Victron

Victron 100 mg film kaplı tabletler, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

Aktif virüs replikasyonu kanıtı, sürekli artan serum - alanin aminotransferaz (ALT) - aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozis seviyeleri ve histolojik kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı.).

- Victron'a çapraz direnç göstermeyen ikinci bir aktif bileşenle kombinasyon halinde dekompanse karaciğer hastalığı.

Victron, yetişkinlerde kronik hepatit B tedavisi için endikedir:

Aktif virüs replikasyonu, sürekli artan serum alanin aminotransferaz (ALT) kanıtı ile kompanse bir karaciğer hastalığı - aktif karaciğer iltihabı ve / veya fibrozun histolojik belirtilerini yansıtır. Lamivudin ile tedavi, sadece daha yüksek bir genetik bariyer kullanılarak alternatif bir antiviral kullanılması mevcut değilse veya uygun değilse düşünülmelidir.

-Lamivudine çapraz direnç göstermeyen ikinci bir aktif bileşen ile kombinasyon halinde dekompanse karaciğer hastalığı.

Victron 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Victron 100 mg film kaplı tabletlerin önerilen dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı virüs baskılanmasını sağlamak için Victron'a çapraz direnç göstermeden her zaman ikinci bir aktif bileşenle birlikte kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

Sirozu olmayan HBeAg-pozitif kronik hepatit B (CHB) olan hastalarda, tedavi, HBeAg serokonversiyonunun (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylanmasından en az 6-12 ay sonra yapılmalıdır. virolojik nüksetme veya HBsAg serokonversiyonuna kadar veya. Geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

â-a Sirozu olmayan HBeAg negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBS serokonversiyonuna kadar veya etkinlik kaybı gösterene kadar uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli bir yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

â-a Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin sonlandırılması önerilmez.

Victron 100 mg film kaplı tabletler kesildiğinde, hastalar tekrarlayan hepatit belirtileri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD mutasyona uğramış HBV'nin (tirozin metiyonin aspartat aspartat) gelişimi, önceki HBV DNA ve ALT-WERTES'teki artışa bağlı olarak Victron'a daha az terapötik yanıt verilmesine yol açabilir. - tedavi aynaları. Victron monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, serum HBV DNA'sı 24 haftalık tedaviden sonra veya sonra tespit edilebilir kalırsa tedavi modifikasyonu düşünülmelidir. YMDD mutasyona uğramış HBV'li hastalarda, Victron'a çapraz direnç göstermeyen bir alternatifin eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda Victron veya Victron-Zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen Victron dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) .

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda victron serum konsantrasyonları (EAA) artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerekiyorsa, almak için Victron çözeltisi kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakın).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Victron dozu.

* 5 mg / ml Victron ile almak için victron çözeltisi.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (4 saatten az veya buna eşit olarak haftada 2-3 kez) mevcut veriler, Victron'un diyaliz sırasında hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için başlangıç dozunun azaltılmasından sonra başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda elde edilen veriler, Victron'un farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Daha yaşlı

Yaşlılarda, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Victron maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediatrik popülasyon

18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde Victron 100 mg film kaplı tabletlerin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Victron 100 mg film kaplı tabletler yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Victron ile tedavi, kronik hepatit B tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalıdır

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen Victron dozu günde bir kez 100 mg'dır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, direnç riskini azaltmak ve hızlı virüs baskılanmasını sağlamak için lamivudin'e çapraz direnç göstermeden lamivudin her zaman ikinci bir aktif bileşenle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Tedavi süresi

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir.

- Sirozu olmayan HBeAg pozitif kronik hepatit B (CHB) olan hastalarda, tedavi riskini azaltmak için HBeAg serokonversiyonunun (hbeab tespiti ile HBeAg ve HBV DNA kaybı) onaylanmasından en az 6-12 ay sonra yapılmalıdır. virolojik nüksetme veya HBsAg serokonversiyonuna kadar veya. Geç virolojik nüksü tespit etmek için tedavi kesildikten sonra Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.

- Sirozu olmayan HBeAg-negatif CHB (çekirdek öncesi mutant) olan hastalarda, tedavi en azından HBS serokonversiyonuna veya etkinlik kaybını gösterene kadar yapılmalıdır. Uzun süreli tedavi ile, seçilen tedavinin devamının hasta için uygun olduğunu doğrulamak için düzenli bir yeniden değerlendirme yapılması önerilir.

- Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda ve karaciğer nakli alıcılarında tedavinin sonlandırılması önerilmez.

Lamivudin kesildiğinde, hastalar tekrarlayan hepatit belirtileri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Klinik direnç

HBeAg pozitif veya HBeAg negatif CHB'si olan hastalarda, YMDD mutasyona uğramış HBV'nin (tirozin metiyonin aspartat aspartat) gelişimi, lamivudine, HBV DNA ve ALT-WERTES'teki bir artışa bağlı olarak terapötik yanıtların azalmasına neden olabilir. tedavi aynaları. Lamivudin monoterapisi alan hastalarda direnç riskini azaltmak için, 24 tedavi haftasından sonra veya sonra HBV DNA'sı serumda tespit edilebilirse, terapötik kılavuzlara dayanarak lamivudine çapraz direnç kullanmadan bir alternatifin değiştirilmesi veya eklenmesi düşünülmelidir.

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) ) korunmalıdır.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA), böbrek klerensinin azalması nedeniyle orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda artar. Bu nedenle, kreatinin klerensi <50 ml / dakika olan hastalar için dozaj azaltılmalıdır. 100 mg'ın altındaki dozlar gerekiyorsa, almak için Victron çözeltisi kullanılmalıdır (aşağıdaki Tablo 1'e bakın).

Tablo 1: Böbrek klerensi azalmış hastalarda Victron dozu

* 5 mg / ml lamivudin ile almak için victron çözeltisi.

Aralıklı hemodiyaliz uygulanan hastalarda (4 saatten az veya buna eşit olarak haftada 2-3 kez) mevcut veriler, diyaliz sırasında hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için lamivudinin başlangıç dozunun azaltılmasından sonra başka doz ayarlaması gerekmediğini göstermektedir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Nakil bekleyen son dönem karaciğer hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudinin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir. Bu verilere dayanarak, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Daha yaşlı

Yaşlılarda, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediatrik popülasyon

Victron'un 18 yaşın altındaki bebeklerde, çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Victron yiyecekle birlikte veya yemeksiz alınabilir.

Laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali

Nükleosid analogları kullanılarak bazen ölümcül olan, genellikle şiddetli hepatomegali ve karaciğer steatozu ile ilişkili laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Victron 100 mg film kaplı tabletler bir nükleosid analogu olduğundan, bu risk göz ardı edilemez. Hızla artmış aminotransferaz seviyeleri, ilerleyici hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik / laktik asidoz meydana gelirse nükleosid analogları ile tedavi kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi iyi huylu sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini gösterebilir. Bazen ölümcül olan şiddetli vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği / karaciğer steatozu, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkiliydi. Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve karaciğer steatozu (bazı ilaçlar ve alkol dahil) için bilinen diğer risk faktörleri olan her hastaya (özellikle obez kadınlar) nükleosid analogları reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile enfekte olan ve alfa interferon ve ribivirin ile tedavi edilen hastalar belirli bir risk oluşturabilir. Bu hastalar yakından takip edilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavide alevlenmeler: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlamasından sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştüğünde bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlar genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya karaciğer dekompansasyon belirtileri ile ilişkili değildi.

Victron'a (YMDD mutant HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV-viral alt popülasyonlar, genişletilmiş tedavi ile tanımlandı. Bazı hastalarda, YMDD ile mutasyona uğramış HBV gelişimi, esas olarak serum ALT artışları ve HBV DNA'nın tekrarlanması ile gösterilen hepatitin kötüleşmesine yol açabilir. YMDD mutasyona uğramış HBV hastalarında, Victron'a çapraz direnç göstermeyen ikinci bir hasta eklenmesi düşünülmelidir.

Tedaviyi bıraktıktan sonra alevlenmeler: Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda hepatitin akut alevlenmesi gözlenmiştir ve genellikle serum ALT artışları ve HBV DNA'sının tekrarlanması ile gösterilmiştir. Victron ile tedavi edilen hastalarda, ALT artışlarının çoğu tedaviden sonra tedaviden 8 ila 12 hafta arasında meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırladı, ancak bazı ölümler gözlendi. Victron 100 mg film kaplı tabletler kesildiğinde, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testleri (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay ve daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde değerlendirilerek düzenli olarak izlenmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler: Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif virüs replikasyonu riski altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, Victron kesildiğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona yol açabilir. Bu hastalar tedavi sırasında (en az ayda bir) hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve antiviral ile ilgili klinik, virolojik ve serolojik parametrelere yanıt vermeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, tedavi izlendikten en az 6 ay sonra . İzlenecek laboratuvar parametreleri (en azından) serum ALT, bilirubin, albümin, hipotenat azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: mümkünse HBV antijeni / antikor ve serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar gerekirse daha sık izlenmelidir.

Tedaviden sonra tekrarlayan hepatit belirtileri geliştiren hastalarda Victron tedavisini yeniden başlatmanın yararları hakkında yeterli veri yoktur.

mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları in vitro ve in vivo değişken düzeyde mitokondriyal hasara neden olduğu kanıtlanmıştır. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen en önemli advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bazı geç nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Utero nükleosid ve nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk klinik ve laboratuvarla ilişkili olmalı ve ilgili belirti veya semptomları gösteren durumlarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak incelenmelidir.

Pediatrik hastalar

Victron, çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere verildi. Bununla birlikte, veri kısıtlamaları nedeniyle, Victron'un şu anda bu hasta popülasyonuna uygulanması önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Victron'un delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda etkili olduğu gösterilmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilir.

İmmünsüpresif tedaviler

Victron'un HBeAg-negatif (çekirdek öncesi mutantlar) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere aynı anda immünosüpresif rejimler alan hastalarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu hastalarda victron dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Victron 100 mg film kaplı tabletlerle tedavi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Seru ° m ALT ve HBV DNA seviyeleri her 3 ayda bir ve HBeAg pozitif hastalarda 6 ayda bir izlenmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda Victron veya Victron-Zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaların tedavisi için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen Victron dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) . Victron kronik hepatit B'yi tedavi etmek için tek başına kullanılırsa, antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayan HIV ile enfekte hastalar HIV mutasyonu riski altındadır

Hepatit B'nin bulaşması

Victron ile tedavi edilen hamile kadınlarda hepatit B virüsünün annelerden fetüslere bulaşması hakkında bilgi yoktur. Bebeklerde hepatit B virüsünün aşılanması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara Victron tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı gösterilmemelidir ve bu nedenle uygun önlemler alınmalıdır.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Victron 100 mg film kaplı tabletler, Victron içeren diğer tıbbi ürünler veya emtrisitabin içeren ilaçlarla birlikte alınmamalıdır.

Victron'un kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Fruktoz intoleransı:

Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

* Hepatit alevlenmeleri

Tedavide alevlenmeler

Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler nispeten yaygındır ve serum ALT'daki geçici artışlarla karakterizedir. Antiviral tedavinin başlamasından sonra, serum HBV DNA seviyeleri düştüğünde bazı hastalarda serum ALT artabilir. Telafi karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT'daki bu artışlar genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış veya karaciğer dekompansasyon belirtileri ile ilişkili değildi.

Lamivudine (YMDD ile mutasyona uğramış HBV) duyarlılığı azaltılmış HBV-viral alt popülasyonlar, genişletilmiş tedavi ile tanımlandı. Bazı hastalarda, YMDD ile mutasyona uğramış HBV'nin gelişimi hepatitin kötüleşmesine neden olabilir, esas olarak serum ALT artışları ve HBV DNA'nın tekrarlaması ile gösterilmiştir. YMDD hastalarında HBV mutasyona uğradı, terapötik yönergelere dayanarak lamivudine çapraz direnç kullanmadan bir alternatifin değiştirilmesi veya eklenmesi düşünülmelidir.

Tedaviyi bıraktıktan sonra alevlenmeler

Hepatit B tedavisi kesilen ve genellikle serum ALT artışları ve HBV DNA'nın nüksü ile gösterilen hastalarda akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir.). Lamivudin ile tedavi edilen hastalarda, ALT artışlarının çoğu tedaviden sonra tedaviden 8 ila 12 hafta arasında meydana geldi. Olayların çoğu kendi kendini sınırladı, ancak bazı ölümler gözlendi. Victron kesildiğinde, hastalar hem klinik olarak hem de serum karaciğer fonksiyon testleri (ALT ve bilirubin seviyeleri) en az dört ay boyunca değerlendirilerek düzenli olarak izlenmeli ve daha sonra klinik olarak belirtilmelidir.

Dekompanse sirozlu hastalarda alevlenmeler

Nakil alıcıları ve dekompanse sirozu olan hastalar aktif virüs replikasyonu riski altındadır. Bu hastalarda marjinal karaciğer fonksiyonu nedeniyle, lamivudin kesildiğinde hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinlik kaybı ciddi ve hatta ölümcül dekompansasyona yol açabilir. Bu hastalar tedavi sırasında (en az ayda bir) hepatit B, karaciğer ve böbrek fonksiyonu ve antiviral ile ilgili klinik, virolojik ve serolojik parametrelere yanıt vermeli ve tedavi herhangi bir nedenle kesilirse, tedavi izlendikten en az 6 ay sonra . İzlenecek laboratuvar parametreleri (en azından) serum ALT, bilirubin, albümin, hipotenat azotu, kreatinin ve virolojik durumu içermelidir: mümkünse HBV antijeni / antikor ve serum HBV DNA konsantrasyonları. Tedavi sırasında veya sonrasında karaciğer yetmezliği belirtileri yaşayan hastalar gerekirse daha sık izlenmelidir.

Tedaviden sonra tekrarlayan hepatit belirtileri geliştiren hastalarda lamivudin tedavisini yeniden başlatmanın yararları hakkında yeterli veri yoktur.

mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları in vitro ve in vivo değişken düzeyde mitokondriyal hasara neden olduğu kanıtlanmıştır. Utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir. Bildirilen en önemli advers olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni), metabolik bozukluklar (hiperlipasemi). Bazı geç nörolojik bozukluklar bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Her çocuk utero Nükleosid ve nükleotit analogları klinik ve laboratuvar teknik olarak incelenmeli ve ilgili belirti veya semptomları gösteren vakalarda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Pediatrik hastalar

Lamivudin, çocuklara (2 yaş ve üstü) ve kompanse kronik hepatit B'li ergenlere uygulanmıştır. Bununla birlikte, veri kısıtlamaları nedeniyle, bu hasta popülasyonuna lamivudin uygulanması önerilmemektedir.

Delta hepatit veya hepatit C

Delta hepatit veya hepatit C ile enfekte hastalarda lamivudinin etkinliği belirlenmemiştir ve dikkatli olunması tavsiye edilmektedir.

İmmünsüpresif tedaviler

HBeAg-negatif (çekirdek öncesi mutantlar) hastalarda ve kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere aynı anda immünosüpresif rejimler alan hastalarda lamivudin kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İzleme

Victron tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA seviyeleri her 3 ayda bir ve HBeAg pozitif hastalarda 6 ayda bir izlenmelidir.

HIV koenfeksiyonu

HIV ile enfekte olan ve şu anda lamivudin veya lamivudin-zidovudin kombinasyonu ile tedavi gören veya planlayan hastaları tedavi etmek için, HIV enfeksiyonu için reçete edilen lamivudin dozu (genellikle diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde 150 mg / iki kez) ) korunmalıdır. Lamivudin sadece kronik hepatit B'yi tedavi etmek için kullanılırsa, antiretroviral tedaviye ihtiyaç duymayan HIV ile enfekte hastalar HIV mutasyonu riski altındadır

Hepatit B'nin bulaşması

Lamivudin ile tedavi edilen hamile kadınlarda hepatit B virüsünün annelerden ve fetüslerden bulaşması hakkında bilgi yoktur. Bebeklerde hepatit B virüsünün aşılanması için önerilen standart prosedürler izlenmelidir.

Hastalara lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini belirgin bir şekilde azaltmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin alınması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Diğer ilaçlarla etkileşim

Victron, lamivudin içeren diğer ilaçlarla veya emtrisitabin içeren ilaçlarla alınmamalıdır.

Lamivudinin kladribin ile kombinasyonu önerilmez.

Victron tedavisi sırasında hastalara halsizlik ve yorgunluk bildirildiği bildirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve Victron'un yan etkileri profili dikkate alınmalıdır.

Hastalar lamivudin tedavisi sırasında halsizlik ve yorgunluk bildirildiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın makine veya makine kullanma yeteneği göz önüne alındığında hastanın klinik durumu ve lamivudinin yan etki profili dikkate alınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Yan etkiler ve laboratuvar anormallikleri insidansı (ALT ve CPK artışları hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve Victron ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi). Bildirilen en yaygın yan etkiler halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve badem problemleri, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri yalnızca Victron ile nedensel olarak ilişkili olabilecek yan etkilere atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1000), çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Yan etkilere atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg'da Victron alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastası da dahil olmak üzere klinik araştırma deneyimine dayanmaktadır.

* Faz III çalışmalarda, Victron tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubundan daha fazla değildi.

Pediatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu bulunamamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında plasebo ve Victron ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu

HIV ile kombinasyon nükleosid analog tedavisi kullanan hastalarda bazen ölümcül olan ve genellikle şiddetli hepatomegali ve karaciğer steatozu ile ilişkili laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Hepatit B için Victron alan hastalarda laktik asidozun nadir raporları vardır

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart sistemi (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Yan etkiler ve laboratuvar anormallikleri insidansı (ALT ve CPK artışları hariç, aşağıya bakınız) plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında benzerdi. Bildirilen en yaygın yan etkiler halsizlik ve yorgunluk, solunum yolu enfeksiyonları, boğaz ve badem problemleri, baş ağrısı, karın rahatsızlığı ve ağrı, bulantı, kusma ve ishaldir.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekans kategorileri sadece en azından lamivudin ile nedensel olarak ilişkili olduğuna inanılan yan etkilere atanır. Frekanslar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1000), çok nadir (<1/10. 000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Yan etkilere atanan frekans kategorileri, esas olarak 100 mg lamivudin alan toplam 1.171 kronik hepatit B hastası da dahil olmak üzere klinik araştırma deneyimine dayanmaktadır.

Faz III çalışmalarda lamivudin tedavi grubunda gözlenen sıklık plasebo grubundan daha fazla değildi

Pediatrik popülasyon

2 ila 17 yaş arası çocuklarda sınırlı verilere dayanarak, yetişkinlere kıyasla yeni bir güvenlik sorunu bulunamamıştır.

Diğer özel popülasyonlar

HIV enfeksiyonu olan hastalarda pankreatit ve periferik nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir. Kronik hepatit B hastalarında plasebo ve lamivudin ile tedavi edilen hastalar arasında bu olayların insidansında gözlenen bir fark yoktu

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı harita web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlanda

HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: medsafety@hpra.ie.

akut hayvan deneylerinde Victron'un çok yüksek dozlarda uygulanması organ toksisitesine yol açmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Ölüm olmadı ve hastalar iyileşti. Böyle bir aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom bulunmadı.

aşırı doz meydana gelirse, hasta izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici standart tedavi uygulanmalıdır. Victron diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı dozları tedavi etmek için sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Akut hayvan deneylerinde lamivudinin çok yüksek dozlarda uygulanması organ toksisitesine yol açmamıştır. İnsanlarda akut doz aşımının sonuçları hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Ölüm olmadı ve hastalar iyileşti. Böyle bir aşırı dozdan sonra spesifik bir belirti veya semptom bulunmadı.

Doz aşımı meydana gelirse, hasta izlenmeli ve gerektiğinde destekleyici standart tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyaliz edilebilir olduğundan, aşırı dozları tedavi etmek için sürekli hemodiyaliz kullanılabilir, ancak bu araştırılmamıştır.

Pharmakotherapeutische Gruppe-Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleosid-und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AF05.

Victron ist ein antivirales Mittel, das in allen getesteten Zelllinien und bei experimentell infizierten Tieren gegen das hepatitis-B-virus wirksam ist.

Victron wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zu dem Triphosphat (TP) - Derivat metabolisiert, das die aktive form der Stammverbindung darstellt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Victron-TP wirkt als Substrat für die HBV-virale polymerase.

Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Victron-TP in die Kette und anschließenden kettenabschluss blockiert.

Victron-TP stört den normalen zellulären desoxynukleotidstoffwechsel nicht. Es ist auch nur ein schwacher inhibitor der säugetier-DNA-Polymerasen alpha und beta. Darüber hinaus hat Victron-TP wenig Einfluss auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In assays in Bezug auf mögliche substanzeffekte auf die mitochondriale Struktur sowie den DNA-Gehalt und die DNA-Funktion fehlten Victron nennenswerte toxische Wirkungen. Es hat ein sehr geringes Potenzial, den mitochondrialen DNA-Gehalt zu verringern, ist nicht dauerhaft in mitochondriale DNA integriert und wirkt nicht als inhibitor der mitochondrialen DNA-polymerase gamma.

Klinische Erfahrung

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB und kompensierter Lebererkrankung

In kontrollierten Studien unterdrückte eine einjährige Victron-Therapie die HBV-DNA-Replikation signifikant [34-57 % der Patienten Lagen unter den assay-Nachweisgrenzen (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6 pg/ml)}, normalisierter ALT-Spiegel (40-72% der Patienten), induzierte HBeAg-Serokonversion (HBeAg-Verlust und hbeab-Nachweis mit HBV-DNA-Verlust [durch konventionellen Test], 16-18% der Patienten), verbesserte Histologie (38-52% der Patienten hatten eine Abnahme des Knodell-Histologischen Aktivitätsindex um > 2 Punkte [HAI]) und reduziertes Fortschreiten der Fibrose (bei 3-17% der Patienten) und Fortschreiten der Zirrhose.

Die fortgesetzte Victron-Behandlung für weitere 2 Jahre bei Patienten, die in den ersten 1-jährigen kontrollierten Studien keine HBeAg-Serokonversion erreicht hatten, führte zu einer weiteren Verbesserung der überbrückungsfibrose. Bei Patienten mit YMDD-mutiertem HBV hatten 41/82 (50 %) Patienten eine Verbesserung der Leberentzündung und 40/56 (71 %) Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV eine Verbesserung. Eine Verbesserung der überbrückungsfibrose trat bei 19/30 (63 %) Patienten ohne YMDD-Mutante und 22/44 (50 %) Patienten mit der Mutante auf. Fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD-Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit YMDD-Mutante zeigten eine Verschlechterung der Leberentzündung im Vergleich zur Vorbehandlung. Die Progression zur Zirrhose trat bei 4/68 (6 %) Patienten mit der YMDD-Mutante auf, während keine Patienten ohne die Mutante zur Zirrhose Fortschritten.

In einer erweiterten Behandlungsstudie an asiatischen Patienten (NUCB3018) Betrug Die HBeAg-serokonversionsrate und die ALT-normalisierungsrate am Ende des 5-Jahres-behandlungszeitraums 48% (28/58) bzw. Die HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit erhöhten ALT-spiegeln erhöht; 77 % (20/26) der Patienten mit vorbehandlungs-ALT > 2 x ULN serokonvertiert. Am Ende von 5 Jahren hatten alle Patienten HBV-DNA-Spiegel, die nicht nachweisbar oder niedriger als die vorbehandlungswerte waren.

Weitere Ergebnisse der Studie nach ymdd-mutantenstatus sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit 5 Jahren von YMDD-status (asiatische Studie) NUCB3018

1 Patienten, die als YMDD-Mutante bezeichnet wurden, waren Patienten mit >5 % YMDD-mutiertem HBV zu jedem jährlichen Zeitpunkt während des 5-jahreszeitraums. Patienten, die als nicht-YMDD-Mutanten eingestuft wurden, waren solche mit > 95 % Wildtyp HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während des 5-Jahres-Studienzeitraums

2 Obergrenze der normalen

3 Abbott Genostics solution hybridization assay (LLOD < 1.6 pg/ml

4 Quantiplex, Chiron-assay (LLOD von 0,7 Meq/ml)

Vergleichsdaten nach YMDD-status standen ebenfalls für die histologische Beurteilung zur Verfügung, jedoch nur bis zu drei Jahren. Bei Patienten mit YMDD-mutiertem HBV zeigten 18/39 (46 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 9/39 (23 %) eine Verschlechterung. Bei Patienten ohne Mutante zeigten 20/27 (74 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 2/27 (7 %) eine Verschlechterung.

Nach der HBeAg-Serokonversion sind das serologische ansprechen und die klinische remission im Allgemeinen nach dem absetzen von Victron dauerhaft. Ein Rückfall nach Serokonversion kann jedoch auftreten. In einer Langzeituntersuchung an Patienten, die Victron zuvor serokonvertiert und abgesetzt hatten, trat bei 39% der Probanden ein später virologischer Rückfall auf. Daher sollten Patienten nach der HBeAg-Serokonversion regelmäßig überwacht werden, um festzustellen, dass serologische und klinische Reaktionen aufrechterhalten werden. Bei Patienten, die kein anhaltendes serologisches ansprechen aufrechterhalten, sollte eine Nachbehandlung mit Victron oder einem alternativen antiviralen Mittel zur Wiederaufnahme der klinischen HBV-Kontrolle in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die bis zu 16 Wochen nach absetzen der Behandlung nach einem Jahr folgten, wurden ALT-Erhöhungen nach der Behandlung bei Patienten, die Victron erhalten hatten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die placebo erhalten hatten. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung zwischen den Wochen 52 und 68 bei Patienten, die Victron in Woche 52 abgesetzt haben, und Patienten in denselben Studien, die während des gesamten behandlungsverlaufs placebo erhalten haben, ist in Tabelle 3 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die nach der Behandlung ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einem Anstieg der bilirubinspiegel hatten, war niedrig und ähnlich bei Patienten, die entweder Victron oder placebo erhielten.

Tabelle 3: ALT-Erhöhungen Nach der Behandlung in 2 Placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen

* Jeder patient kann in einer oder mehreren Kategorien vertreten sein.

_†Vergleichbar mit einer Toxizität des Grades 3 nach modifizierten WHO-Kriterien.

ULN = Obere Grenze des normalwerts.

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB

Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Victron bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB ähnlich ist wie bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB, wobei 71 % der Patienten HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze des Assays unterdrückt haben, 67 % ALT-Normalisierung und 38 % mit Verbesserung der HAI nach einem Jahr Behandlung. Als Victron abgesetzt wurde, hatte die Mehrheit der Patienten (70 %) eine Rückkehr der Virusreplikation. Daten aus einer erweiterten Behandlungsstudie mit HBeAg-negativen Patienten (NUCAB3017), die mit Victron behandelt wurden, liegen vor. Nach zweijähriger Behandlung in dieser Studie traten bei 30/69 (43 %) und 32/68 (47 %) Patienten eine ALT-Normalisierung und nicht nachweisbare HBV-DNA auf und bei 18/49 (37 %) Patienten verbesserte sich der nekroinflammatorische score. Bei Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV zeigten 14/22 (64 %) eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Scores und 1/22 (5 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Bei Patienten mit der Mutante zeigten 4/26 (15 %) Patienten eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Scores und 8/26 (31 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Keine Patienten in beiden Gruppen entwickelten sich zur Zirrhose.

Häufigkeit des Auftretens von YMDD-Mutanten HBV und Auswirkungen auf die Behandlung Reaktion

Die Victron-Monotherapie führt bei etwa 24% der Patienten nach einem Jahr Therapie zur Auswahl EINES ymdd-mutierten HBV, das nach 5 Jahren Therapie auf 69% ansteigt. Die Entwicklung von YMDD-mutiertem HBV ist bei einigen Patienten mit einem verringerten ansprechen auf die Behandlung verbunden, was durch erhöhte HBV-DNA-Spiegel und ALT-Erhöhungen gegenüber früheren on-therapieniveaus, Fortschreiten der Anzeichen und Symptome einer hepatitis-Erkrankung und/oder Verschlechterung der hepatischen nekroinflammatorischen Befunde belegt wird. Das optimale therapeutische management von Patienten mit YMDD-mutiertem HBV ist noch nicht etabliert.

In einer Doppelblindstudie an CHB-Patienten mit YMDD-mutiertem HBV und kompensierter Lebererkrankung (NUC20904) mit reduzierter virologischer und biochemischer Reaktion auf Victron (n=95) führte die Zugabe von adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich zu Laufenden Victron 100 mg für 52 Wochen zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA von 4 mg pro Tag..6 log10 Kopien/ml im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0.3 log10 Kopien/ml bei Patienten, die eine Victron-Monotherapie erhalten. Eine Normalisierung der ALT-Spiegel trat bei 31% (14/45) der Patienten auf, die eine kombinierte Therapie erhielten, gegenüber 6 % (3/47), die Victron allein erhielten. Die virale Unterdrückung wurde aufrechterhalten (follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten behandlungsjahres bis Woche 104 mit Patienten mit fortgesetzter Verbesserung der virologischen und biochemischen Reaktionen.

In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung der mit dem HBV-DNA-Durchbruch verbundenen Faktoren wurden 159 asiatische HBeAg-positive Patienten mit Victron behandelt und über einen mittleren Zeitraum von fast 30 Monaten verfolgt. Diejenigen mit HBV-DNA-spiegeln von mehr als 200 Kopien/mL nach 6 Monaten (24 Wochen) der Victron-Therapie hatten eine 60% ige chance, die YMDD-Mutante zu entwickeln, verglichen mit 8% derjenigen mit HBV-DNA-spiegeln von weniger als 200 Kopien/mL nach 24 Wochen Victron-Therapie. Das Risiko für die Entwicklung einer YMDD-Mutante Betrug 63 % gegenüber 13 % bei einem cut-off von 1000 Kopien / ml (NUCB3009 und NUCB3018).

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: placebokontrollierte Studien wurden bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und nicht durchgeführt. In nicht kontrollierten Studien, in denen Victron vor und während der transplantation verabreicht wurde, wurde eine wirksame HBV-DNA-Unterdrückung und ALT-Normalisierung nachgewiesen. Wenn die Victron-Therapie nach der transplantation fortgesetzt wurde, gab es eine reduzierte transplantatwiederinfektion durch HBV, einen erhöhten HBsAg-Verlust und eine einjährige überlebensrate von 76-100 %.

Wie aufgrund der begleitenden Immunsuppression erwartet, war die rate des Auftretens von YMDD - mutiertem HBV nach 52 - wöchiger Behandlung in der lebertransplantationspopulation höher (36% - 64 %) als bei den immunkompetenten CHB-Patienten (14% - 32 %).

Vierzig Patienten (HBeAg negativ oder HBeAg positiv) mit entweder dekompensierter Lebererkrankung oder rezidivierendem HBV nach Lebertransplantation und YMDD-Mutante wurden in einen offenen arm der Studie NUC20904 eingeschrieben. Die Zugabe von 10 mg adefovirdipivoxil einmal täglich zu 100 mg Victron über einen Zeitraum von 52 Wochen führte zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA von 4.6 log10 Kopien/ml. Eine Verbesserung der Leberfunktion wurde auch nach einem Jahr Therapie beobachtet. Dieser Grad der viralen Unterdrückung wurde beibehalten (follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten behandlungsjahres bis Woche 104 und die meisten Patienten hatten Marker der Leberfunktion verbessert und weiterhin klinischen nutzen abzuleiten.

Erfahrung bei CHB-Patienten mit Fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose

In einer placebokontrollierten Studie an 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer hepatitis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose reduzierte die Victron-Behandlung (mittlere Dauer 32 Monate) die rate des gesamten Krankheitsverlaufs signifikant (34/436, 7.8 % für Victron versus 38/215, 17.7 % für placebo, p=0,.001), nachgewiesen durch eine signifikante Verringerung des Anteils der Patienten mit erhöhten Child-Pugh-scores (15/436, 3.4 % versus 19/215, 8.8 %, p=0,.023) oder sich entwickelndes hepatozelluläres Karzinom (17/436, 3.9 % versus 16/215, 7.4 %, p=0,.047). Die rate des gesamten Krankheitsverlaufs in der Victron-Gruppe war bei Probanden mit nachweisbarer YMDD-mutierter HBV-DNA (23/209, 11 %) höher als bei Patienten ohne nachweisbare YMDD-mutierte HBV (11/221, 5 %). Die krankheitsprogression bei YMDD-Probanden in der Victron-Gruppe war jedoch niedriger als die krankheitsprogression in der Placebogruppe (23/209, 11 % gegenüber 38/214, 18 % ). Eine bestätigte HBeAg-Serokonversion trat bei 47 % (118/252) der mit Victron behandelten Probanden auf, und 93 % (320/345) der Probanden, die Victron erhielten, wurden HBV-DNA-negativ (VERSANT [version 1], bDNA-assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) während der Studie.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen

Victron wurde Kindern und Jugendlichen mit kompensiertem CHB in einer placebokontrollierten Studie mit 286 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese population Bestand hauptsächlich aus Kindern mit minimaler hepatitis B. Eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu maximal 100 mg täglich) wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren und eine Dosis von 100 mg einmal täglich bei Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet. Diese Dosis muss weiter belegt werden. Der Unterschied in Den HBeAg-serokonversionsraten (HBeAg-und HBV-DNA-Verlust mit hbeab-Nachweis) zwischen placebo und Victron war in dieser population statistisch nicht signifikant (raten nach einem Jahr waren 13 % (12/95) für placebo gegenüber 22% (42/191) für Victron; p=0.057). Die Inzidenz von YMDD-mutiertem HBV war ähnlich der bei Erwachsenen beobachteten, von 19% in Woche 52 bis zu 45 % bei Patienten, die 24 Monate lang kontinuierlich behandelt wurden.

Pharmakotherapeutische Gruppe-Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleosid-und Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AF05.

Lamivudin ist ein antivirales Mittel, das in allen getesteten Zelllinien und in experimentell infizierten Tieren gegen das hepatitis-B-virus wirksam ist.

Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zu dem Triphosphat (TP) - Derivat metabolisiert, das die aktive form der Stammverbindung darstellt. Die intrazelluläre Halbwertszeit des triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die HBV-virale polymerase.

Die Bildung weiterer viraler DNA wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die Kette und anschließenden kettenabschluss blockiert.

Lamivudin-TP stört den normalen zellulären desoxynukleotidstoffwechsel nicht. Es ist auch nur ein schwacher inhibitor der säugetier-DNA-Polymerasen alpha und beta. Darüber hinaus hat Lamivudin-TP wenig Einfluss auf den DNA-Gehalt von Säugetierzellen.

In assays in Bezug auf mögliche substanzeffekte auf die mitochondriale Struktur sowie den DNA-Gehalt und die DNA-Funktion fehlte Lamivudin an nennenswerten toxischen Wirkungen. Es hat ein sehr geringes Potenzial, den mitochondrialen DNA-Gehalt zu verringern, ist nicht dauerhaft in mitochondriale DNA integriert und wirkt nicht als inhibitor der mitochondrialen DNA-polymerase gamma.

Klinische Erfahrung

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB und kompensierter Lebererkrankung

In kontrollierten Studien unterdrückte eine einjährige Lamivudin-Therapie die HBV-DNA-Replikation signifikant [34-57 % der Patienten Lagen unter den assay-Nachweisgrenzen (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6 pg/ml)}, normalisierter ALT-Spiegel (40-72% der Patienten), induzierte HBeAg-Serokonversion (HBeAg-Verlust und hbeab-Nachweis mit HBV-DNA-Verlust [durch konventionellen Test], 16-18% der Patienten), verbesserte Histologie (38-52% der Patienten hatten eine Abnahme des Knodell-Histologischen Aktivitätsindex um > 2 Punkte [HAI]) und reduziertes Fortschreiten der Fibrose (bei 3-17% der Patienten) und Fortschreiten der Zirrhose.

Die weitere Lamivudin-Behandlung für weitere 2 Jahre bei Patienten, die in den ersten 1-jährigen kontrollierten Studien keine HBeAg-Serokonversion erreicht hatten, führte zu einer weiteren Verbesserung der überbrückungsfibrose. Bei Patienten mit YMDD-mutiertem HBV hatten 41/82 (50 %) Patienten eine Verbesserung der Leberentzündung und 40/56 (71 %) Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV eine Verbesserung. Eine Verbesserung der überbrückungsfibrose trat bei 19/30 (63 %) Patienten ohne YMDD-Mutante und 22/44 (50 %) Patienten mit der Mutante auf. Fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD-Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit YMDD-Mutante zeigten eine Verschlechterung der Leberentzündung im Vergleich zur Vorbehandlung. Die Progression zur Zirrhose trat bei 4/68 (6 %) Patienten mit der YMDD-Mutante auf, während keine Patienten ohne die Mutante zur Zirrhose Fortschritten.

In einer erweiterten Behandlungsstudie an asiatischen Patienten (NUCB3018) Betrug Die HBeAg-serokonversionsrate und die ALT-normalisierungsrate am Ende des 5-Jahres-behandlungszeitraums 48% (28/58) bzw. Die HBeAg-Serokonversion war bei Patienten mit erhöhten ALT-spiegeln erhöht; 77 % (20/26) der Patienten mit vorbehandlungs-ALT > 2 x ULN serokonvertiert. Am Ende von 5 Jahren hatten alle Patienten HBV-DNA-Spiegel, die nicht nachweisbar oder niedriger als die vorbehandlungswerte waren.

Weitere Ergebnisse der Studie nach ymdd-mutantenstatus sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit 5 Jahren von YMDD-status (asiatische Studie) NUCB3018

1 Patienten, die als YMDD-Mutante bezeichnet wurden, waren Patienten mit >5% YMDD-mutiertem HBV zu jedem jährlichen Zeitpunkt während des 5-jahreszeitraums. Patienten, die als nicht-YMDD-Mutanten eingestuft wurden, waren solche mit > 95% Wildtyp HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während des 5-Jahres-Studienzeitraums

2 Obergrenze der normalen

3 Abbott Genostics solution hybridization assay (LLOD < 1.6 pg/ml

4 Quantiplex, Chiron-assay (LLOD von 0,7 Meq/ml)

Vergleichsdaten nach YMDD-status standen ebenfalls für die histologische Beurteilung zur Verfügung, jedoch nur bis zu drei Jahren. Bei Patienten mit YMDD-mutiertem HBV zeigten 18/39 (46 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 9/39 (23 %) eine Verschlechterung. Bei Patienten ohne Mutante zeigten 20/27 (74 %) Verbesserungen der nekroinflammatorischen Aktivität und 2/27 (7 %) eine Verschlechterung.

Bei Patienten, die bis zu 16 Wochen nach absetzen der Behandlung nach einem Jahr folgten, wurden ALT-Erhöhungen nach der Behandlung bei Patienten, die Lamivudin erhalten hatten, häufiger beobachtet als bei Patienten, die placebo erhalten hatten. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen nach der Behandlung zwischen den Wochen 52 und 68 bei Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt haben, und Patienten in denselben Studien, die während des gesamten behandlungsverlaufs placebo erhielten, ist in Tabelle 3 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die nach der Behandlung ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einem Anstieg der bilirubinspiegel hatten, war niedrig und ähnlich bei Patienten, die entweder Lamivudin oder placebo erhielten.

Tabelle 3: ALT-Erhöhungen nach der Behandlung in 2 placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen

*Jeder patient kann in einer oder mehreren Kategorien vertreten sein.

_†Vergleichbar mit einer Toxizität des Grades 3 nach modifizierten WHO-Kriterien.

ULN = Obere Grenze des normalwerts.

Erfahrung bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB

Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit HBeAg-negativem CHB ähnlich ist wie bei Patienten mit HBeAg-positivem CHB, wobei 71 % der Patienten HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze des Assays unterdrückt haben, 67 % ALT-Normalisierung und 38 % mit Verbesserung der HAI nach einem Jahr Behandlung. Wenn Lamivudin abgesetzt wurde, hatte die Mehrheit der Patienten (70 %) eine Rückkehr der Virusreplikation. Daten aus einer erweiterten Behandlungsstudie mit HBeAg-negativen Patienten (NUCAB3017), die mit Lamivudin behandelt wurden, liegen vor. Nach zweijähriger Behandlung in dieser Studie traten bei 30/69 (43 %) und 32/68 (47 %) Patienten eine ALT-Normalisierung und nicht nachweisbare HBV-DNA auf und bei 18/49 (37 %) Patienten verbesserte sich der nekroinflammatorische score. Bei Patienten ohne YMDD-mutiertes HBV zeigten 14/22 (64 %) eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Scores und 1/22 (5 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Bei Patienten mit der Mutante zeigten 4/26 (15 %) Patienten eine Verbesserung des nekroinflammatorischen Scores und 8/26 (31 %) Patienten verschlechterten sich im Vergleich zur Vorbehandlung. Keine Patienten in beiden Gruppen entwickelten sich zur Zirrhose.

Häufigkeit des Auftretens von YMDD-mutiertem HBV und Auswirkungen auf das ansprechen auf die Behandlung

Die Lamivudin-Monotherapie führt bei etwa 24% der Patienten nach einem Jahr Therapie zur Auswahl EINES ymdd-mutierten HBV und steigt nach 5 Jahren Therapie auf 69 % . Die Entwicklung von YMDD-mutiertem HBV ist bei einigen Patienten mit einem verringerten ansprechen auf die Behandlung verbunden, was durch erhöhte HBV-DNA-Spiegel und ALT-Erhöhungen gegenüber früheren on-therapieniveaus, Fortschreiten der Anzeichen und Symptome einer hepatitis-Erkrankung und/oder Verschlechterung der hepatischen nekroinflammatorischen Befunde belegt wird. Angesichts des Risikos einer YMDD-mutierten HBV ist die Aufrechterhaltung einer Lamivudin-Monotherapie bei Patienten mit nachweisbarer serum-HBV-DNA nach oder nach 24-wöchiger Behandlung nicht angemessen.

In einer Doppelblindstudie an CHB-Patienten mit YMDD-mutiertem HBV und kompensierter Lebererkrankung (NUC20904) mit reduzierter virologischer und biochemischer Reaktion auf Lamivudin (n=95) führte die Zugabe von adefovirdipivoxil 10 mg einmal täglich zu fortlaufendem Lamivudin 100 mg für 52 Wochen zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA um 4 mg pro Tag..6 log₁₀ - Kopien/ml im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0.3 log₁₀ 10 / ml bei Patienten, die eine Lamivudin-Monotherapie erhalten. Eine Normalisierung der ALT-Spiegel trat bei 31% (14/45) der Patienten auf, die eine kombinierte Therapie erhielten, gegenüber 6 % (3/47), die Lamivudin allein erhielten. Die virale Unterdrückung wurde aufrechterhalten (follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten behandlungsjahres bis Woche 104 mit Patienten mit fortgesetzter Verbesserung der virologischen und biochemischen Reaktionen.

In einer retrospektiven Studie zur Bestimmung der mit dem HBV-DNA-Durchbruch verbundenen Faktoren wurden 159 asiatische HBeAg-positive Patienten mit Lamivudin behandelt und über einen mittleren Zeitraum von fast 30 Monaten verfolgt. Diejenigen mit HBV-DNA-spiegeln von mehr als 200 Kopien/mL nach 6 Monaten (24 Wochen) der Lamivudin-Therapie hatten eine 60% ige chance, die YMDD-Mutante zu entwickeln, verglichen mit 8% derjenigen mit HBV-DNA-spiegeln von weniger als 200 Kopien/mL nach 24 Wochen der Lamivudin-Therapie. Das Risiko für die Entwicklung einer YMDD-Mutante Betrug 63% gegenüber 13% bei einem cut-off von 1000 Kopien / ml (NUCB3009 und NUCB3018).

Erfahrung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung

Placebokontrollierte Studien wurden bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung als ungeeignet angesehen und nicht durchgeführt. In nicht kontrollierten Studien, in denen Lamivudin vor und während der transplantation verabreicht wurde, wurde eine wirksame HBV-DNA-Unterdrückung und ALT-Normalisierung nachgewiesen. Wenn die Lamivudin-Therapie nach der transplantation fortgesetzt wurde, gab es eine reduzierte transplantatwiederinfektion durch HBV, einen erhöhten HBsAg-Verlust und eine einjährige überlebensrate von 76-100 %.

Wie aufgrund der begleitenden Immunsuppression erwartet, war die rate des Auftretens von YMDD - mutiertem HBV nach 52 - wöchiger Behandlung in der lebertransplantationspopulation höher (36% - 64 %) als bei den immunkompetenten CHB-Patienten (14% - 32 %).

Vierzig Patienten (HBeAg negativ oder HBeAg positiv) mit entweder dekompensierter Lebererkrankung oder rezidivierendem HBV nach Lebertransplantation und YMDD-Mutante wurden in einen offenen arm der Studie NUC20904 eingeschrieben. Die Zugabe von 10 mg adefovirdipivoxil einmal täglich zu 100 mg Lamivudin über einen Zeitraum von 52 Wochen führte zu einer mittleren Abnahme der HBV-DNA von 4.6 log₁₀ - Kopien/ml. Eine Verbesserung der Leberfunktion wurde auch nach einem Jahr Therapie beobachtet. Dieser Grad der viralen Unterdrückung wurde beibehalten (follow-on-Studie NUC20917) mit kombinierter Therapie während des zweiten behandlungsjahres bis Woche 104 und die meisten Patienten hatten Marker der Leberfunktion verbessert und weiterhin klinischen nutzen abzuleiten.

Erfahrung bei CHB-Patienten mit Fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose

In einer placebokontrollierten Studie an 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer hepatitis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose reduzierte die Lamivudin-Behandlung (mittlere Dauer 32 Monate) die rate des gesamten Krankheitsverlaufs signifikant (34/436, 7.8 % für Lamivudin gegenüber 38/215, 17.7 % für placebo, p=0,.001), nachgewiesen durch eine signifikante Verringerung des Anteils der Patienten mit erhöhten Child-Pugh-scores (15/436, 3.4 % versus 19/215, 8.8 %, p=0,.023) oder sich entwickelndes hepatozelluläres Karzinom (17/436, 3.9 % versus 16/215, 7.4 %, p=0,.047). Die rate des gesamten Krankheitsverlaufs in der Lamivudin-Gruppe war bei Probanden mit nachweisbarer YMDD-mutierter HBV-DNA (23/209, 11 %) höher als bei Patienten ohne nachweisbare YMDD-mutierte HBV (11/221, 5 %). Die krankheitsprogression bei YMDD-Probanden in der Lamivudin-Gruppe war jedoch niedriger als die krankheitsprogression in der Placebogruppe (23/209, 11 % gegenüber 38/214, 18 % ). Eine bestätigte HBeAg-Serokonversion trat bei 47 % (118/252) der mit Lamivudin behandelten Probanden auf, und 93 % (320/345) der Probanden, die Lamivudin erhielten, wurden HBV-DNA-negativ (VERSANT [version 1], bDNA-assay, LLOD < 0.7 MEq/ml) während der Studie.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen

Lamivudin wurde Kindern und Jugendlichen mit kompensiertem KHK in einer placebokontrollierten Studie mit 286 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese population Bestand hauptsächlich aus Kindern mit minimaler hepatitis B. Eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu maximal 100 mg täglich) wurde bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren und eine Dosis von 100 mg einmal täglich bei Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet. Diese Dosis muss weiter belegt werden. Der Unterschied in Den HBeAg-serokonversionsraten (HBeAg-und HBV-DNA-Verlust mit hbeab-Nachweis) zwischen placebo und Lamivudin war in dieser population statistisch nicht signifikant (raten nach einem Jahr waren 13 % (12/95) für placebo gegenüber 22% (42/191) für Lamivudin; p=0.057). Die Inzidenz von YMDD-mutiertem HBV war ähnlich der bei Erwachsenen beobachteten, von 19% in Woche 52 bis zu 45 % bei Patienten, die 24 Monate lang kontinuierlich behandelt wurden.

Emilim

Victron gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral Victron'un biyoyararlanımı genellikle% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamadan sonra ortalama süre (t_Maks) maksimum serum konsantrasyonlarına kadar (C_Maks) yaklaşık bir saat. Terapötik dozlarda, günde bir kez D.H. 100 mg, C_Maks 1.1-1.5 Î1⁄4g / ml ve oluk seviyesi katmanları 0.015-0.020 Î1⁄4g / ml'de.

Victron'un yiyeceklerle birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_Maks ve daha düşük bir C_Maks (% 47'ye kadar azaltılır). Bununla birlikte, Victron emiliminin kapsamı (AUC'ye dayalı olarak) etkilenmemiştir, bu nedenle Victron yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Victron, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir ve albümin üzerinde düşük plazma proteinlerine bağlanma gösterir. Sınırlı veriler, Victron'un merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (BOS) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulama sahtekarlığından 2-4 saat sonra ortalama Victron CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12'dir.

Biyotransformasyon

Victron esas olarak değişmemiş maddenin renal atılımı ile temizlenir. Victor ile metabolik metabolik etkileşim olasılığı, karaciğer metabolizmasının düşük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Victron'un ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Eliminasyonun gözlenen yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Victron'un çoğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek temizliği, Victron'un ortadan kaldırılmasının yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar :

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, Victron eliminasyonunun böbrek yetmezliğinden etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gerekir.

Victron farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığınız sürece karaciğer fonksiyon bozukluğunun Victron farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlılarda, Victron'un farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar hariç, Victron maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını düşündürmektedir.

Emilim

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve yetişkinlerde oral lamivudinin biyoyararlanımı genellikle% 80 ila 85 arasındadır. Oral uygulamadan sonra ortalama süre (t_Maks) maksimum serum konsantrasyonlarına kadar (C_Maks) yaklaşık bir saat. Terapötik dozlarda, günde bir kez D.H. 100 mg, C_Maks 1.1-1.5 ug / ml ve oluk seviyesi katmanları 0.015-0.020 ug / ml'de.

Lamivudinin gıda ile birlikte uygulanması t gecikmesine neden oldu_Maks ve daha düşük bir C_Maks (% 47'ye kadar azaltılır). Bununla birlikte, emilen lamivudinin kapsamı (AUC'ye dayanarak) etkilenmemiştir, bu nedenle lamivudin yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.

Dağıtım

İntravenöz çalışmalardan ortalama dağılım hacmi 1.3 l / kg'dır. Lamivudin, terapötik doz aralığı üzerinde doğrusal farmakokinetiğe sahiptir ve albümin üzerinde düşük plazma proteinlerine bağlanma gösterir.

Sınırlı veriler, lamivudinin merkezi sinir sistemine nüfuz ettiğini ve serebro-omurga sıvısına (CSF) ulaştığını göstermektedir. Oral uygulama sahtekarlığından 2-4 saat sonra ortalama lamivudin CSF / serum konsantrasyon oranı yaklaşık 0.12'dir.

Biyotransformasyon

Lamivudin esas olarak değişmemiş maddenin renal atılımı ile temizlenir. Lamivudin ile metabolik madde etkileşimi olasılığı, karaciğer metabolizmasının düşük (% 5-10) derecesi ve düşük plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle düşüktür.

Eliminasyon

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l / s / kg'dır. Eliminasyonun gözlenen yarılanma ömrü 5 ila 7 saattir. Lamivudinin çoğu, glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon (organik katyonik taşıma sistemi) yoluyla idrarda değişmeden atılır. Böbrek klerensi lamivudin eliminasyonunun yaklaşık% 70'ini oluşturur.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek yetmezliğinden etkilendiğini göstermektedir. Kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalarda dozun azaltılması gerekir.

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Karaciğer nakli yapılan hastalarda sınırlı veriler, karaciğer fonksiyon bozukluğunun, böbrek yetmezliği ile ilişkili olmadığı sürece lamivudinin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

Yaşlılarda, lamivudinin farmakokinetik profili, eşlik eden böbrek çürümesi ile normal yaşlanmanın, kreatinin klerensi <50 ml / dak olan hastalar dışında lamivudin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını gösterir.

Die Verabreichung von Victron in tierischen toxizitätsstudien in hohen Dosen war mit keiner größeren organtoxizität verbunden. Bei den höchsten Dosierungen wurden geringfügige Auswirkungen auf Indikatoren der Leber-und Nierenfunktion zusammen mit gelegentlicher Verringerung des lebergewichts beobachtet. Reduktion von Erythrozyten und neutrophilenzahlen wurden als die Effekte identifiziert, die am wahrscheinlichsten von klinischer Relevanz sind. Diese Ereignisse wurden selten in klinischen Studien gesehen.

Victron war in bakteriellen tests nicht mutagenisch, zeigte jedoch, wie viele nukleosidanaloga, Aktivität in einem in vitro - zytogenetischen assay und dem mauslymphom-assay. Victron war nicht genotoxisch in vivo in Dosen, die Plasmakonzentrationen etwa 60-70 mal höher als die erwarteten klinischen Plasmaspiegel Gaben. Da diein vitro Mutagene Aktivität von Victron durch in vivo - tests nicht bestätigt werden konnte, wird der Schluss gezogen, dass Victron für Patienten, die sich einer Behandlung Unterziehen, keine genotoxische Gefahr darstellen sollte.

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise auf Teratogenität gezeigt und keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit gezeigt. Victron induziert eine frühe Embryo-Letalität, wenn es schwangeren Kaninchen bei einer Exposition verabreicht wird, die mit der beim Menschen erreichten vergleichbar ist, bei der Ratte jedoch auch bei sehr hohen systemischen Expositionen nicht.

Die Ergebnisse langfristiger karzinogenitätsstudien mit Victron an Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Die Verabreichung von Lamivudin in tierischen toxizitätsstudien in hohen Dosen war mit keiner größeren organtoxizität verbunden. Bei den höchsten Dosierungen wurden geringfügige Auswirkungen auf Indikatoren der Leber-und Nierenfunktion zusammen mit gelegentlicher Verringerung des lebergewichts beobachtet. Reduktion von Erythrozyten und neutrophilenzahlen wurden als die Effekte identifiziert, die am wahrscheinlichsten von klinischer Relevanz sind. Diese Ereignisse wurden selten in klinischen Studien gesehen.

Lamivudin war in bakteriellen tests nicht mutagenisch, zeigte jedoch, wie viele nukleosidanaloga, Aktivität in einem in vitro - zytogenetischen assay und dem mauslymphom-assay. Lamivudin war nicht genotoxisch in vivo in Dosen, die Plasmakonzentrationen von etwa 60 bis 70 mal höher als die erwarteten klinischen Plasmaspiegel Gaben. Da diein vitro Mutagene Aktivität von Lamivudin durch in vivo - tests nicht bestätigt werden konnte, wird der Schluss gezogen, dass Lamivudin für Patienten, die sich einer Behandlung Unterziehen, keine genotoxische Gefahr darstellen sollte.

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Hinweise auf Teratogenität gezeigt und keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit gezeigt. Lamivudin induziert eine frühe embryolethalie, wenn es schwangeren Kaninchen bei einer Exposition verabreicht wird, die mit der beim Menschen erreichten vergleichbar ist, bei der Ratte jedoch auch bei sehr hohen systemischen Expositionen nicht.

Die Ergebnisse langfristiger karzinogenitätsstudien mit Lamivudin bei Ratten und Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.

Uygulanamaz.

Uygulanamaz

kullanılmayan ürünler veya atıklar yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

kullanılmayan herhangi bir ilaç yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.