Zilidor

ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık;

hipervitaminoz D;

hiperkalsemi;

fosfatlar veya D vitamini türevleri ile eklem alımı;

18 yaşına kadar çocukluk (klinik çalışmalar yapılmamıştır);

emzirme dönemi.

Dikkatle: kalp glikozitleri ile eklem alımı.

Parikalsitol ile tedavi gören 3. ve 4. aşamalardaki kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yan etkiler arasında, deri döküntüleri en sık not edildi (hastaların% 2'sinde).

Parikalsitol alımı ile bağlantısı en azından mümkün olduğunca karakterize edilebilen hem klinik hem de laboratuvar tüm advers fenomenler organ sistemleri ve gelişme sıklığı ile sunulmaktadır (bkz. tablo. 1, 2). Geliştirme sıklığına göre, aşağıdaki gruplara ayrılırlar: çok sık (≥1/10); sık (≥1 / 100 ve <1/10); seyrek (≥1 / 1000 ve <1/100); nadir (≥1 / 10000 ve <1/1000); çok nadir (<1/1000).

Tablo 1

Klinik çalışmalarda açıklanan 3. ve 4. aşamalardaki kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda yan reaksiyonlar

Tablo 2

Üçüncü aşamanın klinik çalışmasında tanımlanan 5. aşamada kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yan etkiler

Pazarlama sonrası gözlemlerde istenmeyen reaksiyonlar kaydedildi

Bağışıklık ihlalleri : Quinkke ve laringeal ödem.

Belirtiler : kapsüllerde aşırı dozda parikalsitol hiperkalsiyum, hiperkalsiyum ve hiperfosfateminin yanı sıra PTG sekresyonunda belirgin bir azalmaya neden olabilir. Kapsüllerde parikalsitol almakla aynı zamanda büyük miktarlarda kalsiyum ve fosfor tüketimi de benzer bozukluklara yol açabilir.

Tedavi kapsüllerde parikalsitolün akut rasgele doz aşımı acil bakım gerektirir. Doz aşımı gerçeği nispeten kısa bir süre sonra ortaya çıkarsa, midenizi kusmaya veya kızarmaya neden olabilirsiniz, bu da parikalsitolün daha fazla emilmesini önlemeye yardımcı olur. İlaç zaten mideden geçtiyse, bağırsaklardan erken çıkarılması petrol jölesi alımı ile kolaylaştırılabilir. Elektrolitlerin serum konsantrasyonu (özellikle kalsiyum), idrarla kalsiyum atılım oranı belirlenmeli ve EKG'de hiperkalsiyumemi ile ilişkili olabilecek değişiklikler değerlendirilmelidir. Bu izleme, bir akran için ilaç alan hastalar için çok önemlidir. Kazara ilaç doz aşımı için kalsiyum içeren besin takviyelerinin tüketiminin durdurulması ve düşük kalsiyum diyetine bağlılık da gösterilmiştir. Pericalsitolün nispeten kısa süresi göz önüne alındığında, belirtilen önlemler yeterli olabilir. Şiddetli hiperkalsemi tedavisi için, fosforik asit tuzları ve SCS gibi ilaçların yanı sıra zorlanmış diüreksler kullanmak mümkündür.

Parikalsitol, yapısında yan zincirde (D₂) ve parikalsitolün doku ve organ seçiciliğini belirleyen A (19-nor) halkaları. Parikalsitol, bağırsaklardaki PBD aktivitesini arttırmadan parakiroid bezlerindeki D vitamini (PBD) reseptörlerini seçici olarak aktive eder ve kemik emilimini daha az aktif olarak etkiler.

Parikalsitol ayrıca paratiroid bezlerinde kalsiyuma duyarlı reseptörleri aktive eder, bu da paratireoid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTG sentezini ve salgılanmasını azaltarak PTG seviyelerini azaltır. Kalsiyum ve fosfor seviyeleri üzerinde minimal etkiye sahiptir, kemik hücrelerini doğrudan etkileyebilir. PTG'nin patolojik seviyelerini ayarlayarak ve kalsiyum ve fosforun homeostazını normalleştirerek, kronik böbrek hastalıkları nedeniyle metabolik bozukluğu ile ilişkili kemik dokusu hastalıklarını önleyebilir ve tedavi edebilir.

Sekonder hiperparatiroz, yetersiz bir aktif D vitamini seviyesi ile ilişkili PTG içeriğindeki bir artış ile karakterizedir. Bu vitamin ciltte sentezlenir ve vücuda yiyecekle girer. D vitamini, karaciğer ve böbreklerdeki sırayla hidroksilatları ve D vitamini reseptörleri ile etkileşime giren aktif bir forma dönüşür. D vitamininin aktif formu 1.25'tir (H)₂ D₃ - paraztektoid bezlerde, bağırsaklarda, böbreklerde ve kemik dokusunda D vitamini reseptörlerini aktive eder (bu sayede paraşit benzeri bezlerin ve kalsiyum ve fosforun gomeostazının işlevini destekler) ve ayrıca prostat, endotel ve bağışıklık hücreleri. Kemik dokusunun yeterli oluşumu için reseptörlerin aktivasyonu gereklidir. Böbrek hastalıklarında, PTG seviyelerinde bir artışa, ikincil hiperparatirozun gelişmesine ve kalsiyum ve fosfor homeostazının bozulmasına yol açan D vitamini aktivasyonu bastırılır. Seviye 1.25 (H) 'de azalma₂D₃ kronik böbrek hastalığının erken evrelerinde gözlenir. Seviye 1.25 (H) 'de azalma₂D₃ ve genellikle kalsiyum ve fosfor serum seviyelerindeki değişikliklerden önce gelen PTG aktivitesinin artması, kemik değişim oranlarında değişikliklere neden olur ve böbrek osteodistrofisinin gelişmesine yol açabilir. Kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda, PTG seviyesindeki bir azalmanın kemik SHF aktivitesi, kemik metabolizması ve kemik fibrozu üzerinde faydalı bir etkisi vardır. Aynı zamanda, aktif D vitamini tedavisi daha yüksek seviyelerde kalsiyum ve fosfor sağlayabilir. Parikalsitol, D vitamini reseptörleri üzerindeki seçici etkisi nedeniyle, PTG seviyesini etkili bir şekilde azaltır, kemik değişimini normalleştirir ve kalsiyum ve fosfor seviyesini önemli ölçüde etkilemeden D vitamini reseptörlerinin yetersiz aktivasyonunun sonuçlarını önler ve ortadan kaldırır.

Emilim. Parikalsitol iyi emilir. Sağlıklı gönüllülerde, 0.24 μg / kg'lık bir dozda paricalcitol içe doğru alınırken, ilacın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak yaklaşık% 72, C'dir_mak kan plazmasında - 0.63 ng / ml, T_mak - 3 saat. AUC_{0 - ∞} - 5.25 ng · h / ml. Hemodiyaliz (GD) ve periton diyalizi (PD) hastalarında parikalsitolün ortalama mutlak biyoyararlanımı sırasıyla% 79 ve 86'dır. Yiyeceklerin sağlıklı gönüllüler üzerindeki etkileri üzerine yapılan bir araştırma C_mak ve AUC_0-∞ yağlı yiyeceklerle parikalsitol alırken aç karnına almaya kıyasla değişmeyin. Böylece, kapsüllerde paricalcitol alımı, yemekten bağımsız olarak gerçekleştirilebilir.

Sağlıklı gönüllüler C_mak ve AUC_0-∞ ilacı 0.06 ila 0.48 mcg / kg dozlarında kullanırken orantılı olarak artırın. Günde birden fazla öğünden veya haftada 3 kez, gelecekte değişmeden 7 gün içinde sürekli bir parikalsitol konsantrasyonu elde edilir. Ek olarak, 4. aşamada kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda ilacın günlük olarak birden fazla alımı ile AUC seviyesi_0-∞ tek bir ilaçtan biraz daha düşüktü.

Dağıtım. Parikalsitol, plazma proteinleri ile aktif olarak ilişkilidir (>% 99). Sağlıklı gönüllülerde, ilacı 0.24 mcg / kg'lık bir dozda aldıktan sonra, dağılım hacmi 34 l'dir. İlacın 4 μg alınmasından sonra 3. aşamada kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ve ilacın 3 μg alınmasından sonra 4. aşamada kronik böbrek hastalığı olan hastalarda parikalsitolün ortalama dağılımı yaklaşık 44-46 l'dir.

Metabolizma ve atılım. 0.48 μg / kg'lık bir dozda içeri aldıktan sonra, orijinal ilaç büyük ölçüde metabolize edilir, kabul edilen dozun sadece% 2'si bağırsaklardan değişmeden boşaltılır ve orijinal ilaç idrarda tespit edilmez. Metabolitlerin yaklaşık% 70'i bağırsaklardan ve% 18'i böbrekler tarafından atılır. Sistemik etki esas olarak orijinal ilaçtan kaynaklanmaktadır. Plazma, parikalsitolün iki ikincil metabolitini tanımlar. Bunlardan biri 24 (R) - hidroksiparikalsitol olarak tanımlanırken, diğeri tanımlanmamıştır. 24 (R) -hidroksiparikalsitol, paratireoid hormonun (PTG) baskılanmasına bağlı olarak parikalsitolden daha az aktiftir.

Araştırma verileri in vitro parikalsitolün mitokondriyal CYP24 dahil olmak üzere çok sayıda hepatik ve pekunier olmayan enzimin yanı sıra CYP3A4 ve UGT1A4 tarafından metabolize edildiğini doğrulayın. Tanımlanan metabolitler arasında ürün 24 (R) -hidroksilasyon ve ayrıca 24.26- ve 24.28-digidoksilasyon ve doğrudan glukuronizasyon ürünleri bulunur.

Sonuç. Parikalsitol esas olarak hepatobiliyer atılımdan türetilir. Sağlıklı gönüllülerin ortalama T'si vardır_1/2 ilacı 0.06 ila 0.48 μg / kg'lık bir dozda kullanırken parikalsitol 5 ila 7 saat arasındadır.

3. ve 4. aşamalardaki kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda kapsüllerde parikalsitol farmakokinetiği araştırıldı. Kapsüllerde 4 mcg parikalsitol aldıktan sonra, 3. aşamada kronik böbrek hastalıkları olan hastalarda ortalama T_1/2 ilaç 17 saattir. Orta T_1/2 3 mcg'lik bir dozda kullanıldığında 4. aşamada kronik böbrek hastalığı olan hastalarda parikalsitol 20 saattir. Birikim derecesi, ilacın yarı ömrü ve çok sıklığına karşılık gelir. Hemodiyaliz, parikalsitolün atılım oranını etkilemez.

Özel hasta grupları

Zemin. 0.06 ila 0.48 μg / kg'lık tek bir dozda parikalsitolün farmakokinetiği cinsiyete bağlı değildir.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew sınıflandırmasına göre) parikalsitolün (0.24 mcg / kg) farmakokinetiği sağlıklı gönüllülere göre değişmez.

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun düzeltilmesi gerekli değildir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda parikalsitol farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Böbrek fonksiyonlarının ihlali. Hemodiyaliz veya periton diyalizi üzerinde bulunan 5. evre kronik böbrek hastalığı olan hastalar için kapsüllerde parikalsitol almak için farmasötik profil, 3. ve 4. aşamalardaki kronik böbrek hastalıkları olan hastalar ile karşılaştırılabilir. Bu nedenle, “Uygulama projesi ve doz” bölümünde önerilen uygulama yöntemine ve doza ek olarak özel bir doz düzeltmesi gerekli değildir.

• Kalsiyum-fosforik metabolizma düzenleyicisi [Oyuncu ve kıkırdak metabolizması düzelticileri]

Araştırma Sonuçları in vitro 50 nM'ye (21 ng / ml) kadar konsantrasyonlarda (ilaç incelenen maksimum dozda uygulandıktan sonra gözlemlenen konsantrasyonlardan yaklaşık 20 kat daha yüksek) parikalsitolün CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını gösterir. CYP2B6, CYP2C9, CYP2. Hepatositlerin taze kültürü üzerine yapılan deneylerde, 50 nM'ye kadar konsantrasyonlarda parikalsitol, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A'nın aktivitesinde 2 kattan daha az bir artışa neden olurken, bu izofeni indükleyicilerinin etkisi altında (pozitif kontrol) arttı 6-19 kez. Bu nedenle, parikalsitol, bu enzimlerin etkisi altında metabolize edilen tıbbi maddelerin temizlenmesini inhibe etmemeli veya indüklememelidir.

Kapsüllerde (16 μg) parikalsitol ile omprazol (40 mg içe doğru) arasındaki farmasötik etkileşim, sağlıklı gönüllüler tarafından yapılan bir çapraz çalışmada araştırılmıştır. Omeprazol ile birleştirildiğinde paricalcitol farmakokinetiği değişmez.

Sağlıklı gönüllüler C_mak ketokonazol ile birleştirildiğinde parikalsitol minimal olarak değişir, bir AUC_{0 - ∞} iki katına. Orta T_1/2 paricalcitol 9.8 saattir, beraberinde ketokonazol alımı - 17.0 saattir. Parikalsitol ve ketokonazol veya diğer iyi bilinen CYP3A4 inhibitörleri atarken dikkatli olunmalıdır.