzersiz ile tedavi edilenler) hem de daha önce tedavi edilen hastalar (daha önce tedavi edilen veya şu anda en az üç ay boyunca diğer oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilenler) katılmaya hak kazandılar. Çalışma sırasında oral antidiyabetik ilaçlar alan hastalar, bu ilaçları randomizasyondan önce bir yıkama süresi olmadan durdurdular. Glimepirid 1 mg'da başlatıldı ve daha sonra 12. hafta boyunca 2, 4 veya 8 mg'a (ortalama son doz 4 mg) kadar titre edildi ve kendi kendini izleyen bir açlık parmak çubuğu kan şekeri <126 mg/dl'yi hedefledi. Metformin günde iki kez 500 mg'da başlatıldı ve 12. haftada günde iki kez 1000 mg'a kadar titre edildi (ortalama son doz 1365 mg)
24 hafta sonra, Hba1c'de glimepirid ve metformin arasındaki genel ortalama tedavi farkı %0.2 idi ve metformin tercih edildi (%95 güven aralığı -0.3% ila 0.6%).
Bu sonuçlara dayanarak, çalışma, metformin ile karşılaştırıldığında Glimepirid ile Hba1c'de benzer bir azalma gösterme birincil amacını karşılamamıştır.
Glimepirid ile tedavi edilen pediatrik hastalarda advers reaksiyonların profili yetişkinlerde görülenlere benzerdi.
Glimepirid ile tedavi edilen pediatrik hastaların %4'ünde ve metformin ile tedavi edilen pediatrik hastaların %1'inde kan şekeri değerleri <36 mg/dL ile belgelenen hipoglisemik olaylar gözlendi. Her tedavi grubundaki bir hasta ciddi bir hipoglisemik atak geçirdi (şiddet, araştırmacı tarafından gözlemlenen belirti ve semptomlara dayanarak belirlendi).
Geriatrik Kullanım
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, Diatag Plus'ın başlangıç dozu, doz artışları ve idame dozu konservatif olmalıdır. Diatag plus tedavisinin başlatılması ve sonraki doz ayarlamaları sırasında, geriatrik hastalar hipoglisemi için dikkatli bir şekilde gözlemlenmelidir.
Pioglitazon
Toplam 92 hasta (15.2) Pioglitazon ile tedavi edilen üç havuzda 16-26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü, monoterapi denemeleri ≥65 yaş ve iki hasta (0.%3) ≥75 yaşındaydı. Sülfonilüre denemelerine 16 ila 24 haftalık iki birleştirilmiş eklentide, 201 hasta (18.Pioglitazon ile tedavi edilen %7) ≥65 yaşında ve 19 (1.8%) ≥75 yaşındaydı. Metformin denemelerine 16 ila 24 haftalık iki birleştirilmiş eklentide, 155 hasta( 15.Pioglitazon ile tedavi edilen %5) ≥65 yaşında ve 19 (1.9%) ≥75 yaşındaydı. İki birleştirilmiş 16 ila 24 haftalık insülin denemelerinde, 272 hasta (25).Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %4'ü ≥65 yaşında ve 22'si (%2) idi..1%) ≥75 yaşındaydı. Proaktif olarak, 1068 hasta (41.Pioglitazon ile tedavi edilen %0) ≥65 yaşında ve 42 (1.6%) ≥75 yaşındaydı
Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, yaşlı ve genç hastalar arasında farmakokinetik parametrelerde anlamlı bir fark gözlenmedi.
Klinik deneyimler yaşlılar (≥65 yaş) ile genç hastalar arasındaki etkinlik ve güvenlikte farklılıklar tespit etmese de, bu sonuçlar ≥75 yaş arası hastalar için küçük örneklem boyutlarıyla sınırlıdır.
Glimepirid
Glimepiridin klinik çalışmalarında, 3491 hastanın 1053'ü (%30) ≥65 yaşındaydı. Bu hastalar ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlikte genel bir fark gözlenmedi, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Tip 2 diabetes mellituslu ≥ 65 yaş (n=49) ve >65 yaş (n=42) hastalar arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu.
Glimepirid esas olarak böbrek tarafından atılır. Yaşlı hastaların böbrek yetmezliği olasılığı daha yüksektir. Ek olarak, yaşlılarda hipoglisemi tanımak zor olabilir. Bu hasta popülasyonunda Diatag Plus'ı başlatırken ve Diatag Plus'ın dozunu arttırırken dikkatli olun.
Böbrek Yetmezliği
Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, Diatag Plus'ın başlangıç dozu, doz artışları ve idame dozu konservatif olmalıdır. Diatag plus tedavisinin başlatılması ve sonraki doz ayarlamaları sırasında, bu hastalar hipoglisemi için dikkatli bir şekilde gözlemlenmelidir.
Tip 2 diabetes mellitus ve böbrek yetmezliği olan 16 hastada, üç ay boyunca günde 1 mg ila 8 mg arasında değişen dozlar kullanılarak çoklu doz titrasyon çalışması yapıldı. Bazal kreatinin klirensi 10 ila 60 mL/dak arasında değişiyordu. Glimepiridin farmakokinetiği çoklu doz titrasyon çalışmasında değerlendirildi ve sonuçlar tek dozlu bir çalışmaya kayıtlı hastalarda gözlemlenenlerle tutarlıydı. Her iki çalışmada da, böbrek fonksiyonu bozulduğunda glimepiridin göreceli toplam klirensi artmıştır. Her iki çalışma da böbrek yetmezliği olan hastalarda iki ana metabolitin eliminasyonunun azaldığını göstermiştir.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tartışılmaktadır:
- Konjestif Kalp Yetmezliği
- Hipoglisemi
- Ödem
- Kırıklar
- Hemolitik Anemi
Klinik Denemeler Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştirildiğinden, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Hastaların en az %5 içinde kontrol 16 bildirilen yan etkiler plasebo artı uygun bir diyet tedavi kolu artı kombine (15 mg ve 30 mg) uygun bir diyet ve bir süreliğine arasındaki klinik çalışmalar (%2.1 ve %7.2) (%15.5 ve 14.5%) üst solunum yolu enfeksiyonu (%8.6 ve %3.5) kaza sonucu yaralanma ve kombine ödem/periferik ödem, sırasıyla hafta.
Pioglitazon 30 mg artı bir sülfonilüre ve Pioglitazon 45 mg artı bir sülfonilüre karşılaştıran 24 haftalık çalışmadan herhangi bir kombine tedavi grubundaki hastaların en az %5'inde bildirilen advers olayların insidansı ve türü Tablo 1'de gösterilmiştir. iki tedavi grubu arasında çalışmanın kesilmesine neden olan advers olayların oranı sırasıyla %6 ve %9.7 idi.
1 Tablo. 24 haftalık çalışma sıralarında herhangi bir tedavi grubundaki hastaların me %5'inde meydan gelen advers olaylar
Olumsuz Olay | Pioglitazon 30 mg Sülfonilüre N = 351 ve (%) | Pioglitazon 45 mg Sülfonilüre N = 351 ve (%) |
Hipoglisemi | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Ağırlık Arttı | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Alt Ekstremite Ödeme | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
Ağrı | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
İdrar Yolu Enfeksiyonu | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
Ishal | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
Bulantı | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Ekstremitede ağrı | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
ABD çift kör çalışmalarında, Pioglitazon artı sülfonilüre ile tedavi edilen hastaların ≥%2'sinde anemi bildirilmiştir.
Pioglitazon
Tip 2 diyabetli 8500'den fazla hasta, randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmalarda Pioglitazon ile tedavi edildi ve proaktif klinik çalışmada Pioglitazon ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 2605 hasta ve makrovasküler hastalık da dahil olmak üzere. Bu çalışmalarda, 6000'den fazla hasta altı ay veya daha uzun süre Pioglitazon ile tedavi edildi, 4500'den fazla hasta bir yıl veya daha uzun süre Pioglitazon ile tedavi edildi ve 3000'den fazla hasta en az iki yıl boyunca Pioglitazon ile tedavi edildi.
Altı adet 16 ila 26 haftalık plasebo kontrollü monoterapi ve 16 ila 24 haftalık eklenti kombinasyon tedavisi çalışmasında, advers olaylara bağlı geri çekilme insidansı Pioglitazon ile tedavi edilen hastalar için %4.5 ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastalar için %5.8 idi. Geri çekilmeye yol açan en sık görülen advers olaylar yetersiz glisemik kontrol ile ilişkiliydi, ancak bu olayların insidansı Pioglitazon ile plaseboya göre (%1.5) daha düşüktü (%3.0).
Proaktif çalışmada, Pioglitazon ile tedavi edilen hastalar için advers olaylara bağlı geri çekilme insidansı %9.0 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için %7.7 idi. Konjestif kalp yetmezliği, Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6'sında geri çekilmeye neden olan en yaygın ciddi advers olaydı.
Hafta klinik çalışmaya Denemeler 26 16 ortak Olumsuz Olaylar: - -
Pioglitazonun üç toplanmış 16 ila 26 haftalık plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında bildirilen yaygın advers olayların insidansı ve tipinin bir özeti Tablo 2'de verilmiştir. Bildirilen terimler, Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre >%5 ve daha sık görülenleri temsil etmektedir. Bu advers olayların hiçbiri Pioglitazon dozu ile ilişkili değildi.
Tablo 2. Pioglitazon Monoterapisinin üç toplanmış 16-26 Haftalık plasebo kontrol klinik çalışması: Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha sık görülen >%5 ve daha sık görülen advers olaylar
hastaların % | ||
Plasebo N = 259 | Pioglitazon N = 606 | |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 8.5 | 13.2 |
Ağrı | 6.9 | 9.1 |
Sinüzit | 4.6 | 6.3 |
Miyalji | 2.7 | 5.4 |
Farenjit | 0.8 | 5.1 |
Proaktif çalışmada bildirilen genel insidans ve yaygın advers olayların türlerinin bir özeti Tablo 3'te verilmiştir. Bildirilen terimler, Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre >%5 ve daha sık görülenleri temsil etmektedir.
Tablo 3. Proaktif çalışma: Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların >%5'inde ve plazebodan daha fazla yayın olarak bildirilen advers olay insidansı ve Türleri
hastaların % | ||
Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
Hipoglisemi | 18.8 | 27.3 |
Ağrı | 15.3 | 26.7 |
Kalp Yetmezliği | 6.1 | 8.1 |
Ekstremitede ağrı | 5.7 | 6.4 |
Sırt Ağrısı | 5.1 | 5.5 |
Göğüs Ağrısı | 5.0 | 5.1 |
Ortalama hasta takip süresi 34.5 aydı. |
Konjestif Kalp Yetmezliği
Konjestif kalp yetmezliği ile ilgili olumsuz olayların sıklığı özeti Tablo 4-24 hafta uygun bir diyet denemelere için eklenti, 16-24 haftalık eklenti insülin denemelere ve 16-24 haftalık eklenti çalışmalarda metformin için 16 verilmiştir. Olayların hiçbiri ölümcül değildi.
Tablo 4. Tedavi-konjestif kalp yeteneğinin acil yan etkileri (CHF)
Bir Sülfonile üzerine eklenen Pioglitazon veya plasebo ile tedavi edilen hastalar | |||||
Hastaların ( % ) sayısı | |||||
Plasebo Kontrol Çalışması (16 hafta) | Kontrol Olmayan Çift Kör Deneme (24 hafta) | ||||
Plasebo Sülfonilüre N = 187 | Pioglitazon 15 mg Sülfonilüre N = 184 | Pioglitazon 30 mg Sülfonilüre N = 189 | Pioglitazon 30 mg Sülfonilüre N = 351 | Pioglitazon 45 mg Sülfonilüre N = 351 | |
En az bir konjestif kalp yetmezliği olayı | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 1 (0.3%) | 6 (1.7%) |
Hastaneye yatırmak | 2 (1.1%) | 0 | 0 | 0 | 2 (0.6%) |
Insüline eklenen Pioglitazon veya plasebo ile tedavi edilen hastalar | |||||
Hastaların ( % ) sayısı | |||||
Plasebo Kontrol Çalışması (16 hafta) | Kontrol Olmayan Çift Kör Deneme (24 hafta) | ||||
Plasebo İnsülin N = 187 | Pioglitazon 15 mg İnsülin N = 191 | Pioglitazon 30 mg İnsülin N = 188 | Pioglitazon 30 mg İnsülin N = 345 | Pioglitazon 45 mg İnsülin N = 345 | |
En az bir konjestif kalp yetmezliği olayı | 0 | 2 (1.0%) | 2 (1.1%) | 3 (0.9%) | 5 (1.4%) |
Hastaneye yatırmak | 0 | 2 (1.0%) | 1 (0.5%) | 1 (0.3%) | 3 (0.9%) |
Metformin'e eklenen Pioglitazon veya plasebo ile tedavi edilen hastalar | |||||
Hastaların ( % ) sayısı | |||||
Plasebo Kontrol Çalışması (16 hafta) | Kontrol Olmayan Çift Kör Deneme (24 hafta) | ||||
Plasebo Metformin N = 160 | Pioglitazon 30 mg Metformin N = 16 = 8 | Pioglitazon 30 mg Metformin N = 411 | Pioglitazon 45 mg Metformin N = 416 | ||
En az bir konjestif kalp yetmezliği olayı | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) | |
Hastaneye yatırmak | 0 | 1 (0.6%) | 0 | 1 (0.2%) |
Tip 2 diyabet ve NYHA Sınıf II veya erken sınıf III konjestif kalp yetmezliği olan hastalar, günlük 30 mg ila 45 mg (n=262) dozlarında Pioglitazon veya günlük 10 mg ila 15 mg dozlarında gliburid ile 24 haftalık çift kör tedavi almak için randomize edildi (n=256). Bu çalışmada bildirilen konjestif kalp yetmezliği ile ilgili advers olayların insidansının bir özeti Tablo 5'te verilmiştir.
5 Tablo. Tedavi-Pioglitazon veya Gliburid ile tedavi edilen NYHA Sınıf II veya Iıikongestif kalp yeteneği olan hastalarda konjestif kalp yeteneğinin (CHF) acil Advers olayları
N = 262 | Glyburide N = 256 | |
Kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölümü (karar verildi) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Kötüleşen CHF için gecede hastaneye yatış (karar verildi) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
CHF için acil servis ziyareti (adjudicated) | 4 (1.5%) | |
Proaktif çalışma sırasında hastaneye yatışa yol açan konjestif kalp yetmezliği olayları Tablo 6'da özetlenmiştir.
Masa 6. Tedavi-PROactiveTrial konjestif kalp yeteneğinin (CHF) acil Advers olayları
Hastaların ( % ) sayısı | ||
Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | |
En az bir hastaneye yatırılan CHF olayı | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Hastaneye yatırılmış, ölümcül olmayan | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiyovasküler Güvenlik
Proaktif çalışmada, tip 2 diyabetli 5238 hasta ve makrovasküler hastalık öyküsü, bakım standardına ek olarak günde 45 mg'a kadar kuvvet titre edilmiş Pioglitazon (N=2605) veya plasebo (N=2633) randomize edildi. Hemen hemen tüm hastalar (%95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler ve fibratlar) aldı. Başlangıçta, hastaların ortalama yaşı 62 yıl, ortalama diyabet süresi 9.5 yıl ve ortalama HbA1c %8.1 idi. Ortalama takip süresi 34.5 aydı.
Bu çalışmanın temel amacı, makrovasküler olay riski yüksek olan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pioglitazonun mortalite ve makrovasküler morbidite üzerindeki etkisini incelemektir. Primer etkinlik değişkeni, sessiz MI, felç gibi (Mİ) all-neden ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü dahil kardiyovasküler kompozit son nokta, herhangi bir olay ilk geçtiği için zaman oldu, aşılama ya da perkütan müdahale koroner arter bacak, ayak bileği üzerinde büyük bacak amputasyon, ve bypass ameliyatı ya da revaskülarizasyon dahil olmak üzere akut koroner sendrom, akut kalp müdahalesi . Toplam 514 (19.7) Pioglitazon ve 572 (21) ile tedavi edilen hastalar.%7) plasebo ile tedavi edilen hastalar birincil kompozit uç noktadan en az bir olay yaşadı (tehlike oranı 0.90, 95% Güven Aralığı: 0.80, 1.02, p = 0.10)
Bu kompozit içindeki ilk olayın üç yıllık insidansı için Pioglitazon ve plasebo arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmamasına rağmen, Pioglitazon ile mortalitede veya toplam makrovasküler olaylarda artış yoktu. İlk oluşumların sayısı ve birincil bileşik son noktaya katkıda bulunan toplam bireysel olaylar Tablo 7'de gösterilmiştir.
Masa 7. Proaktif: kardiyovasküler Kompozit uç nokta içindeki her bilen için ilk ve Genel Olay sayısı
Kardiyovasküler Olaylar | Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 | ||
İlk Olaylar ve (%) | Toplam Olaylar ve | İlk Olaylar ve (%) | Toplam Olaylar ve | |
Herhangi bir olay | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Tüm nedenlere bağlı ölümcül | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (mı) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
İnmeli | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akut koroner sendrom olgusunu sunar | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiyak müdahale (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Büyük bacak amputasyonu | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bacak revaskülarizasyonu | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = koroner arter baypas grefti, PCI = perkütan müdahale |
Kilo Alımı
Doza bağlı kilo alımı, Pioglitazon tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında ortaya çıkar. Kilo alma mekanizması belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutma ve yağ birikiminin bir kombinasyonunu içerir.
Tablo 8 ve 9, 16 ila 26 haftalık randomize, çift kör monoterapi ve 16 ila 24 haftalık kombinasyon eklenti terapi denemelerinde ve proaktif denemede Pioglitazon ve plasebo ile vücut ağırlığındaki değişiklikleri özetlemektedir.
Tablo 8. Randomize, çift kör klinik çalışmalarda başlangıçtan ağırlık değişimleri (kg)
Kontrol Grubu (Plasebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Medyan (25th/75th yüzdelik) | Medyan (25th/75th yüzdelik) | Medyan (25th/75th yüzdelik) | Medyan (25th/75th yüzdelik) | ||
Monoterapi (16 ila 26 hafta) | -1.4 (-2.7/0.0) N = 256 | 0.9 (-0.5/3.4) N = 79 | 1.0 (-0.9/3.4) N = 188 | 2.6 (0.2/5.4) N = 79 | |
Kombinasyon Tedavisi (16 ila 24 hafta) | Sülfonilüre | -0.5 (-1.8/0.7) N = 187 | 2.0 (0.2/3.2) N = 183 | 3.1 (1.1/5.4) N = 528 | 4.1 (1.8/7.3) N = 333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N = 160 | N / A | 0.9 (-1.3/3.2) N = 567 | 1.8 (-0.9/5.0) N = 407 | |
İnsülin | 0.2 (-1.4/1.4) N = 182 | 2.3 (0.5/4.3) N = 190 | 3.3 (0.9/6.3) N = 522 | 4.1 (1.4/6.8) N = 338 |
Masa 9. Hastaların Vücut ağırlığı orta değiştirme Plasebo ile Proaktif davasında Çift-Kör Tedavi Sırasında Tedavi ile vsPatients ile Tedavi
Plasebo | Pioglitazon | |
Medyan (25th/75th yüzdelik) | Medyan (25th/75th yüzdelik) | |
Başlangıçtan son ziyarete geçmiş (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N = 2581 | 3.6 (0.0, 7.5) N = 2560 |
Not: hem Pioglitazon hem de plasebo için medyan maruz kalma 2.7 yıldız |
Ödem
Pioglitazon alınmasından kaynaklanan ödem, Pioglitazon kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Konjestif kalp yetmezliği eşlik etmediği sürece ödem genellikle hastaneye yatmayı gerektirmez. Pioglitazonun klinik çalışmalarında ortaya çıkan ödem advers olaylarının sıklığı ve tiplerinin bir özeti Tablo 10'da verilmiştir.
Masa 10. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ödeme yan etkileri
Hastaların ( % ) sayısı | |||||
Plasebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Monoterapi (16 ila 26 hafta) | 3 (1.2%) N = 259 | 2 (2.5%) N = 81 | 13 (4.7%) N = 275 | 11 (6.5%) N = 16 = 9 | |
Kombine Terapi (16 ila 24 hafta) | Sülfonilüre | 4 (2.1%) N = 187 | 3 (1.6%) N = 184 | 61 (11.3%) N = 540 | 81 (23.1%) N = 351 |
Metformin | 4 (2.5%) N = 160 | N / A | 34 (5.9%) N = 579 | 58 (13.9%) N = 416 | |
İnsülin | 13 (7.0%) N = 187 | 24 (12.6%) N = 191 | 109 (20.5%) N = 533 | 90 (26.1%) N = 345 | |
Not: tercih edilen periferik ödeme, genelleştirilmiş ödeme, çukurlaşma ödeme ve sivi retansı terimleri, agrega terimini oluşturmak için “ödeme " birleştirildi.” |
Tablo 11. Proaktif çalışmada hastalarda ödeme yan etkileri
Hastaların ( % ) sayısı | |
Plasebo N = 2633 | Pioglitazon N = 2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Not: tercih edilen periferik ödeme, genelleştirilmiş ödeme, çukurlaşma ödeme ve sivi retansı terimleri, agrega terimini oluşturmak için “ödeme " birleştirildi.” |
Hepatik Etkiler
Tarih pioglitazonecontrolled klinik çalışma veritabanı ile bağlı aksiller blok hiçbir kanıt olmuştur . Bir çalışmada, metformin ve insülin tedavisine ilave olarak metformin çift-kör, 3 yıllık deneme karşılaştırılması ile-özellikle bundan sonra referans aralığı, her sekiz hafta deneme sonra ilk 48 hafta boyunca ölçülen üç kez daha üst sınırına kadar her 12 haftada bir serum ALT yüksekliği sıklığını değerlendirmek için tasarlanmıştır . Toplam 3/1051 (0.3) Pioglitazon ve 9/1046 (0) ile tedavi edilen hastalar.9) gliburid ile tedavi edilen hastalar, referans aralığının üst sınırının üç katından daha büyük ALT değerleri geliştirdiler. Bugüne kadar Pioglitazon kontrollü klinik çalışma veritabanında Pioglitazon ile tedavi edilen hastaların hiçbiri, referans aralığının üst sınırının üç katından daha büyük bir serum ALT ve referans aralığının üst sınırının iki katından daha büyük bir karşılık gelen toplam bilirubine sahip değildi.
Hipoglisemi
Pioglitazon klinik çalışmalarında, araştırmacıların klinik kararlarına dayanarak hipogliseminin advers olayları rapor edildi ve fingerstick glikoz testi ile onay gerektirmedi.
16 haftalık sülfonilüre çalışmasında, bildirilen hipoglisemi insidansı Pioglitazon 30 mg ile %3.7 ve plasebo ile %0.5 idi. 16 haftalık insülin denemesinde, bildirilen hipoglisemi insidansı Pioglitazon 15 mg ile %7.9, Pioglitazon 30 mg ile %15.4 ve plasebo ile %4.8 idi.
Bildirilen hipoglisemi insidansı, Pioglitazon 45 mg ile, hem 24 haftalık sülfonilüre denemesinde (%15.7'ye karşı %13.4) hem de 24 haftalık insülin denemesinde (%47.8'e karşı %43.5) Pioglitazon 30 mg'a kıyasla daha yüksekti.
Bu dört çalışmada üç hasta hipoglisemi nedeniyle hastaneye kaldırıldı. Her üç hasta da 24 haftalık insülin add-on çalışmasında 30 mg (%0.9) Pioglitazon aldı. Ek bir 14 hasta, hastaneye yatmayı gerektirmeyen ciddi hipoglisemi (hastanın normal aktivitelerine önemli bir müdahaleye neden olarak tanımlanır) bildirmiştir. Bu hastalara sülfonilüre (N=2) ile kombinasyon halinde Pioglitazon 45 mg veya insülin (N=12) ile kombinasyon halinde Pioglitazon 30 mg veya 45 mg verildi.
Mesane Tümörleri
İki yıllık kanserojenlik çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlendi. Üç yıllık proaktif klinik çalışma sırasında 2605'ten 14 hasta (0.54%) pioglitazona randomize edildi ve 2633'ten 5'i (0.%19) randomize plasebo mesane kanseri teşhisi kondu. Çalışma ilacına maruz kalmanın mesane kanseri teşhisi sırasında bir yıldan az olduğu hastaları dışladıktan sonra 6 (0) vardı.23%) Pioglitazon ve iki olgu (0.08%) plasebo ile ilgili vakalar. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, pioglitazona çok az maruz kalma ile 10 ek yıla kadar geniş bir hasta alt kümesi gözlendi. Hem proaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca, mesane kanseri oluşumu Pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR =1.00, 95 % CI: 0.59-1.72)
Glimepirid
Hipoglisemi dışındaki plasebo ve glimepirid monoterapisi ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda ortaya çıkan advers olaylar şunlardır: baş ağrısı (%7.8 ve %8.2), kazara yaralanma (%3.4 ve %5.8), grip sendromu (%4.4 ve %5.4), bulantı (%3.4 ve %5.0) ve baş dönmesi (sırasıyla %2.4 ve %5.0).
Hipoglisemi
14 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, zaten sülfonilüre tedavisi gören hastalar 3 haftalık bir yıkama periyoduna tabi tutuldu, daha sonra glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg veya plaseboya randomize edildi. Glimepirid 4 mg veya 8 mg'a randomize edilen hastalar, tolere edildiği gibi, 1 mg'lık bir başlangıç dozundan bu son dozlara zorla titrasyon uygulandı. Olası hipogliseminin genel insidansı (araştırmacının hipoglisemi ile ilişkili olabileceğine inandığı en az bir semptomun varlığı ile tanımlanır, eşzamanlı bir glikoz ölçümü gerekli değildir) glimepirid 1 mg için %4, glimepirid 4 mg için %17, glimepirid 8 mg için %16 ve plasebo için %0 idi. Tüm bu olaylar kendi kendine tedavi edildi
22 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir monoterapi çalışmasında, hastalar günde 1 mg glimepirid veya plasebo başlangıç dozu aldı. Glimepirid dozu, 90-150 mg/dl'lik bir hedef açlık plazma glikozuna titre edildi. Glimepiridin son günlük dozları 1, 2, 3, 4, 6 veya 8 mg idi. Plaseboya karşı glimepirid için olası hipogliseminin genel insidansı (14 haftalık çalışma için yukarıda tanımlandığı gibi) %19.7'ye karşı %3.2 idi. Bütün bu olaylar kendi kendine tedavi edildi.
Kilo Alımı
Glimepirid, tüm sülfonilüreler gibi, kilo alımına neden olabilir.
Alerjik Reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, alerjik reaksiyonlar, bu tür kaşıntı, kızarıklık, ürtiker ve morbilliform veya makülopapüler döküntüleri gibi, kan şekeri az 1% hastalar tedavi oluştu. Glimepirid ile devam eden tedaviye rağmen bunlar çözülebilir. Daha ciddi alerjik reaksiyonların (örneğin, dispne, hipotansiyon, şok) pazarlama sonrası raporları vardır.
Laboratuvar Testleri
(ALT Serum Alanin Aminotransferaz )
11 birleştirilmiş plasebo kontrollü glimepirid çalışmasında, glimepirid ile tedavi edilen hastaların %1.9'u ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.8'i, referans aralığının üst sınırının iki katından daha fazla serum ALT geliştirdi.
Laboratuvar Anormallikleri
Pioglitazon
Hematolojik Etkiler
Pioglitazon hemoglobin ve hematokritte azalmaya neden olabilir. Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ortalama hemoglobin değerleri, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %-1 ila %1 arasında ortalama hemoglobin değişikliği ile karşılaştırıldığında %2 ila %4 oranında azalmıştır. Bu değişiklikler öncelikle tedavinin ilk 4 ila 12 haftasında meydana geldi ve bundan sonra nispeten sabit kaldı. Bu değişiklikler, Pioglitazon tedavisi ile ilişkili artan plazma hacmi ile ilişkili olabilir ve klinik olarak anlamlı hematolojik etkilerle ilişkili olma olasılığı düşüktür.
Kreatin Fosfokinaz
Pioglitazon klinik çalışmalarında serum kreatin fosfokinazın (CPK) protokol tarafından belirtilen ölçümü sırasında, CPK'DA dokuzda (0) referans aralığının üst sınırının 10 katından daha büyük bir izole yükseklik kaydedildi.2) Pioglitazon ile tedavi edilen hastalar (2150 ila 11400 IU/L değerleri) ve karşılaştırıcı ile tedavi edilmeyen hastalar. Bu dokuz hastadan altısı Pioglitazon almaya devam etti, iki hastada dozun son gününde CPK yükselmesine sahip olduğu ve bir hastada yükselme nedeniyle Pioglitazon kesildiği kaydedildi. Bu yükselmeler belirgin bir klinik sonuç olmadan çözüldü. Bu olayların Pioglitazon tedavisi ile ilişkisi bilinmemektedir
Pazarlama Sonrası Deneyim
Pioglitazon ve glimepiridin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.
Pioglitazon
- Görme keskinliğinde azaltma ile yeni başlayan veya kötüleşen diyabetik maküler ödeme.
- Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciger yetmezliği.
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda, daha önce bilinen kalp hastalığı olan ve olmayan ve hem eşlik eden insülin uygulaması olan hem de olmayan, konjestif kalp yetmezliği Postmarketing raporları bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, ağırlıkta alışılmadık derecede hızlı artışlar ve klinik çalışmalarda yaygın olarak görülenlerden daha fazla artışlar bildirilmiştir. Bu artışları yaşayan hastalar, sıvı birikimi ve aşırı ödem ve konjestif kalp yetmezliği gibi hacimle ilgili olaylar için değerlendirilmelidir.
Glimepirid
- Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendrom gibi ciddi aşırı duyarlık tepkileri
- G6PD eksikliği olan ve olmayan hastalarda hemolitik anemi
- Karaciger fonksiyon bozukluğu (kolestaz ve sarilik gibi) ve karaciger yetmezliğine yol açabilen hepatittir.
- Porfiri cutanea tarda, ışığa duyarlık tepkileri ve uyarı vaskülit
- Agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni
- Trombositopeni (trombosit sayısı 10.000 / mcl'den az olan ciddi vakalar dahil) ve trombositopenik purpura
- Hepatik porfiri reaksiyonları ve disülfiram benzeri reaksiyonlar
- Hiponatremi ve uygulamasız antidiüretik hormon sekresyonu sendrom (SİADH), çoğu zaman diğer ilaçları alan veya hiponatremiye neden olduğu veya antidiüretik hormon salınımını arttırdığı bilinen tıbbi durumları olan hastalarda
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda, Pioglitazon ile bir doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bir erkek hasta dört gün boyunca günde 120 mg, daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg aldı. Hasta bu dönemde herhangi bir klinik semptomu reddetti.
Doz aşımı durumunda, hastanın klinik bulgu ve semptomlarına göre uygun destekleyici tedavi başlatılmalıdır.
Glimepirid
Glimepiridin aşırı dozu, diğer sülfonilürelerde olduğu gibi, ciddi hipoglisemiye neden olabilir. Hafif hipoglisemi atakları oral glikoz ile tedavi edilebilir. Şiddetli hipoglisemik reaksiyonlar acil tedavi gerektiren tıbbi acil durumları oluşturur. Koma, nöbet veya nörolojik bozukluk ile şiddetli hipoglisemi glukagon veya intravenöz glikoz ile tedavi edilebilir. Devam eden gözlem ve ek karbonhidrat alımı gerekli olabilir, çünkü hipoglisemi belirgin klinik iyileşmeden sonra tekrarlanabilir.
Emilim Ve Biyoyararlanım:
Diatag artı
Biyoeşdeğerlik çalışmaları, diatag artı 30 mg/2 mg ve 30 mg/4 mg tabletlerin tek bir dozunu ve sağlıklı deneklerde oruç koşullarında Pioglitazon (30 mg) ve glimepiridin (2 mg veya 4 mg) eşzamanlı olarak uygulanmasını takiben gerçekleştirilmiştir.
Hem Pioglitazon hem de glimepiridin eğrisinin altındaki alana (AUC) ve maksimum konsantrasyonuna (Cmaksimum) bağlı olarak, diatag artı 30 mg/2 mg ve 30 mg/4 mg, glimepirid ile birlikte uygulanan Pioglitazon 30 mg'a biyoeşdeğerliydi (sırasıyla 2 mg veya 4 mg).
Diatag Plus'ın uygulanmasından sonra gıda glimepirid veya pioglitazonun sistemik maruziyetini değiştirmedi. Gıdanın varlığı, glimepirid veya pioglitazonun serum konsantrasyonunu (Tmax) ve pioglitazonun Cmax konsantrasyonunu önemli ölçüde değiştirmedi. Bununla birlikte, glimepirid için, Diatag plus gıda ile uygulandığında Cmaksimum %22 artış oldu.
Pioglitazon
Pioglitazonun günde bir kez uygulanmasından sonra, hem Pioglitazon hem de ana aktif metabolitleri olan m-III (pioglitazonun keto türevi) ve m-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) kararlı durum serum konsantrasyonları yedi gün içinde elde edilir. Kararlı durumda, m-III ve M-IV, pioglitazonunkine eşit veya daha büyük serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda, Pioglitazon, pik toplam Pioglitazon serum konsantrasyonlarının (Pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık %30 ila %50'sini ve toplam AUC'NİN %20 ila %25'ini içerir.
Pioglitazon ve M-III ve M-IV için cmaksimum, AUC ve çukur serum konsantrasyonları (cmin), günde 15 mg ve 30 mg'lık dozlarla orantılı olarak artmıştır.
Pioglitazonun oral yoldan verilmesinden sonra, pioglitazonun Tmax iki saat içinde idi. Gıda, Tmax'ı üç ila dört saate kadar geciktirir, ancak emilim derecesini (AUC) değiştirmez.
Glimepirid
Sağlıklı bireylerde tek oral glimepirid dozları ve Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda çoklu oral dozlar ile yapılan çalışmalar, dozdan iki ila üç saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) göstermiştir. Yemek sırasında glimepirid verildiğinde, ortalama Cmax ve AUC sırasıyla %8 ve %9 oranında azaldı.
Kan şekeri serum birden çok dozaj aşağıdaki birikir değildir. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı denekler ve Tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi (CL/F), doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.
Sağlıklı bireylerde, glimepirid farmakokinetik parametrelerinin intra ve İnter-bireysel değişkenlikleri sırasıyla %15 ila %23 ve %24 ila %29 idi.
Dağıtım
Pioglitazon
Tek doz uygulamadan sonra pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd/F) 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) l/kg vücut ağırlığıdır. Pioglitazon, insan serumunda, esas olarak serum albüminine bağlı proteine (>%99) bağlıdır. Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine bağlanır, ancak daha düşük afiniteye sahiptir. M-III ve M-IV ayrıca serum albüminine yoğun olarak bağlanır (>%98).
Glimepirid
Sağlıklı bireylerde intravenöz (IV) dozdan sonra vd/f 8.8 L (113 mL/kg) ve toplam vücut klirensi (CL) 47.8 mL/dak idi. Protein bağlanması %99.5'ten daha fazlaydı.
Metabolizma
Pioglitazon
Pioglitazon, hidroksilasyon ve oksidasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilir, metabolitler ayrıca kısmen glukuronid veya sülfat konjugatlarına dönüşür. Metabolitler m-III ve M-IV, insanlarda dolaşımdaki ana aktif metabolitlerdir.
İn vitro veriler, çoklu CYP izoformlarının, esas olarak ekstrahepatik CYP1A1 de dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformlardan ek katkılarla cyp2c8 ve daha az ölçüde cyp3a4'ü içeren pioglitazonun metabolizmasında yer aldığını göstermektedir. İn vivo pioglitazonun güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde incelenmesi, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu göstermiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen üriner 6ß-hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.
Glimepirid
Glimepirid, intravenöz veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Ana metabolitler sikloheksil hidroksi metil türevi (M1) ve karboksil türevi (M2) ' dir. CYP2C9, glimepiridin M1'e biyotransformasyonunda rol oynar. M1 ayrıca bir veya birkaç sitozolik enzim tarafından m2'ye metabolize edilir. Hayvanlarda, M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık üçte birine sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açıp açmadığı belirsizdir. M2 etkin değil.
Atılım Ve Eliminasyon
Pioglitazon
Oral uygulamadan sonra, Pioglitazon dozunun yaklaşık %15 ila %30'u idrarda geri kazanılır. Pioglitazonun Renal eliminasyonu önemsİzdİr ve ilaç esas olarak metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun değişmeden veya metabolit olarak safra içine atıldığı ve dışkıda elimine edildiği varsayılmaktadır.
Ortalama serum yarı ömrü (t1/2) Pioglitazon ve metabolitleri (M-III ve M-IV) sırasıyla üç ila yedi saat ve 16 ila 24 saat arasında değişir. Pioglitazon, beş ila yedi L/saat olarak hesaplanan belirgin bir klirens, CL/F'YE sahiptir.
Glimepirid
Ne zaman 14Üç sağlıklı erkek deneğe oral olarak C-glimepirid verildi, toplam radyoaktivitenin yaklaşık %60'ı yedi gün içinde idrarda geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin %80 ila %90'ını oluşturuyordu. İdrarda M1 ila M2 oranı iki denekte yaklaşık 3:2 ve bir denekte 4:1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık %40'ı dışkıda geri kazanıldı. M1 ve M2, dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık %70'ini (M1 ila M2 oranı 1:3 idi) oluşturuyordu. Hiçbir ana ilaç idrar veya dışkıdan kurtarılamadı. Hastalarda IV dozundan sonra, glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir safra atılımı gözlenmedi
Böbrek Yetmezliği
Pioglitazon
Pioglitazon, M-III ve M-IV'ÜN serum eliminasyon yarı ömrü, normal böbrek fonksiyonuna sahip bireylere kıyasla orta derecede [kreatinin klirensi (CLcr) 30 ila 50 mL/dak] ve şiddetli (CLcr <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmeden kalır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.
Glimepirid
Tek bir doz, açık etiketli çalışmada 3 mg CLcr tarafından tahmini olarak hastalar hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda uygulandı: (CLcr >30 mL/dak) hafif böbrek yetmezliği olan beş hasta vardı Grup I, Grup II (CLcr = 20 ila 50 mL/dak), orta derecede böbrek yetmezliği olan 3 hasta vardı ve Grup III (CLcr <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan yedi hasta vardı kan şekeri. Her ne kadar glimepirid serum konsantrasyonları böbrek fonksiyonunun azalmasıyla azalsa da, grup III, grup I'deki karşılık gelen ortalama Auc'lere kıyasla m1 için 2.3 kat daha yüksek ortalama AUC ve M2 için 8.6 kat daha yüksek ortalama AUC'YE sahipti.½ glimepirid için değişmedi, t ise½ M1 ve M2 için böbrek fonksiyonu azaldıkça artmıştır. Doz yüzdesi olarak M1 artı M2'nin ortalama idrar atılımı, Grup I için %44.4'ten Grup II için %21.9'a ve grup III için %9.3'e düşmüştür.
Karaciğer Yetmezliği
Pioglitazon
Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan denekler (Child-Turcotte-Pugh Grade B/C) Pioglitazon ve toplam Pioglitazon (Pioglitazon, M-III ve M-IV) ortalama cmax'da yaklaşık %45'lik bir azalmaya sahiptir, ancak ortalama AUC değerlerinde değişiklik yoktur. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Pioglitazon ile karaciğer yetmezliğinin pazarlama sonrası raporları vardır ve klinik çalışmalar genellikle referans aralığının üst sınırının >2.5 katı serum ALT olan hastaları dışlamıştır.
Karaciğer hastalığı olan hastalarda Diatag Plus'ı dikkatli kullanın.
Glimepirid
Karaciğer yetmezliğinin glimepirid farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir, çünkü glimepiridin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda yeterince değerlendirilmemiştir.
Geriatrik Hastalar
Pioglitazon
Sağlıklı yaşlı deneklerde cmaksimum Pioglitazon anlamlı olarak farklı değildi, ancak AUC değerleri genç deneklerde elde edilenlerden yaklaşık %21 daha yüksekti. Ortalama t½ Pioglitazon ayrıca yaşlı deneklerde (yaklaşık 10 saat) genç deneklere kıyasla (yaklaşık yedi saat) uzatıldı. Bu değişiklikler klinik olarak alakalı olarak kabul edilecek bir büyüklük değildi.
Glimepirid
Tip 2 diabetes mellituslu ≥ 65 yaş ve >65 yaş hastalarda glimepirid farmakokinetiğinin karşılaştırılması, 6 mg günlük doz kullanılarak çoklu dozlu bir çalışmada değerlendirildi. İki yaş grubu arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu. Yaşlı hastalar için kararlı durumdaki ortalama AUC, genç hastalardan yaklaşık %13 daha düşüktü, yaşlı hastalar için ortalama ağırlık ayarlı klirensi, genç hastalardan yaklaşık %11 daha yüksekti.
Pediatrik Hastalar
Pediatrik hastalarda diatag Plus'ın farmakokinetik çalışmaları yapılmadı.
Pioglitazon
Pediatrik hastalarda pioglitazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Diatag plus, pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.
Cinsiyet
Pioglitazon
Pioglitazonun ortalama Cmax ve AUC değerleri kadınlarda erkeklere göre %20 ila %60 arttı. Kontrollü klinik çalışmalarda, HbA1c başlangıç seviyesindeki düşüşler genellikle kadınlar için erkeklerden daha fazlaydı (Hba1c'deki ortalama ortalama fark %0.5). Glisemik kontrol elde etmek için her hasta için terapi bireyselleştirilmelidir, çünkü sadece cinsiyete göre doz ayarlaması önerilmez.
Glimepirid
Vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlama yapıldığında, glimepiridin farmakokinetiğinde erkekler ve kadınlar arasında hiçbir fark yoktu.
Etnik
Pioglitazon
Çeşitli etnik gruplar arasında farmakokinetik veriler mevcut değildir.
Glimepirid
Irkın glimepirid farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için hiçbir çalışma yapılmamıştır, ancak tip 2 diyabetli hastalarda glimepiridin plasebo kontrollü çalışmalarında Hba1c'deki azalma Kafkasyalılarda (n=536), siyahlarda (n=63) ve Hispaniklerde (n=63) karşılaştırılabilirdi.
Obez Hastalar
Glimepirid ve metabolitlerinin farmakokinetiği, normal vücut ağırlığına sahip veya morbid obez olan tip 2 diyabetli 28 hastayı içeren tek dozlu bir çalışmada ölçülmüştür. Morbid obez hastalarda tmax, cl/F ve vd / F glimepirid normal ağırlık grubundakilere benzer iken, morbid obez normal vücut ağırlığına göre daha düşük Cmax ve AUC vardı. Normal vs'de ortalama Cmax, auc0-24, auc0 - ↑ glimepirid değerleri. morbid obez hastalar 547 ± 218 ng/mL vs idi. 410 ± 124 ng/ mL, 3210 ± 1030 saat * ng / mL vs. 2820 ± 1110 saat * ng/mL ve 4000 ± 1320 saat·ng/ml'ye karşı 3280 ± 1360 saat·ng / mL sırasıyla