Tandemact (Glimepiride_Pioglitazone hydrochloride)

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), zaten bir tiazolidindion ve sülfonilüre ile tedavi edilen veya tek başına bir tiazolidindion veya tek başına bir sülfonilüre üzerinde yetersiz glisemik kontrole sahip olan tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü geliştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Önemli Kullanım Sınırlamaları

Pioglitazon antihiperglisemik etkisini sadece endojen insülin varlığında uygular. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), bu ortamlarda etkili olmayacağından tip 1 diyabet veya diyabetik ketoasidozu tedavi etmek için kullanılmamalıdır.

Karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli olun.

Tüm Hastalar İçin Öneriler

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ilk ana yemekle günde bir kez alınmalıdır.

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tabletleri 30 mg pioglitazon artı 2 mg glimepirid veya 30 mg pioglitazon artı 4 mg glimepirid tablet olarak mevcuttur. Pioglitazon ve glimepirid içeren bir kombinasyon tableti ile tedavi uygun görülürse, önerilen başlangıç dozu:

• Terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edildi
• glimepirid monoterapisi üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için: terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg veya 30 mg / 4 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edilir
• pioglitazon monoterapisi üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için: terapötik yanıt ve tolere edilebilirliğin yeterliliğini değerlendirdikten sonra günde bir kez 30 mg / 2 mg ve gerektiğinde kademeli olarak titre edilir
• ayrı tabletler olarak pioglitazon artı glimepiridin kombinasyon tedavisinden değişen hastalar için: Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), halihazırda alınmış olan pioglitazon ve glimepirid dozuna mümkün olduğunca yakın dozlarda alınmalıdır
• şu anda farklı bir sülfonilüre monoterapisi olan veya pioglitazon artı farklı bir sülfonilüre kombinasyon tedavisinden geçiş yapan hastalar için (ör., gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid, asetoheksamid): günde bir kez 30 mg / 2 mg ve terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra ayarlanır. Potansiyel örtüşen ilaç etkisi nedeniyle bir ila iki hafta boyunca hipoglisemi gözlemleyin.
• sistolik disfonksiyonu olan hastalar için, onaylanmış en düşük Tandemact dozu (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) sadece 15 mg ila 30 mg pioglitazon titrasyonundan sonra güvenli bir şekilde tolere edilmelidir.

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) başlatıldıktan veya doz artışı ile hastaları hipoglisemi ve kilo alımı, ödem ve konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları gibi sıvı tutulmasına bağlı advers reaksiyonlar açısından dikkatle izleyin.

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) başlatılmadan önce karaciğer testleri (serum alanin ve aspartat aminotransferazlar, alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) elde edilmelidir. Karaciğer hastalığı olmayan hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisi sırasında karaciğer testlerinin rutin periyodik olarak izlenmesi önerilmez. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) başlamadan önce karaciğer testi anormallikleri olan veya Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) alırken anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilen hastalar, Uyarılar ve Önlemler altında açıklandığı gibi yönetilmelidir.

İnsülin Secretagog veya İnsülin ile Eşzamanlı Kullanım

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ve insülin sekresyonu uygulanan bir hastada hipoglisemi meydana gelirse, insülin sekresyonu dozu azaltılmalıdır.

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ve insülini birlikte uygulanan bir hastada hipoglisemi meydana gelirse, insülin dozu% 10 ila% 25 azaltılmalıdır. İnsülin dozunda daha fazla ayarlama yapılması glisemik yanıta göre kişiselleştirilmelidir.

Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri ile Eşzamanlı Kullanım

Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan pioglitazon ve gemfibrozil'in birlikte uygulanması, pioglitazon maruziyetini yaklaşık 3 kat arttırır. Bu nedenle, gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldığında önerilen maksimum pioglitazon dozu günde 15 mg'dır. Gemfibrozil veya diğer CYP2C8 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, Tandemact'taki (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) minimum pioglitazon dozu 15 mg'ı aştığı için hastalar Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tek tek bileşenlerine geçmelidir İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].

Colesevelam ile Eşzamanlı Kullanım

Kolisevelam glimepirid ile birlikte uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu ve toplam glimepiride maruz kalma azalır. Bu nedenle, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), kolesevelamdan en az dört saat önce uygulanmalıdır İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ve KLİNİK FARMAKOLOJİ].

• NYHA Sınıf III veya IV kalp yetmezliği olan hastalarda başlatma.
• Pioglitazon, glimepirid veya Tandemact'ın herhangi bir bileşenine (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanın.
• Sülfonamid türevlerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olduğu bilinen hastalarda kullanın.

Glimepirid ile bildirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında kaşıntı olan veya olmayan kutanöz patlamalar ve daha ciddi reaksiyonlar bulunur (ör., anafilaksi, anjiyoödem, Stevens-Johnson Sendromu, dispne)

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Konjestif Kalp Yetmezliği

Pioglitazon

Pioglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi, tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulmasına neden olabilir ve en çok Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında görülür. Sıvı tutulması konjestif kalp yetmezliğine yol açabilir veya şiddetlendirebilir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için hastalar gözlenmelidir. Konjestif kalp yetmezliği gelişirse, mevcut bakım standartlarına göre yönetilmeli ve Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Hipoglisemi

Glimepirid

Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) bir bileşeni olan glimepirid dahil tüm sülfonilüreler şiddetli hipoglisemiye neden olabilir. Hastanın konsantre olma ve reaksiyon gösterme yeteneği hipogliseminin bir sonucu olarak bozulabilir. Bu bozukluklar, bu yeteneklerin özellikle diğer makinelerin sürülmesi veya çalıştırılması gibi önemli olduğu durumlarda risk oluşturabilir. Şiddetli hipoglisemi bilinç kaybına veya konvülsiyonlara yol açabilir ve beyin fonksiyonunda veya ölümünde geçici veya kalıcı bozulmaya neden olabilir.

Hastalar hipoglisemiyi tanıyacak ve yönetecek şekilde eğitilmelidir. Hipoglisemiye yatkın olabilecek hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dozlarını başlatırken ve arttırırken dikkatli olun (örn., yaşlılar, böbrek yetmezliği olan hastalar, diğer antidiyabetik ilaçları olan hastalar). Zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal, hipofiz veya karaciğer yetmezliği olanlar, glikoz düşürücü ilaçların hipoglisemik etkisine özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin, kalori alımı yetersiz olduğunda, şiddetli veya uzun süreli egzersizden sonra veya alkol alındığında ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir.

Hipogliseminin erken uyarı semptomları, otonom nöropatisi olan hastalarda, yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar veya diğer sempatolitik ajanlar alan hastalarda farklı veya daha az belirgin olabilir. Bu durumlar, hasta hipogliseminin farkında olmadan önce ciddi hipoglisemiye neden olabilir.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Glimepirid

Anafilaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson Sendromu gibi ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) bir bileşeni olan glimepirid ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, Tandemact'ı (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) derhal bırakın, reaksiyonun diğer potansiyel nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulayın.

Sülfonilürelerle Kardiyovasküler Ölüm Riski Artışı

Glimepirid

Oral hipoglisemik ilaçların uygulanmasının, sadece diyet veya diyet artı insülin ile tedaviye kıyasla artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu uyarı, insüline bağımlı olmayan hastalarda vasküler komplikasyonların önlenmesinde veya geciktirilmesinde glikoz düşürücü ilaçların etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış uzun süreli, prospektif bir klinik çalışma olan Üniversite Grubu Diyabet Programı (UGDP) tarafından yürütülen çalışmaya dayanmaktadır. diyabet. Çalışmada dört tedavi grubundan birine rastgele atanan 823 hasta yer aldı.

UGDP, 5 ila 8 yıl boyunca diyetle tedavi edilen hastaların artı sabit bir tolbutamid dozunun (günde 1.5 gram), sadece diyetle tedavi edilen hastaların yaklaşık 2.5 katı kardiyovasküler mortalite oranına sahip olduğunu bildirdi. Toplam mortalitede önemli bir artış gözlenmemiştir, ancak kardiyovasküler mortalitedeki artışa bağlı olarak tolbutamid kullanımı kesilmiştir, böylece çalışmanın genel mortalitede bir artış gösterme fırsatı sınırlandırılmıştır. Bu sonuçların yorumlanmasına ilişkin tartışmalara rağmen, UGDP çalışmasının bulguları bu uyarı için yeterli bir temel sağlamaktadır. Hasta glimepirid tabletlerin potansiyel riskleri ve avantajları ve alternatif tedavi modları hakkında bilgilendirilmelidir.

Sülfonilüre sınıfında sadece bir ilaç olmasına rağmen (tolbutamid) bu çalışmaya dahil edildi, bu uyarının bu sınıftaki diğer oral hipoglisemik ilaçlar için de geçerli olabileceğini düşünmek güvenlik açısından ihtiyatlı bir durumdur, etki şekli ve kimyasal yapıdaki yakın benzerlikleri göz önüne alındığında.

Karaciğer Etkileri

Pioglitazon

Pioglitazon alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar olmuştur, ancak raporlar olası nedeni belirlemek için gerekli bilgileri içermemektedir. Pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında bugüne kadar ilaca bağlı hepatotoksisite kanıtı bulunmamaktadır.

Tip 2 diyabetli hastalarda, her ikisi de karaciğer testi anormalliklerine neden olabilecek yağlı karaciğer hastalığı veya epizodik konjestif kalp yetmezliği olan kalp hastalığı olabilir ve birçoğu tedavi edilebilir veya yönetilebilir başka karaciğer hastalığı formları da olabilir. Bu nedenle, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisine başlamadan önce bir karaciğer test paneli (serum alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin) elde edilmesi ve hastanın değerlendirilmesi önerilir. Anormal karaciğer testleri olan hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dikkatle başlatılmalıdır.

Yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları bildiren hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri (referans aralığının üst sınırının 3 katından fazla ALT) olduğu tespit edilirse, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisi kesilmeli ve olası nedeni belirlemek için araştırma yapılmalıdır. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), karaciğer testi anormallikleri için başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda yeniden başlatılmamalıdır.

Serum ALT'si, alternatif etiyolojiler olmadan referans aralığının iki katından daha fazla olan serum toplam bilirubin ile referans aralığının üç katından fazla olan hastalar, ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı riski altındadır ve Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) üzerinde yeniden başlatılmamalıdır. Daha az serum ALT veya bilirubin yükselmesi olan ve alternatif bir olası nedeni olan hastalar için Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile tedavi dikkatle kullanılabilir.

İdrar Mesanesi Tümörleri Pioglitazon

İki yıllık karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlenmiştir. Ek olarak, üç yıllık PROaktif klinik çalışma sırasında, 2605'ten 14'üne (% 0.54) pioglitazon randomize ve 2633'ten 5'ine (% 0.19) plasebo randomize mesane kanseri teşhisi kondu. Mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastaları hariç tuttuktan sonra, pioglitazonda 6 (% 0.23) vaka ve plasebo ile ilgili iki (% 0.08) vaka vardı. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, 10 yıla kadar büyük bir hasta alt kümesi gözlendi ve pioglitazon'a çok az maruz kaldı. Hem PROaktif hem de gözlemsel takipin 13 yılı boyunca mesane kanseri oluşumu, pioglitazon veya plaseboya randomize edilen hastalar arasında farklılık göstermedi (HR = 1.00; [% 95 CI: 0.59–1.72]).

Pioglitazon maruz kalan hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin bulgular gözlemsel çalışmalara göre değişmektedir; bazıları ise pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskinde artış bulamadı, diğerleri ise.

Amerika Birleşik Devletleri'nde yapılan 10 yıllık büyük bir gözlemsel kohort çalışması, hiç pioglitazon maruz kalmayan diyabetik hastalarda mesane kanseri riskinde, hiç pioglitazon maruz kalmamış olanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulamamıştır (HR = 1.06 [% 95 CI 0.89– 1.26]).

Birleşik Krallık'tan alınan verilerle yapılan retrospektif bir kohort çalışması, pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulmuştur (HR: 1.63; [% 95 CI: 1.22–2.19]).

ABD'de 10 yıllık gözlemsel çalışma da dahil olmak üzere bazı çalışmalarda kümülatif doz veya pioglitazon ve mesane kanserine kümülatif maruz kalma süresi arasındaki ilişkiler tespit edilmedi, ancak diğerlerinde idi. Bu ve diğer çalışmalarda bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar, gözlemsel verilerin kesin yorumlarını engeller.

Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur.

Sonuç olarak, aktif mesane kanseri olan hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) kullanılmamalı ve daha önce mesane kanseri öyküsü olan hastalarda glisemik kontrolün Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile bilinmeyen risklere karşı faydaları düşünülmelidir.

Ödem

Pioglitazon

Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre ödem daha sık bildirilmiştir ve doza bağlıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, yeni başlangıç veya kötüleşen ödem raporları alınmıştır.

Ödem hastalarında tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dikkatle kullanılmalıdır. Pioglitazon dahil tiazolidindionlar, konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilen veya yol açabilen sıvı tutulmasına neden olabileceğinden, konjestif kalp yetmezliği riski olan hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dikkatle kullanılmalıdır. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile tedavi edilen hastalar, konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Kırıklar

Pioglitazon

PROaktif (Macrovasküler Olaylarda Prospektif Pioglitazon Klinik Çalışması), tip 2 diyabetli ve makrovasküler hastalık öyküsü olan 5238 hasta, günde 45 mg'a kadar kuvvetle titre edilen pioglitazon (N = 2605) veya plasebo (N = 2633) ile randomize edildi. bakım standardına ek olarak. Ortalama 34.5 aylık bir takip sırasında, kadınlarda kemik kırığı insidansı pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905) idi. Bu fark tedavinin ilk yılından sonra not edilmiş ve çalışma süresince devam etmiştir. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu, alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklardır. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde plaseboya (% 2.1) karşı kırık insidansında artış gözlenmemiştir. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile tedavi edilen hastaların, özellikle kadın hastaların bakımında kırık riski göz önünde bulundurulmalı ve mevcut bakım standartlarına göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve sürdürülmesine dikkat edilmelidir.

Hemolitik Anemi

Glimepirid

Sülfonilüreler, glikoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olabilir. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), sülfonilüre ajanları sınıfına ait glimepirid içerdiğinden, G6PD eksikliği olan hastalarda dikkatli olun ve bir nonsülfonilüre alternatifi kullanmayı düşünün. Glimepirid alan hastalarda G6PD eksikliği bilmeyen hemolitik anemi sonrası pazarlama raporları da vardır.

Maküler Ödem

Pioglitazon

Pioglitazon veya başka bir tiazolidindion alan diyabetik hastalarda pazarlama sonrası deneyimde maküler ödem bildirilmiştir. Bazı hastalar bulanık görme veya azalmış görme keskinliği ile başvurdu, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.

Maküler ödem teşhisi konduğunda çoğu hastada periferik ödem vardı. Bazı hastalarda tiazolidindionun kesilmesinden sonra maküler ödemlerinde iyileşme görülmüştür.

Diyabetli hastalar, mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru tarafından düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır. Herhangi bir görsel semptom bildiren diyabetli hastalar, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel bulgularına bakılmaksızın derhal bir göz doktoruna yönlendirilmelidir.

Makrovasküler Sonuçlar

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar oluşturan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Bkz. FDA onaylı hasta etiketlemesi (HASTA BİLGİLERİ).

• Hastalara kalp yetmezliği semptomları olan hastalar için Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) önerilmediğini bildirin.
• Şiddetli kalp yetmezliği olan hastaların (NYHA Sınıf III veya IV), riskler bu tür hastalarda faydaları aştığı için Tandemact'i (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) başlatamayacağını bildirin.
• Hastalara diyet talimatlarına uymaları ve kan şekeri ve glikosile hemoglobinin düzenli olarak test edilmesini bildirmek önemlidir. Ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde ilaç gereksinimleri değişebilir ve hastalara derhal tıbbi yardım almaları hatırlatılmalıdır. Hastalar ayrıca Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) potansiyel riskleri ve avantajları ve alternatif tedavi modları hakkında bilgilendirilmelidir.
• Hastalara, mesane kanserine bağlı olabileceğinden, tedavi sırasında gelişen veya artan herhangi bir makroskopik hematüri belirtisini veya dizüri veya idrar aciliyeti gibi diğer semptomları derhal bildirmelerini söyleyin.
• Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisine başlamadan önce hipoglisemi riskleri, semptomları ve tedavisi ve gelişimine yatkın koşullar hastalara ve sorumlu aile üyelerine açıklanmalıdır. Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) diğer antihiperglisemik ajanlarla kombinasyon tedavisi de hipoglisemiye neden olabilir.
• Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) üzerindeyken alışılmadık derecede hızlı bir kilo veya ödem artışı yaşayan veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri geliştiren hastalar bu semptomları derhal bir doktora bildirmelidir.
• Hastalara Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) almayı derhal bırakmalarını ve açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar varsa derhal tıbbi yardım almasını söyleyin, çünkü bu semptomlar hepatotoksisiteye bağlı olabilir.
• Kadın hastalara, diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisinin, yumurtlama üzerindeki etkisi nedeniyle bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda istenmeyen bir gebeliğe neden olabileceğini bildirin.
• Hastalara ilk ana öğünle günde bir kez tek bir doz Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) almaları söylenmeli ve dozlamadaki herhangi bir değişikliğin sadece doktorları tarafından yönlendirilmesi durumunda yapılması gerektiği konusunda talimat verilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, pioglitazon veya glimepirid ile ayrı ayrı yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.

Pioglitazon

Erkek ve dişi sıçanlarda 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık 14 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır²). İlaç kaynaklı tümörler, erkek sıçanların idrar kesesi dışında hiçbir organda gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda 4 mg / kg / gün ve üzeri (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozuna yaklaşık olarak eşit) benign ve / veya malign geçiş hücresi neoplazmaları gözlenmiştir²). Sonraki tahriş ve hiperplazi ile idrar kalkülleri, erkek sıçanlarda gözlenen mesane tümörleri için bir mekanizma olarak varsayılmıştır. Kalkülüs oluşumunu azaltmak için diyet asidifikasyonu kullanan erkek sıçanlarda iki yıllık mekanik bir çalışma 2009 yılında tamamlanmıştır. Diyet asitlenmesi azaldı, ancak mesanedeki hiperplastik değişiklikleri ortadan kaldırmadı. Kalkülilerin varlığı, pioglitazona hiperplastik yanıtı şiddetlendirdi, ancak hiperplastik değişikliklerin birincil nedeni olarak kabul edilmedi.

Erkek sıçandaki mesane bulgularının insanlarla ilgisi göz ardı edilemez.

Erkek ve dişi farelerde 100 mg / kg / gün'e kadar oral dozlarda (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık 11 katı) iki yıllık bir karsinojenisite çalışması da gerçekleştirilmiştir²). Hiçbir organda ilaca bağlı tümör gözlenmedi.

Pioglitazon hidroklorür, bir memeli hücre ileri gen mutasyon deneyi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT) dahil olmak üzere Ames bakteriyel deneyi de dahil olmak üzere genetik toksikoloji çalışmalarının bir pilinde mutajenik değildi in vitro CHL hücreleri, planlanmamış bir DNA sentez testi ve bir kullanılarak sitogenetik test in vivo mikronükleus deneyi.

Çiftleşme ve gebelikten önce ve boyunca günde 40 mg / kg pioglitazon hidroklorüre kadar oral dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir (mg / m'ye göre önerilen maksimum insan oral dozunun yaklaşık dokuz katı²).

Glimepirid

Sıçanlarda 30 ay boyunca tam yemde (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 340 katı) milyonda 5000 parçaya (ppm) kadar dozlarda yapılan çalışmalar, karsinogenez kanıtı göstermedi. Farelerde, 24 ay boyunca glimepirid uygulanması, doza bağlı olan ve kronik pankreas stimülasyonunun sonucu olduğu düşünülen iyi huylu pankreas adenom oluşumunda bir artışla sonuçlandı. Tam yemde 320 ppm veya vücut ağırlığı / gün 46 - 54 mg / kg dozunda farelerde adenom oluşumu gözlenmemiştir. Bu, yüzey alanına göre günde bir kez önerilen maksimum insan dozu 8 mg'ın yaklaşık 35 katıdır.

Glimepirid bir bataryada mutajenik değildi in vitro ve in vivo mutajenite çalışmaları (Ames testi, somatik hücre mutasyonu, kromozomal sapma, planlanmamış DNA sentezi ve fare mikronükleus testi).

2500 mg / kg vücut ağırlığına maruz kalan hayvanlarda glimepiridin erkek fare doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun> 1.700 katı). Glimepiridin, 4000 mg / kg vücut ağırlığına kadar (yüzey alanına göre önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 4.000 katı) uygulanan erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Gebe kadınlarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) veya pioglitazon ile sınırlı veri, büyük doğum kusurları veya düşük için ilaçla ilişkili bir risk belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında glimepirid kullanılırsa fetal ve yenidoğan advers reaksiyonları ve ilacın kesilmesi ile ilgili klinik hususlar vardır. Gebelikte kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır.

Organogenez sırasında pioglitazon, vücut yüzey alanına göre sırasıyla 45 mg klinik doza kadar 5 ve 35 kata kadar maruziyetlerde pioglitazon uygulandığında hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir. Organogenez sırasında grimepiridin gebe sıçanlara ve tavşanlara uygulanması, maternal hipoglisemiye neden oldu ve ayrıca vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozda sırasıyla 50 (sıçanlar) ve 0.1 kez (tavşan) fetal mortaliteyi arttırdı.

HbA1c> 7 olan gestasyonel diyabetli kadınlarda büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski% 6-10'dur ve HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Klinik Düşünceler

Hastalıkla ilişkili Anne ve / veya Embriyo / fetal Risk

Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler, preterm doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları için maternal riski arttırır. Kötü kontrol edilen diyabet, büyük doğum kusurları, hala doğum ve makrozomiye bağlı morbidite için fetal riski arttırır.

Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonu

Hamilelik sırasında sülfonilüre ile tedavi edilen gestasyonel diyabetli kadınların yenidoğanları, yenidoğan yoğun bakım ünitesine kabul riski artabilir ve solunum sıkıntısı, hipoglisemi, doğum hasarı geliştirebilir ve gebelik yaşı için büyük olabilir. Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda 4-10 gün süren uzun süreli şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir ve uzun süreli yarılanma ömrüne sahip ajanların kullanımı ile bildirilmiştir. Hipoglisemi ve solunum sıkıntısı belirtileri için yenidoğanları gözlemleyin ve buna göre yönetin.

Hamilelik ve Doğum Sonrası Dönemde Doz Ayarlamaları

Doğum sırasında sülfonilüre alan annelerden doğan yenidoğanlarda uzun süreli şiddetli hipoglisemi raporları nedeniyle, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) beklenen doğumdan en az iki hafta önce kesilmelidir.

Veri

Hayvan Verileri

Pioglitazon ve Glimepirid

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) içindeki kombine ürünlerle hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tek tek bileşenleri ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır.

Pioglitazon

Organogenez sırasında hamile sıçanlara uygulanan pioglitazon, 20 mg / kg'lık bir dozda (45 mg klinik dozun ~ 5 katı) olumsuz gelişimsel etkilere neden olmadı, ancak 40 ve 80 mg / kg'da doğum ve gecikmiş embriyofetal canlılığı veya ≥ Vücut yüzey alanına göre 45 mg klinik dozun 9 katı. Organogenez sırasında pioglitazon uygulanan hamile tavşanlarda, 80 mg / kg'da (45 mg klinik dozun ~ 35 katı) hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmedi, ancak 160 mg / kg'da embriyofetal canlılığı azalttı veya 45 mg'ın ~ 69 katı klinik doz, vücut yüzey alanına göre. Hamile sıçanlar geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon aldığında, vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak doğum sonrası gelişimin gecikmesi, vücut yüzey alanına göre 10 mg / kg ve 45 mg klinik dozun üstünde veya ≥2 kat daha fazla olan yavrularda meydana geldi.

Glimepirid

Organogenez döneminde glimepirid uygulanan sıçanlarda ve tavşanlarda, vücut yüzey alanına bağlı olarak 8 mg klinik dozun 50 katı (sıçan) ve 0.1 katı (tavşan) dozlarında fetal ölümler meydana geldi. Sadece maternal hipoglisemiyi indükleyen dozlarda gözlenen bu fetotoksisitenin, glimepiridin farmakolojik (hipoglisemik) etkisi ile doğrudan ilişkili olduğuna inanılmaktadır ve diğer sülfonilürelerle benzer şekilde kaydedilmiştir.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde pioglitazon veya glimepirid varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Sıçan sütünde pioglitazon ve glimepirid bulunur; bununla birlikte, laktasyon fizyolojisindeki türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri anne sütündeki ilaç seviyelerini güvenilir bir şekilde tahmin etmeyebilir.

Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) klinik ihtiyacı ve Tandemact'tan (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) veya altta yatan anne durumundan emzirilen bebek üzerindeki olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Veri

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası çalışmalar sırasında laktasyon sütünde ve emziren sıçan yavrularının serumunda glimepirid vardı. Emzirme döneminde yüksek glimepiride maruz kalan yavrular, doğum sonrası dönemde iskelet anormallikleri (humerusun kısalması, kalınlaşması ve bükülmesi) geliştirdi.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Diğer tiazolidindionlar gibi pioglitazon tedavisi bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğinden, premenopozal kadınlarla istenmeyen gebelik potansiyelini tartışın.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür), yetişkinlerde gözlenen sıvı retansiyonu ve konjestif kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar kesesi tümörleri gibi olumsuz etkilere dayanarak pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.

Glimepirid

Glimepiridin farmakokinetiği, etkinliği ve güvenliği, aşağıda tarif edildiği gibi tip 2 diyabetli pediatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Glimepirid, vücut ağırlığı ve hipoglisemi üzerindeki olumsuz etkileri nedeniyle pediatrik hastalarda önerilmez.

1 mg'lık tek doz glimepiridin farmakokinetiği, 10 ila 17 yaşları arasında tip 2 diyabetli (erkek = 7; kadın = 23) 30 hastada değerlendirildi. Ortalama (± SD) EAA (0-son) (339 ± 203 ng • saat / mL), Cmax (102 ± 48 ng / mL) ve t_1/2 Glimepirid için (3.1 ± 1.7 saat) yetişkinlerden elde edilen geçmiş verilerle karşılaştırılabilir (AUC (0-son) 315 ± 96 ng • saat / mL, Cmax 103 ± 34 ng / mL ve t_1/2 5.3 ± 4.1 saat).

Pediatrik hastalarda glimepiridin güvenliği ve etkinliği, tip 2 diyabetli glimepiride (n = 135) veya metformine (n = 137) randomize edilen 272 hastayı (8 ila 17 yaş) randomize eden tek kör, 24 haftalık bir çalışmada değerlendirildi. Hem tedavi naif hastalar (rastgele tedaviden önce en az iki hafta boyunca sadece diyet ve egzersiz ile tedavi edilenler) hem de daha önce tedavi edilen hastalar (daha önce tedavi edilen veya şu anda en az üç ay boyunca diğer oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilenler) katılmaya uygundur. Çalışmaya giriş sırasında oral antidiyabetik ajanlar alan hastalar, bir yıkama süresi olmadan randomizasyondan önce bu ilaçları bırakmıştır. Glimepirid 1 mg'da başlatıldı, ve sonra 2'ye kadar titre edildi, 4 veya 8 mg (ortalama son doz 4 mg) 12. haftaya kadar, kendi kendini izleyen açlık parmak çubuğu kan şekerini <126 mg / dL hedefleyen. Metformin günde iki kez 500 mg'da başlatılmış ve 12. haftada günde iki kez 1000 mg'a kadar titre edilmiştir (ortalama son doz 1365 mg).

24 hafta sonra, glimepirid ve metformin arasındaki HbA1c'deki genel ortalama tedavi farkı% 0.2 idi ve metformini tercih etti (% 95 güven aralığı -% 0.3 ila +% 0.6).

Bu sonuçlara dayanarak, deneme metformine kıyasla glimepirid ile HbA1c'de benzer bir azalma gösterme hedefini karşılamamıştır.

Glimepirid ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda advers reaksiyonların profili yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Glimepirid ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 4'ünde ve metformin ile tedavi edilen pediatrik hastaların% 1'inde kan şekeri değerleri <36 mg / dL ile belgelenen hipoglisemik olaylar gözlenmiştir. Her tedavi grubundaki bir hastada ciddi bir hipoglisemik atak görülmüştür (şiddet, gözlenen belirti ve semptomlara dayanarak araştırmacı tarafından belirlenmiştir).

Geriatrik Kullanım

Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ilk dozajı, doz artışları ve idame dozu muhafazakar olmalıdır. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisinin başlatılması ve daha sonraki doz ayarlamaları sırasında, geriatrik hastalar hipoglisemi açısından dikkatle gözlenmelidir.

Pioglitazon

Toplanan 16-26 haftalık çift kör, plasebo kontrollü, monoterapi çalışmalarında pioglitazon ile tedavi edilen toplam 92 hasta (% 15.2) ≥65 yaş ve iki hasta (% 0.3) ≥75 yaş idi. Sülfonilüre çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 201 hasta (% 18.7) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.8) ≥75 yaşındaydı. Metformin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 155 hasta (% 15.5) ≥65 yaşında ve 19 (% 1.9) ≥75 yaşındaydı. İnsülin çalışmalarına toplanan 16 ila 24 haftalık iki eklentide, pioglitazon ile tedavi edilen 272 hasta (% 25.4) ≥65 yaş ve 22 (% 2.1) ≥75 yaş idi. PROaktif olarak, pioglitazon ile tedavi edilen 1068 hasta (% 41.0) ≥65 yaşında ve 42 (% 1.6) ≥75 yaşındaydı.

Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, yaşlı ve genç hastalar arasındaki farmakokinetik parametrelerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Klinik deneyimler yaşlılar (≥65 yaş) ve genç hastalar arasındaki etkinlik ve güvenlik farklarını belirlememiş olsa da, bu sonuçlar ≥75 yaş arası hastalar için küçük örnek boyutları ile sınırlıdır.

Glimepirid

Glimepirid klinik çalışmalarında 3491 hastanın 1053'ü (% 30) ≥65 yaş idi. Bu hastalar ve genç hastalar arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Tip 2 diyabetli ≤65 yaş (n = 49) ve 65 yaş üstü (n = 42) hastalar arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu.

Glimepirid böbrek tarafından büyük ölçüde atılır. Yaşlı hastaların böbrek yetmezliği olma olasılığı daha yüksektir. Ek olarak, yaşlılarda hipogliseminin tanınması zor olabilir. Tandemact'ı (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) başlatırken ve bu hasta popülasyonunda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) dozunu arttırırken dikkatli olun.

Böbrek Bozukluğu

Hipoglisemi riskini en aza indirmek için, Tandemact'ın (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) ilk dozajı, doz artışları ve idame dozu muhafazakar olmalıdır. Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) tedavisinin başlatılması ve daha sonraki doz ayarlamaları sırasında, bu hastalar hipoglisemi açısından dikkatle gözlenmelidir.

Üç ay boyunca günde 1 mg ila 8 mg arasında değişen dozlar kullanılarak tip 2 diyabet ve böbrek yetmezliği olan 16 hastada çok dozlu bir titrasyon çalışması yapılmıştır. Başlangıç kreatinin klerensi 10 ila 60 mL / dk arasında değişmektedir. Çok dozlu titrasyon çalışmasında glimepiridin farmakokinetiği değerlendirildi ve sonuçlar tek dozlu bir çalışmaya kaydolan hastalarda gözlenenlerle tutarlıydı. Her iki çalışmada da, böbrek fonksiyonu bozulduğunda glimepiridin nispi toplam klerensi artmıştır. Her iki çalışma da böbrek yetmezliği olan hastalarda iki ana metabolitin ortadan kaldırılmasının azaldığını göstermiştir.

Emilim ve Biyoyararlanım :

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür)

Biyoeşdeğerlik çalışmaları, 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg tabletlerin tek bir Tandemact dozu (Glimepirid_Pioglitazon hidroklorür) ve sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında birlikte pioglitazon (30 mg) ve glimepirid (2 mg veya 4 mg) uygulandıktan sonra gerçekleştirildi. .

Hem pioglitazon hem de glimepiridin eğrisi (AUC) ve maksimum konsantrasyonu (Cmax) altındaki alana dayanarak, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) 30 mg / 2 mg ve 30 mg / 4 mg, pioglitazon 30 mg ile eşzamanlı olarak uygulandı. glimepirid (2 mg).

Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) uygulandıktan sonra gıdalar glimepirid veya pioglitazonun sistemik maruziyetlerini değiştirmedi. Yiyeceklerin varlığı, glimepirid veya pioglitazon serum konsantrasyonuna (Tmax) ve pioglitazonun Cmax'ına ulaşma süresini önemli ölçüde değiştirmedi. Bununla birlikte, glimepirid için, Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) gıda ile uygulandığında Cmax'ta% 22'lik bir artış vardı.

Pioglitazon

Pioglitazonun günde bir kez uygulanmasını takiben, hem pioglitazon hem de ana aktif metabolitlerinin kararlı durum serum konsantrasyonları, M-III (pioglitazonun keto türevi) ve M-IV (pioglitazonun hidroksil türevi) yedi gün içinde elde edilir. Kararlı durumda, M-III ve M-IV, pioglitazon konsantrasyonuna eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. Kararlı durumda, hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda, pioglitazon pik toplam pioglitazon serum konsantrasyonlarının (pioglitazon artı aktif metabolitler) yaklaşık% 30 ila% 50'sini ve toplam EAA'nın% 20 ila% 25'ini içerir

Pioglitazon ve M-III ve M-IV için Cmax, AUC ve çukur serum konsantrasyonları (Cmin), günde 15 mg ve 30 mg uygulanan dozlarla orantılı olarak artmıştır.

Pioglitazonun oral yoldan verilmesinden sonra, pioglitazon Tmax'ı iki saat içinde idi. Gıda Tmax'ı üç ila dört saate kadar geciktirir, ancak emilim derecesini (EAA) değiştirmez.

Glimepirid

Sağlıklı kişilerde tek oral glimepirid dozları ve tip 2 diyabetli hastalarda çoklu oral dozlar ile yapılan çalışmalar, dozdan iki ila üç saat sonra en yüksek ilaç konsantrasyonlarını (Cmax) gösterdi. Glimepirid yemeklerle birlikte verildiğinde, ortalama Cmax ve AUC sırasıyla% 8 ve% 9 azaldı.

Glimepirid, çoklu dozlamadan sonra serumda birikmez. Glimepiridin farmakokinetiği, sağlıklı kişiler ile tip 2 diyabetli hastalar arasında farklılık göstermez. Oral uygulamadan sonra glimepiridin klirensi (CL / F), doğrusal farmakokinetiği gösteren 1 mg ila 8 mg doz aralığında değişmez.

Sağlıklı kişilerde, glimepirid farmakokinetik parametrelerinin bireyler arası ve bireyler arası değişkenlikleri sırasıyla% 15 ila% 23 ve% 24 ila% 29 idi.

Dağıtım

Pioglitazon

Tek doz uygulamasını takiben pioglitazonun ortalama görünür dağılım hacmi (Vd / F) vücut ağırlığının 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg'dır. Pioglitazon, insan serumunda, özellikle serum albüminine, proteine yoğun bir şekilde bağlanır (>% 99). Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine bağlanır, ancak daha düşük afiniteye sahiptir. M-III ve M-IV de serum albüminine yoğun bir şekilde bağlıdır (>% 98).

Glimepirid

Sağlıklı kişilerde intravenöz (IV) dozlamadan sonra Vd / F 8.8 L (113 mL / kg) ve toplam vücut klerensi (CL) 47.8 mL / dak idi. Protein bağlanması% 99.5'ten fazlaydı.

Metabolizma

Pioglitazon

Pioglitazon, hidroksilasyon ve oksidasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilir; metabolitler ayrıca kısmen glukuronid veya sülfat konjugatlarına dönüşür. Metabolitler M-III ve M-IV, insanlarda dolaşan başlıca aktif metabolitlerdir.

İn vitro veriler, CYP2C8 içeren pioglitazon metabolizmasında ve daha az derecede CYP3A4'ün esas olarak ekstrahepatik CYP1A1 dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformlardan ek katkılarla çoklu CYP izoformlarının yer aldığını göstermektedir. İn vivo güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil ile kombinasyon halinde pioglitazon çalışması, pioglitazonun bir CYP2C8 substratı olduğunu gösterdi. Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda ölçülen idrar 6ß-hidroksikortizol / kortizol oranları, pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzim indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Glimepirid

Glimepirid, bir IV veya oral dozdan sonra oksidatif biyotransformasyon ile tamamen metabolize edilir. Başlıca metabolitler sikloheksil hidroksi metil türevi (M1) ve karboksil türevidir (M2). CYP2C9, glimepiridin M1'e biyotransformasyonunda rol oynar. M1 ayrıca bir veya birkaç sitosolik enzim tarafından M2'ye metabolize edilir. Hayvanlarda M1, glimepiridin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık üçte birine sahiptir, ancak M1'in insanlarda kan şekeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere neden olup olmadığı belirsizdir. M2 etkin değil.

Boşaltım ve Eliminasyon

Pioglitazon

Oral uygulamayı takiben, pioglitazon dozunun yaklaşık% 15 ila% 30'u idrarda geri kazanılır. Pioglitazonun renal eliminasyonu ihmal edilebilir ve ilaç öncelikle metabolitler ve konjugatları olarak atılır. Oral dozun çoğunun, değişmeden veya metabolit olarak safraya atıldığı ve dışkıda elimine edildiği varsayılmaktadır.

Ortalama serum yarılanma ömrü (t_1/2) pioglitazon ve metabolitleri (M-III ve M-IV) sırasıyla üç ila yedi saat ve 16 ila 24 saat arasındadır. Pioglitazon, beş ila yedi L / saat olarak hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir.

Glimepirid

Ne zaman ¹⁴C-glimepirid üç sağlıklı erkek deneğe oral yoldan verildi, toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 60'ı yedi gün içinde idrarda geri kazanıldı. M1 ve M2, idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin% 80 ila% 90'ını oluşturmuştur. İdrarda M1'in M2'ye oranı iki kişide yaklaşık 3: 2 ve bir denekte 4: 1 idi. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 40'ı dışkıda geri kazanılmıştır. M1 ve M2, dışkıda geri kazanılan radyoaktivitenin yaklaşık% 70'ini (M1'in M2'ye oranı 1: 3 idi) oluşturdu. İdrar veya dışkıdan hiçbir ana ilaç geri kazanılmadı. Hastalarda IV dozlamadan sonra, glimepirid veya M1 metabolitinin önemli bir biliyer atılımı gözlenmemiştir.

Böbrek Bozukluğu

Pioglitazon

Pioglitazon, M-III ve M-IV'ün serum eliminasyon yarılanma ömrü, orta [kreatinin klerensi (CLcr) 30 ila 50 mL / dak] ve şiddetli (CLcr <30 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmeden kalır. normal böbrek fonksiyonu olan deneklere. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Glimepirid

Tek dozda, hafif hastalara açık etiketli çalışma glimepirid 3 mg uygulandı, CLcr tarafından tahmin edildiği gibi orta ve şiddetli böbrek yetmezliği: Grup I, hafif böbrek yetmezliği olan beş hastadan oluşuyordu (CLcr> 50 mL / dk) Grup II orta derecede böbrek yetmezliği olan 3 hastadan oluşmaktadır (CLcr = 20 ila 50 mL / dk) ve Grup III şiddetli böbrek yetmezliği olan yedi hastadan oluşuyordu (CLcr <20 mL / dak). Glimepirid serum konsantrasyonları azalan böbrek fonksiyonu ile azalmış olsa da, Grup III, Grup I'deki karşılık gelen ortalama EAA'lara kıyasla M1 için 2.3 kat daha yüksek ortalama EAA ve M2 için 8.6 kat daha yüksek ortalama EAA'ya sahipti_½ glimepirid için değişmedi, t_½ M1 ve M2 için böbrek fonksiyonu azaldıkça arttı. Doz yüzdesi olarak M1 artı M2'nin ortalama idrar atılımı, Grup I için% 44.4'ten Grup II için% 21.9'a ve Grup III için% 9.3'e düştü

Karaciğer yetmezliği

Pioglitazon

Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan deneklerde (Child-Turcotte-Pugh Sınıf B / C) pioglitazonda yaklaşık% 45 azalma ve toplam pioglitazon (pioglitazon, M-III ve M-IV) ortalama Cmax bulunur ancak değişiklik olmaz ortalama AUC değerlerinde. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pioglitazon ile karaciğer yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar vardır ve klinik çalışmalar genellikle serum ALT'si olan hastaları referans aralığının üst sınırının> 2.5 katı hariç tutmuştur.

Karaciğer hastalığı olan hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) kullanın.

Glimepirid

Karaciğer yetmezliğinin glimepirid farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir, çünkü glimepiridin farmakokinetiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda yeterince değerlendirilmemiştir.

Geriatrik Hastalar

Pioglitazon

Sağlıklı yaşlılarda, pioglitazon Cmax değeri önemli ölçüde farklı değildi, ancak AUC değerleri genç deneklerde elde edilenlerden yaklaşık% 21 daha yüksekti. Ortalama t_½ pioglitazon yaşlı deneklerde (yaklaşık 10 saat) genç deneklere (yaklaşık yedi saat) göre uzatılmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilecek büyüklükte değildi.

Glimepirid

Tip 2 diyabetli ≤65 yaş ve 65 yaş üstü hastalarda glimepirid farmakokinetiğinin karşılaştırılması, günlük 6 mg doz kullanılarak yapılan çok dozlu bir çalışmada değerlendirilmiştir. İki yaş grubu arasında glimepirid farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktu. Yaşlı hastalar için kararlı durumdaki ortalama EAA, genç hastalara göre yaklaşık% 13 daha düşüktü; yaşlı hastalar için ortalama ağırlık ayarlı klerens, genç hastalar için olandan yaklaşık% 11 daha yüksekti.

Pediatrik Hastalar

Pediyatrik hastalarda Tandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) farmakokinetik çalışması yapılmamıştır.

Pioglitazon

Pediatrik hastalarda pioglitazonun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Pandemact (Glimepiride_Pioglitazon hidroklorür) pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez.

Cinsiyet

Pioglitazon

Pioglitazonun ortalama Cmax ve AUC değerleri kadınlarda erkeklere göre% 20 ila% 60 artmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda, başlangıçtan HbA1c düşüşleri genellikle kadınlar için erkeklerden daha fazladır (HbA1c'de ortalama ortalama fark% 0.5). Glisemik kontrol elde etmek için her hasta için tedavi bireyselleştirilmelidir, sadece cinsiyete göre doz ayarlaması önerilmez.

Glimepirid

Vücut ağırlığındaki farklılıklar için ayarlama yapıldığında glimepiridin farmakokinetiğinde erkekler ve kadınlar arasında fark yoktu.

Etnik köken

Pioglitazon

Çeşitli etnik gruplar arasında farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Glimepirid

ırkın glimepirid farmakokinetiği üzerindeki etkilerini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır, ancak tip 2 diyabetli hastalarda plasebo kontrollü glimepirid çalışmalarında, HbA1c'deki azalma Kafkasyalılarda (n = 536), siyahlarda (n = 63) karşılaştırılabilir, ve Hispanikler (n = 63).

Obez Hastalar

Glimepirid ve metabolitlerinin farmakokinetiği, normal vücut ağırlığına sahip olan veya morbid obez olan tip 2 diyabetli 28 hastayı içeren tek dozlu bir çalışmada ölçülmüştür. Morbid obez hastalarda glimepiridin Tmax, CL / F ve Vd / F normal kilo grubundaki hastalara benzerken, morbid obez normal vücut ağırlığından daha düşük Cmax ve AUC'ye sahipti. Normal ve glimepiridin ortalama Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ değerleri. morbid obez hastalar 547 ± 218 ng / mL'ye karşı. 410 ± 124 ng / mL, 3210 ± 1030 saat · ng / mL vs. 2820 ± 1110 saat · ng / mL ve 4000 ± 1320 saat · ng / mL'ye karşılık 3280 ± 1360 saat · ng / mL.