YiTai

- Yetişkinlerde iskelet olaylarının (patolojik kırıklar, omurga kompresyonu, radyasyon veya kemik cerrahisi veya tümör kaynaklı hiperkalsemi) önlenmesi İleri kemik maligniteleri olan hastalar.

- Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan yetişkin hastaların tedavisi.

- Yetişkinlerde iskelet olaylarının (patolojik kırıklar, omurga kompresyonu, radyasyon veya kemik cerrahisi veya tümör kaynaklı hiperkalsemi) önlenmesi İleri kemik maligniteleri olan hastalar.

- Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan yetişkin hastaların tedavisi.

YiTai sadece intravenöz bifosfonatların uygulanmasında deneyimi olan sağlık profesyonellerinin hastalarına reçete edilmeli ve uygulanmalıdır. YiTai ile tedavi edilen hastalara paket broşürü ve hasta hatırlatma kartı verilmelidir.

Pozoloji

İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarının önlenmesi

Yetişkinler ve yaşlılar

İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarını önlemek için önerilen doz, her 3 ila 4 haftada bir 4 mg zoledronik asittir.

Hastalara günlük 500 mg ve 400 IU D vitamini oral kalsiyum preparatı da uygulanmalıdır.

İskelet olaylarını önlemek için kemik metastazı olan hastaları tedavi etme kararı, tedavi etkisinin 2-3 ay içinde başladığını dikkate almalıdır.

TIH tedavisi

Yetişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemi için önerilen doz (albümin düzeltilmiş serum kalsiyum> 12.0 mg / dl veya 3.0 mmol / l), 4 mg zoledronik asidin tek bir dozudur.

Böbrek yetmezliği

TIH :

Şiddetli böbrek yetmezliği olan TIH hastalarında YiTai tedavisi, ancak tedavinin riskleri ve yararları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, serum kreatinin> 400 umol / l veya> 4.5 mg / dl olan hastalar hariç tutulmuştur. Serum kreatinin <400 µmol / l veya <4.5 mg / dl olan TIH hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Kemikli ileri maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Katı tümörlerden multipl miyelom veya metastatik kemik lezyonu olan hastalarda YiTai ile tedaviye başlandığında serum kreatinin ve kreatinin klerensi (CLcr) belirlenmelidir. CLcr, Cockcroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatinininden hesaplanır. YiTai, tedaviye başlamadan önce şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilmez, bu popülasyon için <30 ml / dak. CLcr olarak tanımlanır. YiTai ile yapılan klinik çalışmalarda, serum kreatinin> 265 µmol / l veya> 3.0 mg / dl olan hastalar hariç tutulmuştur.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar için (CRCL> 60 ml / dak olarak tanımlanır), zoledronik asit 4 mg / 100 ml infüzyon çözeltisi, daha fazla hazırlık yapılmadan doğrudan uygulanabilir.).

* dozlar, 0.66 (mg-saat / l) hedef EAA değeri varsayarak hesaplanmıştır (CLcr = 75 ml / dak). İndirgenmiş dozların, böbrek yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi 75 ml / dak olan hastalarda aynı EAA'ya ulaşması beklenir.

Tedaviye başladıktan sonra, her YiTai dozundan önce serum kreatinin ölçülmeli ve böbrek fonksiyonu kötüleşirse tedavi kesilmelidir. Klinik çalışmalarda böbrek bozulması aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

- Normal başlangıç serum kreatinin (<1.4 mg / dl veya <124 Âumol / l) olan hastalar için 0.5 mg / dl veya 44 µmol / l'lik bir artış;

- Anormal başlangıç kreatinin (> 1.4 mg / dl veya> 124 umol / l) olan hastalar için 1.0 mg / dl veya 88 umol / L artış .

Klinik çalışmalarda, YiTai tedavisi sadece kreatinin seviyeleri başlangıç değerinin% 10'u içinde azaldığında devam etti. YiTai tedavisi, tedavi kesilmeden önceki dozda sürdürülmelidir.

Pediatrik popülasyon

1 ila 17 yaş arası çocuklarda zoledronik asidin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Şu anda mevcut veriler bölüm ve 5.1'de açıklanmaktadır, ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

İntravenöz kullanım.

YiTai 4 mg / 100 ml infüzyon çözeltisi, 15 dakikadan az olmamak üzere tek bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

CRCL> 60 ml / dak olarak tanımlanan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, 4 mg / 100 ml infüzyon çözeltisi zoledronik asit daha fazla seyreltilemez.

Clcr taban çizgisi 60 ml / dak olan hastalar için düşük dozlar hazırlamak için aşağıdaki Tablo 1'e bakın. YiTai çözeltisinin belirtilen hacmini şişeden çıkarın ve enjeksiyon için eşit hacimde steril sodyum klorür 9 mg / ml (% 0.9) çözeltisi veya enjeksiyon için% 5 glikoz çözeltisi ile değiştirin.

Tablo 1: İnfüzyon için azaltılmış dozlarda Yitai 4 mg / 100 ml çözelti hazırlanması

YiTai 4 mg / 100 ml infüzyon çözeltisi diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalı ve ayrı bir infüzyon hattında tek bir intravenöz çözelti olarak uygulanmalıdır.

YiTai uygulamasından önce ve sonra hastalar iyi nemlendirilmelidir.

YiTai sadece intravenöz bifosfonatların uygulanmasında deneyimi olan sağlık profesyonellerinin hastalarına reçete edilmeli ve uygulanmalıdır. YiTai ile tedavi edilen hastalara paket broşürü ve hasta hatırlatma kartı verilmelidir.

Pozoloji

İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarının önlenmesi

Yetişkinler ve yaşlılar

İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarını önlemek için önerilen doz 3 ila 4 haftada bir 4 mg YiTai.

Hastalara günlük 500 mg ve 400 IU D vitamini oral kalsiyum preparatı da uygulanmalıdır.

İskelet olaylarını önlemek için kemik metastazı olan hastaları tedavi etme kararı, tedavi etkisinin 2-3 ay içinde başladığını dikkate almalıdır.

TIH tedavisi

Yetişkinler ve yaşlılar

Hiperkalsemi için önerilen doz (albümin düzeltilmiş serum kalsiyum> 12.0 mg / dl veya 3.0 mmol / l), 4 mg YiTai'nin tek bir dozudur.

Böbrek yetmezliği

TIH :

Şiddetli böbrek yetmezliği olan TIH hastalarında YiTai tedavisi, ancak tedavinin riskleri ve yararları değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, serum kreatinin> 400 Î1⁄4mol / l veya> 4.5 mg / dl olan hastalar hariç tutulmuştur. Serum kreatinin <400 Î1⁄4mol / l veya <4.5 mg / dl olan TIH hastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur.

Kemikli ileri maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi:

Katı tümörlerden multipl miyelom veya metastatik kemik lezyonu olan hastalarda YiTai ile tedaviye başlandığında serum kreatinin ve kreatinin klerensi (CLcr) belirlenmelidir. CLcr, Cockcroft-Gault formülü kullanılarak serum kreatinininden hesaplanır. YiTai, tedaviye başlamadan önce şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilmez, bu popülasyon için <30 ml / dak. CLcr olarak tanımlanır. YiTai ile yapılan klinik çalışmalarda, serum kreatinin> 265 Î1⁄4mol / l veya> 3.0 mg / dl olan hastalar hariç tutulmuştur.

* Dozlar, 0.66 (mg-h / l) (CRCL = 75 ml / dak) hedef EAA değeri varsayarak hesaplanmıştır. İndirgenmiş dozların, böbrek yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi 75 ml / dak olan hastalarda aynı EAA'ya ulaşması beklenir.

Tedaviye başladıktan sonra, her YiTai dozundan önce serum kreatinin ölçülmeli ve böbrek fonksiyonu kötüleşirse tedavi kesilmelidir. Klinik çalışmalarda böbrek bozulması aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

â-a Normal başlangıç serum kreatinin (<1.4 mg / dl veya <124 Î1⁄4mol / l) olan hastalar için 0.5 mg / dl veya 44 Î1⁄4mol / l artış;

â-a Anormal başlangıç kreatinin (> 1.4 mg / dl veya> 124 Î1⁄4mol / l) olan hastalar için 1.0 mg / dl veya 88 Î1⁄4mol / L artış .

Klinik çalışmalarda, YiTai tedavisi sadece kreatinin seviyeleri başlangıç değerinin% 10'u içinde azaldığında devam etti. YiTai tedavisi, tedavi kesilmeden önceki dozda sürdürülmelidir.

Pediatrik popülasyon

YiTai'nin 1 ila 17 yaş arası çocuklarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

İntravenöz kullanım.

100 ml'de daha fazla seyreltilmiş infüzyon çözeltisi için YiTai 4 mg / 5 ml konsantre, 15 dakikadan az olmamak üzere tek bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.

YiTai dozlarının azaltılması için talimatlar

aşağıdaki gibi gerekli konsantrenin uygun bir miktarını çıkarın:

- 3.5 mg doz için 4.4 ml

- 3.3 mg doz için 4.1 ml

- 3.0 mg doz için 3.8 ml

YiTai konsantresi, kalsiyum veya laktat-ringer çözeltisi gibi diğer iki değerlikli katyon içeren infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalı ve ayrı bir infüzyon hattında tek bir intravenöz çözelti olarak uygulanmalıdır.

YiTai uygulamasından önce ve sonra hastalar iyi nemlendirilmelidir.

genel

Hastalar, yeterince hidratlandıklarından emin olmak için YiTai uygulamasından önce değerlendirilmelidir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda aşırı hidrasyondan kaçınılmalıdır.

YiTai tedavisi başladıktan sonra serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum seviyeleri gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi veya hipomagnezemi meydana gelirse, kısa süreli ek tedavi gerekebilir. Tedavi edilmeyen hiperkalsemi hastalarında genellikle böbrek yetmezliği vardır, bu nedenle dikkatli böbrek fonksiyonlarının izlenmesi düşünülmelidir.

YiTai, Aclasta (zoledronik asit) ile aynı aktif bileşeni içerir. YiTai ile tedavi edilen hastalar aynı anda Aclasta veya başka bir bisfosfonat ile tedavi edilmemelidir, çünkü bu ajanların birleşik etkileri bilinmemektedir.

Böbrek yetmezliği

TIH ve böbrek yetmezliği belirtileri olan hastalar, YiTai tedavisinin potansiyel kullanımının potansiyel riske ağır basmadığını dikkate alarak yeterince değerlendirilmelidir.

İskelet olaylarını önlemek için kemik metastazı olan hastaları tedavi etme kararı, tedavi etkisinin 2-3 ay içinde başladığını dikkate almalıdır.

YiTai, böbrek yetmezliği raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Böbrek bozulması riskini artırabilecek faktörler arasında dehidrasyon, önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu, YiTai ve diğer bisfosfonatların çoklu döngüleri ve diğer nefrotoksik ilaçların kullanımı yer alır. 15 dakika boyunca uygulanan 4 mg zoledronik asit dozu ile risk azalırken, böbrek fonksiyonu yine de bozulabilir. Başlangıç dozundan veya tek bir 4 mg zoledronik asit dozundan sonra hastalarda böbrek kötüleşmesi, böbrek yetmezliği ve diyaliz bildirilmiştir. Serum kreatinin artışları, iskelet olaylarını önlemek için önerilen dozlarda kronik YiTai uygulaması olan bazı hastalarda da daha az sıklıkla görülür.

Hastaların her YiTai dozundan önce serum kreatinin düzeyleri değerlendirilmelidir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan kemik metastazı olan hastalarda tedavinin başlangıcında daha düşük zoledronik asit dozları önerilir. Tedavi sırasında böbrek hasarı belirtileri gösteren hastalarda YiTai tutulmalıdır. YiTai, yalnızca serum kreatinin başlangıç değerinin% 10'u içinde dönerse devam etmelidir. YiTai tedavisi, tedavi kesilmeden önceki dozda sürdürülmelidir.

Zoledronik asidin böbrek fonksiyonu üzerindeki olası etkileri göz önüne alındığında, Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik güvenlik verilerinin eksikliği (serum kreatinin> 400 umol / l veya> 4 olarak tanımlanan klinik çalışmalarda, TIH ve> 265 µmol / l veya> 3 olan hastalar için 5 mg / dl, Kanserli hastalar için 0 mg / dl veya. Kemik metastazları) başlangıçta ve başlangıçta ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml / dak) sadece sınırlı farmakokinetik veriler, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda YiTai kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı klinik veri olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik bir öneri yapılamaz.

Osteonekroz

Çenenin osteonekrozu

Kiefer osteonekrozu (ONJ) klinik çalışmalarda ve YiTai alan hastalarda piyasaya sürüldükten sonra nadiren bildirilmiştir.

Tıbbi acil durumlar dışında ağızda iyileşmemiş açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedavi veya yeni bir tedavi süreci ertelenmelidir. Risk faktörlerine eşlik eden hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce uygun koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi ve bireysel yarar-risk değerlendirmesi önerilmektedir.

Bir kişinin ONJ riskini değerlendirirken aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

- Bifosfonat (yüksek etkili bileşik riski), uygulama yolu (parenteral uygulama riski daha yüksektir) ve kümülatif bifosfonat dozu.

- kanser, komorbid durumlar (ör. anemi, koagülopati, enfeksiyon), sigara içmek.

- Eşlik eden tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörü, boyun ve kafa üzerinde radyasyon tedavisi, kortikosteroidler.

- Diş hastalıklarının öyküsü, ağız hijyeni, periodontit, invaziv diş tedavileri (ör. diş çekimi) ve zayıf takılan protezler.

Tüm hastalar iyi ağız hijyeni sürdürmeye teşvik edilmeli, rutin diş muayenelerine tabi tutulmalı ve derhal diş çevikliği, ağrı, şişme veya yara iyileşmesi veya YiTai ile tedavi sırasında taburcu olma gibi oral semptomları bildirmelidir.

Tedavi sırasında, invaziv diş prosedürleri sadece dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra yapılmalı ve zoledronik asit uygulamasının hemen yakınında önlenmelidir. Diş cerrahisi, bifosfonat tedavisi sırasında çenenin osteonekrozu gelişen hastalarda durumu kötüleştirebilir. Diş cerrahisine ihtiyaç duyan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çenenin osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığını gösteren hiçbir veri mevcut değildir.

ONJ gelişen hastalar için yönetim planı, katılan doktor ile ONJ deneyimi olan bir diş hekimi veya ağız cerrahı arasında yakın işbirliği içinde hazırlanmalıdır. Durum çözülene ve risk faktörleri mümkün olduğunca azaltılana kadar zoledronik asit tedavisinin geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer anatomik bölgelerin osteonekrozunu yapın

Dış işitsel kanalın osteonekrozu, esas olarak uzun süreli tedavi ile bağlantılı olarak bisfosfonatlarla bildirilmiştir. Dış işitsel kanalın osteonekrozu için olası risk faktörleri steroid tüketimi ve kemoterapi ve / veya enfeksiyon veya travma gibi lokal risk faktörleridir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil kulak semptomları olan bifosfonatlar alan hastalarda dış işitsel kanalın osteonekrozu olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Ayrıca, öncelikle YiTai ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında bildirilen kalça ve femur dahil olmak üzere diğer bölgelerde osteonekrozun sporadik raporları da vardır.

Kas-iskelet ağrısı

Lansmandan sonra, şiddetli ve bazen kemik, eklem ve / veya kas ağrısı çekemeyen YiTai kazançları olan hastalar rapor edildi. Ancak, bu tür raporlar nadirdi. Semptomların süresi tedavinin başlamasından bir gün ila birkaç ay arasında değişmiştir. Çoğu hasta tedaviyi bıraktıktan sonra semptom rahatlaması geçirdi. Bir alt kümede, YiTai veya başka bir bisfosfonat ile tekrar tedavi edildiğinde semptomlar tekrarlandı.

Femurun atipik kırıkları

Bisfosfonat tedavisinin, özellikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanter ve diyafizal femur kırıkları olduğu bildirilmiştir. Bu enine veya kısa eğik kırıklar, femur boyunca alt trokanterin hemen altından suprakondiların hemen üstüne kadar herhangi bir yerde ortaya çıkabilir.. Bu kırıklar minimal veya hiç travma olmadan ortaya çıkar ve bazı hastalar, kapalı bir femur kırığının sunumundan haftalar ila aylar önce, genellikle stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili olan uyluk veya ağrı yaşarlar. Kırıklar genellikle iki taraflıdır; bu nedenle, uyluk kırığı olan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur incelenmelidir. Bu kırıkların zayıf iyileşmesi de bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğundan şüphelenilen hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesi, hastanın bireysel risk değerlendirmesine dayanan değerlendirmesine kadar düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi sırasında hastalara uyluk, kalça veya ağrı bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu semptomları olan herhangi bir hasta eksik femur kırığı açısından incelenmelidir.

Hipokalsemi

YiTai ile tedavi edilen hastalarda hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına ikincil kardiyak aritmiler ve nörolojik yan etkiler (kramplar, hipoestezi ve tetani dahil) bildirilmiştir. Hastaneye yatmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi hayatı tehdit edici olabilir. YiTai'ye hipokalsemiye neden olduğu bilinen ilaçlarla birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır, çünkü şiddetli hipokalsemiye yol açan sinerjistik bir etkiye sahip olabilirler. Tür tedavisi başlamadan önce serum kalsiyum ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalara kalsiyum ve D vitamini ile yeterince destek verilmelidir

genel

Hastalar, yeterince hidratlandıklarından emin olmak için YiTai uygulamasından önce değerlendirilmelidir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda aşırı hidrasyondan kaçınılmalıdır.

YiTai tedavisi başladıktan sonra serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum seviyeleri gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi veya hipomagnezemi meydana gelirse, kısa süreli ek tedavi gerekebilir.

Tedavi edilmeyen hiperkalsemi hastalarında genellikle böbrek yetmezliği vardır, bu nedenle dikkatli böbrek fonksiyonlarının izlenmesi düşünülmelidir.

YiTai, Zometa ve Aclasta (YiTai) ile aynı aktif bileşeni içerir. YiTai ile tedavi edilen hastalar aynı anda Zometa veya Aclasta veya diğer bisfosfonatlarla tedavi edilmemelidir, çünkü bu ajanların birleşik etkileri bilinmemektedir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği belirtileri olan TIH hastaları, YiTai tedavisinin potansiyel kullanımının potansiyel riske ağır basmadığını dikkate alarak yeterince değerlendirilmelidir.

İskelet olaylarını önlemek için kemik metastazı olan hastaları tedavi etme kararı, tedavi etkisinin 2-3 ay içinde başladığını dikkate almalıdır.

YiTai, böbrek yetmezliği raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. Böbrek fonksiyonlarını kötüleştirme potansiyelini artırabilecek faktörler arasında dehidrasyon, önceden var olan böbrek yetmezliği, YiTai ve diğer bisfosfonatların çoklu döngüleri ve diğer nefrotoksik ilaçların kullanımı yer alır. Risk, 15 dakikadan fazla uygulanan 4 mg YiTai dozu ile azalırken, böbrek fonksiyonu hala bozulabilir. Başlangıç dozundan veya 4 mg YiTai'nin tek bir dozundan sonra hastalarda böbrek kötüleşmesi, böbrek yetmezliği ve diyaliz bildirilmiştir.

Serum kreatinin artışları, iskelet olaylarını önlemek için önerilen dozlarda kronik YiTai uygulaması olan bazı hastalarda da daha az sıklıkla görülür.

Hastaların her YiTai dozundan önce serum kreatinin düzeyleri değerlendirilmelidir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan kemik metastazı olan hastalarda tedavinin başlangıcında daha düşük dozlarda YiTai önerilir. Tedavi sırasında böbrek hasarı belirtileri gösteren hastalarda YiTai tutulmalıdır. YiTai, yalnızca serum kreatinin başlangıç değerinin% 10'u içinde dönerse devam etmelidir. YiTai tedavisi, tedavi kesilmeden önceki dozda sürdürülmelidir.

YiTai'nin böbrek fonksiyonu üzerindeki olası etkileri göz önüne alındığında, Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik güvenlik verilerinin eksikliği (serum kreatinin> 400 Î1⁄4mol / l veya> 4 olarak tanımlanan klinik çalışmalarda, TIH ve> 265 Î1⁄4mol / l veya> 3 olan hastalar için 5 mg / dl, Kanserli hastalar için 0 mg / dl veya. Kemik metastazları) başlangıçta ve başlangıçta ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml / dak) sadece sınırlı farmakokinetik veriler, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda YiTai kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı klinik veri olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik bir öneri yapılamaz.

Osteonekroz

Çenenin osteonekrozu

Kiefer osteonekrozu (ONJ) klinik çalışmalarda ve YiTai alan hastalarda piyasaya sürüldükten sonra nadiren bildirilmiştir.

Tıbbi acil durumlar dışında ağızda iyileşmemiş açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedavi veya yeni bir tedavi süreci ertelenmelidir. Risk faktörlerine eşlik eden hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce uygun koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi ve bireysel yarar-risk değerlendirmesi önerilmektedir.

Bir kişinin ONJ riskini değerlendirirken aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:

- Bifosfonat (yüksek etkili bileşik riski), uygulama yolu (parenteral uygulama riski daha yüksektir) ve kümülatif bifosfonat dozu.

- kanser, komorbid durumlar (ör. anemi, koagülopati, enfeksiyon), sigara içmek.

- Eşlik eden tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörü, boyun ve kafa üzerinde radyasyon tedavisi, kortikosteroidler.

- Diş hastalıklarının öyküsü, ağız hijyeni, periodontit, invaziv diş tedavileri (ör. diş çekimi) ve zayıf oturan protezler

Tüm hastalar iyi ağız hijyeni sürdürmeye teşvik edilmeli, rutin diş muayenelerine tabi tutulmalı ve derhal diş çevikliği, ağrı, şişme veya yara iyileşmesi veya YiTai ile tedavi sırasında taburcu olma gibi oral semptomları bildirmelidir.

Tedavi sırasında, invaziv diş prosedürleri sadece dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra yapılmalı ve Yitai uygulamasının hemen yakınında önlenmelidir. Diş cerrahisi, bifosfonat tedavisi sırasında çenenin osteonekrozu gelişen hastalarda durumu kötüleştirebilir. Diş cerrahisine ihtiyaç duyan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çenenin osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığını gösteren hiçbir veri mevcut değildir.

ONJ gelişen hastalar için yönetim planı, katılan doktor ile ONJ deneyimi olan bir diş hekimi veya ağız cerrahı arasında yakın işbirliği içinde hazırlanmalıdır. Durum çözülene ve risk faktörleri mümkün olduğunca azaltılana kadar YiTai tedavisinin geçici olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer anatomik bölgelerin osteonekrozunu yapın

Dış işitsel kanalın osteonekrozu, esas olarak uzun süreli tedavi ile bağlantılı olarak bisfosfonatlarla bildirilmiştir. Dış işitsel kanalın osteonekrozu için olası risk faktörleri steroid tüketimi ve kemoterapi ve / veya enfeksiyon veya travma gibi lokal risk faktörleridir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil kulak semptomları olan bifosfonatlar alan hastalarda dış işitsel kanalın osteonekrozu olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Ayrıca, öncelikle YiTai ile tedavi edilen yetişkin kanser hastalarında bildirilen kalça ve femur dahil olmak üzere diğer bölgelerde osteonekrozun sporadik raporları da vardır.

Kas-iskelet ağrısı

Lansmandan sonra, şiddetli ve bazen kemik, eklem ve / veya kas ağrısı çekemeyen YiTai kazançları olan hastalar rapor edildi. Ancak, bu tür raporlar nadirdi.

Semptomların süresi tedavinin başlamasından bir gün ila birkaç ay arasında değişmiştir. Çoğu hasta tedaviyi bıraktıktan sonra semptom rahatlaması geçirdi. Bir alt kümede, YiTai veya başka bir bisfosfonat ile tekrar tedavi edildiğinde semptomlar tekrarlandı.

Femurun atipik kırıkları

Bisfosfonat tedavisinin, özellikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanter ve diyafizal femur kırıkları olduğu bildirilmiştir. Bu enine veya kısa eğik kırıklar, femur boyunca alt trokanterin hemen altından suprakondiların hemen üstüne kadar herhangi bir yerde ortaya çıkabilir.. Bu kırıklar minimal veya hiç travma olmadan ortaya çıkar ve bazı hastalar, kapalı bir femur kırığının sunumundan haftalar ila aylar önce, genellikle stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili olan uyluk veya ağrı yaşarlar. Kırıklar genellikle iki taraflıdır; bu nedenle, uyluk kırığı olan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur incelenmelidir. Bu kırıkların zayıf iyileşmesi de bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğundan şüphelenilen hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesi, hastanın bireysel risk değerlendirmesine dayanan değerlendirmesine kadar düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi sırasında hastalara uyluk, kalça veya ağrı bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu semptomları olan herhangi bir hasta eksik femur kırığı açısından incelenmelidir.

Hipokalsemi

YiTai ile tedavi edilen hastalarda hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına ikincil kardiyak aritmiler ve nörolojik yan etkiler (kramplar, hipoestezi ve tetani dahil) bildirilmiştir. Hastaneye yatmayı gerektiren şiddetli hipokalsemi vakaları bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi hayatı tehdit edici olabilir. YiTai'ye hipokalsemiye neden olduğu bilinen ilaçlarla birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır, çünkü şiddetli hipokalsemiye yol açan sinerjistik bir etkiye sahip olabilirler. Tür tedavisi başlamadan önce serum kalsiyum ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalara kalsiyum ve D vitamini ile yeterince destek verilmelidir

Güvenlik profilinin özeti

YiTai uygulamasından sonraki üç gün içinde kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, artralji, kas ağrısı, sertlik ve artrit gibi semptomlarla akut faz yanıtı sıklıkla bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içinde düzelir (seçilen yan etkilerin açıklamasına bakın).

Onaylanan endikasyonlarda YiTai ile tespit edilen önemli riskler şunlardır:

Böbrek yetmezliği, çenenin osteonekrozu, akut faz reaksiyonu, hipokalsemi, atriyal fibrilasyon, anafilaksi, interstisyel akciğer hastalığı. Tanımlanan bu risklerin her biri için sıklık Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo yan etkiler listesi

Tablo 2'de listelenen aşağıdaki yan etkiler, klinik çalışmalardan birikmiş ve 4 mg zoledronik asit ile ağırlıklı olarak kronik tedaviden sonra piyasaya sürüldükten sonra rapor edilmiştir

Tablo 2

Yan etkiler, aşağıdaki kurallarla en yaygın olan frekans başlıkları altında sınıflandırılır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1/1 (<1. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Böbrek yetmezliği

YiTai, böbrek yetmezliği raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarını önlemek için Yitai kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlik verilerinin birleştirilmiş analizinde, böbrek fonksiyon bozukluğu olan advers olayların sıklığıydı, şüphelenilen yer, YiTai ile ilgili olduğunuzu (Yan etkiler) aşağıdaki gibi: multipl miyelom (% 3.2) Prostat kanseri (% 3.1) Meme kanseri (% 4.3) Akciğer ve diğer katı tümörler (% 3.2). Böbrek yetmezliği riskini artırabilecek faktörler arasında dehidrasyon, önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu, çoklu YiTai veya diğer bisfosfonat döngüleri ve nefrotoksik ilaçların birlikte kullanımı veya şu anda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılması yer alır. Başlangıç dozundan veya tek bir 4 mg zoledronik asit dozundan sonra hastalarda böbrek kötüleşmesi, böbrek yetmezliği ve diyaliz bildirilmiştir.

Çenenin osteonekrozu

Çenenin osteonekrozu vakaları, özellikle Z. B. YiTai gibi kemik emilimini inhibe eden ilaçlarla tedavi edilen kanser hastalarında bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu kemoterapi ve kortikosteroidler aldı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri gösterdi. Çoğu rapor diş çekimi veya diğer diş uygulamalarından sonra kanser hastalarına atıfta bulunur.

Atriyal fibrilasyon

Yılda bir kez 5 mg zoledronik asidin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren 3 yıllık, randomize, çift kör kontrollü bir çalışmada,. postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde plasebo 5 mg zoledronik asit alan hastalarda atriyal fibrilasyon insidansı% 2.5 (3.862'nin 96'sı) ve% 1.9'u (3.852'nin 75'i) ve.. 5 mg zoledronik asit alan hastalarda ciddi advers olayların atriyal fibrilasyon oranı% 1.3 (3.862'nin 51'i) ve% 0.6 (3.852'nin 22'si) idi.. Bu çalışmada gözlenen dengesizlik, onkoloji hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg YiTai (zoledronik asit) olanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlenmemiştir. Bu tek klinik çalışmada atriyal fibrilasyon insidansının artmasının arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu

Bu istenmeyen ilaç reaksiyonu ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremite ağrısı, bulantı, kusma, ishal, artralji ve artrit gibi semptomların bir takımyıldızından sonra eklem şişmesinden oluşur. Başlangıç zamanı "Yitai infüzyonundan 3 gün sonradır ve reaksiyona" grip benzeri "denir? veya “post can”? Belirtiler.

Femurun atipik kırıkları

Pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık nadir):

Atipik subtroşanterik ve diyafizal femur kırıkları (bisfopsonat sınıfının yan etkileri).

Hipokalsemi ile ilişkili ADR'ler

Hipokalsemi, onaylanmış endikasyonlarda YiTai ile tanımlanmış önemli bir risktir. Hem klinik araştırmanın hem de pazarlama sonrası vakaların incelenmesine dayanarak, YiTai tedavisi, bildirilen hipokalsemi olayı ve bir kardiyak aritminin ikincil gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu göstermek için yeterli kanıt vardır. Ayrıca hipokalsemi ile bu vakalarda bildirilen kramplar, hipoestezi ve tetani dahil sekonder nörolojik olaylar arasında bir bağlantı olduğuna dair kanıtlar vardır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Güvenlik profilinin özeti

YiTai uygulamasından sonraki üç gün içinde kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, artralji, kas ağrısı, sertlik ve artrit gibi semptomlarla akut faz yanıtı sıklıkla bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içinde düzelir (seçilen yan etkilerin açıklamasına bakın).

Onaylanan endikasyonlarda YiTai ile tespit edilen önemli riskler şunlardır:

Böbrek yetmezliği, çenenin osteonekrozu, akut faz reaksiyonu, hipokalsemi, atriyal fibrilasyon, anafilaksi, interstisyel akciğer hastalığı. Tanımlanan bu risklerin her biri için sıklık Tablo 1'de gösterilmektedir.

Tablo yan etkiler listesi

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki yan etkiler, 4 mg YiTai ile ağırlıklı olarak kronik tedaviden sonra piyasaya sürüldükten sonra klinik çalışmalardan birikmiş ve rapor edilmiştir:

Tablo 1

Yan etkiler, ilk olarak aşağıdaki kural kullanılarak en yaygın frekans başlıkları altında sınıflandırılır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10), olağandışı (> 1/1, 000, <1 / 100), nadir (> 1 / 10.000, <1 / 1),. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Böbrek yetmezliği

YiTai, böbrek yetmezliği raporlarıyla ilişkilendirilmiştir. İleri kemik maligniteleri olan hastalarda iskelet olaylarını önlemek için Yitai kayıt çalışmalarından elde edilen güvenlik verilerinin birleştirilmiş analizinde, böbrek fonksiyon bozukluğu olan advers olayların sıklığıydı, şüphelenilen yer, YiTai ile ilgili olduğunuzu (Yan etkiler) aşağıdaki gibi: multipl miyelom (% 3.2) Prostat kanseri (% 3.1) Meme kanseri (% 4.3) Akciğer ve diğer katı tümörler (% 3.2). Böbrek yetmezliği riskini artırabilecek faktörler arasında dehidrasyon, önceden var olan böbrek fonksiyon bozukluğu, çoklu YiTai veya diğer bisfosfonat döngüleri ve nefrotoksik ilaçların birlikte kullanımı veya şu anda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılması yer alır. Başlangıç dozundan veya 4 mg YiTai'nin tek bir dozundan sonra hastalarda böbrek kötüleşmesi, böbrek yetmezliği ve diyaliz bildirilmiştir.

Çenenin osteonekrozu

Çenenin osteonekrozu vakaları, özellikle Z. B. YiTai gibi kemik emilimini inhibe eden ilaçlarla tedavi edilen kanser hastalarında bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu kemoterapi ve kortikosteroidler aldı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri gösterdi. Çoğu rapor diş çekimi veya diğer diş uygulamalarından sonra kanser hastalarına atıfta bulunur.

Atriyal fibrilasyon

Yılda bir kez 5 mg YiTai'nin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren 3 yıllık, randomize, çift kör kontrollü bir çalışmada.. postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde plasebo YiTai 5 mg alan hastalarda atriyal fibrilasyon insidansı% 2.5 (3.862'nin 96'sı) ve% 1.9'u (3.852'nin 75'i) ve.. YiTai 5 mg alan hastalarda ciddi advers olayların atriyal fibrilasyon oranı% 1.3 (3.862'nin 51'i) ve% 0.6 (3.852'nin 22'si) idi.. Bu çalışmada gözlenen dengesizlik, onkolojik hastalarda her 3-4 haftada bir YiTai 4 mg olanlar da dahil olmak üzere YiTai ile yapılan diğer çalışmalarda gözlenmemiştir. Bu tek klinik çalışmada atriyal fibrilasyon insidansının artmasının arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu

Bu istenmeyen ilaç reaksiyonu ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremite ağrısı, bulantı, kusma, ishal, artralji ve artrit gibi semptomların bir takımyıldızından sonra eklem şişmesinden oluşur. Başlangıç zamanı "Yitai infüzyonundan 3 gün sonradır ve reaksiyona" grip benzeri "denir? veya “post can”? Belirtiler.

Femurun atipik kırıkları

Pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki reaksiyonlar bildirilmiştir (frekans nadir): atipik subtrochanter ve diyafizik femur kırıkları (bifosfonat sınıfının yan etkileri).

Hipokalsemi ile ilişkili ADR'ler

Hipokalsemi, onaylanmış endikasyonlarda YiTai ile tanımlanmış önemli bir risktir. Hem klinik araştırmanın hem de pazarlama sonrası vakaların incelenmesine dayanarak, YiTai tedavisi, bildirilen hipokalsemi olayı ve bir kardiyak aritminin ikincil gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu göstermek için yeterli kanıt vardır. Ayrıca hipokalsemi ile bu vakalarda bildirilen kramplar, hipoestezi ve tetani dahil sekonder nörolojik olaylar arasında bir bağlantı olduğuna dair kanıtlar vardır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.

YiTai'nin akut doz aşımı ile klinik deneyim sınırlıdır. 48 mg zoledronik aside kadar dozların defektif olarak uygulandığı bildirilmiştir. Önerilenlerden daha yüksek doz alan hastalar, böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit anormallikleri (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) gözlendiğinden dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

YiTai'nin akut doz aşımı ile klinik deneyim sınırlıdır. 48 mg YiTai'ye kadar dozların kusurlu uygulanması bildirilmiştir. Önerilenlerden daha yüksek doz alan hastalar, böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit anormallikleri (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) gözlendiğinden dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi durumunda, klinik olarak belirtildiği gibi kalsiyum glukonat infüzyonları uygulanmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisi için ilaçlar, bisfosfonatlar, ATC kodu: M05BA08

Zoledronik asit, bifosfonat sınıfına aittir ve esas olarak kemikler üzerinde etki eder. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun bir inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemikler üzerindeki seçici etkisi, mineralize kemikler için yüksek afinitenize dayanır, ancak osteoklastik aktiviteyi inhibe eden tam moleküler mekanizma hala belirsizdir. Hayvanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda, zoledronik asit kemiğin oluşumunu, mineralizasyonunu veya mekanik özelliklerini etkilemeden kemik emilimini inhibe eder.

Zoledronik asit sadece kemik rezorpsiyonunun etkili bir inhibitörü değildir, aynı zamanda metastatik kemik hastalıklarının tedavisinde genel etkinliğinize katkıda bulunabilecek çeşitli antitümör özelliklerine sahiptir. Klinik öncesi çalışmalarda aşağıdaki özellikler gösterilmiştir:

- İn vivo : Kemik iliğinin mikro ortamını değiştiren ve tümör hücresi büyümesini, antianjiyojenik aktiviteyi ve ağrı giderici aktiviteyi daha az faydalı hale getiren osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu.

- in vitro : Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde doğrudan sitostatik ve proapoptotik aktivite, diğer kanser ilaçları ile sinerjistik sitostatik etki, anti-yapışma / istila aktivitesi.

Klinik çalışma, kemikli ileri maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesine yol açar

İlk randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, prostat kanseri hastalarında iskeletle ilişkili olayları (SRE) önlemek için 4 mg zoledronik asidi plasebo ile karşılaştırdı. 4 mg zoledronik asit, en az bir iskelet olayı (SRE) olan hastaların oranını önemli ölçüde azalttı ve ilk SRE'ye ortalama süreyi> 5 ay geciktirdi ve hasta iskeleti morbidite oranı başına yıllık olay insidansını azalttı. Çoklu olay analizi, plaseboya kıyasla 4 mg zoledronik asit grubunda SRE'lerin gelişiminde% 36 risk azalması gösterdi. 4 mg zoledronik asit alan hastalar, ağrıda plasebo alan hastalara göre daha düşük bir artış bildirmiştir ve fark 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlıydı. Daha az zoledronik asit 4 mg hastada patolojik kırıklar yaşandı. Blastik lezyonlu hastalarda tedavi etkileri daha az belirgindi. Etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmiştir.

Meme veya prostat kanseri dışındaki katı tümörlerle yapılan ikinci bir çalışmada, 4 mg zoledronik asit SRE hastalarının oranını önemli ölçüde azalttı, medyan süreyi ilk SRE'ye> 2 ay erteledi ve iskelet morbidite oranını düşürdü. Çoklu olay analizi, plaseboya kıyasla 4 mg zoledronik asit grubunda SRE'lerin gelişiminde% 30.7'lik bir risk azalması gösterdi. Etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmiştir.

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

Üçüncü randomize, çift kör faz III çalışmada, 4 mg zoledronik asit veya 90 mg pamidronat, her 3 ila 4 haftada bir multipl miyelom veya meme kanseri olan hastalarda en az bir kemik lezyonu ile karşılaştırıldı. Sonuçlar, 4 mg zoledronik asidin, SRE'lerin önlenmesinde 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir bir etkinlik gösterdiğini göstermiştir. Çoklu olay analizi, 4 mg zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda pamidronat alan hastalara kıyasla% 16 oranında önemli bir risk azalması göstermiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5'te verilmiştir.

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

4 mg zoledronik asit de çift kördü, randomize, meme kanseri nedeniyle kemik metastazı belgelenmiş 228 hastada plasebo kontrollü çalışma, 4 mg zoledronik asidin iskelet olaylarının oranı üzerindeki etkisi (SRE) değerlendirmek, toplam SRE olayı sayısı olarak hesaplanır (hiperkalsemi olmadan ve önceki kırık için ayarlanmış) genel risk dönemine bölünür. Hastalara bir yıl boyunca her dört haftada bir 4 mg zoledronik asit veya plasebo verildi. Hastalar zoledronik asit ile tedavi edilen ve plasebo grupları arasında eşit olarak dağıtıldı.

SRE oranı (olaylar / kişi yılı) zoledronik asit için 0.628 ve plasebo için 1.096 idi. En az bir SRE'si (hiperkalsemi olmadan) olan hastaların oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen grupta% 29.8 iken plasebo grubunda% 49.6 idi (p = 0.003). İlk SRE'nin başlangıcına kadar geçen ortalama süreye, çalışmanın sonunda zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ulaşılmadı ve plaseboya kıyasla önemli ölçüde uzatıldı (p = 0, 007). 4 mg zoledronik asit, çoklu olay analizinde (risk oranı = 0, 59, p = 0, 019) SRE riskini plaseboya kıyasla% 41 azaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, 4 hafta sonra ve çalışma sırasında plaseboya kıyasla herhangi bir zamanda ağrı değerlerinde (Kısa Ağrı Envanteri, BPI kullanılarak) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (Şekil 1). Zoledronik asit için ağrı skoru sürekli olarak taban çizgisinin altındaydı ve ağrı azalmasına analjezik skorunun azalmasına yönelik bir eğilim eşlik etti.

Şekil 1: BPI değerlerinin başlangıç değerine kıyasla ortalama değişiklikler. Tedavinin karşılaştırılması için istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar (* p <0.05) işaretlenmiştir (4 mg zoledronik asit vs. Plasebo)

Klinik çalışma TIH tedavisi ile sonuçlanır

Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) üzerine yapılan klinik çalışmalar, zoledronik asidin etkilerinin serum kalsiyum ve idrarkalsiyum atılımında bir azalma ile karakterize olduğunu göstermiştir. Hafif ila orta şiddette tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan hastalarda faz I doz bulma çalışmalarında, test edilen etkili dozlar yaklaşık 1.2-2.5 mg aralığındaydı.

4 mg zoledronik asidin 90 mg pamidronat üzerindeki etkilerini değerlendirmek için, TIH hastalarında iki merkezi çok merkezli çalışmanın sonuçları önceden planlanmış bir analizde birleştirildi. Düzeltilmiş serum kalsiyumun 4. günde 8 mg zoledronik asit için ve 7. günde 4 mg ve 8 mg zoledronik asit için daha hızlı normalleşmesi oldu. Aşağıdaki yanıt oranları gözlenmiştir:

Tablo 6: Kombine TIH çalışmalarında gün boyunca tam yanıt verenlerin oranı

Normokalsemi sahtekarlığına ortalama süre 4 gündür. Ortalama nüks süresi (albümin düzeltilmiş serum kalsiyum> 2.9 mmol / l'de yeniden artış), zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda 90 mg pamidronat ile tedavi edilenlerde 17 güne kıyasla 30-40 gündü (p- Değerler: 0.001 4 mg ve 0.0 için. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

Klinik çalışmalarda, ilk tedaviye tekrarlayan veya refrakter olan 69 hasta (zoledronik asit 4 mg, 8 mg veya pamidronat 90 mg) 8 mg zoledronik asit ile geri çekildi. Bu hastalarda yanıt oranı yaklaşık% 52 idi. Bu hastalar sadece 8 mg doz ile geri çekildiğinden, 4 mg zoledronik asit dozu ile karşılaştırılacak veri mevcut değildir.

Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, her üç tedavi grubunun (zoledronik asit 4 ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenlik profili tip ve şiddet bakımından benzerdi.

Pediatrik popülasyon

Klinik çalışma, 1 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastalarda şiddetli osteogenez imperfekta tedavisine yol açar

Şiddetli osteogenez imperfekta (tip I, III ve IV) olan pediatrik hastaların (1 ila 17 yaş) tedavisinde intravenöz zoledronik asidin etkileri, 74 ve uluslararası, çok merkezli, randomize, açık bir çalışmada bildirilmiştir.. Çalışma tedavi süresi 12 aydı, öncesinde 4 ila 9 haftalık bir tarama aşaması vardı, burada D vitamini ve temel kalsiyum takviyeleri en az 2 hafta boyunca alındı. Klinik programda, 1 ila <3 yaş arası hastalara 0.025 mg / kg zoledronik asit verilir (maksimum tek doz 0.35 mg'a kadar) her 3 ayda bir ve 3 ila 17 yaş arası hastalara 0.05 mg / kg zoledronik asit verildi (maksimum tek doz 0.83 mg'a kadar) her 3 ayda bir. Bir yıl boyunca zoledronik asit veya pamidronat ile tedavi edilen çocuklarda, 12 aylık uzatma tedavi süresi boyunca yılda bir veya yılda iki kez zoledronik asidin uzun süreli genel ve böbrek güvenliğini araştırmak için bir uzatma çalışması yapılmıştır. çekirdek çalışma.

Çalışmanın birincil son noktası, başlangıçtan 12 aylık tedaviden sonra lomber omurganın (BMD) lomber yoğunluğundaki yüzde değişimdi. BMD üzerindeki tahmini tedavi etkileri benzerdi, ancak test tasarımı zoledronik asit için daha düşük bir etkinlik belirlemek için yeterince sağlam değildi. Özellikle, kırık veya ağrı sıklığında etkililik konusunda açık bir kanıt yoktu. Alt ekstremitelerde uzun kemiklerden kaynaklanan kırık advers olayları% 24 civarındaydı (femur) ve% 14 (tibia) şiddetli osteogenez imperfekta ile pamidronat ile tedavi edilen hastaların% 12 ve% 5'ine kıyasla zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların, hastalık türü ve nedensellik ne olursa olsun, ancak zoledronik asit ve pamidronat ile tedavi edilen hastalar için genel kırık insidansı karşılaştırılabilirdi:% 43 (32/74) vs% 41 (31/76). Kırılma riskinin yorumlanması, hastalık sürecinin bir parçası olarak şiddetli osteogenez imperfekta hastalarında kırıkların yaygın olaylar olmasıyla karıştırılır.

Bu popülasyonda gözlenen yan etkilerin türü, ileri kemik maligniteleri olan yetişkinlerde daha önce gözlenenlere benzerdi. Frekans başlıkları altında sınıflandırılan yan etkiler Tablo 7'de gösterilmektedir. Aşağıdaki geleneksel sınıflandırma kullanılır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000), çok nadir (<1/10. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Tablo 7: Şiddetli osteogenez imperfekta olan pediyatrik hastalarda gözlenen yan etkiler₁

₁ <% 5 frekanslarda meydana gelen advers olaylar tıbbi olarak değerlendirilmiş ve bu vakaların YiTai'nin köklü güvenlik profiliyle eşleştiği gösterilmiştir

Şiddetli osteogenez imperfekta olan pediyatrik hastalarda, zoledronik asit, pamidronata kıyasla akut faz reaksiyonları, hipokalsemi ve açıklanamayan taşikardi riski ile ilişkili görünmektedir, ancak sonraki infüzyonlardan sonra bu fark azalmıştır.

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisi için ilaçlar, bisfosfonatlar, ATC kodu: M05 BA 08.

YiTai bifosfonat sınıfına aittir ve esas olarak kemikleri etkiler. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun bir inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemikler üzerindeki seçici etkisi, mineralize kemikler için yüksek afinitenize dayanır, ancak osteoklastik aktiviteyi inhibe eden tam moleküler mekanizma hala belirsizdir. Hayvanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda YiTai, kemiğin oluşumunu, mineralizasyonunu veya mekanik özelliklerini etkilemeden kemik emilimini engeller.

YiTai sadece kemik rezorpsiyonunun etkili bir inhibitörü değildir, aynı zamanda metastatik kemik hastalıklarının tedavisinde genel etkinliğine katkıda bulunabilecek çeşitli antitümör özelliklerine sahiptir. Klinik öncesi çalışmalarda aşağıdaki özellikler gösterilmiştir:

- in vivo: Kemik iliğinin mikro ortamını değiştiren osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu, bu da tümör hücresi büyümesi, antianjiyojenik aktivite ve ağrı giderici aktiviteye daha az elverişli hale getirir.

- in vitro: Osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde doğrudan sitostatik ve proapoptotik aktivite, diğer kanser ilaçları ile sinerjistik sitostatik etki, antiadheksiyon / invazyon aktivitesi.

Klinik çalışma, kemikli ileri maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesine yol açar

İlk randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, prostat kanseri hastalarında iskeletle ilişkili olayları (SRE) önlemek için YiTai 4 mg'ı plasebo ile karşılaştırdı. YiTai 4 mg, en az bir iskelet olayı (SRE) olan hastaların oranını önemli ölçüde azalttı ve ortalama süreyi ilk SRE'ye> 5 ay geciktirdi ve hasta iskeleti morbidite oranı başına yıllık olay insidansını azalttı. Çoklu olay analizi, YiTai grubunda SRE'lerin gelişiminde plaseboya kıyasla% 36 risk azalması gösterdi. YiTai alan hastalar plasebo hastalarından daha az ağrı bildirmiştir ve fark 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlıydı. Daha az YiTai hastası patolojik kırıklar yaşadı. Blastik lezyonlu hastalarda tedavi etkileri daha az belirgindi. Etkililik sonuçları Tablo 2'de verilmiştir.

Meme veya prostat kanseri dışındaki katı tümörlerle yapılan ikinci bir çalışmada, YiTai 4 mg SRE hastalarının oranını önemli ölçüde azalttı ve medyan süreyi ilk SRE'ye> 2 ay erteledi ve iskelet morbidite oranını düşürdü. Çoklu olay analizi, YiTai grubunda SRE'lerin gelişiminde plaseboya kıyasla% 30.7'lik bir risk azalması gösterdi. Etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmiştir.

Maks

N

214

208

214

208

208

SRE'li hastaların oranı (%)

38

49

17

25

26

33

p değeri

0.028

0.052

0.119

SRE'de ortalama saat (gün)

488

321

NR

NR

NR

NR

p değeri

0.009

0.020

0.055

İskelet morbidite oranı

0.77

1.47

0.20

0.45

0.42

0.89

p değeri

0.005

0.023

0.060

Birden fazla olaydan muzdarip olma riskinin azaltılması ** (%)

36

-

NA

NA

iyi

iyi

p değeri

0.002

NA

NA

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

Maks

N

257

250

257

250

250

250

SRE'li hastaların oranı (%)

39

48

16

22

29

34

p değeri

0.039

0.064

0.173

SRE'de ortalama saat (gün)

236

155

NR

NR

424

307

p değeri

0.009

0.020

0.079

İskelet morbidite oranı

1.74

2.71

0.39

0.63

1.24

1.89

p değeri

0.012

0.066

0.099

** (%)

30.7

-

NA

NA

NA

iyi

na

p değeri

0.003

NA

NA

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

Üçüncü randomize, çift kör faz III çalışmada, multipl miyelom veya meme kanseri olan hastalarda en az bir kemik lezyonu olan 4 mg YiTai veya 90 mg pamidronat her 3 ila 4 haftada bir karşılaştırıldı. Sonuçlar, YiTai 4 mg'ın SRE'lerin önlenmesinde 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Çoklu olay analizi, 4 mg YiTai ile tedavi edilen hastalarda pamidronat alan hastalara kıyasla% 16 oranında önemli bir risk azalması göstermiştir. Etkililik sonuçları Tablo 4'te verilmiştir.

Maks

N

561

555

561

555

561

555

SRE'li hastaların oranı (%)

48

52

37

39

19

24

p değeri

0.198

0.653

0.037

SRE'de ortalama saat (gün)

376

356

NR

714

NR

NR

p değeri

0.151

0.672

0.026

İskelet morbidite oranı

1.04

1.39

0.53

0.60

0.47

0.71

p değeri

0.084

0.614

0.015

Birden fazla olaydan muzdarip risk azalması ** (%)

16

-

NA

NA

iyi

iyi

p değeri

0.030

NA

NA

* Vertebral ve vertebral olmayan kırıkları içerir

** Tüm iskelet olaylarının hesapları, çalışma sırasında her olay için toplam sayı ve süre

NR: Başaramadı

NA Uygulanamaz

YiTai ayrıca çift kör olarak incelendi, randomize, YiTai'nin iskelet olaylarının oranı üzerindeki etkisini değerlendirmek için meme kanserine bağlı kemik metastazı belgelenmiş 228 hastada plasebo kontrollü çalışma (SRE) toplam SRE olayı sayısı olarak hesaplanır (hiperkalsemi olmadan ve önceki kırık için ayarlanmış) toplam süreye bölünür. Hastalara bir yıl boyunca her dört haftada bir 4 mg YiTai veya plasebo verildi. Hastalar YiTai ile tedavi edilen ve plasebo gruplarına eşit olarak dağıtıldı.

SRE oranı (olaylar / kişi yılı) YiTai için 0.628 ve plasebo için 1.096 idi. En az bir SRE'si (hiperkalsemi olmadan) olan hastaların oranı, plasebo grubunda% 49.6'ya kıyasla YiTai ile tedavi edilen grupta% 29.8 idi (p = 0.003). İlk SRE'nin başlangıcına kadar geçen ortalama süreye, çalışmanın sonunda YiTai ile tedavi edilen kolda ulaşılmadı ve plaseboya kıyasla önemli ölçüde uzatıldı (p = 0, 007). YiTai, çoklu olay analizinde (risk oranı = 0, 59, p = 0, 019) SRE riskini plaseboya kıyasla% 41 azalttı.

YiTai ile tedavi edilen grupta, 4 hafta sonra ve çalışma sırasında plaseboya kıyasla ağrı değerlerinde (Kısa Ağrı Envanteri, BPI kullanılarak) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (Şekil 1). YiTai için ağrı skoru sürekli olarak taban çizgisinin altındaydı ve ağrı azalmasına analjezik skorunun azalmasına yönelik bir eğilim eşlik etti.

Resim 1: Başlangıçtan itibaren BPI skorlarındaki ortalama değişiklikler. İstatistiksel olarak anlamlı farklılıklar belirgindir.

(* p <0.05) tedavinin karşılaştırılması için (4 mg YiTai vs. Plasebo)

Klinik çalışma TIH tedavisi ile sonuçlanır

Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) üzerine yapılan klinik çalışmalar, YiTai'nin etkilerinin serum kalsiyum ve idrarkalsiyum atılımında bir azalma ile karakterize olduğunu göstermiştir. Hafif ila orta şiddette tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan hastalarda faz I doz bulma çalışmalarında, test edilen etkili dozlar yaklaşık 1.2-2.5 mg aralığındaydı.

4 mg YiTai'nin pamidronat 90 mg'a kıyasla etkilerini değerlendirmek için, TIH hastalarında iki merkezi çok merkezli çalışmanın sonuçları önceden planlanmış bir analizde birleştirildi. YiTai 8 mg için 4. günde ve YiTai 4 mg ve 8 mg için 7. günde düzeltilmiş serum kalsiyumun daha hızlı normalleşmesi oldu. Aşağıdaki yanıt oranları gözlenmiştir:

Tablo 5: Kombine TIH çalışmalarında gün içinde tam yanıt verenlerin payı

Normokalsemi sahtekarlığına ortalama süre 4 gündür. 90 mg pamidronat ile tedavi edilenlerde 17 gün boyunca YiTai ile tedavi edilen hastalarda ortalama nüks süresi (albümin düzeltilmiş serum kalsiyum> 2.9 mmol / l'de yeniden artış) 30-40 gündü (p değerleri: 0, 001 için 4 mg ve 0.01 için 0.007. İki YiTai dozu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

Klinik çalışmalarda, ilk tedaviye tekrarlayan veya refrakter olan 69 hasta (YiTai 4 mg, 8 mg veya pamidronat 90 mg) YiTai 8 mg ile geri çekildi. Bu hastalarda yanıt oranı yaklaşık% 52 idi. Bu hastalar sadece 8 mg dozla geri çekildiğinden, 4 mg YiTai dozu ile karşılaştırılacak veri mevcut değildir.

Tümöre bağlı hiperkalsemi (TIH) olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, genel güvenlik profili her üç tedavi grubunda da (YiTai 4 ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) tip ve şiddet bakımından benzerdi.

Pediatrik popülasyon

1 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastalarda şiddetli osteogenez imperfektanın tedavisi için klinik çalışma sonuçları

Şiddetli osteogenez imperfekta (tip I, III ve IV) olan pediatrik hastaların (1 ila 17 yaş) tedavisinde intravenöz YiTai'nin etkileri 74 ve uluslararası, çok merkezli, randomize, açık bir çalışmadadır.. Çalışma tedavi süresi 12 aydı, öncesinde 4 ila 9 haftalık bir tarama aşaması vardı, burada D vitamini ve temel kalsiyum takviyeleri en az 2 hafta boyunca alındı. Klinik programda, 1 ila <3 yaş arası hastalara 0.025 mg / kg YiTai verilir (maksimum tek doz 0.35 mg'a kadar) her 3 ayda bir ve 3 ila 17 yaş arası hastalara 0.05 mg / kg YiTai verildi (maksimum tek doz 0.83 mg'a kadar) her 3 ayda bir. Çekirdek çalışmada bir yıl boyunca YiTai veya pamidronat ile tedavi edilen çocuklarda 12 aylık uzatma tedavisi süresi boyunca yılda bir veya yılda iki kez YiTai'nin uzun süreli genel ve böbrek güvenliğini araştırmak için bir uzatma çalışması yapılmıştır.

Çalışmanın birincil son noktası, başlangıçtan 12 aylık tedaviden sonra lomber omurganın (BMD) lomber yoğunluğundaki yüzde değişimdi. BMD üzerindeki tahmini tedavi etkileri benzerdi, ancak deneme tasarımı YiTai için daha düşük bir etkinlik belirlemek için yeterince sağlam değildi. Özellikle, kırık veya ağrı sıklığında etkililik konusunda açık bir kanıt yoktu. Alt ekstremitelerde uzun kemiklerden kaynaklanan kırık advers olayları% 24 civarındaydı (femur) ve% 14 (tibia) şiddetli osteogenez imperfekta ile pamidronat ile tedavi edilen hastaların% 12 ve% 5'ine kıyasla YiTai ile tedavi edilen hastaların, hastalık türü ve nedensellik ne olursa olsun, ancak genel kırık insidansı YiTai ve pamidronat ile tedavi edilen hastalar için karşılaştırılabilirdi:% 43 (32/74) vs% 41 (31/76).

Kırılma riskinin yorumlanması, hastalık sürecinin bir parçası olarak şiddetli osteogenez imperfekta hastalarında kırıkların yaygın olaylar olmasıyla karıştırılır.

Bu popülasyonda gözlenen yan etkilerin türü, ileri kemik maligniteleri olan yetişkinlerde daha önce gözlenenlere benzerdi. Frekans başlıkları altında sınıflandırılan yan etkiler Tablo 6'da gösterilmektedir. Aşağıdaki geleneksel sınıflandırma kullanılır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10), olağandışı (> 1/1, 000, <1/100), nadir (> 1 / 10.000, <1 / 1,000), çok nadir (<1/10. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Tablo 6: Şiddetli osteogenez imperfekta olan pediyatrik hastalarda yan etkiler ₁

₁ <% 5 frekanslarda meydana gelen advers olaylar tıbbi olarak değerlendirilmiş ve bu vakaların YiTai'nin köklü güvenlik profiliyle eşleştiği gösterilmiştir

Şiddetli osteogenez imperfekta olan pediyatrik hastalarda, YiTai, pamidronata kıyasla akut faz reaksiyonları, hipokalsemi ve açıklanamayan taşikardi riski ile ilişkili görünmektedir, ancak sonraki infüzyonlardan sonra bu fark azalmıştır.

Kemik metastazı olan 64 hastada bireysel ve çoklu 5- ve 15 dakikalık 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asit infüzyonları, dozdan bağımsız olan aşağıdaki farmakokinetik verileri göstermiştir.

Zoledronik asit infüzyonunun başlamasından sonra, zoledronik asidin plazma konsantrasyonları hızla arttı ve infüzyon periyodunun sonunda zirve yaptı, ardından 4 saat sonra zirvenin <% 10'una ve 24 saat sonra zirvenin <% 1'ine hızlı bir düşüş gelir, daha sonra çok düşük konsantrasyonlarda daha uzun bir süre ile, 28. günde ikinci zoledronik asit infüzyonundan önce zirvenin% 0.1'ini aşmayın.

İntravenöz olarak uygulanan zoledronik asit, trifazik bir işlemle elimine edilir: hızlı iki fazlı, t'nin yarı ömürleri ile sistemik döngüden kaybolur_{½Π±} 0.24 ve t_2½Î2 1.87 saat sonra terminal eliminasyon yarılanma ömrü t olan uzun bir eliminasyon fazı_½Î3 146 saat. Her 28 günde bir uygulanan birkaç dozdan sonra plazmada zoledronik asit birikimi yoktu. Zoledronik asit metabolize olmaz ve böbrek yoluyla değişmeden atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun% 39 ± 16'sı idrarda geri kazanılırken, geri kalanı esas olarak kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınır ve böbrek yoluyla atılır. Toplam hareket özgürlüğü, dozdan bağımsız olarak ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığına bakılmaksızın 5.04 ± 2.5 l / s'dir. İnfüzyon süresinde 5 ila 15 dakika arasında bir artış, infüzyonun sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda% 30'luk bir azalmaya yol açtı, ancak zaman eğrisine kıyasla plazma konsantrasyonu altındaki alan üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Zoledronik asit için farmakokinetik parametrelerin interpatent değişkenliği, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksekti.

Hiperkalsemi hastalarında veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asit için farmakokinetik veri mevcut değildir. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini inhibe etmez in vitro, biyotransformasyon göstermez ve hayvan deneylerinde, uygulanan dozun <% 3'ü dışkıda geri kazanılmıştır, bu da zoledronik asidin farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun herhangi bir ilgili rolünü göstermez.

Zoledronik asidin renal klerensi kreatinin klerensi ile korelasyon gösterdi, renal klerens kreatinin klerensinin% 75 ± 33'ü idi, bu da incelenen 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml / dak (aralık 22 ila 143 ml / dak) idi. gösterdi. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml / dak (şiddetli böbrek yetmezliği) veya 50 ml / dak (orta derecede bozulma) olan bir hasta için, zoledronik asidin karşılık gelen tahmini klerensinin% 37 veya olduğunu gösterdi.. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml / dak) sınırlı farmakokinetik veriler mevcuttur.

Bir in vitro çalışmada, zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenleri için düşük bir afinite gösterdi ve ortalama kan plazma konsantrasyon oranı 30 ng / ml ila 5000 ng / ml konsantrasyon aralığında 0.59 idi. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür, bağlanmamış fraksiyon 2 ng / ml'de% 60 ila 2000 ng / ml zoledronik asitte% 77 arasında değişir.

Özel popülasyonlar

Pediatrik hastalar

Şiddetli osteogenez imperfekta olan çocuklarda sınırlı farmakokinetik veriler, 3 ila 17 yaş arası çocuklarda zoledronik asidin farmakokinetiğinin, benzer mg / kg dozuna sahip yetişkinlere benzer olduğunu göstermektedir. Yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet ve kreatinin klerensi, zoledronik aside sistemik maruziyeti etkilemez.

Kemik metastazı olan 64 hastada bireysel ve çoklu 5- ve 15 dakikalık 2, 4, 8 ve 16 mg YiTai infüzyonları, dozdan bağımsız olan aşağıdaki farmakokinetik verileri gösterdi.

YiTai infüzyonundan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla arttı ve infüzyon periyodunun sonunda zirve yaptı, ardından 4 saat sonra zirvenin <% 10'una ve 24 saat sonra zirvenin <% 1'ine hızlı bir düşüş gelir, daha sonra çok düşük konsantrasyonlarda daha uzun bir süre ile, 28. günde ilacın ikinci infüzyonundan önce zirvenin% 0.1'ini aşmayın.

İntravenöz olarak uygulanan YiTai, trifazik bir işlemle ortadan kaldırılır: hızlı iki fazlı, t½Î ± 0.24 ve tâ½î2 1.87 saat yarı ömürleri ile sistemik döngüden kaybolur, ardından tâ½î3 146 saat terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun bir eliminasyon fazı gelir. Her 28 günde bir ilacın birkaç dozundan sonra verilen plazmada ilaç birikimi yoktu. YiTai metabolize olmaz ve böbrek yoluyla değişmeden atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun% 39 ± 16'sı idrarda geri kazanılırken, geri kalanı esas olarak kemik dokusuna bağlanır.

Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınır ve böbrek yoluyla atılır. Toplam vücut salımı, dozdan bağımsız olarak ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığına bakılmaksızın 5.04 ± 2.5 l / s'dir. İnfüzyon süresindeki 5 ila 15 dakika arasındaki artış, infüzyonun sonunda YiTai konsantrasyonunda% 30'luk bir azalmaya yol açtı, ancak zaman eğrisine kıyasla plazma konsantrasyonunun altındaki alan üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

YiTai için farmakokinetik parametrelerin interpatent değişkenliği, diğer bifosfonatlarda olduğu gibi yüksekti.

Hiperkalsemi hastalarında veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda YiTai için farmakokinetik veri mevcut değildir. YiTai, insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan deneylerinde, uygulanan dozun <% 3'ü, YiTai'nin farmakokinetiğinde karaciğer fonksiyonunun ilgili bir rolünü göstermeyen dışkıda geri kazanılmıştır.

YiTai'nin renal klerensi kreatinin klerensi ile ilişkili olup, renal klerens, incelenen 64 kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml / dakika (aralık 22 ila 143 ml / dakika) olan kreatinin klerensinin% 75 ± 33'ünü oluşturmaktadır. Popülasyon analizi, kreatinin klerensi 20 ml / dakika (şiddetli böbrek yetmezliği) veya 50 ml / dakika (orta derecede bozulma) olan bir hasta için karşılık gelen tahmini YiTai klerensinin% 37 veya olduğunu gösterdi.. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml / dak) sınırlı farmakokinetik veriler mevcuttur.

Birinde in vitro - Çalışma, YiTai'ye insan kanının hücresel bileşenleri için düşük bir afinite olduğunu ve ortalama kan plazma konsantrasyon oranı 0.59'un 30ng / ml ila 5000ng / ml konsantrasyon aralığında olduğunu gösterdi. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür, bağlanmamış fraksiyon 2ng / ml'de% 60 ila 2000ng / ml YiTai'de% 77 arasında değişir.

Özel popülasyonlar

Pediatrik hastalar

Şiddetli osteogenez imperfekta olan çocuklarda sınırlı farmakokinetik veriler, 3 ila 17 yaş arası çocuklarda YiTai farmakokinetiğinin, benzer mg / kg dozuna sahip yetişkinlere benzer olduğunu göstermektedir. Yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet ve kreatinin klerensi YiTai'nin sistemik maruziyetini etkilemiyor gibi görünmektedir.

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz tek doz, farelerde 10 mg / kg vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg / kg idi.

Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit, sıçanlara deri altından ve 4 hafta boyunca günde 0.02 mg / kg'a kadar dozlarda köpeklere intravenöz olarak uygulandığında iyi tolere edildi. Sıçanlarda deri altından 0.001 mg / kg / gün ve 52 haftaya kadar bir süre boyunca köpeklerde her 2-3 günde bir intravenöz olarak 0.005 mg / kg uygulanması da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlanan doz çalışmalarında en yaygın bulgu, neredeyse tüm dozlarda büyüyen hayvanlarda uzun kemiklerin metafizlerinde artan primer spongiosa idi, bu da bileşiğin farmakolojik anti-raporptif aktivitesini yansıtan bir bulgudur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hayvanlarda tekrarlanan dozlarla yapılan uzun süreli parenteral çalışmalarda böbrek etkileri ile ilgili güvenlik marjları düşüktü, ancak kümülatif istenmeyen olay değerleri (NOAEL'ler) tek dozda (1.6 mg / kg) ve bir aya kadar çok dozlu çalışmalar (0.06-0.6 mg / kg / gün) dozlarda böbrek etkisi göstermedi, insanlarda amaçlanan en yüksek terapötik doza karşılık gelen veya bu dozu aşan. İnsanlarda amaçlanan en yüksek terapötik zoledronik asit dozunu içeren dozlarda daha uzun süreli tekrarlanan uygulama, gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak ve akciğerler dahil olmak üzere diğer organlarda ve intravenöz enjeksiyon bölgelerinde toksikolojik etkilere neden olmuştur.

üreme toksisitesi

Zoledronik asit, sıçan içinde> 0.2 mg / kg subkütan dozlarda teratojenikti. Tavşanda teratojenisite veya fetotoksisite gözlenmese de maternal toksisite bulundu. Sıçan üzerinde test edilen en düşük dozda (0.01 mg / kg vücut ağırlığı) distoki gözlendi.

Mutajenite ve kanserojen potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildi ve kanserojenlik testleri kanserojen potansiyel kanıtı sunmadı.

Akut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz tek doz, farelerde 10 mg / kg vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg / kg idi.

Subkronik ve kronik toksisite

YiTai, sıçanlara deri altından ve 4 hafta boyunca günde 0.02 mg / kg'a kadar dozlarda köpeklere intravenöz olarak uygulandığında iyi tolere edildi. Sıçanlarda deri altından 0.001 mg / kg / gün ve 52 haftaya kadar bir süre boyunca köpeklerde her 2-3 günde bir intravenöz olarak 0.005 mg / kg uygulanması da iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlanan doz çalışmalarında en yaygın bulgu, neredeyse tüm dozlarda büyüyen hayvanlarda uzun kemiklerin metafizlerinde artan primer spongiosa idi, bu da bileşiğin farmakolojik anti-raporptif aktivitesini yansıtan bir bulgudur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hayvanlarda tekrarlanan dozlarla yapılan uzun süreli parenteral çalışmalarda böbrek etkileri ile ilgili güvenlik marjları düşüktü, ancak kümülatif istenmeyen olay değerleri (NOAEL'ler) tek dozda (1.6 mg / kg) ve bir aya kadar çok dozlu çalışmalar (0.06-0.6 mg / kg / gün) dozlarda böbrek etkisi göstermedi, insanlarda amaçlanan en yüksek terapötik doza karşılık gelen veya bu dozu aşan. İnsanlarda amaçlanan en yüksek terapötik YiTai dozunu içeren dozlarda daha uzun süreli tekrarlanan uygulama, gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak ve akciğerler dahil olmak üzere diğer organlarda ve intravenöz enjeksiyon bölgelerinde toksikolojik etkilere neden olmuştur.

üreme toksisitesi

YiTai, sıçanlarda> 0.2 mg / kg subkütan dozlarda teratojenikti. Tavşanda teratojenisite veya fetotoksisite gözlenmese de maternal toksisite bulundu. Sıçan üzerinde test edilen en düşük dozda (0.01 mg / kg vücut ağırlığı) distoki gözlendi.

Mutajenite ve kanserojen potansiyel

YiTai yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildi ve kanserojenlik testleri kanserojen potansiyel kanıtı sunmadı.

Bu tıbbi ürün kalsiyum içeren çözeltilerle temas etmemeli ve aynı infüzyon hattındaki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı veya intravenöz olarak uygulanmamalıdır.

Olası uyumsuzlukları önlemek için, YiTai konsantresini% 0.9 w / v sodyum klorür çözeltisi veya% 5 w / v glikoz çözeltisi ile seyreltin.

tıbbi ürün kalsiyum veya laktat-ringer çözeltisi gibi diğer iki değerlikli katyon içeren infüzyon çözeltileri ile karıştırılmamalı ve ayrı bir infüzyon hattında tek bir intravenöz çözelti olarak uygulanmalıdır.

İnfüzyon üretiminde aseptik teknikler izlenmelidir. Yalnızca tek kullanımlıktır.

Sadece berrak, partikül içermeyen ve renksiz bir çözelti kullanılmalıdır.

Sağlık uzmanlarına kullanılmayan YiTai'yi ev kanalizasyon sistemi aracılığıyla atmamaları tavsiye edilir.

kullanılmayan ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Uygulamadan önce, bir şişeden 5.0 ml konsantre veya 100 ml kalsiyum içermeyen infüzyon çözeltisi (% 0.9 w / v sodyum klorür çözeltisi veya% 5 w / v glikoz çözeltisi) ile gerektiği gibi alınan konsantre hacmi daha fazla seyreltilmelidir.

İnfüzyonun hazırlanması sırasında aseptik teknikler izlenmelidir.

Yalnızca tek kullanımlıktır.

Sadece partikül ve renk değişikliği olmayan berrak bir çözelti kullanılmalıdır.

Sağlık uzmanlarına kullanılmayan YiTai'yi ev kanalizasyon sistemi aracılığıyla atmamaları tavsiye edilir.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.